厄他培南钠， 英文名为 Ertapenem sodium, 结构式如式 I， 化学 名为（lR,5S,6S,8R,2S*,4S*)-2-[2-[3-羧基 -苯基氨基甲酰基] -吡咯炕基 _4-硫代] -6-(1-羟乙基) -1-甲基碳青霉烯 -3-甲酸单钠盐。 厄他培南钠是 美国默克公司和阿斯利康公司共同开发的新型 广谱碳青霉烯类抗生 素， 对包括革兰阳性菌与革兰阴性菌、 需氧菌和厌氧菌均具有良好的 抗菌活性。

多晶型现象是化合物的重要性质， 对于多数化学药物， 一般都存 在多晶型现象， 不同的晶型物质对于药物的稳定性、 均一性、 生物利 用度和制剂等具有重要的影响。 厄他培南钠稳定性较差、 对热、 酸等 高度敏感， 为了减少产品的降解、 提高制剂产品的质量， 科研工作者 对厄他培南钠的晶型了大量研究，现有技术中 已经公开了多种厄他培 南钠晶型及其制备方法。

例如， WO03026572公开了厄他培南钠的 A晶型和 B晶型及它 们的制备方法。 A晶型在以 2Θ角表示的 X-射线衍射图谱中在约 4.8。、 61。、 10.5。、 117。、 13.6。、 144。、 16.0。、 17.2。、 184。、 19.7。、 20.8°, 21.6°、 22.1 °、 23.1 °、 24.1°、 26.1°、 26.6°、 27.0°、 27.4°、 28.6°、 31.1 ° 处有主要衍射峰。 B晶型在 2Θ角表示的 X-射线衍射图谱中约 4.8。、 6.8。、 7.8。、 10.4 ^ο 、 11.8°, 13.6。、 14.4。、 15.2 ⁰ 、 17.3。、 18.5。、 19.0°, 19.7°、 20.9。、 21.9。、 23.1。、 24.1。、 24.5。、 26.1。、 26.5。、 26.9。、 27.7。、 28.7。、 30.0。、 31.1。、 32.2。处有主要衍射峰。

Α晶型的制备方法包括： a )在含有式（ II )所示的厄他培南和式 ( III )和 /或它们的盐的水溶液中加入正丙醇； b )冷却溶液至 -5°C以 下； c )用酸调节 pH范围为 5~6； d )加入相对于水溶液体积 0.5~3.0 比例的甲醇和相对于水溶液体积 0.5~3.0比例的正丙醇， 析晶： e )分 离得到厄他培南钠 A晶型。

B晶型的制备方法包括步骤： 用水和异丙醇的混合溶液洗涤厄他 培南钠的 A晶型即得到 B晶型， 所述水和异丙醇的混合溶液中按体 积比计算含 5%〜25%的水。

此外， WO03027067还公开了一种厄他培南钠的 C晶型，读专利 公开的方法中用乙酸乙酯、丙酮或其混合物的 含水有机溶剂洗涤上述 厄他培南钠的 A晶型或 B晶型后， 分离得到厄他培南钠 C晶型化合 物， 该 C晶型化合物在以 2Θ角表示的 X-射线衍射谱图中约 4.8。、 6.8°, 7.8°, 10.7。、 11.8。、 13.7。、 14.6。、 17.3。、 18.6。、 19.14。、 19.9。、 21.0。、 22.1。、 24.2。、 26.1。、 27.9。、 28.7。、 31.3。、 32.5。处有主要衍 射峰。

厄他培南钠 A晶型、 B晶型、 C晶型的制备方法都存在如下的缺 点： 上述方法中对厄他培南钠进行结晶时， 均要求厄他培南钠结晶溶 液的浓度在 100mg/ml以上，由于厄他培南钠容易降解和聚合� ��原因， 常规浓缩和纳滤将造成产品的大量降解。 因此， 由于厄他培南钠溶液 的浓度过高， 结晶的纯度和色度都很难达到要求。 此外， 上述方法中 还会引入大量有机溶剂， 不利于环保。

