DERIVES DES CYCLOARTANONES AVEC ACTIVITE ANTICANCEREUSE

La présente invention concerne de nouveaux dérivés pouvant être utiles en tant que médicament, notamment dans le traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer.

Ainsi, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) suivante:

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour lequel :

- ^TΓΓΓ désigne une liaison simple ou une liaison double,

- Xi et X ₂ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'oxygène ou de soufre, et notamment un atome d'oxygène, - Ri représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe N-ORn ou N- NHCO-NH ₂ ,

- R ₂ représente un atome d'hydrogène ou un groupe ORi ₂ ou SRi ₂ ,

- R3 représente un atome d'hydrogène, -SO ₂ RsS, -CH ₂ OCH ₂ CH ₂ SiR6iR6 ₂ Rό3 ou un groupe -CO-(C i-C ₆ )alkyle, tel que -COCH ₃ , ou -CO-(C ₂ -C ₆ )alcényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe COOH, ou -

NR56R57, avec par exemple R56 = R57 = H ,

- R ₄ représente un groupe choisi parmi :

" un atome d'hydrogène,

" une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comportant 1 à 15, par exemple 1 à 10, atomes de carbone, un ou plusieurs, par exemple 1 à 2, atomes de carbone non consécutifs pouvant être remplacés par un atome d'oxygène, ladite chaîne étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène,

=0, -OH, -OSO ₂ Ri ₃ , -N ₃ , (Ci-C ₆ )alcoxy, -Z ₁ C(X)Rj ₄ , -C(X)Z ₂ Ri ₅ , -

Z ₃ C(X)Z ₄ Ri ₆ , -NH-ORi ₇ , =N-0Ri ₈ , =N-NR ₅₃ R ₅₄ , -OSiRi ₉ R ₂₀ R ₂ I, -SiR ₅₈ R ₅₉ R ₆₀ , -OP(O)(OR ₂₂ )(OR ₂₃ ), -NR ₂₄ R ₂₅ , un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, un époxyde, un résidu de sucre et un résidu d'inositol, un ou plusieurs groupes hydroxy desdits résidus de sucre et d'inositol étant éventuellement substitués par un groupe acétyle ou -P(O)(OH) ₂ , et

" un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou un poly cycle à 10 à 15 chaînons, ledit hétérocycle ou polycycle comportant au moins un atome d'oxygène et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi - OH, =0, -NH ₂ , -N ₃ , =CH ₂ , -COOR ₂₆ , (C ₂ -C ₆ )alcényle, (d-C ₆ )alcoxy, et un groupe (Ci-C ₆ )alkyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe -N ₃ , -OH, (Ci-C ₆ )alcoxy, -NHCOR ₂ 7 ou - NR ₂₈ -OC(O)R ₂₉ ,

- R ₅ et R ₆ représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque ^^ représente une liaison double, ou

R ₅ et R ₆ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe OR ₄₈ , tel que OH, ou R ₅ et R ₆ forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle époxyde, lorsque ^^ représente une liaison simple,

- R ₇ représente un atome d'hydrogène ou un groupe OR ₄₉ , tel que OH,

- R ₈ représente un atome d'hydrogène, ou

R ₇ et R ₈ forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle époxyde,

- R ₉ représente un groupe -CO-(C i-C ₆ )alkyle ou -CO-(C ₂ -C ₆ )alcényle,

- Rio représente un atome d'hydrogène, ou

Rio et R ₃ forment ensemble une liaison, c'est-à-dire que la liaison entre l'atome de carbone 22 et X ₂ est une double liaison, ou Rio et R ₉ forment ensemble une liaison, c'est-à-dire que Xi et l'atome de carbone

22 sont liés par une liaison simple. avec :

" Rn, R ₂ 6, R28, R30, R31, R36, R37, R ₄₁ , R42, R43, R48, R49 et R50 représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C ₁ - Cô)alkyle, (C2-Ce)alcényle, aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, " R12 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ou (C ₂ -

Ce)alcényle, et notamment un atome d'hydrogène,

" Rn et R ₅₅ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe -OH, (C ₁ - Cô)alcoxy, aryle, -NR30R31, (Ci-C6)alkyl-aryle, ou un groupe (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué par un groupe -NR30R31, " Ri 4 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C2-Ce)alcényle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe -NR32-[(CH2) _a -NR33]d-[(CH ₂ )b-NR34- (CH ₂ )c-NR ₃ 5]e-R52, -P(O)(OH) ₂ ou -COOH, avec a, b et c représentant un nombre entier compris entre 1 et 5 et d et e représentant chacun O ou 1 , " R15 et Rie représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C2-Ce)alcényle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci- Ce)alkyle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe -NR ₃ 2-[(CH2)a-NR33]d-[(CH2)b-NR ₃ 4-(CH2)c-N- R35]e-R52 ou -COOH, avec a, b, c, d et e tels que définis ci-dessus, " Rn et Ri ₈ représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C2-Ce)alcényle, aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, " R19, R20, R21, R58, R59, R00, RÔI, RÔ2 et RÔ3 représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C2-Ce)alcényle ou aryle, " R22 et R23, identiques ou différents, et notamment identiques, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle ou (C2-Ce)alcényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe -OC(O)-(Ci-Ce)alkyle, NR36R37 et - ou éventuellement R22 et R23 formant ensemble, avec les atomes d'oxygène qui les portent et l'atome de phosphore, un cycle, notamment à 5 ou 6 chaînons, " R24 et R25, représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe -CO-(C i-C ₆ )alkyle, -CO-(C ₂ -C ₆ )alcényle, (C ₂ -C ₆ )alcényle, (C ₃ - Cy)cycloalkyle ou (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué par un groupe NR ₄ IR ₄₂ , ou

R24 et R25 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ledit hétérocycle pouvant comporter, en plus de l'atome d'azote portant R ₂₄ et R25, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'atome d'azote, d'oxygène et de soufre, et étant éventuellement substitué par un groupe (C ₁ -

C ₆ )alkyle, " R ₂₇ représentant un groupe aryle, (Ci-Ce)alkyle ou (C2-Ce)alcényle, par exemple

(Ci-Ce)alkyle ou (C2-Ce)alcényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,

" R29 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C2-Ce)alcényle, aryle ou aryl-(d-

C ₆ )alkyle, " R32, R33, R34, R35, R52, R53, R54, R56 et R ₅₇ représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, (C2-Ce)alcényle, - CO-(C i-C ₆ )alkyle, -CO-(C ₂ -C ₆ )alcényle, -CO ₂ -(C i-C ₆ )alkyle ou -CO ₂ -(C ₂ -

Ce)alcényle, par exemple R52 représentant un atome d'hydrogène), " R38, R39 et R40 représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (Ci-

Cô)alkyle ou (C ₂ -C6)alcényle, " X représentant O, S ou NR50, et notamment O, " Zi, Z ₂ , Z ₃ et Z ₄ représentant, indépendamment les uns des autres, O ou NR43, ou

Z2R15 et/ou Z ₄ Ri ₆ représentant, indépendamment l'un de l'autre, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle, l'hétérocycle comportant au moins un atome d'azote par lequel il est lié au reste de la molécule.

Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni bio logiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates,

(2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfo nique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfo nique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2- naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, ou

(3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent est soit remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino -terreux ou un ion d'aluminium ; soit coordonné avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthano lamine, N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.

Par « atome d'halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.

Par « atomes de carbone non consécutifs », on entend, au sens de la présente invention, des atomes de carbone qui ne sont pas liés les uns aux autres. Par groupement « (Ci-C6)alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant 1 à 6, en particulier

1 à 4, atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou encore hexyle.

Par groupement « (C2-Ce)alcényle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle ou allyle. Par groupement « (Ci-Ce)alcoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-Ce)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou encore tert-butoxy. Par groupement « (C2-Ce)alcénoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (C2-Ce)alcényle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. A titre d'exemple, on peut citer le groupe -OCH ₂ CH=CH ₂ .

Par groupement « (C3-Cy)cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique, comportant 3 à 7 atomes de carbone cycliques. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle.

Par groupement « acétyle », on entend, au sens de la présente invention un groupe -C(O)-R où R représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle, (Ci-C6)alkyl-aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, tels que définis dans le cadre de la présente invention. R pourra représenter en particulier, un groupe méthyle, benzyle ou encore phényle, et plus particulièrement méthyle.

Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant notamment de 5 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.

Par « aryl-(Ci-C6)alkyle » ou « aralkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (Ci-Ce)alkyle, telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle.

Par « (Ci-C6)alkyl-aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-Ce)alkyle, tel que défini ci-dessus, lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle, telle que défini ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe méthyl-phényle encore appelé tolyle. Par « hétérocycle à 5 ou 6 chaînons », on entend, au sens de la présente invention, un cycle à 5 ou 6 chaînons, saturé, insaturé ou aromatique, et contenant un ou plusieurs, avantageusement 1 à 4, encore plus avantageusement 1 ou 2, hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Il peut s'agir notamment du groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, dihydrofuranyle, tétrahydrofuranyle, imidazolyle ou triazolyle.

Dans le cas où R ₄ représente un hétérocycle, celui-ci sera avantageusement un dihydrofuranyle ou un tétrahydrofuranyle, tel que le 2,3-dihydrofùran-5-yle ou le tétrahydrofuran-2-yle, ledit hétérocycle étant éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus.

Dans le cas où Z ₂ Ri 5 ou Z ₄ Ri ₆ représente un hétérocycle, ce sera avantageusement un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comprenant un atome d'azote et éventuelle un autre hétéroatome tel qu'un atome d'azote ou d'oxygène. Ledit hétérocycle sera avantageusement saturé. Il pourra s'agir en particulier d'un groupe pipéridinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle ou morpholinyle. Le groupe pipérazinyle pourra alors éventuellement être substitué par un groupement (Ci-Ce)alkyle au niveau de son second atome d'azote. Par « polycycle à 10 à 15 chaînons », on entend, au sens de la présente invention, un système polycyclique hydrocarboné comprenant au moins 2, par exemple 2 ou 3, cycles accolés, chaque cycle pouvant être saturé, insaturé ou aromatique et contenir éventuellement un ou plusieurs, par exemple 0 ou 1, hétéroatome tel qu'un atome de soufre, d'azote ou d'oxygène. Il s'agira notamment d'un système bi- ou tri- cyclique associant des cycles à 5, 6 ou 7 chaînons comprenant notamment une fonction acétale. Avantageusement, le polycycle aura la structure suivante :

où B représente un système mono- ou bi-cyclique saturé, insaturé ou aromatique comprenant éventuellement un ou plusieurs, avantageusement 0 ou 1, hétéroatome supplémentaire notamment choisi parmi O, S et N. La liaison avec le reste de la molécule se fait alors au niveau du carbone marqué par une étoile (*) et le carbone marqué d'un (a) étant avantageusement substitué par un groupe méthyle. D'autres substitutions peuvent bien évidemment être envisagées comme indiqué ci-dessus. Ainsi, il pourra s'agir notamment des cycles suivants :

O

Par « époxyde », on entend, au sens de la présente invention, un cycle -— — ^ .

Par « sucre », on entend notamment, au sens de la présente invention, l'érythrose, le thréose, le ribose, l'arabinose, le xylose, le lyxose, l'allose, l'altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l'idose, le galactose, le talose, l'érythrulose, le ribulose, le xylulose, le psicose, le fructose, le sorbose, le sophrose, ou encore le tagatose, sous forme D ou L.

Par « résidu de sucre », on entend, au sens de la présente invention, qu'une molécule de sucre, par exemple substituée ou non sustituée, telle que définie ci-dessus, est liée au reste de la molécule par l'intermédiaire de l'atome d'oxygène situé en position anomérique, et éventuellement par l'intermédiaire d'un second atome d'oxygène.

Par « inositol », on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé à 6 chaînons substitué sur chaque atome de carbone par un groupe OH.

Par « résidu d'inositol », on entend, au sens de la présente invention, qu'une molécule d'inositol, telle que définie ci-dessus, est liée au reste de la molécule par l'intermédiaire de l'un de ses atomes d'oxygène.

R ₉ et R ₄ peuvent également former ensemble une liaison, c'est-à-dire que Xi et l'atome de carbone 22 sont liés ensemble par une liaison simple ou R9 peut former une liaison avec l'atome de carbone du groupe R ₄ situé en position α par rapport à l'atome de carbone 22, c'est-à-dire que Xi est lié par une liaison simple au carbone 23 situé en position α par rapport à l'atome de carbone 22.

En particulier, R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -CO-(C ₁ - Ce)alkyle, tel que -COCH3, ou -CO-(C2-Ce)alcényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un groupe NH ₂

De manière particulière, le groupement R ₄ pourra représenter un groupe choisi parmi : • un atome d'hydrogène,

" une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comportant 1 à 10 atomes de carbone, et éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, =0, -OH, -OSO2R13, -N ₃ , (C ₁ - C ₆ )alcoxy, -Z ₁ C(X)Rj ₄ , -C(X)Z ₂ R ₁₅ , -Z ₃ C(X)Z ₄ Ri ₆ , -NH-ORi ₇ , =N-NR ₅₃ R ₅ 4,

-OSiRi ₉ R ₂ oR2i, -OP(O)(OR ₂₂ )(OR ₂₃ ), -NR ₂₄ R ₂ S, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, un époxyde, un résidu de sucre et un résidu d'inositol, un ou plusieurs groupes hydroxy desdits résidus de sucre et d'inositol étant éventuellement substitué par un groupe acétyle ou -P(O)(OH) ₂ , et " un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou un polycycle à 10 à 15 chaînons, ledit hétérocycle ou polycycle comportant au moins un atome d'oxygène et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -OH, =0, - NH ₂ , -N ₃ , =CH ₂ , -COOR ₂₆ , (C ₂ -C ₆ )alcényle, (d-C ₆ )alcoxy, et un groupe (Ci- C ₆ )alkyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe -N ₃ , -OH, (Ci-C ₆ )alcoxy, -NHCOR ₂₇ ou -NR ₂₈ -OC(O)R ₂₉

Le groupement méthyle situé en position (4) peut par exemple être situé du même côté du cycle à 6 chaînons que l'atome d'hydrogène voisin.

Par ailleurs, le carbone (20) est par exemple de configuration (S). Ri est par exemple choisi parmi un atome d'oxygène, un groupe N-OH, -N-

OMe, -N-OBn et -N-NHCO-NH ₂ , par exemple Ri est un atome d'oxygène.

R ₂ représente par exemple un atome d'hydrogène ou un groupe ORi ₂ , et plus particulièrement un atome d'hydrogène.

Avantageusement, R ₅ et R ₆ représentent chacun un atome d'hydrogène et ^^ représente une liaison double.

Rs représente, par exemple, un atome d'hydrogène et R ₇ et représentera un atome d'hydrogène ou un groupe OH, et notamment un atome d'hydrogène.

R ₉ représente par exemple, un groupe -CO-(C i-C ₆ )alkyle, tel qu'un groupe -COCH ₃ . Avantageusement, X ₂ -R ₃ représente un groupe -OH ou -OC(O)CH ₃ et Rio représente un atome d'hydrogène ou R ₃ et Rio forment ensemble une liaison. Notamment, X2-R3 représentera un groupe -OH ou -OC(O)CH ₃ et Ri ₀ représentera un atome d'hydrogène.

Ainsi, les composés de l'invention répondront avantageusement à la formule (Ia) ou (Ib) suivante :

pour lesquelles R ₂ , R3, R ₄ , R5, R ₆ et Rio sont tels que définis ci-dessus.

Selon un premier mode de réalisation particulier de l'invention, R ₄ représente, dans la formule (I), (Ia) ou (Ib) précédente, une chaîne :

, telle qu'une chaîne ou : représente une liaison simple ou une liaison double,

R ₄₄ représente un atome d'hydrogène et R ₄₅ représente un groupe OH, ou R ₄₄ et R ₄₅ forment ensemble un groupe =0 ou =N-OR48, R ₄₆ représente un atome d'hydrogène et R ₄₇ représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce)alcoxy, -NH-OR ₄₉ ou un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'azote, tel qu'un imidazolyle, lorsque ^^ représente une liaison simple, ou R ₄₆ est absent et R ₄₇ représente un atome d'hydrogène lorsque ^TΓΓΓ représente une liaison double, et

A représente un groupe -CHO, -COOH ou -CH ₂ Ai avec Ai représentant un atome d'halogène, -OH, -OSO ₂ Ri ₃ , -N ₃ , (d-C ₆ )alcoxy, -ZiC(X)Ri ₄ , -Z ₃ C(X)Z ₄ Ri ₆ , -NH- OR _n , -OSiRi ₉ R ₂ OR ₂ I, -OP(O)(OR ₂₂ )(OR ₂₃ ), -NR ₂₄ R ₂₅ , un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou un résidu de sucre, un ou plusieurs groupes hydroxy dudit résidu de sucre étant éventuellement substitués par un groupe acétyle ou -P(O)(OH) ₂ , avec R ₄ S et R ₄₉ représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle, aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle.

Ai peut représenter en outre un atome d'hydrogène, un groupe (C ₂ -C ₆ )alcénoxy, un groupe (Ci-Ce)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs OH, ou encore un groupe -OCH ₂ OR ₆₆ avec R ₆₆ représentant un groupe -CO-((Ci-C ₆ )alkyle) ou (Ci-

C ₆ )alkyle éventuellement substitué par un groupe où R ₆₇ , R ₆ S et R ₆₉ représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe (Ci-C ₆ )alkyle.

R ₄₄ peut également former une liaison avec R ₉ , c'est-à-dire que Xi et l'atome de carbone portant le groupe R ₄₅ sont liés par une liaison.

Avantageusement, R ₄₄ et R ₄₅ forment ensemble un groupe =0. En particulier, R ₄₆ est absent et R ₄₇ représente un atome d'hydrogène et ^^ représente une liaison double.

Par ailleurs, A peut représenter un groupe -CH ₂ Ai . Ainsi, R ₄ représente avantageusement la chaîne suivante :

, telle qu'une chaîne avec Ai tel que défini ci-dessus.

Avantageusement, Ai représente un groupe -OH, -OSO ₂ Ri ₃ , -N ₃ , (Ci-C ₆ )alcoxy, -ZiC(X)Ri ₄ , -Z ₃ C(X)Z ₄ Ri ₆ , -OSiRi ₉ R ₂₀ R ₂ I, -OP(O)(OR ₂₂ )(OR ₂₃ ), -NR ₂₄ R ₂₅ , un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou un résidu de sucre . Ai peut notamment représenter un groupe :

" -OH ; (Ci-Ce)alcoxy tel que méthoxy ; -OS1R19R20R21 tel que -OSiMe3 ou

-OSkBuMe ₂ ; -OSO ₂ Ri ₃ tel que -OSO ₃ H, -OSO ₂ CH ₃ , -OSO ₂ -C ₆ H ₄ -CH ₃ ou -

OSO ₂ NMe ₂ ; -OP(O)(OR ₂₂ )(OR ₂₃ ) tel que -OP(O)O (OCH ₂ CH ₂ N ⁺ Me ₃ ), - OP(O)(OCH ₂ OC(O)CH ₃ ), -OPO ₃ H ₂ , -OP(O)(OEt) ₂ , ou

-OP(O)(OH)(OCH ₂ CH ₂ NH ₂ ) ; un résidu de sucre tel qu'un résidu de glucose ;

- -ZiC(X)Ri ₄ , en particulier -OC(O)Ri ₄ , tel que -OC(O)CH ₃ , -OC(O)CH ₂ NMe ₂ , - OC(O)CH ₂ NH ₂ , -OC(O)CH ₂ Cl, -OC(O)-C ₆ H ₄ -COOH, -OC(O)CH ₂ CH ₂ COOH, -OC(O)CH ₂ NHCO ₂ ^BU, -OC(O)CH ₂ NH(CH2) ₃ NH(CH2) ₄ NH(CH ₂ ) ₃ NH2 OU -OC(O)CH ₂ NBoc(CH ₂ ) ₃ NBoc(CH2) ₄ NBoc(CH ₂ ) ₃ NHBoc (avec Boc = -COOtBu) ;

- -Z ₃ C(X)Z ₄ Ri ₆ , en particulier -OC(O)NHRi ₆ (carbamates) et -OC(O)ORi ₆ (carbonates), tel que -OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH ₂ CH ₂ NMe ₂ ou

-OC(O) — N N — , ou -OC(O)-diméthylaniline (groupement de formule -

OC(O)C ₆ H ₄ -NMe ₂ ) ; " -N ₃ ; ou -NR ₂₄ R ₂₅ tel que -NMe ₂ , morpholinyle, N-méthyl-pipérazinyle ou - N(COOtBu)(CH ₂ CH ₂ NMe ₂ ).

Ainsi, Ai pourra être choisi parmi OH, -OCH ₃ , -OSiMe ₃ , -OSitBuMe ₂ , - OSO ₃ H, -OSO ₂ CH ₃ -OSO ₂ -C ₆ H ₄ -CH ₃₅ -OSO ₂ NMe ₂ , -OP(O)O (OCH ₂ CH ₂ N ⁺ Me ₃ ), - OP(O)(OCH ₂ OC(O)CH ₃ ), -OPO ₃ H ₂ , -OP(O)(OEt) ₂ , -OP(O)(OH)(OCH ₂ CH ₂ NH ₂ ), un résidu de glucose, -OC(O)CH ₃ , -OC(O)CH ₂ NMe ₂ , -OC(O)CH ₂ NH ₂ , -OC(O)CH ₂ Cl, - OC(O)-C ₆ H ₄ -COOH, -OC(O)CH ₂ CH ₂ COOH, -OC(O)CH ₂ NHCO ₂ tBu, -OC(O)NHPh, -OC(O)NHCH ₂ CH ₂ NMe ₂ , -NMe ₂ , -OC(O)CH ₂ NH(CH ₂ ) ₃ NH(CH ₂ ) ₄ NH(CH ₂ ) ₃ NH ₂ , -OC(O)CH ₂ NBoc(CH ₂ ) ₃ NBoc(CH ₂ ) ₄ NBoc(CH ₂ ) ₃ NHBoc, N(COOtBu)(CH ₂ CH ₂ NMe ₂ )

-OC(O) — N N— et ^ ' , ou encore -OC(O)C ₆ H ₄ -NMe ₂ .

Selon un second mode de réalisation particulier de l'invention, R ₄ représente, dans la formule (I), (Ia) ou (Ib) précédente, le cycle suivant : , lié au reste de la molécule par l'intermédiaire de l'atome de carbone marqué par une étoile (*) et pour lequel, représente une liaison simple ou une liaison double, - R ₆₄ représente un groupe (Ci-Ce)alkyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe -N3, -OH, (Ci-Ce)alcoxy, -NHCOR27 ou - NR28-OC(O)R29 ; ou un groupe =CH ₂ , ce groupe =CH ₂ ne pouvant être présent que lorsque représente une liaison simple, et

Rβ5 n'est pas présent lorsque représente une liaison double, ou R51 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alcoxy lorsque représente une liaison simple, ou

Rβ4 et R _Ô5 forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, lorsque représente une liaison simple, un système cyclique comprenant 1 ou 2 cycles accolés, chacun à 5 à 7 chaînons, saturés, insaturés ou aromatiques, ledit système cyclique comprenant au moins un atome d'oxygène lié à l'atome de carbone marqué par une étoile et comprenant éventuellement un ou plusieurs, notamment 1 ou 2, hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S et N, et ledit système cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi =0, -OH, -COOR ₂₆ , et (d-C^alkyle éventuellement substitué par un groupe -OH.

R _Ô5 peut également former une liaison avec R9, c'est-à-dire que Xi est lié à l'atome de carbone marqué par une étoile (*).

