Kristallmodifikation der Liponsaure Beschreibung Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von kristalliner a-Liponsaure mit hohen Ausbeuten, eine neue Kristallmodifikation von a-Liponsaure und deren Verwendung. a-Liponsaure wird in der Lebensmittelindustrie und in pharma- zeutischen Formulierungen eingesetzt.

Wenn im folgenden von Liponsaure die Rede ist, sind immer die enantiomerenreinen Verbindungen ( (R) - oder (S) -Liponsaure) zu verstehen.

Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreiner Liponsaure sind z. B. in Bulman-Page et al. , J. Chem. Soc. , Chem. Commun. 1986, 1409, beschrieben. Des weiteren kann das Racemat sehr effektiv nach dem in EP 0 586 987 beschriebenen Verfahren hergestellt : werden. Die Enantiomerentrennung kann durch Verwendung von chiralen Aminen erfolgen (z. B. EP 0 543 088). (R) -Liponsaure kann auch aus naturlichen Quellen isoliert werden (Reed et al. JACS 1953 Vol. 75,1267). (R) -Liponsaure kann außerdem durch das in EP 487 986 genannte Verfahren enantiomerenrein hergestellt werden.

Das Rohprodukt wird anschließend in Pentan, Hexan oder Cyclohexan umkristallisiert.

Alternativ kann das Rohprodukt auch in Cyclohexan/Essigester 2 : 1 umkristallisiert werden (EP 0 595 896).

Falls die genauen Umkristallisationsbedingungen und Ausbeuten angegeben werden, wird aus Cyclohexan bei 5 bis 10°C 40 %, bezogen auf das Rohprodukt, und im Cyclohexanessigestergemisch 31 % bei ca. -15°C, bezogen auf das Rohprodukt, erhalten.

Die bisherigen Verfahren zur Herstellung von reiner kristalliner (R) - oder (S) -a-Liponsaure ergeben Ausbeuten, die fur eine technische Herstellung von a-Liponsaure ungunstig sind.

Die Moglichkeit, die Ausbeute durch Weiterverwendung der Mutter- lauge fur die Kristallisation zu erhohen, ist technisch aufwendig und fuhrt im allgemeinen zu einer Erhohung der Verunreinigungen, die bei pharmazeutischer Verarbeitung oder in der Lebensmittel- industrie hoch unerwunscht sind.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von reiner, pharmazeutisch einsetz- barer Liponsaure in einer fur die pharmazeutische Verarbeit- barkeit gunstigen Form.

Die bisher erzeugten Kristallisate weisen die von Reed et al. fur (+) -alpha-Liponsaure aus Cyclohexan und die in EP 0 593 896 (aus Cyclohexan/Essigester) publizierten Rontgen-Diffraktogramme auf [Transmissions-Rontgen Diffraktometer Aufnahmen mit Cu Kalr Strahlung (2 Theta) ].

Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde nun so gelöst, daß a-Lipon- saure in einem organischen Losungsmittel mit einer Dielektrizi- tatskonstante epsilon von 1, 95 bis 2, 4 gelost wird. Die organi- sche a-Liponsaurelosung wird dann auf 0 bis -20°C abgekühlt, wobei fur enantiomerenreine a-Liponsaure ein neuartiges Kristallisat entsteht, das ein Rontgen-Diffraktogramm mit einer neuartigen Li- nienintensitatsverteilung sowie fur die pharmazeutische Verarbei- tung geeignet ist. Daruber hinaus wird die erfindungsgemäße Ware bei hoher Reinheit (mit Verunreinigung <0, 1 %) in Ausbeuten von 75 % und mehr gewonnen. Die erfindungsgemäße Weise eignet sich sowohl fur die pharmazeutische Verwendung als auch in der Lebens- mittelindustrie, bei der Liponsaure als Zusatz zu Lebensmitteln verwendet wird, wie auch in Nahrungserganzungspraparaten (Dietary Supplements).

Das erfindungsgemäße Kristallisat weist als intensivste Linie im 2 @-Diffraktogramm zwischen 15 und 30° eine Linie bei 23° aus.

Die erfindungsgemäßen Kristallisate weisen ein Intensitatsver- haltnis zwischen 20= 23° zu 2 0 = 18, 2° von mindestens 1 auf.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungsmittel mit einer Dielektrizitatskonstante von 1, 95 bis 2, 4 haben daruber hinaus gegenuber den literaturbeschriebenen den Vorteil, daß sie bei der Kristallisation ein sehr reines Kristallisat bei hohen Aus- beuten liefern. Als Losungsmittel oder Komponenten von Losungs- mittelgemischen konnen beispielsweise dienen : geradkettige oder verzweigte, gesattigte oder ein- oder mehrfach ungesattigte aliphatische Kohlenwasserstoffe mit einer Kettenlange von C5 bis Cg, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclopentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, ein- oder mehrfach halogenierte, bevorzugt chlorierte Kohlenwasserstoffe, mit einer Kettenlange von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Es konnen sowohl Losungsmittel- gemische wie technisches Hexan oder Heptan eingesetzt werden, bei denen Hexan oder Heptan die Hauptkomponente ist. Ebenso konnen auch die reinen Losungsmittel eingesetzt werden.