WO2009150630中公开了一种厄他培南钠 D晶型， 该 D晶型在 以 2Θ 角表示的 X-射线衍射谱图中约 4.44。、 5.26。、 7.44。、 8.12。、 10.98。、 12.74。、 19.28。、 22.93。、 23.51。、 25.07。、 30.15。处有主要衍 射峰。 D晶型的制备方法包括步骤： a )用水和甲醇处理厄他培南钠； b ) 用正丙醇处理步骤 a ) 所得溶液； c )在约 0°C或低于 0°C温度下， 搅拌步骤 b )得到的混合液， 析出固体； d )用丙酮处理步骤 c )所得 固体， 得到厄他培南钠 D晶型。 厄他培南钠 D晶型的缺点是结晶性 能差， 颗粒较小， 抽滤困难。

除了现有技术公开的上述厄他培南钠的各种晶 型产品外，现有技 术中还公开了几种厄他培南钠无定形产品的制 备方法， 如：

CN1752090A中，将厄他培南钠反应体系萃取后加� �丙酮及丙醇 并除去不溶物后，通过蒸发结晶方式析出产品 ， 然后分别用 95%乙醇 和乙酸甲酯洗涤并进行纯化后， 得到厄他培南钠的一种无定形产品。

又如， 张义凤在"碳氢霉烯类抗生素厄他培南的合成"� ��中国药科 大学学报， 2007, 38 ( 4 ): 305-310 ) 中记载的厄他培南钠固体的制 备方法中将厄他培南钠反应液过滤后， 滤液用二氯甲烷萃取， 水层减 压浓缩蒸除有机溶剂， 再用 CHP-20P树脂纯化， 冷冻干燥后， 得到 厄他培南钠白色粉末， 经过 X射线检测后， 显示为无定形产品。

上述厄他培南钠无定形产品的主要缺点是：稳 定性差，纯度较低， 色级难以达到要求。 发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种厄他培南 钠 E晶型，与现有 技术相比，本发明提供的厄他培南钠 E晶型制备过程中需要的厄他培 南钠溶液的浓度低， 得到的 E晶型晶体纯度高， 具有良好的稳定性。

为了解决上述技术问题， 本发明提供一种式（ I )所示的厄他培 南钠 E晶型，

使用 CuKa辐射，所述晶型的 X射线衍射图谱在布拉格角 2Θ(°) 为 4.220, 4.900, 6.980, 8.000, 10.720, 11.960, 13.958, 14.740, 17.319, 18.641, 19.200, 22.060, 24.780, 26.299和 27.920 ± 0.2。处 有主要衍射峰。

本发明还提供一种所述的厄他培南钠 Ε晶型的制备方法，包括步 骤：

a)提供浓度为 40~100mg/ml的厄他培南钠的水溶液；

b) 0〜20°C条件下， 用酸调整所述厄他培南钠的水溶液至 pH值 到 5.3-5.6;

c) 向步骤 b)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水： 甲醇： 正丙 醇的体积比为 1 :0.5-2:0.25-1.5, 然后降温至 -10〜- 5°C静置;

d) 向步骤 c)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水： 甲醇： 正丙 醇的体积比为 1 :0.8〜3： 0.8-3.5, 然后降温至 -30〜- 10°C析晶得到厄他 培南钠 E晶型。

优选的， 所述步骤 a) 中的厄他培南钠的水溶液浓度为 50 ~90mg/mL

优选的， 所述步骤 b) 中的酸选自甲酸、 乙酸、 丙酸、 盐酸中的 一种或多种， 优选为乙酸。

优选的，所述步骤 b )中用酸调整所述厄他培南钠的水溶液至 pH 值为 5.4~5.5。

优选的， 所述步骤 d) 中析晶温度为 -25〜- 15°C。

优选的， 所述步骤 c) 中向步骤 b)得到的溶液中滴加甲醇和正 丙醇至水:甲醇:正丙醇的体积比为 1: 0.8-1.5: 0.4-L

优选的， 所述步骤 d) 中向步骤 c)得到的溶液中滴加甲醇和正 丙醇至水； 甲醇： 正丙醇的体积比为 1: 1~2.5： 1~3。 优选的， 还包括在所述步骤 C ) 中的滴加甲醇和正丙醇后的溶液 中加入晶种的步骤。

本发明还提供一种所述的厄他培南钠 E 晶型在制备用于治疗抗 感染药物中的应用。

本发明还提供一种药物组合物，包含上述技术 方案所述的厄他培 南钠 E晶型。 所述药物组合物优选为注射用冻干粉。

本发明提供一种厄他培南钠 E晶型， 本发明提供的 E晶型易于 进行过滤、 干燥， 且干燥过程中性质稳定， 晶体纯度高， 可达 98.5% 以上。 此外， 在制备本发明提供的厄他培南钠 E晶型的过程中， 由于 使用的厄他培南钠溶液的浓度较低， 因此降低了浓缩的难度和能耗， 有利于工业化生产。 附图说明