Dans ce cas, le groupement R ₄ pourra être choisi parmi : encore éventuellement

Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés de l'invention pourront être des composés de formule (I) ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, pour lesquels :

- ^TΓΓΓ désigne une liaison simple ou une liaison double, - Xi et X ₂ représentent un atome d'oxygène,

- Ri représente un atome d'oxygène, ou un groupe -N-ORn ou -N-NHCO-NH ₂ , par exemple un atome d'oxygène,

- R ₂ représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OH, par exemple un atome d'hydrogène, - R ₃ représente un atome d'hydrogène, ou un groupe -SO ₃ H, -CH ₂ OCH ₂ CH ₂ Si(CHs) ₃ , -COCH ₃ , -C(O)CH ₂ Cl, -CO(CH ₂ ) ₂ COOH, -CO(CH ₂ )NHCOO(Ci-C ₆ )alkyle tel que -CO(CH ₂ )NHCOOtBu,

- R ₄ représente un groupe choisi parmi :

" un atome d'hydrogène, -C(O)CH=C(CHs) ₂ , -C(O)CH(CH ₂ NHOCH ₃ )CH(CH ₃ )CH ₂ OH,

-C(O)CH(CH ₂ NHOCH ₂ -C ₆ H ₅ )CH(CH ₃ )CH ₂ OH,

-C(O)CH(CH ₂ OCH ₃ )CH(CH ₃ )CH ₂ OH, -C(O)C(=CH ₂ )CH(CH ₃ )CHO, - C(O)C(CH ₃ )=C(CH ₃ )CH=N-N(CH ₃ ) ₂ , -CH(0H)C(=CH ₂ )-

CH(CH ₃ )CH ₂ OH, une chaîne :

, telle qu'une chaîne avec Ai représentant un atome d'hydrogène ou un groupe -OH ; -COOH,

(Ci-C ₆ )alcoxy tel que méthoxy ; -OCH ₂ CH=CH ₂ ; OCH ₂ CH(OH)CH ₂ OH ; -OCH ₂ OCOCH ₃ ; -OSiMe ₃ ,

OCH ₂ OCH ₂ CH ₂ SiMe ₃ ; -OSitBuMe ₂ , -OSO ₃ H ; -OSO ₂ CH ₃ ; -OSO ₂ -

C ₆ H ₄ -CH ₃ ; -OSO ₂ NMe ₂ ; -OP(O)O (OCH ₂ CH ₂ N ⁺ Me ₃ ) ;

OP(O)(OCH ₂ OC(O)CH ₃ ) ₂ ; -OPO ₃ H ₂ ; -OP(O)(OEt) ₂ ;

-OP(O)(OH)(OCH ₂ CH ₂ NH ₂ ) ; un résidu de sucre tel qu'un résidu de glucose ; -OC(O)CH ₃ ; -OC(O)CH ₂ NMe ₂ ; -OC(O)CH ₂ NH ₂ ;

-OC(O)CH ₂ Cl ; -OC(O)-C ₆ H ₄ -COOH ; -OC(O)CH ₂ CH ₂ COOH ;

-OC(O)CH ₂ NHCO ₂ JBU ; -OC(O)(CH ₂ ) ₂ N(C ₂ H ₅ ) ₂ ; -OC(O)CH=CH ₂ ; -

OC(O)CH ₂ NH(CH2) ₃ NH(CH2)4NH(CH2) ₃ NH ₂ ;

-OC(O)CH ₂ NBoc(CH2) ₃ NBoc(CH2)4NBoc(CH ₂ ) ₃ NHBoc (avec Boc = - COOtBu), -OC(O)CH ₂ OPO ₃ H ₂ ; -OC(O)NHPh ;

-OC(O) — N N — OC(O)NHCH ₂ CH ₂ NMe ₂ ; ^ ^ ; -OC(O)- diméthylaniline (-OC(O)-C ₆ H ₄ -NMe ₂ ) ; -NMe ₂ , morpholinyle, -JV-méthyl- pipérazinyle ou -N(COOtBu)(CH ₂ CH ₂ NMe ₂ ) ou un groupe : où * indique l'atome de carbone qui est lié au reste de la molécule, R5 et R ₆ représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque ^~ représente une liaison double, ou

R ₅ et R ₆ représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe -OH, ou R5 et R ₆ forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle époxyde, lorsque ^TΓΓΓ représente une liaison simple,

- R ₇ représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OH,

- Rs représente un atome d'hydrogène, ou

R ₇ et Rs forment ensemble, avec les atomes de carbone, qui les portent un cycle époxyde,

- R9 représente un groupe -CO-(C i-Ce)alkyle, par exemple -CO-CH ₃ , ou R ₉ et R ₄ forment ensemble une liaison, ou R ₉ forme une liaison avec l'atome de carbone (23) du groupe R ₄ (situé en position α par rapport à l'atome de carbone 22), le groupe R ₄ étant par exemple

- Rio représente un atome d'hydrogène, ou Rio et R3 forment ensemble une liaison, la liaison entre C22 et X ₂ est alors une double liaison, ou

Rio et R9 forment ensemble une liaison, avec :

Rn représentant un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-Ce)alkyle, par exemple -CH3, aryle ou aryl-(Ci-C6)alkyle, par exemple benzyle.

Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les composés de l'invention pourront être des composés de formule (I) ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, pour lesquels : - ^^ représente une liaison double ou une liaison simple, Xi et X ₂ représentent chacun un atome d'oxygène,

Ri représente un atome d'oxygène, un groupe N-OH, N-O-(C i-Ce)alkyle tel que N- OCH ₃ , N-O-(Ci-C ₆ )alkyl-aryle tel que N-OBn, ou N-NHCO-NH ₂ , R ₂ représente un atome d'hydrogène, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CO-(C i-Ce)alkyle tel que CO- CH ₃ , R ₄ représente un groupe choisi parmi :

où Ai représente un groupe -OH ; (Ci-Ce)alcoxy tel que méthoxy ; -OSiMe ₃ ; - OSi^BuMe ₂ ; -OSO ₃ H -OSO ₂ CH ₃ J-OSO ₂ -C ₆ H ₄ -CH ₃ ; -OSO ₂ NMe ₂ ; -

OP(O)O (OCH ₂ CH ₂ N ⁺ Me ₃ ) ; -OP(O)(OCH ₂ OC(O)CH ₃ ) ; -OPO ₃ H ₂ ; - OP(O)(OEt) ₂ ; -OP(O)(OH)(OCH ₂ CH ₂ NH ₂ ) ; un résidu de sucre tel qu'un résidu de glucose ; -OC(O)CH ₃ ; -OC(O)CH ₂ NMe ₂₃ ; -OC(O)CH ₂ NH ₂ ; - OC(O)CH ₂ Cl ; -OC(O)-C ₆ H ₄ -COOH ; -OC(O)NHPh ;

OC(O)NHCH ₂ CH ₂ NMe ₂ ; -OC(O)CH ₂ CH ₂ COOH ; -OC(O)CH ₂ NHCO ₂ tBu ; - NMe ₂ ; -N(COOtBu)(CH ₂ CH ₂ NMe ₂ ;

OC(O)CH ₂ NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2) ₃ NH2 ; OC(O)CH ₂ NBoc(CH2)3NBoc(CH2)4NBoc(CH ₂ )3NHBoc (avec Boc =

-OC(O) — N N —

COOtBu) ; ou , ou

où * indique l'atome de carbone qui est lié au reste de la molécule, Rs et R ₆ représentent chacun un atome d'hydrogène lorsque ^^ représente une liaison double, ou

R ₅ et R ₆ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe OH, ou forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle époxyde, lorsque ^TΓΓΓ représente une liaison simple,

R ₇ représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH et Rs représente un atome d'hydrogène, ou R ₇ et R ₈ forment ensemble, avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle époxyde,

R9 représente un groupe CO-(C i-Ce)alkyle tel que CO-CH ₃ , et Rio représente un atome d'hydrogène, ou Rio et R ₃ forment ensemble une liaison, ou

Rio et R9 forment ensemble une liaison.

En particulier, le composé de formule (I) de l'invention pourra être choisi parmi les composés 1 à 92 tels qu'exemplifîés dans les exemples qui suivent.

La présente invention a également pour objet un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation en tant que médicament, destiné notamment au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer (notamment par inhibition du protéasome cellulaire). La présente invention concerne donc également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour la fabrication d'un médicament, destiné notamment au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer.

La présente invention concerne également une méthode de traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à un patient en ayant besoin.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être formulées pour une administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, destinée aux mammifères, y compris l'homme. L'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un co lorant approprié .

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmaco logiquement compatibles.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.

Les composés de l'invention en tant que principes actifs peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même.

La composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre en outre au moins un autre principe actif tel qu'un agent anticancéreux.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant :

(i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et (ii) au moins un autre principe actif, tel qu'un agent anticancéreux, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique selon l'invention telle que définie précédemment pour son utilisation en tant que médicament, destiné notamment au traitement d'une maladie proliférative telle qu'un cancer.

Les composés de l'invention ont été préparés par extraction à partir des feuilles du genre Neoboutonia, et en particulier de l'espèce Neoboutonia melleri (Euphorbiaceae), plante originaire du Cameroun, ou par hémisynthèse, selon des réactions de fonctionnalisation bien connues de l'homme du métier, à partir des deux composés suivants obtenus par extraction comme décrit ultérieurement, le second composé ayant été nommé neoboutomellerone :

(22-déacétyl-neoboutomellerone) et

(neoboutomellerone) .

La présente invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs qui suivent.

EXEMPLES :

Les abréviations suivantes ont été utilisées dans les exemples qui suivent :

ACN Acétonitrile

Boc te/t-Butyloxycarbonyle

CCM Chromatographie sur Couche Mince

DBU 1 , 8-Diazabicyclo [5.4.0]undéc-7-ène

DCC Dicyclohexylcarbodiimide

DCM Dichlorométhane

DIAD Diisopropylazodicarboxylate

DMAP Diméthylaminopyridine

DMF Diméthylformamide

DMSO Diméthylsulfoxyde

EDC 1 -Ethyl-3 -(3 -diméthylaminopropyl)carbodiimide

GIy Glycine

HPLC Chromatographie Liquide Haute Performance

NMG N-méthyl-D-glucamine

Rdt Rendement

Rf Rapport frontal

RMN Résonance Magnétique Nucléaire rt Température ambiante TBAF Fluorure de tétra-n-butylammonium

TBDMS tert-Butyldiméthylsilyle

TBTU Tétrafluoroborate de O-benzotriazole-l-yl-N,N,N',N'-tétraméthyl uronium

Tf Triflate

THF Tétrahydrofurane

1. Obtention des composés de l'invention

1.1. Par extraction à partir de Neoboutonia melleri

1 kg de feuilles de Neoboutonia melleri (Euphorbiaceae) est extrait par 15 litres de dichlorométhane à température ambiante pendant 24 heures. Après fïltration, le marc de plante est à nouveau extrait avec du dichorométhane dans les mêmes conditions. Les filtrats sont réunis et amenés à sec sous pression réduite à l'aide d'un évaporateur rotatif. L'extrait dichlorométhanique obtenu (45 g, R=4.5%) est ensuite repris dans 1 litre de dichlorométhane auquel est rajouté 100 g de charbon actif. La solution ainsi obtenue est mise 1 heure sous agitation puis filtrée. Le filtrat est ensuite évaporé à sec sous pression réduite (32 g). Cet extrait déchlorophyllé est partitionné par liquide/liquide avec du méthanol et du cyclohexane avec un peu d'eau pour obtenir 2 phases non miscibles. Les 2 phases obtenues sont évaporées à sec : extrait méthanolique EM (15 g) et extrait hexanique EH (17g). Seul l'extrait EM sera utilisé pour l'isolement des cycloartanes. L 'EM est purifié dans un premier temps par Chromatographie Liquide Moyenne Pression (CLMP) sur silice. Une colonne de 600 g est utilisée et éluée avec un mélange isocratique acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50. Après analyse des fractions obtenues par Chromatographie sur Couche Mince (CCM) (éluant dichlorométhane/méthanol 97/3), 4 fractions sont obtenues : EMl (6 g), EM2 (5.5 g), EM3 (1.5 g) et EM4 (l g).

La fraction la moins polaire (EMl) est purifiée par chromatographie liquide haute performance (HPLC) préparative sur phase inverse. Un mélange eau/acétonitrile est utilisé comme phase éluante avec un gradient linéaire de 20/80 à 100% d'acétonitrile. On obtient dans l'ordre d'élution 7 (10 mg, 0.001% poids sec), j_8 (0.1 mg, 0.00001%), 10 (0.4 mg, 0.00004%), 9 (6 mg, 0.0006%), 8 (7 mg, 0.0007%), 5 (3.5 mg, 0.000351%). Les fractions de polarité moyenne (EM2 et EM3) sont aussi purifiées par HPLC préparative sur C18 en utilisant un gradient linéaire eau/acétonitrile 45/55 à 100%. On obtient à partir de la fraction EM2 l'un des cycloartanes majoritaires 2 (2.5 g, 0.25%) et 14 (1.5 mg, 0.00015%), 11 (10.5 mg, 0.00105%). A partir de EM3, le deuxième cycloartane majoritaire 1 (600 mg, 0.06%) est purifié, ainsi que les produits L2 (2 mg, 0.0002%) et 3 (15 mg, 0.0015%).

Enfin la fraction la plus polaire (EM4), a permis d'obtenir après purification par HPLC préparative (gradient eau/acétonitrile 50/50 à 100%) : 15 (0.5 mg, 0.00005%), 6 (1 mg, 0.0001%), 16 (0.5 mg, 0.00005%), 4 (17 mg, 0.0017%) et 13 (0.2 mg, 0.00002%).

Les produits ainsi obtenus sont décrits ci-dessous

* exemple 1 : 22-déacétyl- neoboutomellerone

Formule Chimique : CS ₂ H ₄₆ OO Masse Exacte : 526,33 Poids moléculaire : 526,70

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.12 (IH, s, H-24a'), 5.99 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.20 (IH, td, J = 7.5 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.72 (IH, dd, J = 6.1 Hz, J = 1.8 Hz, H-22), 3.54 (IH, d, J = 6.1 Hz, OH-22), 3.56 (IH, dt, J = 10.6 Hz, J = 6.0 Hz, H-26'), 3.41 (IH, dt, J = 10.6 Hz, J = 6.0 Hz, H-26"), 2.83 (IH, sxt, J = 6.6 Hz, H-25), 2.67 (IH, t, J = 5.6 Hz, OH-26), 2.46 (IH, dqd, J = 10.7 Hz, J = 6.7 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.42 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 7.0 Hz, H-17), 2.22 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 8.1 Hz, H-15'), 2.17 (IH, dq, J = 12.8 Hz, J = 6.7 Hz, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.07 (2H, m, H-8, I T), 1.95 - 1.98 (IH, m, H-5), 1.60 - 1.74 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.50 - 1.59 (IH, m, H-H"), 1.41 - 1.50 (IH, m, H- T), 1.38 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15"), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.15 - 1.26 (4H, m, H-7"), 1.17 (3H, s, H- 18), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.94 (3H, qd, J = 12.5 Hz, J = 3.7 Hz, H-6"), 0.64 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 205.6 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.6 (C- 1), 149.1 (C-24), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 77.2 (C-16), 75.8 (C-22), 66.6 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 37.6 (C-25), 36.3 (C-20), 33.1 (C-12), 32.9 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-21), 17.2 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 2 : neoboutomellerone

Formule Chimique : C34H48O7 Masse Exacte : 568,34 Poids moléculaire : 568,74

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.04 (IH, s, H-24a'), 5.89 (IH, d, J = 1.2 Hz, H-24a"), 5.90 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.53 (IH, d, J = 2.4 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.53 (IH, dt, J = 10.8 Hz, J = 5.9 Hz, H-26'), 3.39 (IH, dt, J = 10.5 Hz, J = 6.1 Hz, H-26"), 2.77 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.68 (IH, t, J = 5.8 Hz, OH-26), 2.54 - 2.65 (IH, dqd, J = 11.1 Hz, J = 6.9 Hz, J = 2.3 Hz, H-20), 2.29 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.05 (2H, m, H-8, I T), 1.95 - 1.98 (IH, m, H-5), 1.63 - 1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.51 - 1.61 (IH, m, H-H"), 1.40 - 1.50 (IH, m, H-7'), 1.33 - 1.40 (IH, ddq, J = 14.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 0.9 Hz, H-15"), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.23 (IH, m, H-7"), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, H-28), 0.95 (3H, d, J = 0.6 Hz, H-29), 0.88 - 0.99 (IH, m, H- 6"), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19") 1 ³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.4 (C-3), 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C- 16a), 155.5 (C-I), 150.3 (C-24), 128.4 (C-2), 124.6 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.2 (C- 27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 3 : Diastéréoisomère du cycle A du 22-déacétyl- neoboutomellerone

Formule Chimique : C ₃₂ H ₄₆ OO Masse Exacte : 526,33 Poids moléculaire : 526,70

(IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.13 (IH, s, H-24a'), 5.98 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.87 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.24 (IH, td, J = 7.4 Hz, J = 5.0 Hz, H-16), 4.72 (IH, br. s., H-22), 3.55 (IH, br. s., OH-22), 3.55 (IH, dd, J = 10.4 Hz, J = 6.7 Hz, H-26'), 3.41 (IH, dd, J = 10.5 Hz, J = 6.6 Hz, H-26"), 2.83 (IH, sxt, J = 6.6 Hz, H-25), 2.69 (IH, br. s., OH-26), 2.42 - 2.51 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 6.4 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.43 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H-17), 2.07 - 2.26 (4H, m, H-4, 8, 11 ¹ , 15'), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.07 (IH, m, H-6'), 1.91 (IH, m, H-5), 1.81 (IH, td, J = 13.3 Hz, J = 4.9 Hz, H-12'), 1.59 (IH, ddd, J = 13.1 Hz, J = 5.3 Hz, J = 1.7 Hz, H-12"), 1.33 - 1.44 (2H, m, H-H", 15"), 1.31 (IH, d, J = 4.9 Hz, H-19'), 1.21 - 1.30 (2H, m, H-T, 7"), 1.12 (3H, s, H-18), 1.09 - 1.19 (IH, m, H-6"), 1-04 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 0.94 (3H, d, J = 0.9 Hz, H-29), 0.91 (IH, d, J = 5.2 Hz, H-19"), 0.65 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21)

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 205.6 (C-23), 201.0 (C-3), 171.3 (C-16a), 157.3 (C- 1), 149.1 (C-24), 126.5 (C-2), 126.5 (C-24a), 77.2 (C-16), 76.0 (C-22), 66.6 (C-26), 50.6 (C-17), 48.8 (C-14), 48.5 (C-4), 46.8 (C-13), 44.7 (C-15), 41.5 (C-8), 40.4 (C-5),

37.6 (C-25), 36.4 (C-20), 35.0 (C-IO), 33.0 (C-12), 31.9 (C-6), 31.6 (C-19), 30.4 (C-I l),

27.7 (C-9), 22.1 (C-16b), 21.3 (C-7), 19.1 (C-29), 17.2 (C-27), 15.6 (C-18), 12.7 (C-21), 12.6 (C-28)

* exemple 4 : Diastéréoisomère du cycle A du neoboutomellerone

Formule Chimique : C34H48O7 Masse Exacte : 568,34 Poids moléculaire : 568,74

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.49 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.04 (IH, s, H-24a'), 5.88 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.88 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.13 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.9 Hz, H-16), 3.53 (IH, dt, J = 10.6 Hz, J = 5.8 Hz, H-26'), 3.39 (IH, dt, J = 10.7 Hz, J = 6.1 Hz, H-26"), 2.76 (IH, sxt, J = 6.4 Hz, H-25), 2.72 (IH, t, J = 5.6 Hz, OH-26), 2.56 - 2.66 (IH, dqd, J = 10.9 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.28 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.15 - 2.26 (IH, m, H-4), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.07 - 2.16 (2H, m, H-I T, 15'), 2.04 (3H, s, H- 16b), 1.97 - 2.05 (IH, m, H-6'), 1.88 - 1.93 (IH, m, H-5), 1.83 (IH, td, J = 13.3 Hz, J = 4.9 Hz, H-12'), 1.63 (IH, ddd, J = 13.1 Hz, J = 5.2 Hz, J = 1.5 Hz, H-12"), 1.41 (IH, ddd, J = 14.3 Hz, J = 4.9 Hz, J = 1.8 Hz, H-I l"), 1.35 (IH, dd, J = 13.4 Hz, J = 4.3 Hz, H-15"), 1.30 (IH, d, J = 5.2 Hz, H- 19'), 1.20 - 1.29 (IH, m, H-7'), 1.10 - 1.18 (2H, m, H-6", 7"), 1.13 (3H, s, H- 18), 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.88 - 0.96 (IH, m, H-19), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21)

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 200.9 (C-3), 199.6 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C- 16a), 157.2 (C-I), 150.3 (C-24), 126.5 (C-2), 124.6 (C-24a), 78.6 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 50.5 (C-17), 48.8 (C-14), 48.4 (C-4), 46.9 (C-13), 44.5 (C-15), 41.4 (C-8),

40.3 (C-22), 37.9 (C-25), 34.9 (C-IO), 33.2 (C-20), 32.9 (C-12), 31.9 (C-6), 31.6 (C-19),

30.4 (C-I l), 27.7 (C-IO), 22.1 (C-16b), 21.3 (C-7), 20.9 (C-22b), 18.9 (C-29), 17.2 (C- 27), 15.4 (C-18), 13.7 (C-21), 12.6 (C-28)

* exemple 5 : neoboutomellerone tronqué

Formule Chimique : C ₂₆ H ₃₆ O ₄ Masse Exacte : 412,26 Poids moléculaire : 412,56

¹ U RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 9.59 (IH, d, J = 1.8 Hz, H-22), 6.95 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.91 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.25 (IH, td, J = 8.2 Hz, J = 5.5 Hz, H-16), 2.87 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, J = 2.0 Hz, H-20), 2.39 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 8.2 Hz, H-17), 2.16 - 2.21 (IH, m, H-4), 2.04 - 2.11 (2H, m, H-8a, 15'), 1.96 - 2.04 (2H, m, H-5a, I T), 1.90 (3H, s, H-16b), 1.70 - 1.78 (IH, m, H-12'), 1.58 - 1.70 (3H, m, H-6', 11", 12"), 1.42 - 1.51 (IH, m, H-7'), 1.33 (IH, ddq, J = 13.4 Hz, J = 5.6 Hz, J = 1.1 Hz, H-15"), 1.27 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.19 - 1.26 (IH, m, H-7"), 1.17 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-21), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J = 0.9 Hz, H-29), 0.89 - 1.00 (IH, m, H-6"), 0.56 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 205.2 (C-22), 202.3 (C-3), 170.9 (C-16a), 155.4 (C- 1), 128.5 (C-2), 75.1 (C-16), 50.7 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.5 (C-13), 45.3 (C- 15), 45.1 (C-20), 44.3 (C-8), 43.3 (C-5), 33.0 (C-10), 32.6 (C-12), 28.0 (C-I l), 27.3 (C- 9), 26.9 (C-19), 24.1 (C-6), 24.0 (C-7), 21.3 (C-16b), 19.4 (C-29), 18.4 (C-18), 13.4 (C- 21), 11.3 (C-28) * exemple 6 : 6-hydroxy- neoboutomellerone