Bevorzugt sind Losungsmittelgemische aus aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen.

Des weiteren kommen als Losungsmittel oder Komponenten von Losungsmittein ein- und mehrkernige Aromaten, die gegebenenfalls substituiert sein können, in Frage. Genannt seien beispielsweise Toluol, o-, m- und p-Xylol, Ethyl-, Propyl- und Isopropylbenzol und Mesitylen.

Die erfindungsgemäßen Lösungsmittel oder Losungsmittelgemische müssen außerdem einen Festpunkt unter 0°C, bevorzugt unter -20°C, besitzen, besonders bevorzugt unter -40°C. Bevorzugt sind außerdem Losungsmittel, die moglichst wenig toxikologisch bedenklich sind, da die resultierende Liponsaure als Arzneimittel oder Lebens- mittelzusatzstoff verwendet werden soll.

Die bevorzugte Obergrenze fur die Dielektrizitatskonstante ist 2, 2, besonders bevorzugt ist ein Bereich zwischen 2, 0 und 2, 1.

Die bevorzugte Obergrenze fur den Temperaturbereich der Aus- kristallisation liegt bei -5°C, besonders bevorzugt bei -10°C.

Das Verfahren kann auch bei niedrigen Temperaturen durchgefuhrt werden, solange das Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch nicht. fest wird. Eine bevorzugte Temperaturuntergrenze liegt bei -20°C.

Bevorzugte Losungsmittelgemische sind solche aus Toluol oder Xylol mit Cs-C7-Aliphaten im Volumenverhaltnis 1 : 1 bis 1 : 4, besonders bevorzugt ist ein Gemisch aus Toluol und technischem Hexan oder Toluol und technischem Heptan.

Die Liponsaure wird aus einem Losungsmittel oder Losungsmittel- gemisch umkristallisiert, wobei das Gewichtsverhaltnis zwischen Liponsaure und Losungsmittel bevorzugt zwischen 1 : 5 und 1 : 15, besonders bevorzugt zwischen 1 : 8 und 1 : 12 liegt.

Bevorzugt wird bei einem Losungsmittelgemisch erst in einer polaren Mischung oder in der polaren Losungsmittelkomponente ge- lost und dann die restliche unpolare Losungsmittelkomponente fur die Umkristallisation vor dem Abkuhlen auf 0 bis -20°C beigefugt.

Die erfindungsgemäße Ware besitzt in waSriger Losung (1 g Lipon- saure in 20 ml 1N NaOH) eine Extinktion von <0. 300 (430 nm), Schichtdicke 1 cm.

Beispiel 1 10 g (R) -a-Liponsaure wurden in 67 ml Losungsmittelgemisch Toluol/techn. Hexan 1 : 1 bei 50°C eingetragen. Man erhalt eine Losung, die abfiltriert wird. Das Filtrat wurde mit 33 ml Hexan (techn. ) gewaschen. Die vereinigten Losungen wurden 1 h im Eis- wasser bei 0 bis 5°C gehalten und anschließend 1 h bei ca. -15°C mit Eis/Kochsalzgemisch-Kühlung nachgerührt.

Anschliegend wurde abgesaugt und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet: 8,1 g (R)-(+)-α-Liponsäure Beispiel 2 10 g rohe (R) -a-Liponsaure werden in 35 ml Toluol von 50°C gelost.

Man setzt 35 ml techn. Heptan zu, filt : riert : die Losung bei 50°C uber 4 g Kieselgel F 60 und setzt dem Filtrat weitere 35 ml techn. Heptan zu. Die Losung wird auf 0 bis 5°C gekühlt, geimpft und nach 1 h mit einer Abkuhlrate von 5°C/h auf -15°C gekühlt.

Man isoliert das Wertprodukt durch Absaugen auf einer Fritte ; wascht zweimal mit 15 ml techn. Heptan und trocknet das Kristallisat im Stickstoffstrom : 8, 0 g (R) -a-Liponsaure, Fp. 47,9 bis 48,9°C; [α]24D = 113,7°C, c = 1 in Benzol, Gehalt nach GC-Analyse 99, 95 % ; alle Spurenkomponenten <0, 05 Fl. -%.

Die erfindungsgema hergestellten Liponsauren wurden einer Rontgenbeugungsanalyse mit Cu K-alpha-Strahlung unterzogen.

Figur 1 zeigt ein Pulverdiffraktogramm einer (R)-Liponsäure gemäß dem Stand der Technik aus Cyclohexan.

Figur 2 zeigt ein Pulverdiffraktogramm einer (R)-Liponsäure gemäß dem Stand der Technik aus Cyclohexan/Essigester.

Figur 3 zeigt ein Pulverdiffraktogramm der erfindungsgemäßen (R) -Liponsaure.