图 1为本发明实施例 1制备的厄他培南钠 E晶型的 X射线衍射 图谱。 具体实施方式 本发明公开了一种厄他培南钠 E晶型，使用 CuKa辐射， 所述晶 型的 X射线衍射图谱在布拉格角 2Θ(。）为 4.220, 4.900, 6.980, 8.000, 10.720, 11.960, 13.958, 14.740, 17.319, 18.641 , 19.200, 22.060, 24.780, 26.299和 27.920处有主要衍射峰。本领域技术人员应当理 解， 本发明所述的厄他培南钠晶型不仅仅限于在上 述 2Θ角处出现的衍射 峰， 还应当包括由于受到如实验误差等因素的影响 而在上述 2Θ角的 ± 0.2。内出现的衍射峰， 应当也在本发明的保护范围内； 本发明所述 厄他培南钠的水溶液浓度单位为溶质质量与溶 剂体积比。

本发明公开的厄他培南钠 Ε晶型的制备方法， 包括：

a )提供浓度为 40~100mg/ml的厄他培南钠的水溶液；

b ) 0〜20°C条件下， 用酸调整所述厄他培南钠的水溶液至 pH值 c ) 向步骤 b )得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水： 甲醇： 正丙 醇的体积比为 1 : 0.5-2: 0.25-1.5, 然后降温至 -10— 5 °C静置； d ) 向步骤 c )得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水:甲醇:正 丙醇 的体积比为 1 : 0.8-3 : 0.8-3.5, 然后降温至 -30〜- 1CTC析晶得到厄他培 南钠 E晶型。

按照本发明， 步骤 a ) 中可以将厄他培南钠粗品溶于水中然后得 到浓度为 40〜100mg/ml水溶液，对于厄他培南钠粗品的来� �，可以按 照现有技术中公开的方法制备，具体例子如中 国专利 CN93101472.7、 CN02803742.1 、 CN9880609.1 、 CN200510030660.5、 美国专利 US6504027, 世界专利 WO03026572, WO2008062279, 张义凤等公 开的碳氢霉烯类抗生物厄他培南钠的合成（中 国药科大学学报， 2007， 38 ( 4 ): 305〜310 )等文献中公开的方法制备， 但不限于此， 上述文 献的内容在此引入本文作为参考。 步骤 a ) 中的厄他培南钠水溶液的 浓度优选为 50~90mg/ml 。

按照本发明， 步骤 b)中， 优选为在 2~18°C， 更优选在 5~L 5°C的 条件下用酸调整所述厄他培南钠 pH值到 5.3〜5.6, 优选调整至 pH值 到 5.4〜5.5, 所述酸优选为甲酸、 乙酸、 丙酸、 盐酸中的一种或多种， 更优选为乙酸。

按照本发明， 步骤 c ) 中， 优选将步骤 b )得到的溶液中滴加甲 醇和正丙醇至水： 甲醇： 正丙醇按体积比为 1 : 0.8~1.5： 0.4~1， 然后降 温至 -10〜- 5°C , 静置。 在静置之前， 优选加入晶种， 然后静置， 搅拌 至溶液浑浊。 对于静置时间， 优选为 5~30分钟。

步骤 d ) 中， 优选保持步骤 c ) 的温度不变， 然后滴加甲醇和正 丙醇至水：甲醇：正丙醇的体积比为 1 : 0.8~3： 0.8~3.5，优选至 1 : 1-2.5: 1-3;然后降温至 -30〜- 10°C，更优选降温至 -25〜- 15 °C ,然后搅拌 1-1 Oh, 析晶得到厄他培南钠 E晶型。

按照本发明， 在步骤 d )之后， 还可以包括将所述厄他培南钠 E 晶型分离出来的步骤， 对于分离方法， 可以为过滤等本领域技术人员 熟知的方法， 如过滤然后干燥， 但不限于此。