Formule Chimique : C34H48O8 Masse Exacte : 584,33 Poids moléculaire : 584,74

¹ U RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.84 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.06 (IH, s, H-24a'), 5.90 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.82 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.55 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 4.05 (IH, br. s., H-6), 3.54 (IH, dd, J = 10.2 Hz, J = 6.3 Hz, H-26'), 3.39 (IH, dd, J = 10.2 Hz, J = 6.6 Hz, H-26"), 2.77 (IH, sxt, J = 6.6 Hz, H-25), 2.69 (IH, br. s., OH-26), 2.57 - 2.65 (2H, m, OH-6, H-20), 2.48 (IH, dq, J = 13.0 Hz, J = 6.8 Hz, H-4), 2.25 - 2.36 (2H, m, H-8, 17), 2.18 - 2.25 (IH, m, H-I V), 2.22 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-15'), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.93 - 1.95 (IH, m, H-5), 1.81 (IH, d, J = 3.4 Hz, H-19'), 1.64 - 1.79 (2H, m, H- 12', 12"), 1.52 (IH, dt, J = 13.4 Hz, J = 4.7 Hz, H-7'), 1.43 (IH, dd, J = 13.1 Hz, J = 1.8 Hz, H-7"), 1.37 (IH, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.9 Hz, H-15"), 1.33 - 1.41 (IH, m, H-H"), 1.24 (3H, s, H-18), 1.14 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.00 (3H, s, H-29), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.68 (IH, d, J = 3.4 Hz, H-19") 1 ³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 203.4 (C-3), 199.5 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.4 (C- 16a), 156.2 (C-I), 150.3 (C-24), 127.5 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.8 (C-16), 66.4 (C-26), 65.6 (C-6), 51.5 (C-17), 51.4, 50.5, 47.7 (C-14), 47.5 (C-15), 47.1 (C-13),

46.6 (C-5), 44.9 (C-4), 41.1 (C-8), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.1 (C-12), 33.0 (C-19),

32.7 (C-7), 30.8 (C-10), 28.1 (C-9), 27.7 (C-I l), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.7 (C- 29), 19.4 (C-18), 17.2 (C-27), 13.2 (C-21), 11.0 (C-28) * exemple 7 : 22-déacétyl, 26-déhvdroxy-neoboutomellerone

Formule Chimique : C3 ₂ H ₄ 6O5

Masse Exacte : 510,33 Poids moléculaire : 510,70

28

¹ U RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.03 (IH, s, H-24a'), 5.94 (IH, d, J = 1.2 Hz, H-24a"), 5.89 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.20 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.71 (IH, d, J = 5.8 Hz, H-22), 3.54 (IH, d, J = 5.8 Hz, OH-22), 2.79 - 2.91 (IH, m, J = 6.9 Hz, J = 0.9 Hz, H-25), 2.38 - 2.49 (2H, m, H-17, 20), 2.22 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 7.8 Hz, H-15'), 2.16 - 2.21 (IH, m, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.06 (2H, m, H-8, I T), 1.94 - 1.98 (IH, m, H-5), 1.61 - 1.74 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.50 - 1.59 (IH, m, H-I l"), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.38 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 4.4 Hz, H-15"), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.18 - 1.26 (IH, m, H-7"), 1.17 (3H, s, H-18), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-26), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 0.96 (3H, d, J = 0.6 Hz, H-29), 0.94 (IH, qd, J = 12.5 Hz, J = 3.7 Hz, H- 6"), 0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19") 1 ³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 205.4 (C-23), 202.5 (C-3), 171.3 (C-16a), 155.7 (C- 1), 153.1 (C-24), 128.3 (C-2), 124.3 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 36.2 (C-20), 33.1 (C-12), 33.0 (C-IO), 29.5 (C-25), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7), 24.3 (C-6), 22.6 (C-27), 22.1 (C-16b), 22.0 (C-26), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18), 12.3 (C- 21), 11.3 (C-28)

* exemple 8 : 26-déhvdroxy-neoboutomellerone

Formule Chimique : C34H48O6 Masse Exacte : 552,35 Poids moléculaire : 552,74

¹ U RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 5.94 (IH, s, H-24a'), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.83 (IH, d, J = 1.2 Hz, H-24a"), 5.51 (IH, d, J = 2.4 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 2.73 - 2.86 (IH, m, J = 7.0 Hz, J = 0.9 Hz, H-25), 2.50 - 2.61 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.29 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H-17), 2.16 - 2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.09 (3H, s, H- 22b), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.06 (2H, m, H-8, I T), 1.94 - 1.98 (IH, m, H-5), 1.62 - 1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.51 - 1.61 (IH, m, H-H"), 1.40 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.36 (IH, ddd, J = 14.0 Hz, J = 4.3 Hz, J = 0.9 Hz, H-15"), 1.24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.18 (3H, s, H-18), 1.13 - 1.22 (IH, m, H-7"), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-26), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 1.00 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.95 (3H, s, H-29), 0.94 (IH, qd, J = 12.5 Hz, J = 4.0 Hz, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, H-19") ¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.5 (C-3), 199.5 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C- 16a), 155.6 (C-I), 154.3 (C-24), 128.4 (C-2), 122.3 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 33.0 (C-20), 32.9 (C-12), 29.7 (C-25), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2, 24.3 (C-7, 6), 22.4 (C-27), 22.1 (C-16b), 21.6 (C-26), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 13.2 (C- 21), 11.3 (C-28) * exemple 9 : 26-déhydroxy, 24,25-déhydro-nor neoboutomellerone

Formule Chimique : C33H46O6

26 Masse Exacte : 538,33 Poids moléculaire : 538,71

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.14 (IH, spt, J = 1.3 Hz, H-24), 5.90 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.10 (IH, td, J = 7.8 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.86 (IH, d, J = 1.8 Hz, H-22), 2.56 - 2.64 (IH, dqd, J = 10.9 Hz, J = 7.0 Hz, J = 1.5 Hz, H-20), 2.12 (3H, d, J = 1.2 Hz, H-27), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.09 (3H, s, H-16b), 2.04 - 2.22 (4H, m, H-4, 8a, 15', 17), 1.95 - 2.03 (2H, m, H-5, I T), 1.98 (3H, m, H-26), 1.63 - 1.73 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.53 - 1.63 (IH, m, H-H"), 1.42 - 1.51 (IH, m, H-7'), 1.38 (IH, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.6 Hz, H-15"), 1.26 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.20 (3H, s, H- 18), 1.17 - 1.24 (IH, m, H-7"), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.94 (3H, d, J = 0.9 Hz, H-29), 0.89 - 0.99 (IH, m, H-6"), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H- 19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.6 (C-3), 196.9 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C- 16a), 159.8 (C-25), 155.7 (C-I), 128.4 (C-2), 120.5 (C-24), 81.5 (C-22), 76.1 (C-16), 51.1 (C-17), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 46.1 (C-15), 44.9 (C-8), 43.5 (C-5), 32.7 (C-12), 28.1 (C-26), 28.0 (C-I l), 27.4 (C-19), 24.2 (C-6), 24.2 (C-7), 21.8 (C-16b), 21.2 (C- 22b), 21.0 (C-27), 19.8 (C-29), 18.1 (C-18), 13.2 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 10 : 22-déacétyl, 26-déhydroxy, 24,25-déhydro-, nor neoboutomellerone

Formule Chimique : C31H44O5 Masse Exacte : 496,32 Poids moléculaire : 496,68

¹ U RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.17 (IH, spt, J = 1.3 Hz, H-24), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.20 (IH, td, J = 7.9 Hz, J = 4.7 Hz, H-16), 4.00 (IH, dd, J = 4.9 Hz, J = 1.2 Hz, H-22), 3.55 (IH, d, J = 5.2 Hz, OH-22), 2.44 - 2.53 (IH, dqd, J = 11.3 Hz, J = 7.0 Hz, J = 1.8 Hz, H-20), 2.35 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H- 17), 2.17 (3H, d, J = 1.2 Hz, H-27), 2.16 - 2.20 (IH, m, H-4), 2.06 (3H, s, H- 16b), 2.04 - 2.13 (2H, m, H-8, 15'), 1.96 - 2.02 (2H, m, H-5, I T), 1.94 (3H, m, H26), 1.61 - 1.73 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.53 - 1.61 (IH, m, H-H"), 1.43 - 1.50 (IH, m, H- T), 1.39 (IH, dd, J = 13.6 Hz, J = 5.0 Hz, H-15"), 1.26 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.20 - 1.30 (IH, m, H-7"), 1.20 (3H, s, H-18), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J = 0.6 Hz, H-29), 0.91 - 1.00 (IH, m, H-6"), 0.65 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H- 19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.5 (C-23, 3), 171.3 (C-16a), 159.9 (C-25), 155.7 (C-I), 128.4 (C-2), 120.3 (C-24), 79.0 (C-22), 76.5 (C-16), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.6 (C-13), 46.3 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 34.4 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-I l), 28.1 (C-26), 27.4 (C-19), 24.3 (C-6), 24.2 (C-7), 21.8 (C-16b), 21.3 (C-27), 19.9 (C-29), 18.3 (C-18), 12.2 (C-21), 11.3 (C-28) * exemple 11 : 7,2-dihvdro-neoboutomellerone

Formule Chimique : C34H50O7 Masse Exacte : 570,36 Poids moléculaire : 570,76

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.05 (IH, s, H-24a'), 5.90 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 3.53 (IH, dt, J = 10.6 Hz, J = 5.8 Hz, H-26'), 3.39 (IH, dt, J = 10.5 Hz, J = 6.1 Hz, H-26"), 2.77 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.68 (IH, t, J = 5.6 Hz, OH-26), 2.55 - 2.64 (IH, dqd, J = 10.7 Hz, J = 6.7 Hz, J = 1.8 Hz, H-20), 2.43 (IH, td, J = 13.6 Hz, J = 6.4 Hz, H-2'), 2.23 - 2.32 (3H, m, H-2", 4, 17), 2.20 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-15'), 2.09 (3H, s, H- 22b), 2.07 - 2.13 (IH, m, H-I T), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.77 - 1.87 (IH, m, H-I'), 1.63 - 1.75 (4H, m, H-6', 8, 12', 12"), 1.50 - 1.62 (2H, m, H-I", 5), 1.36 (IH, dd, J = 14.5 Hz, J = 4.1 Hz, H-15"), 1.23 (3H, s, H-18), 1.20 - 1.34 (2H, m, H-7', 11"), 1.10 (IH, qd, J =

12.8 Hz, J = 2.7 Hz, H-7"), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.97 (3H, s, H-29), 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.75 (IH, qd, J = 12.6 Hz, J = 2.4 Hz, H-6"), 0.65 (IH, d, J = 3.7 Hz, H-19'), 0.47 (IH, d, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 213.2 (C-3), 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C- 16a), 150.3 (C-24), 124.6 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.9 (C-16), 66.4 (C-26), 51.4 (C-17), 50.5 (C-4), 48.6 (C-8), 48.0 (C-14), 47.6 (C-15), 47.0 (C-5), 46.8 (C-13), 41.5 (C-2),

37.9 (C-25), 33.5 (C-I), 33.3 (C-12), 33.2 (C-20), 30.3 (C-IO), 28.0 (C-19), 27.4 (C-I l), 26.5 (C-6), 26.2 (C-7), 25.4 (C-9), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.6 (C-29), 19.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.2 (C-21), 11.2 (C-28) * exemple 12 : 6, 7-époxy-neoboutomellerone

Formule Chimique : C34H46OS Masse Exacte : 582,32 Poids moléculaire : 582,72

28

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.06 (IH, s, H-24a'), 5.91 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.90 (IH, s, H-24a"), 5.54 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.16 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.7 Hz, H-16), 3.53 (IH, dd, J = 10.4 Hz, J = 6.4 Hz, H- 26'), 3.39 (IH, dd, J = 10.5 Hz, J = 6.6 Hz, H-26"), 3.15 (IH, dd, J = 4.3 Hz, J = 1.5 Hz, H-6), 3.00 (IH, dd, J = 4.3 Hz, J = 1.8 Hz, H-7), 2.83 (IH, d, J = 1.2 Hz, H-8), 2.77 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.70 (IH, br. s., OH-26), 2.59 - 2.68 (IH, dqd, J = 10.8 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.55 (IH, dq, J = 12.5 Hz, J = 7.0 Hz, H-4), 2.45 (IH, d, J = 11.3 Hz, H-5), 2.33 (IH, dd, J = 13.4 Hz, J = 7.9 Hz, H-15'), 2.28 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.8 Hz, H-17), 2.08 (3H, s, H-22b), 2.06 (3H, s, H-16b), 2.02 - 2.05 (2H, m, H- 11', 19'), 1.51 - 1.73 (3H, m, H-12', 12", 15"), 1.40 (IH, dd, J = 15.9 Hz, J = 3.1 Hz, H- 11"), 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 1.20 (3H, s, H- 18), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.94 (3H, s, H-29), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.03 (IH, d, J = 4.0 Hz, H-19") ¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.1 (C-3), 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C- 16a), 154.2 (C-I), 150.3 (C-24), 128.4 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.6 (C-22), 76.3 (C-16), 66.4 (C-26), 55.0 (C-7), 52.8 (C-6), 49.7 (C-17), 47.3 (C-14), 47.1 (C-13), 45.6 (C-4), 44.7 (C-15), 41.5 (C-5), 38.9 (C-8), 38.0 (C-25), 33.2 (C-20), 32.1 (C-12), 31.8 (C-IO), 27.4 (C-I l), 27.2 (C-9), 22.1 (C-16b, 19), 22.1, 20.9 (C-22b), 19.6 (C-29), 17.2 (C-27), 15.2 (C-18), 13.7 (C-21), 11.3 (C-28), 1.8 * exemple 13 : Diastéréoisomère sur la chaîne latérale du neoboutomellerone

Formule Chimique : C34H48O7 Masse Exacte : 568,34 Poids moléculaire : 568,74

(IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.11 (IH, s, H-24a'), 5.98 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.83 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.52 (IH, d, J = 2.1 Hz, H- 22), 5.07 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.56 (2H, t, J = 6.0 Hz, H-26), 2.96 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.55 - 2.63 (IH, m, H-20), 2.21 - 2.33 (2H, m, H-15', 17), 2.14 - 2.22 (IH, m, H-4), 2.14 (3H, s, H-22b), 2.06 (3H, s, H-16b), 1.91 - 2.03 (3H, m, H-5, 8, I T), 1.62 - 1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.48 - 1.59 (IH, m, H-H"), 1.41 - 1.48 (IH, m, H-7'), 1.30 (IH, dd, J = 14.2 Hz, J = 4.7 Hz, H-15"), 1.18 (IH, d, J = 4.0 Hz, H- 19'), 1.15 - 1.21 (IH, m, H-7"), 1.16 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.93 (3H, s, H-29), 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.86 - 0.89 (IH, m, H-6"), 0.55 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CDCl ₃ ) δ = 202.0 (C-3), 198.6 (C-23), 170.7 (C-22a), 170.1 (C- 16a), 153.7 (C-I), 149.2 (C-24), 128.3 (C-2), 124.3 (C-24a), 77.8 (C-22), 75.9 (C-16), 66.8 (C-26), 50.3 (C-17), 47.4 (C-14), 46.9 (C-4), 46.0 (C-15), 45.6 (C-13), 44.3 (C-8), 42.5 (C-5), 37.9 (C-25), 32.2 (C-20), 32.1 (C-12), 31.9 (C-10), 27.4 (C-I l), 27.0 (C-19), 23.5 (C-7), 23.4 (C-6), 21.7 (C-16b), 20.7 (C-22b), 19.6 (C-29), 17.8 (C-18), 15.5 (C- 27), 12.7 (C-21), 10.8 (C-28) * exemple 14 : 7,2-dihydro- 22-déacétyl-neoboutomellerone

Formule Chimique : C32H48O6 Masse Exacte : 528,35

Poids moléculaire : 528,72

(IH, s, H-24a'), 5.99 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.20 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.72 (IH, dd, J = 6.1 Hz, J = 2.1 Hz, H-22), 3.56 (IH, dt, J = 10.7 Hz, J = 5.8 Hz, H-26'), 3.54 (IH, d, J = 6.1 Hz, OH-22), 3.41 (IH, dt, J = 10.5 Hz, J = 6.0 Hz, H-26"), 2.83 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.67 (IH, t, J = 5.8 Hz, OH-26), 2.34 - 2.50 (3H, m, H-2', 17, 20), 2.19 - 2.34 (3H, m, H-2", 4, 15'), 2.05 - 2.13 (IH, m, H-I V), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.77 - 1.87 (IH, tdd, J = 13.5 Hz, J = 3.7 Hz, J = 1.2 Hz, H-I'), 1.62 - 1.75 (4H, m, H-6', 8, 12', 12"), 1.50 - 1.62 (2H, m, H-I", 5), 1.35 - 1.41 (IH, ddq, J = 14.2 Hz, J = 4.4 Hz, J = 0.9 Hz, H-15"), 1.21 - 1.37 (2H, m, H-7', 11"), 1.22 (3H, s, H-18), 1.12 (IH, qd, J = 12.8 Hz, J = 2.7 Hz, H-7"), 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 0.97 (3H, d, J = 0.6 Hz, H-29), 0.91 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.75 (IH, qd, J = 12.5 Hz, J = 2.4 Hz, H-6"), 0.61 - 0.67 (IH, m, H-19'), 0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.47 (IH, d, J = 4.0 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 213.3 (C-3), 205.6 (C-23), 171.3 (C-16a), 149.1 (C- 24), 126.5 (C-24a), 77.5 (C-16), 75.8 (C-22), 66.7 (C-26), 51.5 (C-17), 50.5 (C-4), 48.6 (C-8), 47.9 (C-14), 47.8 (C-15), 47.0 (C-5), 46.7 (C-13), 41.5 (C-2), 37.6 (C-25), 36.3 (C-20), 33.5 (C-I), 33.5 (C-12), 30.3 (C-IO), 28.0 (C-19), 27.4 (C-I l), 26.5 (C-6), 26.2 (C-7), 25.4 (C-9), 22.1 (C-16b), 20.7 (C-29), 19.5 (C-18), 17.2 (C-27), 12.2 (C-21), 11.2 (C-28) exemple 15 : 7-hvdroxy-2-hvdro-22-déacétyl-neoboutomellerone

Formule Chimique : C32H48O7 Masse Exacte : 544,34

Poids moléculaire : 544,72

¹ U RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.12 (IH, s, H-24a'), 5.99 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.21 (IH, td, J = 7.5 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 4.72 (IH, dd, J = 5.3 Hz, J = 1.7 Hz, H-22), 3.81 (IH, t, J = 3.1 Hz, H-I), 3.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, OH-22), 3.50 - 3.61 (IH, m, H- 26'), 3.34 - 3.45 (IH, m, H-26"), 2.83 (IH, sxt, J = 6.4 Hz, H-25), 2.80 (IH, br. s., OH- 1), 2.69 (IH, br. s., OH-26), 2.64 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 3.7 Hz, H-2'), 2.41 - 2.50 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 6.7 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.41 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, H-17), 2.20 - 2.34 (4H, m, H-2", 4, I T, 15'), 2.10 - 2.14 (IH, m, H-5), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.70 - 1.79 (IH, m, H-6'), 1.64 - 1.71 (3H, m, H-8, 12', 12"), 1.25 - 1.42 (3H, m, H-7', 11", 15"), 1.21 (3H, s, H-18), 1.12 (IH, qd, J = 12.8 Hz, J = 2.1 Hz, H-7"), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.01 (3H, s, H-29), 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-28), 0.80 (IH, qd, J = 12.6 Hz, J = 2.4 Hz, H-6"), 0.73 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 0.64 (3H, d, H-21), 0.48 (IH, d, J = 4.3 Hz, H- 19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 212.2 (C-3), 205.6 (C-23), 171.3 (C-16a), 149.1 (C- 24), 126.5 (C-24a), 77.5 (C-16), 75.8 (C-22), 74.0 (C-I), 66.7 (C-26), 51.5 (C-17), 50.5 (C-4), 49.3 (C-2), 48.7 (C-8), 47.9 (C-14), 47.9 (C-15), 46.6 (C-13), 39.5 (C-5), 37.6 (C-25), 36.3 (C-20), 34.0 (C-IO), 33.3 (C- 12), 28.1 (C-19), 26.5 (C-I l), 26.2 (C-7), 26.1 (C-6), 26.0 (C-9), 22.1 (C-16b), 20.7 (C-29), 19.6 (C-18), 17.2 (C-27), 12.2 (C-21), 11.0 (C-28) * exemple 16 : 6-hydroxy-22-déacétyl-neoboutomellerone

Formule Chimique : C32H46O7 Masse Exacte : 542,32 Poids moléculaire : 542,70

¹ U RMN (500MHz, CDCL ₃ ) δ = 6.74 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.16 (IH, s, H-24a'), 6.01 (IH, s, H-24a"), 5.92 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.33 (IH, td, J = 7.1 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.72 (IH, s, H-22), 4.16 (IH, br. s., H-6), 3.62 (2H, d, J = 6.1 Hz, H-26), 3.57 (IH, d, J = 5.5 Hz, OH-22), 2.94 (IH, sxt, J = 6.4 Hz, H-25), 2.52 - 2.59 (IH, m, H-4), 2.47 - 2.54 (IH, m, H-17), 2.39 - 2.47 (IH, m, H-20), 2.35 (IH, dd, J = 13.7 Hz, J = 7.9 Hz, H-15'), 2.27 (IH, dd, J = 12.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-8), 2.15 - 2.24 (IH, m, H-I V), 2.07 (3H, s, H-16b), 1.96 (IH, dd, J = 12.8 Hz, J = 2.4 Hz, H-5), 1.82 (IH, d, J = 3.1 Hz, H- 19'), 1.65 - 1.79 (2H, m, H-12', 12"), 1.56 (IH, td, J = 12.9 Hz, J = 4.4 Hz, H-7'), 1.47 (IH, t, J = 13.1 Hz, H-7"), 1.35 (IH, dd, J = 15.1 Hz, J = 4.4 Hz, H-15"), 1.26 - 1.39 (IH, m, H-H"), 1.21 (3H, br. s., H-18), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-28), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.01 (3H, s, H-29), 0.68 (IH, d, J = 3.1 Hz, H-19"), 0.65 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21)

¹³ C RMN (126MHz, CDCL ₃ ) δ = 204.4 (C-23), 202.7 (C-3), 170.2 (C-16a), 154.6 (C- 1), 147.9 (C-24), 127.3 (C-2), 125.8 (C-24a), 77.1 (C-16), 74.8 (C-22), 74.8, 67.0 (C- 26), 65.6 (C-6), 50.9, 50.4 (C-17), 46.9 (C-15), 46.7 (C-14), 46.1 (C-13), 45.7 (C-5), 43.8 (C-4), 40.2 (C-8), 36.6 (C-25), 35.8 (C-20), 32.7 (C-19), 32.3 (C-12), 31.9 (C-7), 29.7 (C-IO), 27.2 (C-I l), 25.4 (C-9), 21.8 (C-16b), 20.3 (C-29), 19.3 (C-18), 16.5 (C- 27), 11.5 (C-21), 10.8 (C-28)

1.2. Par hémisynthèse

* exemple 1 : 22-déacétyl- neoboutomellerone

Le composé 1 peut être obtenu par extraction à partir des feuilles de Neoboutonia melleri comme décrit ci-dessus ou être préparé par synthèse à partir de neoboutomellerone comme décrit ci-dessous. Dans un tube scellé, 100 mg (0.178 mmol) de composé 2 sont dissous (dans 3.2 ml) dans un alcool utilisé comme solvant tel que l'isopropanol ou le tertiobutanol. On rajoute ensuite du carbonate de potassium (123 mg, 0.889 mmol, 5 éq.) et 0.8 ml d'eau. Le tube est scellé et la réaction est laissée 72 heures à 40 ⁰ C. La réaction est diluée avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séparée puis lavée successivement avec de l'eau et de la saumure. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élue par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle de 60 / 40, pour conduire à l'isolement du composé 1 avec un rendement de 70%.

La même réaction réalisée à 70 ⁰ C en utilisant le triflate de scandium (20%, 18 mg, 0.036 mmol) dans un mélange eau / tertiobutanol (1 ml / 0.2 ml) conduit au même composé 1 avec une conversion de 50 %.

* exemple 17 : 26-acétyl-22-déacétyl-neoboutomellerone

Formule Chimique : C34H48O7 Masse Exacte : 568,34

Poids moléculaire : 568,74

Protocole A : 200 mg (0.380 mmol) de composé 1 sont dissous dans 16 ml de DCM. La réaction est refroidie à 0 ⁰ C, puis 1 éq. (0.380 mmol, 45 μl) de lutidine est ajouté, suivi de 0.75 éq. (0.285 mmol, 27 μl) d'anhydride acétique et enfin 5 mg de DMAP (10 %).Après Ih, la réaction est hydrolysée à l'eau. La phase organique est lavée à l'eau, par une solution de sulfate de cuivre, de l'eau puis de la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 240 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élue par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle de 80 / 20. On obtient 94.6 mg (58 %) de produit JJ (Rf : 0.68 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50), et 76 mg (38 %) de produit de départ 1 (Rf : 0.31 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50).

Protocole B: 200 mg (0.352 mmol) de composé 2 sont dissous dans 25 ml d'acétonitrile. A cette solution, sont rajoutés 195 mg (4 éq., 1.4 mmol) de carbonate de potassium, et

11 mg (0.1 éq., 0.035 mmol) de bromure de tétrabutylammonium. La réaction est laissée sous agitation à 40 ⁰ C pendant 1 nuit, puis le milieu réactionnel est filtré. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice dans les même conditions que précédemment et conduit à 136 mg (69%) de composé j/7 (Rf : 0.68 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50). 1H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.17 (IH, s, H-24aa), 6.04 (IH, d, J = 0.6 Hz, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.20 (IH, td, J = 7.5 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.72 (IH, dd, J = 6.3 Hz, J = 1.7 Hz, H-22), 3.99 - 4.10 (2H, m, H- 26<">, 26<">), 3.52 (IH, d, J = 6.1 Hz, H-30), 3.05 (IH, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.37 - 2.49 (2H, m, H-20, 17), 2.22 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 7.8 Hz, H-15<">), 2.15 - 2.21 (IH, m, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.07 (2H, m, H-8, 1 K'>), 1.97 (3H, s, H-26b), 1.94 - 1.98 (IH, m, H-5), 1.60 - 1.74 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12< ^? >), 1.50 - 1.59 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 13.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 1.17 - 1.23 (IH, m, H-7<">), 1.17 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.94 (IH, qd, J = 12.8 Hz, J = 4.0 Hz, H-6<">), 0.64 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">)

¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 205.0 (C-23), 202.4 (C-3), 171.6 (C-26a), 171.3 (C- 16a), 155.6 (C-I), 148.0 (C-24), 128.4 (C-2), 127.4 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 68.0 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 36.4 (C-20), 34.7 (C-25), 33.1 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19),

27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18),

17.3 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 18 : 26-acétyl- neoboutomellerone

Formule Chimique : C36H50O8 Masse Exacte : 610,35 Poids moléculaire : 610,78

Protocole : 50 mg (0.088 mmol) de 2 sont dissous dans 4 ml de DCM. La réaction est refroidie à 0 ⁰ C, puis 300 μl (3.7 mmol) de pyridine sont ajoutés, suivi de 10 éq. (0.88 mmol, 60 μl) de chlorure d'acétyle. La réaction est laissée sous agitation une nuit. L'excès de chlorure d'acétyle est neutralisé par du méthanol, et les solvants sont évaporés. Le brut réactionnel est purifié sur colonne de gel de silice et élue par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle de 70 / 30, et conduit à 40.52 mg (75%) de composé j_8 (Rf : 0.68 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50).

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.10 (IH, s, H-24a'), 5.96 (IH, d, J = 0.6 Hz, H-24a"), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.52 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 3.96 - 4.09 (2H, m, H-26', 26"), 3.00 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.53 - 2.63 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H- 20), 2.30 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.24 (2H, m, H-15', 4), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H- 16b), 1.99 - 2.06 (2H, m, H-I T, 8), 1.97 (3H, s, H-26b), 1.95 - 1.98 (IH, m, H-5), 1.63 - 1.77 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.52 - 1.62 (IH, m, H-H"), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.37 (IH, dd, J = 14.5 Hz, J = 4.1 Hz, H-15"), 1.24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.19 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.22 (IH, m, H-7"), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.89 - 0.99 (IH, m, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, H-19") 1 ³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.4 (C-3), 198.9 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.6 (C- 26a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-I), 149.2 (C-24), 128.4 (C-2), 125.6 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 67.8 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.2 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-I l), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 19 : 26-méthoxy- neoboutomellerone

Formule Chimique : C35H50O7

Masse Exacte : 582,36 Poids moléculaire : 582,77

28

Protocole : 51 mg (0.089 mmol) de 2 sont dissous dans 1 ml de DCM. A 0 ⁰ C, 70 μl (3.5 éq, 0.31 mmol) de 2-(5-(di-te/t-butyl)-pyridine puis 69 mg (3 éq, 0.27 mmol) de triflate d'argent sont ajouté et le milieu réactionnel est protégé de la lumière. On ajoute enfin, 94 μl (6 éq, 0.54 mmol) d'iodométhane. Après 23h, le milieu réactionnel est filtré sur célite®, le filtrat est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 4%, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et de la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation des solvants, on recueille 240 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élue par un gradient de cyclohexane / acétate d'éthyle de 100 / 0 à 0 / 100. Le produit 19 (Rf : 0.73 - cyclohexane / acétate d'éthyle 60 / 40) est finalement obtenu avec 77 % de rendement (40.5 mg). 1H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.01 (IH, s, H-24a'), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.87 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.51 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.40 (IH, dd, J = 9.3 Hz, J = 6.9 Hz, H-26'), 3.25 (3H, s, H-26a), 3.26 (IH, dd, J = 9.3 Hz, J = 6.6 Hz, H-26"), 2.90 (IH, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.53 - 2.64 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.28 (IH, dd, J = 11.1 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.15 - 2.22 (2H, m, H-15', 4), 2.09 (3H, s, H- 22b), 1.98 - 2.05 (2H, m, H-I T, 8), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.94 - 1.98 (IH, m, H-5), 1.62 - 1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.52 - 1.62 (IH, m, H-H"), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.36 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 3.5 Hz, H-15"), 1.24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.15 - 1.22 (IH, m, H-7"), 1.18 (3H, s, H-18), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-27), 0.95 (3H, s, H-29), 0.94 (IH, qd, J = 12.5 Hz, J = 3.7 Hz, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19") 1 ³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.4 (C-3), 199.3 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C- 16a), 155.5 (C-I), 150.3 (C-24), 128.4 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.6 (C-26), 76.6 (C-16), 58.8 (C-26a), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C- 15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.1 (C-25), 33.0 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-I l), 27.6 (C- 19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18),

17.7 (C-27), 13.2 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 20 : 26-TV-phénylcarbamate- neoboutomellerone

Formule Chimique : C41H53O8 Masse Exacte : 687,38 Poids moléculaire : 687,86

28

Protocole : 53 mg (0.093 mmol) de 2 sont solubilisés dans 1 mL de dichlorométhane sous azote. 6 mg (0.047 mmol, 0.5 eq.) de DMAP, 11 μL (0.102 mmol, 1.1 eq.) d'isocyanate de phényle et 11 μL (0.102 mmol, 1.1 eq.) de triéthylamine sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Après 22h, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution d'HCl 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : Cyclohexane/ AcOEt :10/0 à 0/10). Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 47% (30 mg).

¹ U RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 7.68 (IH, br. s., H-26b), 7.41 (2H, d, J = 7.9 Hz, H- 26d, 26h), 7.29 (2H, t, J = 8.5 Hz, H-26g, 26e), 7.03 (IH, tt, J = 7.3 Hz, J = 1.2 Hz, H- 26f), 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.15 (IH, s, H-24a'), 6.02 (IH, d, J = 0.6 Hz, H- 24a"), 5.90 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.54 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.13 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 7.0 Hz, H-26'), 4.06 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.4 Hz, H-26"), 3.07 (IH, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.54 - 2.66 (IH, dqd, J = 10.9 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.3 Hz, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H-17), 2.15 - 2.22 (2H, m, H- 15', 4), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H- 16b), 1.98 - 2.06 (2H, m, H-8, I T), 1.94 - 1.98 (IH, m, H-5), 1.61 - 1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.50 - 1.61 (IH, m, H-H"), 1.44 (IH, s, H-7'), 1.37 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 4.1 Hz, H-15"), 1-24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.22 (IH, m, H-7"), 1.11 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.88 - 1.00 (IH, m, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.6 Hz, H- 19") 1 ³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.8 (C-22a), 171.3 (C- 16), 155.5 (C-I), 149.2 (C-24), 139.9 (C-26c), 129.9 (C-26e, 26g), 128.4 (C-2), 125.7 (C-24a), 123.9 (C-26f), 119.5 (C-26d, 26h), 78.5 (C-22), 76.7 (C-16), 68.5 (C-26), 51.3 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.0 (C-25), 33.4 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-I l), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.1 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C- 28)

* exemples 21 & 22 : 26-7V-(7V-méthylpiperazine)carbamate- neoboutomellerone et chlorhydrate de 26-N-(N- méthylpiperazinekarbamate-neoboutomellerone (22)

:

:

28 Protocole : 200 mg de 2 (0.380 mmol) sont solubilisés dans 1 mL d'acétonitrile anhydre. 210 mg (1.520 mmol, 4 eq.) de carbonate de potassium, 151 mg (0.760 mmol, 2 eq.) de chlorhydrate du chlorure de carbonyle de la 4-méthylpiperazine et 12 mg (0.035 mmol, 0.1 eq.) de bromure de tétrabutyle ammonium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 28 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à l'évaporateur rotatif. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : gradient DCM/MeOH : 98/2 à 95/5). Deux produits sont isolés : le carbamate attendu 21 (70 mg, 29%) et le produit YT _. avec un rendement de (65 mg, 33%). 3 mL d'HCl 0.1 M sont ajoutés à 44 mg de carbamate 21 et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite lyophilisé afin d'obtenir 43 mg chlorhydrate 22 (93%). exemple 21 :

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.11 (IH, s, H-24aa), 5.96 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.53 (IH, d, J = 2.4 Hz, H-22), 5.08 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.02 - 4.09 (IH, m, H-26<">), 3.99 (IH, dd, J = 10.6 Hz, J = 6.2 Hz, H-26<">), 3.33 - 3.39 (4H, m, H-26b), 2.99 (IH, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.54 - 2.61 (IH, m, H-20), 2.29 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H- 17), 2.21 - 2.28 (4H, m, H-26c,), 2.20 (3H, s, H-26d), 2.14 - 2.19 (2H, m, H-15<">, 4), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.95-2.01 (3H, m, H-I K'>, 8a, 5a), 1.64 - 1.75 (3H, m, H-6<">, 12), 1.52 - 1.60 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.48 (IH, m, H-7<">), 1.33 - 1.40 (IH, m, H-15<">), 1.22 - 1.26 (IH, m, H-19<">), 1.19 - 1.22 (IH, m, H- 7<">), 1.18 (3H, s, H- 18), 1.08 (2H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 1.02 (2H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.87 - 0.93 (IH, m, H-6<">), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">) 1 ³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.6 (C- 22a), 171.2 (C-16a), 155.9 (C-26a), 155.5 (C-I), 149.3 (C-24), 128.4 (C-2), 125.7 (C- 24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 68.7 (C-26), 55.5 (C-26c), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 46.4 (C-8), 45.2 (C-26d), 44.6 (C-26b), 43.6 (C-5), 35.4 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-I l), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) exemple 22 :

¹ H NMR (500MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 9.97 (IH, br. s, H-26e), 6.97 (IH, d, J = 10.1 Hz, H- 1), 6.11 (2H, d, J = 10.8 Hz, H-24ab, 24aa), 5.90 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-2), 5.43 - 5.49 (IH, m, H-22), 5.03 (IH, td, J = 7.5 Hz, J = 4.2 Hz, H-16), 3.91 - 4.09 (4H, m, H-26, 26b), 3.36-3.44 (IH, m, H-26c), 3.13 (2H, br. s., H-26b), 2.90 - 3.02 (3H, m, H-25, 26c), 2.77 (3H, br. s., H-26d), 2.46 - 2.48 (IH, m, H-20), 2.22 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.12 - 2.16 (IH, m, H-4, 15<">), 2.11 (5H, s, H-22b), 2.06 (3H, s, H- 16b), 1.94 - 2.02 (3H, m, H-1 K'>, 8a), 1.89 (IH, td, J = 12.5 Hz, J = 4.2 Hz, H-5a), 1.50 - 1.66 (5H, m, H-12, 6<">, 11<">), 1.35 - 1.44 (IH, m, H-7<">), 1.30 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 3.7 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.0 Hz, H-19<">), 1.14 - 1.18 (IH, m, H-7<">), 1.13 (3H, s, H- 18), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz, H- 28), 0.92-0.94 (IH, m, H-6<">), 0.90 (3H, s, H-29), 0.79 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.2 Hz, H-19<">) 1 ³ C NMR (126MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 200.6 (C-3), 197.1 (C-23), 170.2 (C-22a), 169.8 (C-16a), 154.7 (C-26a), 154.0 (C-I), 147.5 (C-24), 127.3 (C-2), 125.1 (C-24a), 76.6 (C- 22), 75.1 (C-16), 68.3 (C-26), 52.0 (C-26c), 49.7 (C-17), 47.0 (C-14), 46.1 (C-4), 45.4 (C-13), 45.3 (C-15), 43.3 (C-8), 42.4 (C-26b), 42.0 (C-26d, 5), 33.1 (C-25), 31.9 (C-20), 31.7 (C-IO), 31.6 (C-12), 26.6 (C-9), 26.3 (C-I l), 25.9 (C-19), 22.9 (C-6), 22.8 (C-7), 21.4 (C-16b), 20.4 (C-22b), 19.1 (C-29), 17.5 (C-18), 16.6 (C-27), 12.4 (C-21), 10.7 (C- 28)

* exemples 23 & 24 : 26-7V-(7V-méthylpiperazine)carbamate-22- déacétyl,neoboutomellerone (23) et chlorhydrate de 26-N-(N- méthylpiperazine)carbamate-22-déacétyl,neoboutomellerone (24)

Chimique :

: 652.41 aire : 652.86 Chimique : 8.39 : 689.32

Protocole : 200 mg de 1 (0.38 mmol) sont solubilisés dans l'acétonitrile anhydre. 194 mg (1.408 mmol, 4 eq.) de carbonate de potassium, 140 mg (0.704 mmol, 2 eq.) de chlorhydrate du chlorure de carbonyle de la 4-méthylpiperazine et 11 mg (0.035 mmol, 0.1 eq.) de bromure de tétrabutyle ammonium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 90 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à l'évaporateur rotatif. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH : 95/5). Deux produits sont isolés : le carbamate 23_ (87 mg, 35%), obtenu sous forme d'un solide blanc et le produit de départ 1 (96 mg, 48%). 3 mL d'HCl 0.1 M sont ajoutés à 69 mg de carbamate 23_ et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite lyophilisé afin d'obtenir 66 mg de chlorhydrate 24 (90%). exemple 23 :

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.18 (IH, s, H-24aa), 6.04 (IH, d, J = 0.6 Hz, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.20 (IH, td, J = 7.5 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.72 (IH, br. s., H-22), 4.05 (2H, d, J = 6.4 Hz, H-26), 3.54 (IH, d, J = 5.2 Hz, H-30), 3.32 - 3.40 (4H, m, H-26b), 3.00 - 3.10 (IH, m, H-25), 2.39 - 2.49 (2H, m, H-20, 17), 2.23 - 2.28 (4H, m, H-26c), 2.20 - 2.23 (IH, m, H-15<">), 2.20 (3H, s, H-26d), 2.16 - 2.19 (IH, m, H-4), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.02 (3H, m, H-1 K'>, 8a, 5a), 1.58 - 1.74 (3H, m, H-6<">, 12), 1.51 - 1.58 (IH, m, H-l l<">), 1.42 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.32 - 1.41 (IH, m, H-15<">), 1.23 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.18 - 1.22 (IH, m, H-7<">), 1.17 (3H, s, H-18), 1.10 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.88-0.95 (IH, m, H-6<">), 0.64 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">) 1 ³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 204.9 (C-23), 202.4 (C-3), 171.2 (C- 16a), 156.0 (C-26a), 155.6 (C-I), 148.1 (C-24), 128.4 (C-2), 127.5 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 68.8 (C-26), 55.5 (C-26c), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C- 15), 46.7 (C-13), 46.4 (C-26d), 45.3 (C-8), 44.6 (C-26b), 43.6 (C-5), 36.4 (C-20), 35.3 (C-25), 33.1 (C-12), 32.9 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.6 (C-18), 17.2 (C-27), 13.8, 12.3 (C-21), 11.3 (C- 28) exemple 24 :

¹ H NMR (500MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 10.30 (IH, br. s., H-26e), 6.97 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.10 (IH, s, H-24aa), 6.03 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.15 (IH, dd, J = 7.4 Hz, J = 4.5 Hz, H-16), 4.79 (IH, d, J = 6.1 Hz, H-30), 4.60 (IH, d, J = 3.7 Hz, H-22), 3.96 - 4.08 (4H, m, H-26, 26b), 3.34 - 3.42 (2H, m, H-26c), 3.09 - 3.21 (2H, m, H-26b), 2.89 - 3.03 (3H, m, H-25, 26c), 2.76 (3H, br. s., H-26d), 2.29 - 2.39 (2H, m, H-20, 17), 2.07 - 2.16 (2H, m, H-4, 15<">), 2.02 (3H, s, H- 16b), 1.93 - 2.00 (2H, m, H-I K'>, 8a), 1.90 (IH, td, J = 12.5 Hz, J = 4.4 Hz, H-5a), 1.50 - 1.64 (4H, m, H-12, 6<">, 11<">), 1.37 - 1.44 (IH, m, H-7<">), 1.27 - 1.34 (IH, m, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.13 - 1.19 (IH, m, H-7<">), 1.11 (3H, s, H-18), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.93 (2H, t, J = 7.3 Hz, H-6<">), 0.90 (3H, s, H-29), 0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.55 - 0.59 (IH, m, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 203.5 (C-23), 200.7 (C-3), 170.0 (C-16a), 154.8 (C-I), 154.0 (C-26a), 147.4 (C-24), 127.3 (C-2), 125.0 (C-24a), 75.3 (C-16), 74.2 (C- 22), 68.5 (C-26), 51.9 (C-26c), 49.6 (C-17), 47.0 (C-14), 46.2 (C-4), 45.4 (C-15), 45.2 (C-13), 43.3 (C-8), 42.0 (C-26d, 5), 40.5 (C-26b), 34.4 (C-20), 33.2 (C-25), 31.8 (C-IO, 12), 31.6, 26.7 (C-I l), 26.3 (C-9), 26.0 (C-19), 22.9 (C-6), 22.8 (C-7), 21.5 (C-16b), 19.2 (C-29), 17.7 (C-18), 16.6 (C-27), 11.8 (C-21), 10.8 (C-28)

* exemples 25 : 2(5-A/-(4-A/,A/-diméthylaniline)carbamate- neoboutomellerone

:

:

Protocole : 100 mg (0.176 mmol) de 2 sont solubiliséq dans 1 mL de dichlorométhane anhydre sous azote. 11 mg (0.080 mmol, 0.5 eq.) de DMAP, 43 mg (0.264 mmol, 1.5 eq.) d'isocyanate de diméthylaminophényle et 40 μL (0.264 mmol, 1.5 eq.) de triéthylamine sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Après 24h, 1 équivalent d'isocyanate de diméthylaminophényle (m= 29 mg) est ajouté et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution d'HCl 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : Cy clohexane/ AcOEt : 6/4). Un solide blanc 25_ est obtenu avec un rendement de 79% (101 mg). 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 7.32 (IH, br. s, H-44), 7.20 (2H, d, J = 8.2 Hz, H-26c), 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.71 (2H, d, J = 9.1 Hz, H-26d), 6.13 (IH, s, H-24aa), 5.99 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.55 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.10 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 4.11 (IH, dd, J = 10.6 Hz, J = 7.1 Hz, H-26<">), 4.03 (IH, dd, J = 10.6 Hz, J = 6.3 Hz, H-26<">), 3.05 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H- 25), 2.86 (6H, s, H-26f), 2.56 - 2.65 (IH, m, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.22 (2H, m, H-4, 15<">), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.01 (3H, m, H-1 K'>, 8a, 5a), 1.62 - 1.76 (3H, m, H-6<">, 12), 1.56 (IH, qd, J = 8.7 Hz, J = 6.3 Hz, H-l l<">), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.37 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 3.8 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.20 - 1.23 (IH, m, H-7<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.88 - 0.94 (IH, m, H-6<">), 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 198.9 (C-23), 171.8 (C- 22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-I), 155.1 (C-26a), 149.4 (C-24), 148.8 (C-26e), 129.4 (C- 26b), 128.5 (C-2), 125.5 (C-24a), 121.8 (C-26c, 26c), 114.2 (C-26d, 26d), 78.5 (C-22), 76.7 (C-16), 68.3 (C-26), 51.4 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-13), 46.8 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 41.3 (C-26f, 26f), 35.3 (C-25), 33.4 (C-20), 33.0 (C- 12), 33.0 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.3 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27),13.4 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 26 : 26-N-(^-Af, A/-diméthylaniline)carbamate-22- déacétyl,neoboutomellerone

Chimique : e : 688,41 moléculaire : Protocole : 100 mg (0.19 mmol) de 2 sont solubilisés dans 1 mL de dichlorométhane anhydre sous azote. 12 mg (0.095 mmol, 0.5 eq.) de DMAP, 76 mg (0.475 mmol, 2.5 eq.) d'isocyanate de diméthylaminophényle et 40 μL (0.285 mmol, 1.5 eq.) de triéthylamine sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Après 22h, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution d'HCl 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt :7/3). Un solide blanc 26 est obtenu avec un rendement de 60% (79 mg). 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 7.32 (IH, br. s, H-41a), 7.19 (2H, br. s., H-26c), 6.93 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.71 (2H, d, J = 8.9 Hz, H-26d), 6.19 (IH, s, H- 24aa), 6.09 (IH, d, J = 16.2 Hz, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.21 (IH, td, J = 7.5 Hz, J = 4.9 Hz, H-16), 4.72 (IH, dd, J = 6.1 Hz, J = 1.5 Hz, H-22), 4.14 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.5 Hz, H-26<">), 4.08 (IH, dd, J = 10.6 Hz, J = 6.3 Hz, H-26<">), 3.53 (IH, d, J = 6.2 Hz, H-30), 3.08 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.86 (6H, s, H-26f), 2.40- 2.51 (2H, m, H-20, 17), 2.14 - 2.25 (2H, m, H-4, 15<">), 2.03 - 2.07 (IH, m, H-I K'>), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.97 - 2.01 (2H, m, H-8a, 5a), 1.60 - 1.72 (3H, m, H-6<">, 12), 1.54 (IH, qd, J = 8.8 Hz, J = 5.9 Hz, H-l l<">), 1.42 - 1.48 (IH, m, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 14.6 Hz, J = 4.5 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 1.19 - 1.21 (IH, m, H-7<">), 1.17 (3H, s, H- 18), 1.13 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H- 28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.90 - 0.94 (IH, m, H-6<">), 0.65 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 205.0 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C- 16a), 155.6 (C-26a, 1), 155.2, 148.8 (C-26e), 148.2 (C-24), 129.5 (C-26b), 128.4 (C-2), 127.3 (C-24a), 121.9 (C-26c, 26c), 114.2 (C-26d, 26d), 77.3 (C-22), 75.9 (C-16), 68.3 (C-26), 51.5 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.4 (C-8), 43.7 (C-5), 41.3 (C-26f, 26f), 36.4 (C-25), 35.2 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-IO), 28.2 (C- 11), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.2 (C-29), 18.6 (C-18), 17.3 (C-27), 12.4 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemples 27 & 28 : 3-anti oxime- neoboutomellerone (27) et 3-syn oxime- neoboutomellerone (28)