本发明还提供一种所述厄他培南钠 E 晶型在制备治疗抗感染的 药物中的应用。

本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合 物中包含本发明提 供的厄他培南钠作为活性成分， 优选为注射用冻干粉。 与现有技术相比， 本发明提供的厄他培南钠 E 晶型易于进行过 滤、 干燥， 且干燥过程中性质稳定， 晶体纯度高， 可达 98.5%以上。 此外，在制备本发明提供的 E晶型的过程中， 由于厄他培南钠的浓度 较低， 因此降低了浓缩的难度和能耗， 有利于工业化生产。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本 发明提供的厄他培 南钠新晶型进行描述， 但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

以下实施例中样品的 X射线 射光谱在如下条件下测试： 仪器： 日本 Rigaku D/max-2550粉末 X射线衍射仪；

条件： CuKa辐射， 石墨单色器， 管压 40kV， 管流 40mA， 2Θ扫 描范围 2〜40。， 扫描速度为 8 分， 步长 0.02。。 实施例 1: E晶型的厄他培南钠的制备， 按照如下步骤：

a)取厄他培南钠粗品 10g溶于水中配制成 80mg/ml的溶液； b) 0°C, 用盐酸调整步骤 a) 的溶液的 pH值到 5.5;

c) 向步骤 b)得到的溶液中滴加甲醇和正丙醇至水:甲醇:� �丙醇 体积比为 1:1:0.6， 降温至 -8°C， 加入晶种， 静置 30min， 搅拌至溶液 浑浊；

d)保持步骤 c)得到的溶液的温度不变， 向溶液中继续滴加甲 醇和正丙醇至水:甲醇:正丙醇摩尔比为 1:1.2:1.5, 降温至 -18°C, 搅拌 5h, 析晶。

e) 过滤， 干燥得固体 8.5g。

取制备的固体进行 HPLC测试， 厄他培南钠纯度为 99.3%;

另取制备的固体进行 X射线测试， X射线衍射图谱数据见表 1:

表 1 实施例 1制备的厄他培南钠 E晶型 X射线衍射图谱

晶面间 ΐ巨 d

2Θ角 （° ) 相对高度 （％)

( A )

4.220 20.9215 27.3

4.900 18.0179 71.2

6.980 12.6541 43.8

8.000 11.0423 34.8

10.720 8.2461 100.0

11.960 7.3936 38.9

13.958 6.3394 27.3

14.740 6.0048 42.3

16.239 5.4539 9.4

17.319 5.1159 28.3

18.641 4.7562 26.8

19.200 4.6189 79.8

20.039 4.4273 14.3

21.279 4.1720 14.0

22.060 4.0260 64.0

24.780 3.5900 43.4

26.299 3.3859 20.7

27.920 3.1929 25.4

28.963 3.0803 6.9 实施例 2^6

在不同工艺条件下制备厄他培南钠 E晶型，详细工艺参数如表 2: 表 2 实施例 2-5工艺参数表

步骤 条件 实施例 2 实施例 3 实施例 4 实施例 5 实施例 6 溶液浓度

a) 40 50 70 90 100 mgml

温度 °C 18°C 5。C 12V 8°C 20 °C b) pH值 5.6 5.5 5.3 5.5 5.4 酸 乙酸 丙酸 曱酸 盐酸 乙酸 水： 曱醇：

正丙醇体 1:2:1.5 1:1.5:1 1:1.2:0.8 1:0.8:0.4 1:0.5:0.25 积比

c)

温度 °C -5。C -9V -10。C -6。C -8°C 静置

30min 20min lOmin lOmin 5min 时间

水： 曱醇：

正丙醇体 1:3:3.5 1:2.5:3 1:1.5:2 1:1:1.2 1:0.8:0.8 d) 积比

降温温度 -25 °C -22 V -20 °C -18。C -15。C 搅拌时间 lOh 8h 5h 3h lh 比较例 1~2:

在不同工艺条件下制备厄他培南钠 E晶型，详细工艺参数如表 3: 表 3比较例 1-2的工艺参数表

步骤 条件 比较例 1 比较例 2

溶液浓度

a) 30 110

mgml

温度 °C 2。C 10。C

b) pH值 5.5 5.5

酸 曱酸 盐酸 水： 曱醇： 正丙醇体积比 1 :2.5:2 1 :0.4:0.25

温度 °c -10 C -6 C

静置

20min lOmin

时间

水： 曱醇： 正丙醇体积比 1 :3.5:4 1 :0.5:0.6

降温温度 -25 °C -15'C

搅拌时间 3h lh

分别测量比较例 1 ~2的产品重量， 收率， HPLC纯度和

果参见表 4:

表 4 实施例 2-6, 比较例 1-2的实验结果

产品重量 收率 HPLC纯度

编号 晶型特征

( g ) ( % ) ( % )

实施例 2 4.3 43 98.5 E晶型 实施例 3 7.5 75 99.0 E晶型 实施例 4 8.3 83 99.3 E晶型 实施例 5 8.6 86 99.0 E晶型 实施例 6 8.8 88 98.7 E晶型 比较例 1 未析出晶体

比较例 2 9.0 87 98.5 混合晶型 表 4的实验结果表明， 厄他培南钠溶液浓度在 40~100 mg/ml范 围内， 且在本发明条件下， 可得到厄他培南钠 E晶型， 并且随厄他培 南钠结晶浓度的增大， 样品回收率增加； 在厄他培南溶液浓度在低于 40 mg/ml时， 不易析出晶体， 在高于 100 mg/ml时， 所得厄他培南钠 晶体不同于 E晶型。

实施例 7:

本发明 E晶型与其它晶型的稳定性对比试验。

按照 WO03026572公开的方法制备厄他培南钠 A晶型和 B晶型， 按照 WO03027067 公开的方法制备厄他培南钠 C 晶型， 按照 WO2009150630公开的方法制备 D晶型， 按照 CN1752090A公开的 方法制备厄他培南钠无定形产品。 将上述厄他培南钠 A、 B、 C、 D 晶型、 无定形固体与本发明实 施例 1制备的 E晶型分别在冷藏 6°C和冷冻 -20°C条件下存放一年， 分别于 0月、 3月、 6月、 9月、 12月取样对保留样品的总杂质、 含 量进行测定， 具体数据如表 5所示：

表 5E晶型与 A、 B、 C、 D及无定形产品的保藏性能测试结果 保存条件 冷藏 6°C 冷冻 -20°C 取样时间 0月 3月 6月 9月 12月 0月 3月 6月 9月 12月 总杂

E 0.8 1.3 1.6 2.1 3.2 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 ø (%)

3

含量

型 99.1 98.5 98.1 97.5 96.8 99.1 99.0 99.1 99.0 98.9 (%)

总杂

无 1.2 2.1 5.3 7.1 9.3 1.2 1.2 1.3 1.5 1.7 (%)

定

含量

形 98.5 97.9 94.5 92.3 90.1 98.5 98.4 98.5 98.2 98.1 (%)

总杂

A 0.7 1.2 1.5 2.0 3.0 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 (%)

含量

型 99.2 98.6 98.1 97.6 96.9 99.2 99.2 99.1 99.2 99.1 (%)

总杂

B 0.8 1.4 1.7 2.1 3.3 0.8 0.8 0.9 0.8 0.9 ø (%)

3

含量

型 99.1 98.3 98.0 97.5 96.6 99.1 99.1 99.0 99.0 98.9 (%)

总杂

C 0.8 1.1 1.4 1.9 3.0 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 (%)

含量

型 99.2 98.7 98.2 97.8 96.9 99.2 99.2 99.1 99.2 99.2 (%)

总杂

D 1.0 1.9 3.1 4.6 6.5 1.0 1.1 1.1 1.2 1.2 ø (%)

Θ

含量

型 98.8 98.0 96.8 94.7 93.2 98.8 98.7 98.7 98.6 98.5 (%) 根据表 5的结论可知： 本发明所得厄他培南钠 E晶型与 A、 B、 C晶型稳定性相当， 较无定形和 D晶型稳定。 实施例 8: 厄他培南钠冻干粉

处方：

实施例 1样品 1.046g

碳酸氢钠 175mg

氢氧化钠 40mg

注射水 适量

所述处方的制备工艺：

首先称取所述处方量的碳酸氢钠、 氢氧化钠溶解到注射水中， 冰水浴降温至 5°C以下， 加入处方量实施例 1样品， 溶解， 使用氢氧 化钠溶液调节 pH值到 7.5， 过滤， 冻干即得。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的 方法及其核心思 想。 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发 明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰， 这些改进和 修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业 技术人员能够实现 或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本 领域的专业技术人员来 说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理 可以在不脱离本发明的 精神或范围的情况下， 在其它实施例中实现。 因此， 本发明将不会被 限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与 本文所公开的原理和新 颖特点相一致的最宽的范围。