: C34H49O7 ,35 583,76

: C34H49O7 ,35 583,76

Protocole : 28.40 mg (0.05 mmol) de 2 sont solubilisés dans 700 μL d'un mélange Dioxane/Méthanol (1/1) et 20.84 mg (0.15 mmol, 6 eq.) d'hydroxylamine hydrochloré en solution dans 200 μL d'eau est ajouté. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, Le milieu réactionnel est dilué dans le dichlorométhane et filtré sur célite. Après concentration du filtrat à l'évaporateur rotatif, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH : 100/0 à 98/2) afin d'obtenir 27 (5 mg, 2%) et 28 (2.88 mg, 1%). exemple 27 :

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 8.29 (IH, s, H-3a), 6.70 (IH, d, J = 10.4 Hz, H-2), 6.21 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.04 (IH, s, H-24a'), 5.89 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.53 (IH, dt, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, H-26'), 3.39 (IH, dt, J = 10.9 Hz, J = 5.7 Hz, H-26"), 2.77 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.69 (IH, t, J = 5.6 Hz, OH-26), 2.53 - 2.64 (IH, dqd, J = 11.2 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.28 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.24 (IH, dq, J =

11.6 Hz, J = 6.7 Hz, H-4), 2.15 (IH, m, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.02 (3H, s, H- 16b), 1.96 - 2.04 (2H, m, H-I T, 8), 1.61 - 1.76 (4H, m, H-6', 12', 12", 5), 1.50 - 1.60 (IH, m, H-H"), 1.40 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.35 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15"),

1.17 (3H, s, H-18), 1.13 - 1.20 (IH, m, H-7"), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.00 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 0.93 (3H, s, H-29), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.78 - 0.90 (IH, m, H-6"), 0.41 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.7 (C-3), 150.3 (C-24), 143.3 (C-I), 124.6 (C-24a), 116.4 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16),

66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5),

39.7 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.7 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.5 (C-19), 26.7 (C-9), 24.2 (C-7), 23.7 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.1 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.1 (C-28) exemple 28 :

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 8.44 (IH, br. s., H-3a), 6.25 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.11 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 6.04 (IH, s, H-24a'), 5.89 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 3.53 (IH, dt, J = 10.7 Hz, J = 6.0 Hz, H-26'), 3.39 (IH, dt, J = 10.7 Hz, J = 6.1 Hz, H-26"), 2.77 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.69 (IH, t, J = 5.8 Hz, OH-26), 2.54 - 2.65 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.3 Hz, H-20), 2.41 (IH, dq, J = 11.0 Hz, J = 6.7 Hz, H-4), 2.29 (IH, dd, H-17), 2.16 - 2.21 (IH, m, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.08 - 2.12 (IH, m, H-I T), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.82 - 1.88 (2H, m, H-6', 8), 1.65 - 1.77 (2H, m, H-12', 12"), 1.61 (IH, td, J = 11.4 Hz, J = 4.1 Hz, H-5), 1.36 (IH, dd, J = 13.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-15"), 1.33 - 1.41 (IH, m, H-7'), 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-28), 1.24 - 1.33 (IH, m, H-H"),

1.18 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.21 (IH, m, H-7"), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.97 (3H, s, H-29), 0.82 - 0.84 (IH, m, H-19'), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.73 (IH, qd, J = 13.1 Hz, J = 3.1 Hz, H-6"), 0.26 (IH, d, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 160.5 (C-3), 150.3 (C-24), 140.7 (C-I), 126.3 (C-2), 124.7 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.8 (C-16), 66.4 (C-26), 51.3 (C-17), 48.2 (C-14), 47.2 (C-15), 47.0 (C-13), 46.9 (C-8), 44.7 (C-5), 37.9 (C-25), 37.7 (C-4), 33.2 (C-20), 33.2 (C-12), 28.6 (C-19), 28.5 (C-I l), 25.3 (C-7), 25.0 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.3 (C-29), 18.9 (C-18), 17.2 (C-27), 16.0 (C- 28), 13.3 (C-21)

* exemples 29, 30 et 31 : 3-anti O-méthyloxime- neoboutomellerone (29), 3- anti 0-méthyloxime-24a-0-methylhvdroxylamine neoboutomellerone (30) et 24a-0-methylhvdroxylamine neoboutomellerone (31).

: C35H51O7 ,37 597,78

: C36H56N2O8 ,40 644,84 : C35H53NO8 ,38 : 615,80

28

Protocole : 21.7 mg (0.26 mmol, 4 eq.) de chlorhydrate de 0-methylhydoxylamine et 38 mg (0.286 mmol, 4.4 eq.) d'acétate de sodium sont dissous dans 1.3 mL de méthanol. 37 mg (0.065 mmol) de 2 sont ensuite ajoutés. Après 10 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur MgSO ₄ . Après concentration à l'évaporateur rotatif, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 8/2 à 4/6) afin d'obtenir les produits 29 (24 mg, 62%), 30 (3.2 mg, 8%) et 3J_ (0.75 mg, 2%). exemple 29 :

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.61 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 6.24 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.04 (IH, s, H-24a'), 5.89 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 3.78 (3H, s, H-3a), 3.53 (IH, dt, J = 10.7 Hz, J = 6.0 Hz, H-26'), 3.39 (IH, dt, J = 10.4 Hz, J = 6.3 Hz, H-26"), 2.76 (IH, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.68 (IH, t, J = 5.8 Hz, OH-26), 2.54 - 2.64 (IH, m, H-20), 2.20 - 2.33 (2H, m, H-4, 17), 2.13 - 2.18 (IH, m, H-15'), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.05 (2H, m, H-8, 11 ¹ ), 1.97 (3H, s, H-22b), 1.60 - 1.76 (4H, m, H-6', 5, 12', 12"), 1.50 - 1.59 (IH, m, H-H"), 1.40 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.35 (IH, dd, J = 14.2 Hz, J = 4.1 Hz, H- 15"), 1.16 - 1.21 (IH, m, H-7"), 1.17 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.01 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.79 - 0.88 (IH, m, H-6"), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.41 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19") 1 ³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.4 (C-3), 150.3 (C-24), 144.4 (C-I), 124.6 (C-24a), 116.7 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 61.8 (C-3a), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 39.7 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.7 (C-IO), 28.1 (C-I l),

27.5 (C-19), 26.8 (C-9), 24.2 (C-7), 23.7 (C-6), 22.1 (C-16b), 21.2 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.0 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.1 (C-28) exemple 30 : 1H NMR (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.61 (IH, d, J = 10.4 Hz, H-2), 6.24 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.20 (IH, br. s., H-24b), 5.09 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.99 (IH, d, J = 0.6 Hz, H-22), 3.78 (3H, s, H-3a), 3.46 - 3.53 (IH, m, H-26'), 3.39 - 3.46 (IH, m, H-26"), 3.37 (3H, s, H-24c), 3.25 (IH, td, J = 8.1 Hz, J = 4.6 Hz, H-24), 3.07 - 3.17 (IH, m, J = 14.3 Hz, H-24a'), 2.94 - 3.03 (IH, m, J = 9.8 Hz, H-24a"), 2.83 (IH, t, J = 4.7 Hz, OH-26), 2.70 - 2.80 (IH, m, H-20), 2.22 - 2.30 (IH, m, H-4), 2.19 (IH, dd, J = 11.3 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.16 (IH, m, H-15'), 2.11 (3H, s, H-22b), 2.08 (3H, s, H-16b), 2.04 (IH, dd, J = 9.3 Hz, J = 7.2 Hz, H-8), 1.92 - 1.94 (IH, m, Hl l'),1.82 - 1.89 (IH, m, H-25), 1.52 - 1.76 (5H, m, H-12', 12", 5, I T, 6'), 1.42 - 1.51 (IH, m, H-7'), 1.36 (IH, dd, J = 13.6 Hz, J = 4.1 Hz, H-15"), 1.19 (3H, s, H-18), 1.17 - 1.23 (IH, m, H-7"), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.02 (IH, d, J = 4.0 Hz, H-19'), 0.90 (3H, s, H-29), 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 0.85 - 0.92 (IH, m, H-6"), 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.40 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19")

¹³ C NMR (126MHz, CD ₃ CN) δ = 210.8 (C-23), 172.4 (C-22a), 171.5 (C-16a), 157.4 (C-3), 144.3 (C-I), 116.8 (C-2), 82.3 (C-22), 76.2 (C-16), 64.9, 61.8 (C-3a), 61.3 (C- 24c), 52.8 (C-24a), 51.2 (C-17), 48.5 (C-14), 48.3 (C-24), 46.7 (C-13), 46.3 (C-15), 44.2 (C-19), 43.2 (C-5), 39.6 (C-4), 36.6 (C-25), 32.8 (C-IO), 32.7 (C-12), 30.4 (C-20), 28.0 (C-I l), 27.1 (C-19), 26.8 (C-9), 24.0 (C-7), 23.6 (C-6), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 19.7 (C-29), 17.7 (C-18), 16.3 (C-27), 13.4 (C-21), 13.1 (C-28) exemple 31 : 1H NMR (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.20 (IH, dd, J = 9.8 Hz, J = 5.2 Hz, H-24b), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.10 (IH, td, J = 7.8 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 5.00 (IH, d, J = 0.6 Hz, H-22), 3.49 (IH, dq, J = 10.8 Hz, J = 5.4 Hz, H-26'), 3.38 - 3.46 (IH, m, H-26"), 3.37 (3H, s, H-24c), 3.21 - 3.29 (IH, m, H-24), 3.13 (IH, ddd, J = 12.9 Hz, J = 8.8 Hz, J = 4.3 Hz, H-24a'), 2.99 (IH, ddd, J = 13.0 Hz, J = 8.3 Hz, J = 4.9 Hz, H-24a"), 2.84 (IH, t, J = 5.3 Hz, OH-26), 2.71 - 2.80 (IH, m, H-20), 2.16 - 2.23 (3H, m, H-4, 15', 17), 2.11 (3H, s, H-22b), 2.08 (3H, s, H-16b), 2.06 - 2.10 (IH, m, H-8), 1.93 - 1.98 (2H, m, H-5, I T), 1.83 - 1.90 (IH, m, H-25), 1.63 - 1.75 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.55 - 1.63 (2H, m, H-H"), 1.41 - 1.50 (IH, m, H-7'), 1.37 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.6 Hz, H-15"), 1.26 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.20 (3H, s, H-18), 1.18 - 1.22 (IH, m, H-7"), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.93 (3H, s, H-29), 0.90 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.87 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.56 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19") 1 ³ C NMR (126MHz, CD ₃ CN) δ = 210.8 (C-23), 202.4 (C-3), 172.4 (C-22a), 171.5 (C- 16a), 155.5 (C-I), 128.4 (C-2), 82.3 (C-22), 76.2 (C-16), 64.9 (C-26), 61.3 (C-24c), 52.8 (C-24a), 51.3 (C-17), 48.5 (C-14), 48.3 (C-24), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 46.4 (C- 15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 36.7 (C-25), 33.0 (C-IO), 32.7 (C-12), 30.4 (C-20), 28.0 (C- 11), 27.7 (C-9), 27.3 (C-19), 24.2 (C-7), 24.1 (C-6), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 19.8 (C-29), 17.9 (C-18), 16.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemples 32, 33 & 34 :

: C36H53NO7 .38 : 611.81

: C37H57NO8 .41 : 643.85

: C35H50O7 .36 : 582.77

Protocole : A 114 mg de composé 2 solubilisés dans un mélange de MeOH et de dioxane (1/1, v = 2.8 mL) est ajouté 50 mg de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur MgSO ₄ . Après concentration à l'évaporateur rotatif, le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/ AcOEt : 8/2 à 5/5) afin d'obtenir les produits 32 (13 mg, 11%), 33 (4.5 mg, 4%) et 34 (18 mg, 15%).

exemple 32 :

¹ H NMR (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.60 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 6.23 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.55 (IH, td, J = 7.9 Hz, J = 4.9 Hz, H-16), 5.13 (IH, d, J = 3.1 Hz, H-24a'), 4.97 (IH, d, J = 3.1 Hz, H-24a"), 4.91 (IH, s, H-22), 4.21 (IH, t, J = 8.2 Hz, H-26'), 3.77 (3H, s, H-3a), 3.42 (IH, dd, J = 9.2 Hz, J = 7.9 Hz, H-26"), 3.09 (3H, s, H-23a), 2.73 - 2.82 (IH, m, H-25), 2.64 - 2.73 (IH, m, H-20), 2.23 (IH, dq, J = 13.1 Hz, J = 6.7 Hz, H-4), 1.97 - 2.05 (2H, m, H-15', 8), 1.94 - 1.97 (6H, m, H-16b, 22b), 1.81 - 1.91 (2H, m, H-I T, 17), 1.65 - 1.74 (2H, m, H-5, H6'), 1.53 - 1.65 (3H, m, H-12', 12", 11"), 1.42 - 1.50 (IH, m, H-7'), 1.31 (IH, dd, J = 14.2 Hz, J = 5.0 Hz, H-15"), 1.16 (3H, s, H- 18), 1.13 - 1.18 (IH, m, H-7"), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.02 (IH, d, J = 3.0 Hz, H-19'), 0.83 - 0.90 (IH, m, H-6"), 0.81 (3H, s, H-29), 0.38 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19") 1 ³ C NMR (126MHz, CD ₃ CN) δ = 171.5 (C-16a), 171.4 (C-22a), 157.4 (C-3), 154.3 (C- 24), 144.4 (C-I), 116.7 (C-2), 110.5 (C-23), 109.3 (C-24a), 78.2 (C-22), 75.1 (C-16), 75.0 (C-26), 61.8 (C-3a), 52.9 (C-17), 49.8 (C-23a), 48.5 (C-14), 46.6 (C-13), 45.3 (C- 15), 43.9 (C-8), 43.1 (C-5), 39.6 (C-4), 38.0 (C-25), 32.9 (C-12), 32.8 (C-10), 31.8 (C- 20), 28.1 (C-I l), 27.0 (C-9), 26.8 (C-19), 23.9 (C-7), 23.6 (C-6), 21.7 (C-16b), 21.3 (C- 22b), 19.6 (C-29), 17.4 (C-18), 16.2 (C-27), 13.8 (C-21), 13.1 (C-28)

exemple 33 :

¹ H NMR (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.60 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 6.23 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.35 (IH, td, J = 7.9 Hz, J = 4.9 Hz, H-16), 4.89 (IH, s, H-22), 4.06 (IH, t, J = 8.1 Hz, H-26<">), 3.77 (3H, s, H-3a), 3.54 (IH, dd, J = 9.8 Hz, J = 4.6 Hz, H-24a'), 3.29 - 3.37 (2H, m, H-26", 24a"), 3.23 (3H, s, H-24b), 3.15 (3H, s, H-23a), 2.47 - 2.59 (IH, m, H-20), 2.23 (IH, dq, J = 13.1 Hz, 6.4 Hz, H-4), 2.16 - 2.19 (IH, m, H-25), 2.06 (3H, s, H-22b), 1.99 - 2.08 (2H, m, H- 15', 8), 1.97 (3H, s, H- 16b), 1.77 - 1.92 (3H, m, H-I T, 24, 17), 1.49 - 1.75 (5H, m, H-H", 6', 12", 12', 5), 1.39 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.28 (IH, dd, J = 13.4 Hz, J = 4.3 Hz, H-15"), 1.14 - 1.23 (IH, m, H-7"), 1.14 (3H, s, H-18), 1.08 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-28), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 1.02 (IH, d, J = 4.6 Hz, H- 19'), 1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-27), 0.83 (3H, s, H-29), 0.81 - 0.88 (IH, m, H-6"), 0.38 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19")

¹³ C NMR (126MHz, CD ₃ CN) δ = 171.8 (C-22a), 171.4 (C-16a), 157.4 (C-3), 144.4 (C- 1), 116.8 (C-2), 109.6 (C-23), 75.7 (C-26), 75.6 (C-16), 75.4 (C-22), 73.2 (C-24a), 61.8 (C-3a), 59.1 (C-24b), 53.3 (C-24), 52.8 (C-17), 50.1 (C-23a), 45.7 (C-15), 43.9 (C-8), 43.1 (C-5), 39.6 (C-4), 38.6 (C-25), 33.0 (C-12), 32.7 (C-IO), 31.5 (C-20), 28.1 (C-I l), 26.8 (C-19), 23.9 (C-7), 23.6 (C-6), 21.8 (C-16b), 21.2 (C-22b), 19.7 (C-29), 17.6 (C- 27), 17.4 (C-18), 14.0 (C-21), 13.1 (C-28)

exemple 34 : 1H NMR (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.93 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.57 (IH, td, J = 7.9 Hz, J = 4.9 Hz, H-16), 5.13 (IH, d, J = 3.1 Hz, H-24a'), 4.97 (IH, d, J = 3.4 Hz, H-24a"), 4.91 (IH, s, H-22), 4.22 (IH, t, J = 8.1 Hz, H-26'), 3.42 (IH, dd, J = 9.2 Hz, J = 7.9 Hz, H-26"), 3.09 (3H, s, H-23a), 2.73 - 2.82 (IH, m, H- 25), 2.65 - 2.74 (IH, m, H-20), 2.10 - 2.15 (IH, m, H-4), 1.97 - 2.05 (2H, m, H-15\ 8), 1.93 - 1.97 (8H, m, H-16b, 22b, I T, 5), 1.85 (IH, dd, J = 11.4 Hz, J = 7.8 Hz, H-17), 1.62 - 1.70 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.53 - 1.62 (IH, m, H-H"), 1.40 - 1.50 (IH, m, H- T), 1.32 (IH, dd, J = 13.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-15"), 1.25 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.16 - 1.23 (IH, m, J = 7.2 Hz, J = 7.2 Hz, H-7"), 1.18 (3H, s, H-18), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.90 - 1.00 (IH, m, H-6"), 0.85 (3H, s, H-29), 0.55 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19")

¹³ C NMR (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.4 (C-3), 171.5 (C-16a), 171.4 (C-22a), 155.6 (C- 1), 154.3 (C-24), 128.4 (C-2), 110.5 (C-23), 109.3 (C-24a), 78.2 (C-22), 75.1 (C-16), 75.0 (C-26), 52.9 (C-17), 49.8 (C-23a), 48.5 (C-14), 47.6 (C-4), 46.6 (C-13), 45.4 (C- 15), 44.5 (C-8), 43.4 (C-5), 38.0 (C-25), 32.9 (C-12), 31.7 (C-20), 28.1 (C-I l), 27.4 (C- 10), 27.1 (C-19), 24.3 (C-9), 24.2 (C-7), 24.0 (C-6), 21.7 (C-16b), 21.3 (C-22b), 19.7 (C-29), 17.7 (C-18), 16.2 (C-27), 13.8 (C-21), 11.3 (C-28) exemple 35 : 3-semi carbazone- neoboutomellerone

: ,37 : 625,80

Protocole : 49 mg (0.44 mmol, 5 eq.) de chlorhydrate de semi-carbazide et 67 mg (0.48 mmol, 5.5 eq.) d'acétate de sodium sont dissous dans 2 mL de méthanol. 51 mg (0.089 mmol) de 2 sont ensuite ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Après 2Oh, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 3fois à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO ₄ . Après concentration à l'évaporateur rotatif, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH : 97.5/2.5 à 92.5/7.5) afin d'obtenir un solide blanc (36 mg, 66%).

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 8.04 (IH, s, NH-3a), 6.41 (IH, d, J = 10.4 Hz, H-2), 6.33 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.04 (IH, s, H-24a'), 5.89 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.53 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.1 Hz, H-26'), 3.39 (IH, dd, J = 10.4 Hz, J = 6.4 Hz, H-26"), 2.76 (IH, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.54 - 2.64 (IH, dqd, J = 10.9 Hz, J = 6.9 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.23 - 2.33 (2H, m, H-17, 4), 2.12 - 2.17 (IH, m, H-15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.11 (2H, m, H-I T, 8), 1.64 - 1.77 (4H, m, H-5, 12', 12", 6'), 1.53 - 1.64 (IH, m, H-H"), 1.41 - 1.50 (IH, m, H-7'), 1.35 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 3.8 Hz, H- 15"), 1.17 - 1.24 (IH, m, H-7"), 1.17 (3H, s, H-18), 1.12 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.06 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.85 - 0.95 (IH, m, H-6"), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.46 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19") ¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 158.4 (C-3b), 150.3 (C-24), 150.2 (C-3), 145.4 (C-I), 124.7 (C-24a), 116.4 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.6 (C-8), 43.3 (C-5), 41.2 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.1 (C-10), 33.0 (C-12), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.1 (C-9), 24.1 (C-7), 23.9 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.0 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.2 (C-28)

* exemples 36 & 37 : 3-anti O-benzyloxime- neoboutomellerone (36) et 3- anti 0-benzyloxime-24fl-0-benzylhvdroxylamine neoboutomellerone (37)

e :

Protocole : 81.64 mg (0.6 mmol, 3 eq.) d'acétate de sodium, 35 μL (0.48 mmol, 5.5 eq.) d'acide acétique et 5 gouttes d'eau distillée sont ajoutés à 4 mL de dioxane. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C et 95.7 mg (0.6 mmol, 3 eq.) de chlorhydrate de O- benzylhydroxylamine sont ajoutés. A température ambiante, 114 mg de 2 (0.2 mmol) sont introduits et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur MgSO ₄ . Après concentration à l'évaporateur rotatif, le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : Cyclohexane/ AcOEt : 8/2 à 5/5) et par HPLC (éluant : Cyclohexane/ AcOEt : 6/4). 36 est obtenu avec un rendement de 17%. Une fraction de la chromatographie sur gel de silice est repurifîée par chromatographie phase inverse (éluant : MeOH /H ₂ O : 100/5 à 100/0) puis par HPLC phase normale (éluant : Cyclohexane/Acétate d'éthyle : 6/4). Le composé 37 est isolé avec un rendement de 17% (26.6 mg). exemple 36 :

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 7.20 - 7.43 (5H, m, H-3c, 3d, 3e, 3f, 3g), 6.67 (IH, d, J = 10.4 Hz, H-2), 6.25 (IH, d, J = 10.4 Hz, H-I), 6.04 (IH, s, H-24a'), 5.89 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.52 (IH, d, J = 2.4 Hz, H-22), 5.05 - 5.11 (IH, m, H-16), 4.99 - 5.11 (2H, m, H-3a', 3a"), 3.53 (IH, dt, J = 10.4 Hz, J = 5.2 Hz, H-26'), 3.39 (IH, dt, J = 10.5 Hz, J = 5.4 Hz, H-26"), 2.76 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.67 (IH, t, J = 5.0 Hz, OH- 26), 2.53 - 2.64 (IH, m, H-20), 2.20 - 2.32 (2H, m, H-4, 17), 2.12 - 2.17 (IH, m, H-15'), 2.08 (3H, s, H-22b), 2.02 (3H, s, H- 16b), 1.96 - 2.04 (2H, m, H-I T, 8), 1.59 - 1.76 (4H, m, H-6', 5, 12', 12"), 1.50 - 1.59 (IH, m, H-I l"), 1.40 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.35 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.3 Hz, H-15"), 1.17 - 1.23 (IH, m, H-7"), 1.16 (3H, s, H-18), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.01 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H- 27), 0.92 (3H, s, H-29), 0.79 - 0.88 (IH, m, H-6"), 0.83 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.42 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 199.6 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.9 (C-3), 150.3 (C-24), 144.7 (C-I), 139.7 (C-3b), 129.3 (C-3c, 3g), 129.2 (C-3d, 3f), 128.7 (C-3e), 124.6 (C-24a), 116.9 (C-2), 78.5 (C-22), 76.6 (C-16), 76.3 (C-3a), 66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 46.8 (C-13), 46.6 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 39.8 (C-4), 37.9 (C-25), 33.2 (C-20), 33.0 (C-12), 32.8 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.5 (C-19), 26.8 (C-9), 24.2 (C-7), 23.7 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.1 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 13.1 (C-28) exemple 37:

¹ H NMR (500MHz, CD ₃ CN) δ = 7.22 - 7.42 (10H, m, H-3c, 3d, 3e, 3f, 3g, 24 ^e , 24f, 24g, 24h, 24i), 6.67 (IH, d, J = 10.4 Hz, H-2), 6.26 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.13 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 5.06 (IH, d, J = 12.2 Hz, H-3a'), 5.02 (IH, s, H-22),

5.02 (IH, d, J = 12.4 Hz, H-3a"), 4.57 (IH, d, J = 12.2 Hz, H-24c'), 4.60 (IH, d, J = 12.2

Hz, H-24c"), 3.42 - 3.51 (IH, m, H-26'), 3.34 - 3.42 (IH, m, H-26"), 3.24 (IH, td, J =

7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-24), 2.98 - 3.15 (2H, m, H-24a', 24a"), 2.77 - 2.83 (IH, m, OH- 26), 2.69 - 2.78 (IH, m, H-20), 2.20 - 2.31 (IH, m, H-4), 2.12 - 2.20 (2H, m, H-15', 17),

2.09 (3H, s, H-22b), 2.05 (3H, s, H-16b), 2.00 - 2.07 (IH, m, H-8), 1.83 - 1.92 (2H, m,

H-25, I T), 1.52 - 1.76 (4H, m, H-6', 5, 12', 12"), 1.41 - 1.50 (IH, m, H-7'), 1.36 (IH, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.3 Hz, H-15"), 1.18 (3H, s, H-18), 1.11 - 1.23 (IH, m, H-7"), 1-08 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.02 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 0.90 (3H, s, H-29), 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.78 - 0.93 (IH, m, H-6"), 0.40 (IH, d, J = 4.3 Hz, H- 19")

¹³ C NMR (126MHz, CD ₃ CN) δ = 210.7 (C-23), 172.3 (C-22a), 171.5 (C-16a), 157.9 (C-3), 144.6 (C-I), 139.7 (C-3b), 139.7 (C-24d), 129.2 - 129-3 (C-3c, 3d, 3f, 3g, 24e, 24f, 24h, 24i), 128.5 - 128.7 (C-3e, 24g), 116.9 (C-2), 82.1 (C-22), 76.3 (C-3a), 76.2 (C-16), 76.1 (C-24c), 64.9 (C-26), 52.8 (C-24a), 51.2 (C-17), 48.5 (C-14), 48.4 (C-24), 46.7 (C-13), 46.2 (C-15), 44.2 (C-8), 43.2 (C-5), 39.7 (C-4), 36.4 (C-25), 32.8 (C-IO), 32.7 (C-12), 30.8 (C-20), 28.0 (C-I l), 27.1 (C-19), 26.9 (C-9), 24.0 (C-7), 23.6 (C-6), 22.0 (C-16b), 21.0 (C-22b), 19.7 (C-29), 17.7 (C-18), 16.2 (C-27), 13.4 (C-21), 13.1 (C- 28)

* exemple 38 : 24a-O-méthy\ neoboutomellerone

Formule Chimique :

Masse Exacte : 600,37 Poids moléculaire : 600,78

28 Protocole : A 10 mg de composé 2 en solution dans 200 μL de méthanol est ajouté 36 μL d'une solution d'hydroxyde de soude dans le méthanol (c = 0.5 N). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 13 heures. Le milieu réactionnel est dilué à l'eau et filtré sur célite. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : gradient Cyclohexane/ AcOEt : 7/3 à 0/10) puis par HPLC phase normale (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 65/35 + 5% THF) et par HPLC phase inverse (éluant : ACN/H ₂ O : 70/30). Les composés 1 (0.75 mg, 8%) et 38 (0.49 mg, 5%) sont ainsi isolés.

¹ H NMR (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.21 (IH, td, J = 7.9 Hz, J = 4.7 Hz, H-16), 4.05 (IH, s, H-22), 3.54 (IH, dd, J = 8.9 Hz, J = 4.9 Hz, H-24a'), 3.40 - 3.50 (2H, m, H-26', 26"), 3.40 (IH, t, J = 8.9 Hz, H-24a"), 3.22 - 3.27 (IH, m, H-24), 3.18 (3H, s, H-24b), 2.50 - 2.61 (IH, m, H-20), 2.34 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-17), 2.14 - 2.21 (2H, m, H-4, 15'), 2.02 - 2.09 (IH, m, H-8), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.93 - 2.01 (3H, m, H-25, I T, 5), 1.63 - 1.76 (3H, m, H- 6', 12', 12"), 1.54 - 1.63 (IH, m, H-H"), 1.42 - 1.51 (IH, m, H-7'), 1.38 (IH, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.6 Hz, H-15"), 1.26 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.20 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.24 (IH, m, H-7"), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.92 - 0.98 (IH, m, H-6"), 0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.56 (IH, d, J = 4.6 Hz, H- 19")

¹³ C NMR (126MHz, CD ₃ CN) δ = 216.4 (C-23), 202.4 (C-3), 171.4 (C-16a), 155.6 (C- 1), 128.4 (C-2), 80.7 (C-22), 76.1 (C-16), 74.1 (C-24a), 65.1 (C-26), 59.2 (C-24b), 51.6 (C-17), 50.0 (C-24), 48.5 (C-14), 47.6 (C-4), 46.6 (C-13), 46.2 (C-15), 44.8 (C-8), 43.5 (C-5), 35.6 (C-25), 32.8 (C-12), 32.6 (C-20), 28.1 (C-I l), 27.3 (C-19), 24.2 (C-7), 24.1, 21.7 (C-16b), 19.9 (C-29), 18.1 (C-18), 16.2 (C-27), 12.8 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 39 : 26-carboxaldéhyde- neoboutomellerone

Formule Chimique : C35H48O7 Masse Exacte : 580,34 Poids moléculaire : 580,75

Protocole : 100 mg (0.18 mmol) de 2 est solubilisé dans 3.5 mL de dichlorométhane. 350 μL de pyridine (2mL/mmol) est ajouté et le mélange réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C. Ensuite, 1.76 mL (0.528 mmol, 3 eq., c=3 mol/L) du réactif de Dess Martin en solution dans le dichlorométhane est additionné et on laisse la température du milieu réactionnel remonter à température ambiante. Après 3h, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et une solution de thiosulfate de sodium saturée est ajoutée. La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées successivement avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt :7/3 à 6/4). L'aldéhyde est obtenu avec un rendement de 66% (66 mg).

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 9.51 (IH, d, J = 0.6 Hz, H-26), 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.32 (IH, s, H-24a'), 6.06 (IH, s, H-24a"), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.58 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.45 (IH, q, J = 7.2 Hz, H-25), 2.58 - 2.69 (IH, m, H-20), 2.31 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H- 17), 2.16 - 2.23 (2H, m, H-4, 15'), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.99 - 2.07 (2H, m, H-8, I T), 1.92 - 1.96 (IH, m, H-5), 1.63 - 1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.52 - 1.62 (IH, m, H-H"), 1.42 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.38 (IH, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.0 Hz, H- 15"), 1.25 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.18 - 1.22 (7H, m, H-7", 27, 18), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.94 (IH, qd, J = 12.8 Hz, J = 3.7 Hz, H-6"), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.4 (C-3), 201.7 (C-26), 198.3 (C-23), 171.6 (C- 22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-I), 145.8 (C-24), 128.6 (C-24a), 128.4 (C-2), 78.2 (C-22), 76.8 (C-16), 51.2 (C-17), 48.9 (C-25), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15),

45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 33.8 (C-20), 33.0 (C-12), 28.1 (C-I l), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9),

24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 13.8 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 40 : 1,1-diméthyl (26-neoboutomelleronylidène)-hvdrazone

Formule Chimique : C37H54N2O6 Masse Exacte : 622,40 Poids moléculaire : 622,83

Protocole : Le composé 39 (200 mg, 0,353 mmol) est mis en solution dans 15 ml d'éthanol et 85 mg d'hydrazine (0.107 ml, 1.412 mmol, 4 éq.) dilués dans l'éthanol sont ajoutés au goutte à goutte. La réaction est laissée sous agitation 3 heures à température ambiante. Le produit est alors adsorbé sur alumine et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit est purifié sur colonne d'alumine avec un gradient heptane / acétate d'éthyle (de 100 /0 à 40/60%) pour conduire à 40 mg (20%) de composé 40. ¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 7.37 (IH, s, H-26), 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.83 - 5.95 (IH, m, H-2), 5.34 (IH, d, J = 1.5 Hz, H-22), 5.06 (IH, td, J = 7.5 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 2.84 (6H, s, H-26a, 26b), 2.51 - 2.60 (IH, m, H-20), 2.14 - 2.27 (2H, m, H-15, 4, 17), 2.11 (4H, s, H-22b), 1.96 - 2.05 (3H, m, H-5a, 8a, 11), 1.93 (8H, br. s., H-27, 24a), 1.88 (3H, s, H-16b), 1.63 - 1.73 (3H, m, H-12, 6<">), 1.53 - 1.62 (IH, m, H-l l<">), 1.40 - 1.48 (IH, m, H-7<">), 1.32 (IH, dd, J = 14.2 Hz, J = 3.1 Hz, H- 15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.20 - 1.22 (IH, m, H-7<">), 1.19 (3H, s, H- 18), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 - 0.98 (IH, m, M21), 0.94 (3H, s, H-29), 0.90 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 205.8 (C-23), 202.4 (C-3), 172.0 (C-22a, 16a), 171.4, 155.5 (C-I), 137.5 (C-24), 132.3 (C-26), 132.3 (C-25), 128.5 (C-2), 82.3 (C-22), 75.9 (C-16), 51.2 (C-17), 48.5 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-13), 46.5 (C-15), 45.1 (C-8), 43.6, 43.1 (C-26b, 26a, 5), 33.0 (C-10), 32.9 (C-12), 31.8 (C-20), 28.1 (C-I l), 27.6 (C- 19), 27.3 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 21.9 (C- 16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.2 (C-24a), 13.8 (C-21, 27), 11.3 (C-28)

* exemple 41 : Acide neoboutomellerone 26-carboxylique

Formule Chimique : C ₃₄ H ₄₆ Os Masse Exacte : 582,32 Poids moléculaire : 582,72

28 Protocole : L'aldéhyde intermédiaire 39 (45 mg, 0.0795) est solubilisé dans un mélange acétone/eau (1/1, 2 mL) et 84 μL de 2-méthyl-2-butène est ajouté. Ensuite une solution de 55 mg de dihydrogénophosphate de sodium (0.33 mmol, 5 eq.) dans 100 μL d'H ₂ O et une solution de 22 mg de chlorite de sodium (0.24 mmol, 3 eq.) dans 100 μL d'H ₂ O sont ajoutés. Après 24h, le milieu réactionnel est dilué avec une solution saturée de chlorure de sodium et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH : 100/0 à 95/5) afin d'obtenir un solide blanc (28 mg, 61%), le produit étant obtenu sous forme d'un mélange d'épimères au niveau de C-25. 1H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.20 (IH, br. s., H- 24a'), 6.04/6.08 (IH, br. s., H-24a"), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.55 (IH, br. s., H- 22), 5.02 - 5.14 (IH, m, H-16), 3.40 - 3.49 /3.51 - 3.62 (IH, m, H-25), 2.55 - 2.69 (IH, m, H-20), 2.24 - 2.33 (IH, m, H-17), 2.12 - 2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.08/2.08 (3H, s, H- 22b), 2.03/2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.05 (3H, m, H-5, 8, I T), 1.62 - 1.75 (3H, m, H- 6', 12', 12"), 1.51 - 1.60 (IH, m, H-H"), 1.40 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.36 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15"), 1.22 - 1.31 (4H, m, H-19', 27), 1.16 - 1.22 (IH, m, H-7"), 1.18 (3H, s, H-18), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.90 - 0.99 (IH, m, H-6"), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19") 1 ³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.4 (C-3), 197.7 (C-23), 175.5 (C-26), 171.6/171.7 (C-22a), 171.3/171.3 (C-16a), 155.6 (C-I), 147.3 (C-24), 128.4 (C-2), 126.3/127.2 (C- 24a), 78.0/78.1 (C-22), 76.7/76.8 (C-16), 51.3/51.3 (C-17), 48.3/48.4 (C-14), 47.6 (C- 4), 46.9/46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 41.5/42.2 (C-25), 33.4/33.7 (C-20), 33.0 (C-12), 32.8 (C-10), 28.1/28.1 (C-I l), 27.6 (C-19), 27.2/27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1/22.1 (C-16b), 20.9/20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 15.9/17.2 (C- 27), 13.2/13.4 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 42 : 22-déacétyl, 23, 23a dihydro, hémiacétal 16,22- neoboutomellerone

Formule Chimique : C30H44O5 Masse Exacte : 484,32 Poids moléculaire : 484,67

28

Protocole : 20 mg de 1 sont solubilisés dans 300 μL d'acétonitrile et 570 μL de NaOH IM est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 22 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et filtré sur célite. Après concentration du filtrat à l'évaporateur rotatif, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/ AcOEt : 5/5) afin d'obtenir 42 (3 mg, 17%).

¹ H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.97 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.91 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.22 (IH, s, H-24a'), 5.12 (IH, s, H-24a"), 4.64 (IH, q, J = 6.7 Hz, H-16), 3.98 (IH, d, J = 5.5 Hz, H-23), 3.79 (IH, d, J = 5.8 Hz, OH-23), 3.49 (IH, s, OH-22), 3.44 - 3.51 (IH, m, H-26'), 3.40 (IH, ddd, J = 9.6 Hz, J = 8.7 Hz, J = 4.6 Hz, H-26"), 3.24 (IH, t, J = 4.7 Hz, OH-26), 2.64 (IH, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.48 (IH, quin, J = 6.8 Hz, H-20), 2.11 - 2.25 (3H, m, H-4, 8, 17), 1.89 - 1.99 (2H, m, H5, I T), 1.60 - 1.76 (5H, m, H-6', 11", 12', 12", 15alpha), 1.40 - 1.56 (2H, m, H-7', 15beta), 1.31 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.22 - 1.30 (IH, m, H-7"), 1.14 (3H, s, H-18), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H- 28), 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.94 - 0.99 (IH, m, H-6"), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.92 (3H, s, H-29), 0.50 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.3 (C-3), 155.3 (C-I), 153.3 (C-24), 128.5 (C-2), 114.2 (C-24a), 111.4 (C-22), 82.5 (C-16), 77.8 (C-23), 69.0 (C-26), 60.4 (C-17), 52.4 (C-14), 47.5 (C-4), 44.8 (C-13), 43.6 (C-8), 43.1 (C-5), 41.7 (C-15), 38.3 (C-25), 38.2 (C-20), 33.3 (C-IO), 32.8 (C-12), 28.4 (C-I l), 27.4 (C-9), 26.5 (C-19), 23.9 (C-6), 23.8 (C-7), 21.3 (C-18), 19.3 (C-29), 17.8 (C-27), 15.8 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 43 : 26-sulfate- neoboutomellerone

Formule Chimique : C ₃₄ H ₄₈ OiOS Masse Exacte : 648,30 Poids moléculaire : 648,80

28 Protocole : 60 mg (0.088 mmol) de 2 est solubilisé dans 3 mL de tétrahydrofurane anhydre sous azote et 280 mg (1.76 mmol, 20 eq.) du complexe SO ₃ .pyridine est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures et concentré à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH :10/0 à 8/2) afin d'obtenir un solide blanc. Le solide blanc est repris dans une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO ₄ , filtrées et concentrées sur l'évaporateur rotatif. Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 63% (37 mg). 1H RMN (500MHz, CD ₃ CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.10 (IH, s, H-24a'), 6.02 (IH, s, H-24a"), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.54 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 3.94 (IH, dd, J = 9.8 Hz, J = 6.4 Hz, H-26'), 3.81 (IH, dd, J = 9.8 Hz, J = 6.7 Hz, H-26"), 2.99 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.60 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.29 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.13 - 2.22 (2H, m, H-4, 15'), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H- 16b), 1.99 - 2.07 (2H, m, H-8, 11 ¹ ), 1.96 - 1.99 (IH, m, H-5), 1.62 - 1.76 (3H, m, H-6', 12', 12"), 1.51 - 1.61 (IH, m, H-H"), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7'), 1.36 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15"), 1.24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19'), 1.19 (3H, s, H-18), 1.16 - 1.21 (IH, m, H-7"), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.90 - 0.98 (IH, m, H-6"), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD ₃ CN) δ = 202.4 (C-3), 199.1 (C-23), 171.9 (C-22a), 171.4 (C- 16a), 155.6 (C-I), 149.5 (C-24), 128.4 (C-2), 125.4 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.7 (C-16), 70.6 (C-26), 51.3 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.0 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.2 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.4 (C- 27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 44 : 26-sulfatç 22-déacétyl-neoboutomellerone

Formule Chimique : C ₃₂ H ₄₆ O ₉ S Masse Exacte : 606,29

Poids moléculaire : 606,77

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Protocole : 100 mg (0.19 mmol) de composé 1 sont dissous dans 0.2 ml de THF, puis une solution de réactif de Burgess (54 mg, 1.2 éq., 0.23 mmol) dans 0.4 ml de THF est ajoutée. La réaction est portée à reflux pendant 2 h. Revenu à température ambiante la réaction est hydrolyse à l'eau et extraite 2 fois par l'éther éthylique. La phase aqueuse est réextraite plusieurs fois par l'acétate d'éthyle. Ces phases sont réunies, séchées sur sulfate de sodium puis évaporée, pour permettre l'isolation du composé 44 (50 mg, 43%) qui ne nécessite pas de purifications supplémentaires.

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.14 (IH, s, H-24aa), 6.05 - 6.11 (IH, m, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.20 (IH, td, J = 7.5 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.67 - 4.78 (IH, m, H-22), 3.93 (IH, dd, J = 10.0 Hz, J = 3.5 Hz, H-26<">), 3.78 (IH, dd, J = 10.0 Hz, J = 3.5 Hz, H-26<">), 3.58 (IH, d, J = 6.0 Hz, H-30), 3.56 (IH, br. s, H-42), 3.03 (IH, sxt, J = 6.5 Hz, H-25), 2.39 - 2.52 (IH, m, H- 17, 20), 2.23 (IH, dd, J = 13.5 Hz, J = 7.5 Hz, H-15<">), 2.17 (IH, dq, J = 12.5 Hz, J = 6.5 Hz, H-4), 2.04 - 2.06 (IH, m, H-8a), 2.04 (IH, s, H-16b), 1.98 - 2.02 (IH, m, H-5a, 1 K'>), 1.62 - 1.74 (IH, m, H-12<">, 12<'>, 6<">), 1.55 (IH, ddd, J = 15.0 Hz, J = 8.9 Hz, J = 6.1 Hz, H-l l<">), 1.42 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.2 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.5 Hz, H-19<">), 1.18 (IH, s, H-18), 1.13 - 1.17 (IH, m, H-7<">), 1.07 (IH, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (IH, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.97 (IH, s, H-29), 0.92 - 0.94 (IH, m, H-6<">), 0.66 (IH, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.5 Hz, H-19<">) 1 ³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 205.4 (C-23), 202.4 (C-3), 171.4 (C- 16b), 155.6 (C-I), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 126.7 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 70.4 (C-26), 51.5 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 47.0 (C-15), 46.7 (C-13), 45.4 (C-8), 43.7 (C-5), 36.3 (C-25), 35.1 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-10), 28.2 (C-I l), 27.8 (C-19),

27.3 (C-9), 24.4 (C-7), 24.4 (C-6), 22.2 (C-16b), 20.2 (C-29), 18.5 (C-18), 17.6 (C-27),

12.4 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 45 : 22,26-disulfatev22-déacétyl-neoboutomellerone

Formule Chimique : C32H46O12S2 Masse Exacte : 686,24 Poids moléculaire : 686,83

Protocole : La même réaction que précédemment réalisées avec 2.5 éq. de réactif de Burgess conduit à la formation du composé 45_ (21 mg, 16%) en plus du composé 44 (61 mg, 53%) 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.22 (IH, s, H-24ab), 6.00 (IH, s, H-24aa), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.49 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 5.22 - 5.28 (IH, m, M06), 3.87 (IH, dd, J = 10.0 Hz, J = 5.5 Hz, H- 26<">), 3.80 (IH, dd, J = 10.0 Hz, J = 6.7 Hz, H-26<">), 3.12 (IH, sxt, J = 7.0 Hz, H- 25), 2.44 - 2.50 (2H, m, H-17, 20), 2.18 - 2.23 (IH, m, H-15<">), 2.15 - 2.18 (IH, m, H- 4), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.99 - 2.03 (2H, m, H-8a, 5a), 1.97 - 1.99 (IH, m, H-1 K'>), 1.63 - 1.75 (3H, m, H-12<">, 12<">, 6<">), 1.57 (IH, ddd, J = 15.0 Hz, J = 9.0 Hz, J = 6.0 Hz, H-l l<">), 1.42 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.35 (2H, dd, J = 7.0 Hz, J = 3.5 Hz, H- 15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.0 Hz, H-19<">), 1.19 - 1.22 (IH, m, H-7<">), 1.17 (3H, s, H- 18), 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.2 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.91 - 0.95 (IH, m, H-6<">), 0.82 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.0 Hz, H- 19<">)

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-23), 202.2 (C-3), 171.8 (C- 16a), 155.6 (C-I), 150.1 (C-24), 128.4 (C-2), 126.0 (C-24a), 80.8 (C-16), 77.2 (C-22), 71.7 (C-26), 51.1 (C-17), 48.5 (C-14), 47.7 (C-4), 46.7 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.7 (C-25), 34.3 (C-20), 33.1 (C-12), 33.0 (C-10), 28.2 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-6), 24.3 (C-7), * exemple 46 : tosylate- neoboutomellerone

: ,35 722,93

28

Protocole : 100 mg (0.18 mmol) de 2 est solubilisé anhydre sous azote. 49 μL (0.36 mmol, 2 eq.) de triéthylamine et 46 mg (0.21 mmol, 1.2 eq.) de chlorure de tosyle sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures et dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et séchée sur Na ₂ SO ₄ . Après concentration à l'évaporateur rotatif, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/ AcOEt : 7/3 à 6/4). Le tosylate est obtenu avec un rendement de 65% (82 mg). 1H RMN (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz, H-26f, 26b), 7.43 (2H, d, J = 7.9 Hz, H-26e, 26c), 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.07 (IH, s, H-24a'), 5.89 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.85 (IH, s, H-24a"), 5.48 (IH, d, J = 1.8 Hz, H-22), 5.06 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.05 (IH, dd, J = 10.4 Hz, J = 6.1 Hz, H-26'), 3.95 (IH, dd, J = 9.8 Hz, J = 6.1 Hz, H-26"), 2.97 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.49 - 2.55 (IH, m, H-20), 2.44 (3H, s, H-26g), 2.27 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H- 17), 2.12 - 2.21 (2H, m, H-4, 15'), 2.08 (3H, s, H-22b), 1.99 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.05 (3H, m, H-5, 8, 11 ¹ ), 1.61 - 1.76 (3H, m, H-6 ¹ , 12', 12"), 1.52 - 1.60 (IH, m, H-H"), 1.40 - 1.49 (IH, m, H-T), 1.36 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 3.8 Hz, H-15"), 1-24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19 ¹ ), 1.16 (3H, s, H-18), 1.13 - 1.22 (IH, m, H-7"), 1-02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H- 27), 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.94 (3H, s, H-29), 0.90 - 0.98 (IH, m, H-6"), 0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 198.6 (C-23), 171.6 (C- 22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-I), 147.6 (C-24), 146.5 (C-26d), 133.7 (C-26a), 131.1 (C- 26e, 26c), 128.9 (C-26f, 26b), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 78.2 (C-22), 76.7 (C-16), 73.9 (C-26), 51.2 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.2 (C-25), 33.3 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 21.7 (C-26g), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 16.8 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 47 : Dérivé azido méthyl dihydro furane neoboutomellerone

Formule Chimique : C34H47N3O6 Masse Exacte : 593,35 Poids moléculaire : 593,75

28 Protocole : 20 mg (0.027 mmol) de 2 est solubilisé dans 200 μL de DMF anhydre sous azote. 4 mg (0.054 mmol, 2 eq.) d'azidure de sodium est ajouté. Le milieu réactionnel est agité et chauffé à 50 ⁰ C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau distillée et est extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 fois). La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/ AcOEt : 8/2 à 4/6). Le produit 47 est obtenu avec un rendement de 18% (3 mg).

¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.33 (IH, s, H-22), 5.18 (IH, td, J = 7.9 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.42 (IH, t, J = 9.3 Hz, H-26'), 4.21 (IH, d, J = 13.7 Hz, H-24a'), 3.82 (IH, dd, J = 8.9 Hz, J = 7.3 Hz, H-26"), 3.76 (IH, d, J = 13.7 Hz, H-24a"), 3.08 (IH, sxt, J = 7.1 Hz, H-25), 2.31 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 6.7 Hz, J = 1.5 Hz, H-20), 2.14 - 2.21 (IH, m, H-4), 2.10 (3H, s, H-22b), 1.96 - 2.00 (3H, m, H-16b), 1.96 - 2.11 (5H, m, H-5, 8, I T, 15', 17), 1.62 - 1.73 (3H, m, H-6', 12', H2"), 1.54 - 1.62 (IH, m, H-H"), 1.40 - 1.51 (IH, m, H-7'), 1.34 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 4.4 Hz, H-15"), 1.25 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.17 - 1.23 (IH, m, H-7"), 1.16 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H- 21), 1.01 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.92 - 1.00 (IH, m, H-6"), 0.90 (3H, s, H-29), 0.56 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.3 (C-3), 171.3 (C-16a), 171.0 (C-22a), 155.5 (C- 1), 153.7 (C-23), 128.4 (C-2), 110.5 (C-24), 77.1 (C-26), 75.7 (C-16), 72.5 (C-22), 51.0 (C-17), 48.5 (C-14), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 45.9 (C-24a), 45.8 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 40.0 (C-25), 34.6 (C-20), 32.9 (C-IO), 32.7 (C-12), 28.0 (C-I l), 27.3 (C-19), 27.0 (C-9), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.5 (C-16b), 21.2 (C-22b), 19.8 (C-29), 18.2 (C-27), 17.9 (C-18), 12.9 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 48 : Dérivé méthyl propanone diméthyl dihydro furane- neoboutomellerone

Formule Chimique : C32H44O5 Masse Exacte : 508,32 Poids moléculaire : 508,69

28

Protocole : 4.8 mg (0.008 mmol) de 2 sont dissous dans 2 ml de benzène deutérié, et est mis en présence d'acide /?-toluène sulfonique à température ambiante. Après 5 heures, le produit est filtré sur silice, le solvant est évaporé pour conduire à l'isolation de 3.8 mg (89 %) de composé 48 _. . La même réaction réalisée à partir de 1 conduit à ce même produit 48 _. .

¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.95 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.91 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.05 (IH, td, J = 8.3 Hz, J = 6.0 Hz, H-16), 4.41 (IH, dd, J = 9.6 Hz, J = 9.0 Hz, H-26'), 3.82 (IH, t, J = 8.7 Hz, H-26"), 3.39 (IH, dq, J = 11.0 Hz, J = 7.1 Hz, H-20), 2.91 - 3.01 (IH, m, H-25), 2.55 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 8.5 Hz, H-17), 2.14 - 2.21 (IH, m, H-4), 2.04 - 2.10 (IH, m, H-8), 1.96 - 2.03 (3H, m, H-5, I T, 15'), 1.91 (3H, d, J = 1.5 Hz, H-24a), 1.80 (3H, s, H-16b), 1.71 - 1.83 (IH, m, H-12'), 1.57 - 1.70 (3H, m, H-6', 11", 12"), 1.42 - 1.51 (IH, m, H-7'), 1.27 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19'), 1.17 - 1.30 (2H, m, H-7", 15"), 1.15 (3H, s, H- 18), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.89 - 1.00 (IH, m, H-6"), 0.55 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19")

¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.3 (C-3), 200.1 (C-22), 170.7 (C-16a), 155.5 (C- 1), 147.1 (C-23), 128.5 (C-24), 128.4 (C-2), 75.8 (C-26), 75.3 (C-16), 51.8 (C-17), 48.6 (C-14), 47.6 (C-4), 45.9 (C-13), 44.6 (C-15), 44.3 (C-8), 43.6 (C-25), 43.3 (C-5), 40.7 (C-20), 33.0 (C-IO), 32.9 (C-12), 28.0 (C-I l), 27.3 (C-9), 27.0 (C-19), 24.1 (C-7), 24.0 (C-6), 21.0 (C-16b), 19.4 (C-29), 18.7 (C-18), 17.5 (C-27), 16.4 (C-21), 11.3 (C-28), 11.1 (C-24a)

* exemples 49 : Dérivé 26-chloro-acétate- neoboutomellerone

Formule Chimique : C36H49CIO8 Masse Exacte : 644,31 Poids moléculaire : 645,22

Protocole : 60 mg (0.1 mmol) de 2 est solubilisé dans 1 mL de tétrahydrofurane anhydre sous azote. 20 μL (0.11, 1.1 eq.) de triéthylamine est ajouté et le milieu réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C. 10 μL (0.11, 1.1 eq.) de chlorure de chloroacétyle est additionné goutte à goutte. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et lavé avec de l'eau distillée et avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/AcOEt : 7/3 à 6/4). Le produit cyclique 49 et le produit chloroacétyle 49 sont obtenus respectivement avec un rendement de 7% (3 mg) et de 14% (10 mg).

¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.15 (IH, s, H-24a'), 6.00 (IH, s, H-24a"), 5.90 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.53 (IH, d, J = 2.4 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.16 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, H-26<">), 4.13 (2H, s, H-26b), 4.12 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.4 Hz, H-26<">), 3.05 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.58 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.4 Hz, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.21 (2H, m, H-4, 15<">), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.07 (3H, m, H-5, 8, 1 K'>), 1.63 - 1.77 (3H, m, H-6<">, 12<'>, 12<">), 1.52 - 1.61 (IH, m, H-l l<">), 1.37 (IH, dd, J = 14.3 Hz, J = 4.0 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.23 (IH, m, H-7<">), 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, M24), 0.88 - 1.00 (IH, m, H-6<">), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">) ¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.3 (C-3), 198.7 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C- 16a), 168.3 (C-26a), 155.5 (C-I), 148.7 (C-24), 128.4 (C-2), 126.1 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 69.5 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 42.1 (C-26b), 34.6 (C-25), 33.4 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C- 18), 17.0 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 50 : 76-déacétyl, 22-déacétyl- neoboutomellerone 16,26-23acétal

Formule Chimique : C30H42O4 Masse Exacte : 466,31 Poids moléculaire : 466,65

Protocole : Dans un tube scellé, 101 mg (0.178 mmol) de 2 est dissous dans 3.2 ml de tertiobutanol. Une solution de 122 mg (0.889 mmol) de carbonate de potassium dans 0.8 ml d'eau est ajoutée, puis le tube est scellé et la réaction est laissée 3 jours à 70 ⁰ C. Le milieu réactionnel est extrait par l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium et après évaporation des solvants, les différents produits sont purifiés par CCM préparative éluée 2 fois par un mélange de 20% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, puis 5 fois par un mélange de 5% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane. Parmi les différents produits, on recueille 17 mg (20%) de composé 50 (Rf : 0.81 cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50). ¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.96 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 5.91 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.26 (IH, d, J = 2.7 Hz, H-24aa), 5.00 (IH, d, J = 2.7 Hz, H-24ab), 4.15 (IH, t, J = 7.9 Hz, H-26<">), 4.06 (IH, td, J = 7.9 Hz, J = 6.4 Hz, H-16), 3.56 (IH, t, J = 10.8 Hz, H-22), 3.29 (IH, t, J = 8.1 Hz, H-26<">), 2.78 - 2.89 (IH, m, H-25), 2.34 (IH, d, J = 10.7 Hz, OH-24b), 2.10 - 2.20 (2H, m, H-4, 8), 1.89 - 2.00 (3H, m, H-5, 1 K'>, 20), 1.53 - 1.77 (5H, m, H-15<">, 6<">, 12<">, 12<">, 11<">), 1.45 - 1.53 (IH, m, H-7<">), 1.24 - 1.34 (2H, m, H-15<">, 19<">), 1.16 - 1.24 (IH, m, H-7<">), 1.15 (3H, s, H-18), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.94 - 1.02 (IH, m, H-6<">), 0.85 (3H, s, H-29), 0.52 (IH, d, J = 4.6 Hz, H- 19<">) ¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.3 (C-3), 155.4 (C-I), 154.4 (C-24), 128.4 (C-2), 107.1 (C-23), 105.3 (C-24a), 74.1 (C-26), 73.0 (C-22), 71.8 (C- 16), 56.2 (C- 17), 48.0 (C-14), 47.5 (C-4), 45.7 (C-13), 44.0 (C-15), 43.6 (C-8), 43.2 (C-5), 36.5 (C-25), 33.4 (C-12), 33.1 (C-IO), 32.3 (C-20), 28.1 (C-I l), 27.5 (C-9), 26.6 (C-19), 24.0 (C-6), 23.9 (C-7), 20.0 (C-18), 19.1 (C-29), 16.9 (C-21), 15.4 (C-27), 11.3 (C-28)

* exemple 51 : 76-déacétyl, 26-méthoxy- neoboutomellerone hémiacétal

Formule Chimique : C33H48O6 Masse Exacte : 540,35 Poids moléculaire : 540,73

Protocole : 568 mg (1.0 mmol) de 2 sont dissous dans 1 ml de THF qui a ajouté à 0 ⁰ C sur une suspension de 50.4 mg (2.1 éq, 2.1 mmol) de NaH dans 1 ml de THF. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C, puis l'iodométhane (312 μl, 5 éq , 5 mmol) et la réaction est laissée sous agitation une nuit. Après disparition complète du produit de départ, contrôlé par CCM (éluant AcOEt / cyclohexane : 1 / 1), la réaction est hydrolysée par 4 ml d'acide chlorhydrique 2N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par de l'eau, une solution de thiosulfate, de l'eau puis de la saumure. On recueille 635 mg de brut réactionnel qui est purifié sur gel de silice et élue par un gradient de cyclohexane / acétate d'éthyle de 100 / 0 à 40 / 60. On recueille, entre autre produit, 80 mg (15%) du composé 5J_ (Rf : 0.76 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50)

¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.96 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.91 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.52 (IH, s, H-24aa), 5.16 (IH, s, H-24ab), 4.99 (IH, s, OH-23a), 4.88 (IH, d, J = 11.3 Hz, H-22), 4.49 (IH, td, J = 7.9 Hz, J = 6.4 Hz, H-16), 3.46 (IH, dd, J = 7.9 Hz, J = 4.6 Hz, H-26<">), 3.28 (3H, s, H-26a), 3.03 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 7.9 Hz, H- 26<">), 2.51 - 2.63 (IH, m, H-25), 2.09 - 2.27 (2H, m, H-4, 8), 2.02 (3H, s, H-22b), 1.97 (2H, s, H-5, 1 K'>), 1.79 - 1.88 (3H, m, H-17, 20, 15<">), 1.55 - 1.75 (4H, m, H- 6<">, 11<">, 12<">, 12<'>), 1.48 - 1.55 (IH, m, H-7<">), 1.41 - 1.48 (IH, m, H-15<">), 1.29 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 1.19 (3H, s, H-18), 1.19 - 1.27 (IH, m, H-7<">), 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.94 - 1.05 (IH, m, H-6<">), 0.91 (3H, s, H-29), 0.78 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.54 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">) ¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.3 (C-3), 171.2 (C-22a), 155.4 (C-I), 154.7 (C- 24), 128.5 (C-2), 113.0 (C-24a), 99.9 (C-23), 81.8 (C-26), 81.4 (C-22), 71.3 (C-16), 59.4 (C-26a), 56.8 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 45.8 (C-13), 44.1 (C-8), 43.7 (C-15), 43.3 (C-5), 35.7 (C-25), 33.3 (C-12), 33.1 (C-IO), 30.8 (C-20), 28.1 (C-I l), 27.4 (C-9), 26.9 (C-19), 24.1 (C-7, 6), 21.1 (C-22b), 19.9 (C-18), 19.1 (C-29), 17.4 (C-27), 15.7 (C- 21), 11.3 (C-28)

* exemple 52 : 26-TBDMS - neoboutomellerone

Formule Chimique : C ₄ OHo ₂ OySi Masse Exacte : 682,43 Poids moléculaire : 683,00

28 Protocole : 200 mg (0.352 mmol) de composé 2 sont dissous dans 3 ml de DCM, puis

6.5 éq. (2.29 mmol, 157 mg) d'imidazole sont ajoutés. La réaction est refroidie à 0 ⁰ C, puis à cette température une solution de TBDMSOTf (3 éq., 1.05 mmol, 0.241 ml) dans 6 ml de DCM. La réaction est laissée sous agitation à 0 ⁰ C pendant 2h. La réaction est alors hydrolysée avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, extraite 3 fois avec 10 ml de DCM, et les phases organiques réunies sont lavées à la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 207 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élue par un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 100 / 0 à 80 / 20. On obtient 141 mg (59 %) de produit 52 (Rf : 0.32 - cyclohexane / acétate d'éthyle 80 / 20) 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.05 (IH, s, H-24a'), 5.90 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24a"), 5.90 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.52 (IH, d, J = 2.4 Hz, H-22), 5.08 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 3.68 (IH, dd, J = 9.9 Hz, J = 5.6 Hz, H-26<">), 3.47 (IH, dd, J = 9.9 Hz, J = 6.6 Hz, H-26<">), 2.77 (IH, sxt, J =

6.6 Hz, H-25), 2.58 (IH, dqd, J = 10.7 Hz, J = 6.7 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.29 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H- 17), 2.15 - 2.20 (2H, m, H-4, 15<">), 2.08 (3H, s, H-22b), 2.02

(3H, s, H-16b), 1.96 - 2.06 (3H, m, 5, 8, H-1 K'>), 1.62 - 1.76 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12<">), 1.51 - 1.61 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.48 (IH, m, H-7<">), 1.36 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.3 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.22 (IH, m, H-7<">), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H- 28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.91 - 0.99 (IH, m, H-6<">), 0.88 (9H, s, H-4', 5', 6'), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 0.04 (3H, s, H-I'), 0.03 (3H, s, H-2')

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 199.3 (C-23), 171.6 (C- 22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-I), 150.0 (C-24), 128.4 (C-2), 125.0 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 67.4 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 38.1 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-IO), 30.7, 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 26.3 (C-4', 5', 6'), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.9 (C-3'), 18.3 (C-18), 17.1 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C- 28), -5.1 (C-I'), -5.1 (C-T)

* exemple 53 : 26-TBDMS-22-déacetyl- neoboutomellerone

Formule Chimique : C ₃₈ H ₆₀ O ₆ Si Masse Exacte : 640,42 Poids moléculaire : 640,96

28 Protocole : 400 mg (0.760 mmol) de 1 sont dissous dans 6 ml de DCM, puis 6.5 éq.(4.94 mmol, 336 mg) d'imidazole sont ajoutés. La réaction est refroidie à 0 ⁰ C, puis à cette température une solution de TBDMSOTf (3 éq., 2.27 mmol, 0.520 ml) dans 12 ml de DCM. La réaction est laissée sous agitation à 0 ⁰ C jusqu'à disparition du produit de départ (environ 1 h). La réaction est alors hydrolysée avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, extraite 3 fois avec 10 ml de DCM, et les phases organiques réunies sont lavées à la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 750 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élue par un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 100 / 0 à 80 / 20. On obtient 430 mg (88 %) de produit 53 (Rf : 0.32 - cyclohexane / acétate d'éthyle 80 / 20) ¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.93 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.13 (IH, s, H-24a'), 5.99 (IH, s, H-24a"), 5.89 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.20 (IH, td, J = 7.3 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.70 (IH, dd, J = 6.1 Hz, J = 1.8 Hz, H-22), 3.70 (IH, dd, J = 9.8 Hz, J = 5.5 Hz, H-26<">), 3.53 (IH, d, J = 6.1 Hz, OH-22), 3.49 (IH, dd, J = 9.8 Hz, J = 6.7 Hz, H- 26<">), 2.84 (IH, sxt, J = 6.5 Hz, H-25), 2.37 - 2.51 (2H, m, H-17, 20), 2.22 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-15<">), 2.15 - 2.21 (IH, m, H-4), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.95 - 2.08 (3H, m, H-5, 8, 1 K'>), 1.59 - 1.75 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12<">), 1.50 - 1.58 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H- 15<">), 1.23 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.18 - 1.27 (IH, m, H-7<">), 1.17 (3H, s, H- 18), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.91 - 0.99 (IH, m, H-6<">), 0.88 (9H, s, H-6', 5', 4'), 0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 0.04 (3H, s, H-I'), 0.03 (3H, s, H-2')

¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 205.3 (C-3), 202.4, 171.2 (C-16a), 155.6 (C-I), 148.8 (C-24), 128.4 (C-2), 126.8 (C-24a), 77.2 (C-16), 75.8 (C-22), 67.6 (C-26), 51.4 (C-17),

48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 37.8 (C-25),

36.4 (C-20), 33.1 (C-12), 32.9 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 26.3 (C-4', 5', 6'), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.9 (C-3'), 18.5 (C-18), 17.1

(C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28), -5.1 (C-I'), -5.1 (C-2')

* exemple 54 : 22-7V-Boc-glycinate de 22-déacetyl- neoboutomellerone -(26-

Formule Chimique : C32H48O6 Masse Exacte : 528,35

Poids moléculaire : 528,72

Protocole : iw mg uc wmpυsc JJ _. sυiiL dissous dans 3 ml de DCM, puis 2.5 ml (1.6 éq.) d'une solution 0.1 M de DCC est ajouté, suivie d'une quantité catalytique de DMAP (2 mg, 0.1 éq.) en enfin de 41 mg (1.5 éq.) de JV-Boc-Gly-OH. La réaction est laissée 4h sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite ^® , et le produit 54 (Rf : 0.43 - cyclohexane / acétate d'éthyle 70 / 30) est purifié sur gel de silice (éluant : gradient cyclohexane / acétate d'éthyle: de 100 / 0 à 70 / 30). ¹ U NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.06 (IH, s, H-24aa), 5.92 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.58 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.06 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 3.93 (IH, dd, J = 17.7 Hz, J = 6.4 Hz, H-22b<">), 3.82 (IH, dd, J = 17.7 Hz, J = 6.1 Hz, H-22b<">), 3.68 (IH, dd, J = 10.1 Hz, J = 5.5 Hz, H-26<">), 3.47 (IH, dd, J = 9.9 Hz, J = 6.6 Hz, H-26<">), 2.78 (IH, sxt, J = 6.6 Hz, H-25), 2.54 - 2.66 (IH, m, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.15 - 2.23 (2H, m, H-4, 15<">), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.09 (3H, m, H-5, 8, 1 K'>), 1.63 - 1.74 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12<">), 1.53 - 1.63 (IH, m, H-l l<">), 1.41 (9H, s, H-22f, 22g, 22h), 1.35 - 1.45 (IH, m, H-7<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.20 (IH, m, H-6<">), 1.05 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.91 - 0.96 (IH, m, H-7<">), 0.88 (9H, s, H-26g, 26f, 26e), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 0.04 (3H, s, H-26c), 0.03 (3H, s, H-26b) 1 ³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.3 (C-3), 198.7 (C-23), 171.3 (C- 22a), 171.2 (C-16a), 156.9 (C-22d), 155.5 (C-I), 149.8 (C-24), 128.4 (C-2), 125.3 (C- 24a), 80.0 (C-22e), 78.9 (C-22), 76.7 (C-16), 67.3 (C-26), 51.2 (C-17), 47.6 (C-4), 46.7 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 43.0 (C-22b), 38.1 (C-25), 33.6 (C-20), 33.0 (C-12), 28.6 (C-22h, 22g, 22f), 28.1 (C-I l), 27.5 (C-19), 26.3 (C-26g, 26f, 26e), 24.2 (C-6), 24.2 (C- 7), 22.1 (C-16b), 20.0 (C-29), 18.9 (C-26d), 18.2 (C-18), 17.1 (C-27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28), -5.1 (C-26c), -5.1 (C-26b)

* exemple 55 : 22-7V-Boc-glycinate de 22-déacétyl- neoboutomellerone

Formule Chimique : C39H57NO9 Masse Exacte : 683,40 Poids moléculaire : 683,87

Protocole : 118 mg de composé 54 (0.148 mmol) sont dissous dans 0.25 ml de THF. On introduit 0.32 ml de pyridine puis ensuite 3 fois 1.1 ml d'une solution d'HF dans la pyridine. La réaction est laissée 2 Ih sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec 2 ml d'acétate d'éthyle, puis le milieu est neutralisé jusqu'à pH = 7 avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. Les différentes phases sont séparées, et la phase organique est lavée avec une solution de sulfate de cuivre, et rincée plusieurs fois avec de l'eau, puis de la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 84 mg de brut réactionnel.

Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élue par un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 70 / 30 à 40 / 60. On obtient 44.5 mg (51 %) de produit (Rf : 0.24 - cyclohexane / acétate d'éthyle 60 / 40). 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.93 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-I), 6.05 (IH, s, H-24ab), 5.91 (2H, s, H-24aa), 5.90 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-2), 5.59 (IH, d, J = 2.0 Hz, H-22), 5.07 (IH, td, J = 7.4 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.94 (IH, dd, J = 7.0 Hz, J = 2.6 Hz, H-22b<">), 3.82 (IH, dd, J = 7.0 Hz, J = 2.5 Hz, H-22b<">), 3.53 (IH, ddd, J = 12.0 Hz, J = 6.0 Hz, H-26<">), 3.39 (IH, ddd, J = 12.0 Hz, J = 6.0 Hz, H-26<">), 2.78 (IH, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.68 - 2.73 (IH, m, H-17), 2.59 - 2.67 (IH, m, H-20), 2.29 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, H-15<">), 2.12 - 2.21 (6H, m, H-1 K'>, 22c, 4, 37), 2.03 (3H, s, H- 16b), 1.98 - 2.02 (IH, m, H-5a), 1.62 - 1.76 (3H, m, H-12<">, 12<">, 6<">), 1.52 - 1.62 (IH, m, H-l l<">), 1.42 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.41 (9H, s, H-22f, 22f, 22f), 1.33 - 1.36 (IH, m, H-15<">), 1.23 - 1.26 (IH, m, H-19<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.03 (4H, d, J = 4.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 3.7 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.5 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 199.1 (C-23), 171.4 (C- 22a), 171.3 (C-16a), 156.8 (C-22d), 155.5 (C-I), 150.2 (C-24), 128.4 (C-2), 124.9 (C- 24a), 80.1 (C-22e), 79.0 (C-22), 76.7 (C-16), 66.4 (C-26), 51.2 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 43.0 (C-22b), 37.9 (C-25), 33.5 (C-20), 33.0 (C-12), 33.0 (C-10), 28.6 (C-40, 46, 22f), 28.1 (C-I l), 27.5 (C-19),

27.2 (C-9), 24.2 (C-7), 24.2 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.2 (C-27),

13.3 (C-21), 11.3 (C-28). * exemple 56 : 26-7V-Boc-glycinate de neoboutomellerone

Formule Chimique :

Masse Exacte : 725,41

Poids moléculaire : 725,91

Protocole : 100 mg (0.18 mmol) de 2 sont solubilisés dans 1 mL de dichlorométhane anhydre. 40 mg (0.21mmol, 1.2 eq.) d'EDC, 37 mg (0.21 mmol, 1.2 eq.) de N-Boc- glycine et 2 mg (0.017 mmol, 0.1 eq.) de DMAP sont ajoutés successivement. Après 18h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'HCl 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : Cyclohexane/ AcOEt : 6/4). Un solide blanc est obtenu avec un rendement de 85% (80 mg).

¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.13 (IH, s, H-24aa), 5.98 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.57 (IH, t, J = 6.0 Hz, H-26c), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.11 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.7 Hz, H-26<">), 4.01 - 4.07 (IH, m, H-26<">), 3.72 (2H, d, J = 6.4 Hz, H-26b), 3.02 (IH, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.58 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 6.7 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.14 - 2.22 (2H, m, H-4, 15<">), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.97 (4H, s, H-5, 8, 1 K'>), 1.62 - 1.76 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12< ^? >), 1.51 - 1.60 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.48 (IH, m, H- 7<">), 1.41 (9H, s, H-26h, 26g, 26f), 1.37 (IH, dd, J = 14.3 Hz, J = 4.0 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.19 (3H, s, H-18), 1.16 - 1.23 (IH, m, H-7<">), 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.93 (IH, qd, J = 12.8 Hz, J = 4.0 Hz, H-6<">), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">) 13 ¹ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.3 (C-3), 198.8 (C-23), 171.7 (C-22a), 171.4 (C- 26a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-I), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 126.0 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 68.5 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 43.0 (C-26b), 34.7 (C-25), 33.4 (C-20), 32.9 (C-IO, 12), 28.6 (C- 26h, 26g, 26f), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.1 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 57 : 26-TV-glycinate de neoboutomellerone

:

:

Protocole : 29 mg (0.04 mmol, 1 eq.) de 5J5 sont solubilisés dans 600 μL de dichlorométhane anhydre à 0 ⁰ C. 30 μL (0.4 mmol, 10 eq .) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à 0 ⁰ C. Au bout de 30 minutes, 30 μL (0.4 mmol, 10 eq .) d'acide trifluoroacétique sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2Oh. Le milieu réactionnel est alors concentré à l'évaporateur rotatif. Le résidu est repris dans l'eau. La phase aqueuse est alors basifîée avec une solution saturée de carbonate de sodium. La phase aqueuse est ensuite extraite cinq fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur Na ₂ SO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : DCM/MeOH : 95/5). Un solide blanc 57 est obtenu avec un rendement de 24% (6.6 mg).

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.12 (IH, s, H-24aa), 5.97 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.52 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.10 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.99 - 4.16 (2H, m, H-26), 3.25-3.31 (2H, m, H-26b), 3.00 (IH, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.52 - 2.66 (IH, m, H-20), 2.29 (IH, dd, J = 10.9 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.12 - 2.22 (2H, m, H-15<">, 4), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (4H, s, H-l l<">, 16b), 1.95-1.98 (2H, m, H-8a, 5a), 1.63 - 1.74 (3H, m, H-12<">, 12<'>, 6<">), 1.52 - 1.62 (IH, m, H-l l<">), 1.40 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.37 (IH, dd, J = 14.2 Hz, J = 4.1 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.21 - 1.23 (IH, m, H-7<">), 1.18 (3H, s, H- 18), 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (4H, s, H-29), 0.90 - 0.93 (IH, m, H-6<">), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 198.9 (C-23), 175.3 (C- 26a), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-I), 149.1 (C-24), 128.4 (C-2), 125.8 (C- 24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 68.0 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 44.7 (C-26b), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.3 (C-20), 32.9 (C-IO, 12), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 20.9 (C- 22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 58 : 26-7V-Boc-glycinate de 22-déacétyl- neoboutomellerone

:

:

Protocole 1 : La même réaction que pour l'exemple 56 a été effectuée sur 100 mg de composé 1 (0.19 mmol) avec 36 mg d'EDC (0.19 mmol, 1 eq.), 33 mg de N-Boc- glycine (0.19 mmol, 1 eq.) et 2 mg de DMAP (cat.) dans 1 mL de dichlorométhane anhydre. Le produit est obtenu avec un rendement de 51% après purification sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/ AcOEt : 6/4 à 5/5).

Protocole 2 : Ce composé 58 _. peut également être obtenu à partir du composé 5_5. Une solution de TBAF dans le THF est ajoutée à une solution de 5_5_ dans le THF et le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 3 heures.

Après conversion complète du substrat (suivi par CCM : AcOEt / cyclohexane : 6 / 4), le milieu réactionnel est dilué avec de l'éther, lavé à l'eau, puis à la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation des solvants on recueille le composé 5£ qui est purifié sur gel de silice par un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 70 / 30 à 40 / 60. ¹ U RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.19 (IH, s, H-24aa), 6.06 (IH, d, J = 0.6 Hz, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.56 (IH, t, J = 5.2 Hz, NH-26c), 5.20 (IH, td, J = 7.4 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.72 (IH, dd, J = 6.1 Hz, J = 1.5 Hz, H-22), 4.07 - 4.19 (2H, m, H-26<">, 26<">), 3.72 (2H, d, J = 6.4 Hz, H-26b), 3.53 (IH, d, J = 6.1 Hz, OH-30), 3.06 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.38 - 2.50 (2H, m, H-20, 17), 2.22 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-15<">), 2.15 - 2.21 (IH, m, H-4), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.95 - 2.09 (3H, m, H-5, 8, 1 K'>), 1.60 - 1.75 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12<">), 1.50 - 1.59 (IH, m, H-l l<">), 1.42 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.40 (9H, s, H-26h, 26g, 26f), 1.34 - 1.41 (IH, m, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.25 (IH, m, H-7<">), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.89 - 0.99 (IH, m, H-6<">), 0.64 (3H, d, J = 6.4 Hz, H- 21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">)

¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 204.9 (C-23), 202.4 (C-3), 171.4 (C-26a), 171.3 (C- 16a), 157.0 (C-26d), 155.6 (C-I), 147.7 (C-24), 128.4 (C-2), 127.7 (C-24a), 80.0 (C- 26e), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 68.5 (C-26), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 43.0 (C-26b), 36.4 (C-20), 34.6 (C-25), 33.1 (C-12), 32.9 (C-IO), 28.6 (C-26h, 26g, 26f), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7), 24.3 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18), 17.1 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 59 : 22,26-bis(7V-Boc-glycinate) de 22-déacétyl- neoboutomellerone

Formule Chimique

Masse Exacte : 840.48

Poids moléculaire : 841.04

Protocole : 200 mg (0.38 mmol) de 1 sont solubilisés dans 18 mL de DCM anhydre. Sont ensuite rajoutés 401 mg (2.01 mmol, 5.5 eq.) d'EDC, 333 mg (1.91 mmol, 5.0 eq.) de N-Boc-glycine et 23 mg (0.19 mmol, 0.5 eq.) de DMAP. Après 1 semaine à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'HCl 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le mélange est purifié par HPLC préparative (colonne sunfîre, 250*30 ; lOμm ; débit : 25 ml/min) et élue par un mélange cyclohexane/ AcOEt : 6/4. On obtient 153 mg (48%) de composé 59 ainsi que 94 mg (36%) de composé 58.

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.15 (IH, s, H-24aa), 6.01 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.59 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.07 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.37 (IH, s, H-26c), 4.32 (IH, d, J = 5.8 Hz, H-22c), 4.07 - 4.12 (2H, m, H-26<">, 26<">), 3.95 (IH, dd, J = 17.7 Hz, J = 6.4 Hz, H-22b<">), 3.82 (IH, dd, J = 17.7 Hz, J = 6.1 Hz, H-22b<">), 3.70 - 3.75 (2H, m, H-26b<">, 26b<">), 3.04 (IH, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.62 (IH, dtd, J = 13.8 Hz, J = 6.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.21 (5H, m, H-15<">, 4), 2.04 (3H, s, H-16b), 2.01 (IH, dd, J = 9.6 Hz, J = 3.8 Hz, H-I K'>, 5a, 8a), 1.64 - 1.81 (3H, m, H-12<">, 12<">, 6<">), 1.51 - 1.62 (IH, m, H-l l<">), 1.43 - 1.48 (IH, m, H-7<">), 1.41 (18H, s, H-22f, 22f, 22f, 26f, 26f, 26f), 1.34 - 1.39 (2H, m, H- 15<">), 1.26 - 1.29 (IH, m, H-7<">), 1.25 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.19 (3H, d, J = 1.2 Hz, H-18), 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.92 - 0.96 (IH, m, H-6<">), 0.84 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">).

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 198.2 (C-23), 171.5 (C- 22a), 171.4 (C-26a), 171.2 (C-16a), 157.0 (C-26d), 156.9 (C-22d), 155.5 (C-I), 148.8 (C-24), 128.4 (C-2), 126.3 (C-24a), 80.0 (C-22e), 80.0 (C-26e), 78.9 (C-22), 76.8 (C- 16), 68.6 (C-26), 51.1 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 43.0 (C-22b), 43.0 (C-26b), 34.5 (C-25), 33.7 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-IO), 28.6 (C-26f, 26f, 26f), 28.6 (C-22f, 22f, 22f), 28.1 (C-I l), 27.5 (C-19),

27.2 (C-9), 24.2 (C-7), 24.2 (C-6), 22.1 (C-16b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.0 (C-27),

13.3 (C-21), 11.3 (C-28). * exemple 60 : 22 (TV-Boc-glycinate), 26 acétyl de 22-déacétyl- neoboutomellerone

Formule Chimique : C46H59NO10 Masse Exacte : 725.41 Poids moléculaire : 725.91

Protocole : 66 mg (0.118 mmol) de composé j/7 sont dissous dans 2 ml de DCM, puis 1.8 ml (1.6 éq.) d'une solution 0.1 M de DCC est ajouté, suivie d'une quantité catalytique de DMAP (2 mg, 0.1 éq.) et enfin de 31 mg (1.5 éq., 0.176 mmol) de N- Boc-Gly-OH. La réaction est laissée 3h sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite ^® , et le produit est purifié sur gel de silice (éluant : gradient cyclohexane/AcOEt: de 90 / 10 à 50 / 50). On obtient 44 mg (52%) de produit 60 (Rf : 0.64 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50). 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.12 (IH, s, H-24aa), 5.97 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.62 (IH, br. s., H- 22c), 5.59 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.04 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 6.4 Hz, H-26<">), 4.00 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 6.4 Hz, H- 26<">), 3.94 (IH, dd, J = 17.7 Hz, J = 6.4 Hz, H-22b<">), 3.82 (IH, dd, J = 17.7 Hz, J = 6.2 Hz, H-22b<">), 3.01 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.61 (IH, dtd, J = 13.9 Hz, J = 6.9 Hz, J = 2.2 Hz, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.19 (IH, d, J = 6.7 Hz, H-4, 15<">), 2.15 (3H, s, H-26b), 2.04 - 2.06 (IH, m, H-1 K'>), 2.03 (3H, s, H-16b), 2.00 (2H, dd, J = 6.9 Hz, J = 4.1 Hz, H-8a, 5a), 1.64 - 1.75 (3H, m, H-12<">, 12<">, 6<">), 1.52 - 1.61 (IH, m, H-l l<">), 1.43 - 1.47 (IH, m, H-7<">), 1.41 (9H, s, H-22f, 22f, 22f), 1.39 - 1.39 (IH, m, M30), 1.37 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 4.1 Hz, H-15<">), 1.27 (IH, d, J = 3.7 Hz, H-7<">), 1.25 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.91 - 0.96 (IH, m, H-6<">), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">) ¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 198.4 (C-23), 171.6 (C- 26a), 171.4 (C-22a), 171.2 (C-16a), 156.9 (C-22d), 155.5 (C-I), 149.0 (C-24), 128.4 (C- 2), 126.0 (C-24a), 80.0 (C-22e), 78.8 (C-22), 76.7 (C-16), 67.8 (C-26), 51.2 (C-17),

48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.0 (C-8), 43.5 (C-5), 43.0 (C-22b), 34.9 (C-25), 33.6 (C-20), 33.0 (C-12), 33.0 (C-IO), 28.6 (C-22f, 22f, 22f), 28.1 (C-I l),

27.5 (C- 19), 27.2 (C-9), 24.2 (C-7), 24.2 (C-6), 22.1 (C- 16b), 21.1 (C-26b), 20.0 (C-29), 18.2 (C-18), 17.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemples 61 : 22-chloroacétyl-26-acétyl-neoboutomellerone

Formule Chimique : C36H49CIO8

Masse Exacte : 644,31 Poids moléculaire : 645,22

Protocole : 64 mg (0.113 mmol) de composé j/7 sont dissous dans 2 ml de DCM, puis 1.8 ml (1.6 éq.) d'une solution 0.1 M de DCC est ajouté, suivie d'une quantité catalytique de DMAP (2 mg, 0.1 éq.) et enfin de 16 mg (1.5 éq., 0.169 mmol) d'acide chloroacétique. La réaction est laissée Ih sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite ^® , et le produit est purifié sur gel de silice (éluant : gradient cyclohexane/AcOEt: de 90 / 10 à 50 / 50). On obtient 70mg (97%) de produit 61 (Rf : 0.75 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50). 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-I), 6.14 (IH, s, H-24aa), 6.01 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-2), 5.59 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.10 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.33 (IH, d, J = 15.1 Hz, H-22b<">), 4.25 (IH, d, J = 15.1 Hz, H-22b<">), 3.99 - 4.08 (3H, m, H-26<">, 26<">), 3.02 (IH, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.63 (IH, dtd, J = 13.7 Hz, J = 7.1 Hz, J = 2.3 Hz, H-20), 2.32 (IH, dd, J = 11.1 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.17 - 2.21 (IH, m, H-4), 2.05 - 2.10 (IH, m, H-I K'>), 2.04 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.03 (2H, m, H-5a, 8a), 1.97 (4H, s, H-26b), 1.63 - 1.75 (4H, m, H-12<">, 12<'>, 6<">), 1.53 - 1.61 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 13.8 Hz, J = 4.2 Hz, H-15<">), 1.25 (IH, d, J = 4.4 Hz, H- 19<">), 1.19 - 1.21 (IH, m, H-7<">), 1.19 (3H, s, H-18), 1.12 - 1.17 (IH, m, M32), 1.08 (4H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 0.95 (3H, s, H-29), 0.90 - 0.94 (IH, m, H-6<">), 0.86 (3H, d, J = 6.9 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.4 Hz, H-19<">). ¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 197.7 (C-23), 171.8 (C- 26a), 171.2 (C-16a), 168.2 (C-22a), 155.5 (C-I), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 126.4 (C- 24a), 80.0 (C-22), 76.7 (C-16), 67.8 (C-26), 51.1 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.1 (C-8), 43.5 (C-5), 42.1 (C-22b), 34.9 (C-25), 34.5 (C-IO), 33.6 (C-20), 32.9 (C-12), 28.1 (C-I l), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.2 (C-7), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 19.9 (C-29), 18.2 (C-18), 17.2 (C-27), 13.2 (C-21), 11.3 (C-28).

* exemples 62 & 63 : 26-N diméthyl glycinate de neoboutomellerone (62) et Chlorhydrate de 26-N diméthyl glycinate de neoboutomellerone (63)

: C38H55NO8 ,39 653,85

: CssHsβNOs ,40 654,85

Protocole : 3.5 mL (0.1 mol/L, 0.35 mmol, 2 eq.) d'une solution de DCC dans le dichlorométhane est mise dans un bicol sous azote. 36 mg (0.35 mmol, 2 eq.) de diméthylglycine et 2 mg (0.018 mmol, 0.1 eq.) de DMAP sont ajoutés. Finalement, 100 mg (0.18 mmol) de 2 est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est lavé avec de l'eau distillée et séché sur Na ₂ SO ₄ . Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : Cyclohexane/ AcOEt : 3/7) afin d'obtenir l'aminé 62 sous la forme d'une huile translucide avec un rendement de 23%. 3 mL d'HCl 0.1 M sont ajoutés à 26 mg de diméthylamine 63_ et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est ensuite lyophilisé afin d'obtenir le chlorhydrate 63 (100%). exemple 62 :

¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.12 (IH, s, H-24aa), 5.97 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.00 - 4.15 (2H, m, H-26<">, 26<">), 3.10 (2H, s, H-26b), 3.02 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.58 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 7.0 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H- 17), 2.26 (6H, s, H-26e, 26d), 2.13 - 2.22 (2H, m, H-4, 15<">), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H- 16b), 1.95 - 2.06 (3H, m, H-5, 8, 1 K'>), 1.63 - 1.77 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12<">), 1.52 - 1.60 (IH, m, H- 11<">), 1.41 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.37 (IH, dd, J = 14.2 Hz, J = 3.8 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.22 (IH, m, H-7<">), 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.89 - 0.99 (IH, m, H-6<">), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">) ¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.5 (C- 26a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-I), 149.1 (C-24), 128.4 (C-2), 125.8 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 67.7 (C-26), 60.7 (C-26b), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C- 13), 46.7 (C-15), 45.3 (C-26d, 26e), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.6, 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) exemple 63 :

¹ H RMN (500MHz, D2O) δ = 7.19 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.40 (IH, br. s., H-24aa), 6.28 (IH, s, H-24ab), 5.94 - 6.06 (IH, m, J = 5.5 Hz, H-2), 5.67 (IH, br. s., H-22), 5.08

(IH, br. s., H-16), 4.36 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 5.6 Hz, H-26<">), 4.23 (IH, dd, J =

11.0 Hz, J = 7.9 Hz, H-26<">), 4.11 (IH, d, J = 17.1 Hz, H-26b<">), 4.05 (IH, d, J =

17.4 Hz, H-26b<">), 3.09 - 3.21 (IH, m, H-25), 2.67 (IH, br. s., H-20), 2.29 - 2.42 (2H, m, H-4, 17), 2.21 (3H, s, H-22b), 2.18 - 2.28 (IH, m, H-15<">), 2.15 (3H, s, H-16b), 1.95 - 2.12 (3H, m, H-5, 8, 1 K'>), 1.71 (3H, br. s., H-6<">, 12<">, 12<">), 1.64 (IH, br. s., H-l l<">), 1.40 - 1.54 (2H, m, H-7<">, 15<">), 1.37 (IH, br. s., H-19<">), 1.19 (3H, br. s., H-18), 1.15 - 1.27 (IH, m, H-7<">), 1.12 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.91 - 1.00 (IH, m, H-6<">), 0.95 (3H, br. s., H-29), 0.88 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 0.64 (IH, br. s., H-19<">)

¹³ C RMN (126MHz, D2O) δ = 174.8 (C-16a, 22a), 167.3 (C-26a), 160.6 (C-I), 147.9 (C-24), 129.2 (C-24a), 127.4 (C-2), 79.4 (C-22), 78.2 (C-16), 70.8 (C-26), 58.0 (C-26b), 51.1 (C-17), 48.2 (C-14), 47.4 (C-4), 46.7 (C-13), 46.1 (C-15), 44.7 (C-26e, 26d), 44.2 (C-8), 42.8 (C-5), 33.7 (C-20), 33.4 (C-IO), 33.3 (C-25), 32.6 (C-12), 27.8 (C-I l), 27.8 (C-9), 27.2 (C-19), 23.8 (C-6), 23.6 (C-7), 22.3 (C-16b), 21.0 (C-22b), 19.8 (C-29), 17.9 (C-18), 16.7 (C-27), 13.3 (C-21), 11.1 (C-28)

* exemples 64 & 65 : 26-N diméthyl glycinate de (22-déacétyl- neoboutomellerone) (64) et Chlorhydrate de 26-N diméthyl glycinate de (22-déacétyl-neoboutomellerone) (65)

: C ₃₆ H ₅₃ NO ₇ .38 : 611.81

- Formule Chimique : C ₃₆ H ₅₄ NO ₇

(contre-ion : Cl ^" ) Masse Exacte : 612.38 Poids moléculaire : 612.82

Protocole : 20 mg (0.19 mmol, 1 eq.) de diméthylglycine est solubilisé dans 1 mL de dichlorométhane anhydre. 80 μL (0.58, 3 eq.) de triéthylamine et 69 mg (0.21 mmol, 1.1 eq) de TBTU sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 5 minutes. Puis, 100 mg (0.19 mmol, 1 eq.) de 1 est ajouté. Après 16h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec une solution d'HCl 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt/MeOH : 100/0 à 95/5). Un solide blanc 64 est obtenu avec un rendement de 57% (112 mg). 42 mg (0.068 mmol, 1 eq.) de 64 sont solubilisés dans 2 mL d'éthanol et 700 μL d'HCl 0.1 M (1 eq.) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 minutes et concentré à l'évaporateur rotatif. La solution aqueuse est ensuite lyophilisée afin d'obtenir le chlorhydrate 65 (90%). exemple 64 :

¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.18 (IH, s, H-24aa), 6.05 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.20 (IH, td, J = 7.4 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.72 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-22), 4.04 - 4.15 (2H, m, H-26<">, 26<">), 3.54 (IH, d, J = 5.8 Hz, OH-30), 3.10 (2H, s, H-26b), 3.07 (IH, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.37 - 2.49 (2H, m, H- 17, 20), 2.25 (6H, s, H-26d, 26e), 2.16 - 2.24 (2H, m, H-4, 15<">), 2.02 (3H, s, H-16b), 2.02 (3H, s, H-5, 8, 1 K'>), 1.60 - 1.74 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12<">), 1.50 - 1.59 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 3.7 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.18 (3H, s, H- 18), 1.14 - 1.26 (IH, m, H-7<">), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.88 - 0.99 (IH, m, H-6<">), 0.64 (3H, d, J = 6.1 Hz, H- 21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">) 1 ³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 205.0 (C-23), 202.4 (C-3), 171.5 (C-26a), 171.2 (C- 16a), 155.6 (C-I), 148.0 (C-24), 128.4 (C-2), 127.5 (C-24a), 77.3 (C-16), 75.8 (C-22), 67.8 (C-26), 60.7 (C-26b), 51.4 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6, 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 45.3 (C-26d, 26e), 43.6 (C-5), 36.4 (C-20), 34.8 (C-25), 33.1 (C- 12), 32.9 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.5 (C-18), 17.3 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28) exemple 65 :

¹ H NMR (500MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 10.15 (IH, br. s, H-26c), 6.96 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-I), 6.12 (IH, s, H-24ab), 6.07 (IH, s, H-24aa), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.12 - 5.22 (IH, m, H-16), 4.73 - 4.86 (IH, m, H-30), 4.55 - 4.66 (IH, m, H-22), 4.19 (2H, m, H-26), 4.07 - 4.16 (2H, m, H-26b), 3.04 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.81 (6H, s, H-26d, 26e), 2.30 - 2.41 (2H, m, H-20, 17), 2.08 - 2.18 (2H, m, H-4, 15<">), 2.02 (3H, s, H- 16b), 1.92 - 2.01 (2H, m, H-I K'>, 8a), 1.86 - 1.94 (IH, td, J = 12.3 Hz, J = 4.2 Hz, H- 5a), 1.57-1.64 (3H, m, H-6<">, 12), 1.51 - 1.56 (IH, m, H-l l<">), 1.38 - 1.44 (IH, m, H-7<">), 1.31 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15<">), 1.25 (IH, d, J = 4.3 Hz, H- 19<">), 1.12 (4H, s, H-7<">, 18), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.98 (4H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.92 - 0.95 (IH, m, H-6<">), 0.90 (3H, s, H-29), 0.65 (3H, d, J = 6.1 Hz, H- 21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 203.4 (C-23), 200.6 (C-3), 169.9 (C-16a), 166.0 (C-26a), 154.7 (C-I), 146.9 (C-24), 127.3 (C-2), 125.2 (C-24a), 75.3 (C-16), 74.2 (C- 22), 68.5 (C-26), 56.1 (C-26b), 49.5 (C-17), 47.0 (C-14), 46.1 (C-4), 45.3 (C-15), 45.2 (C-13), 43.3 (C-26e, 26d), 43.3 (C-8), 42.0 (C-5), 34.3 (C-20), 32.6 (C-25), 31.8 (C-12), 31.6 (C-IO), 26.7 (C-I l), 26.2 (C-19), 25.9 (C-9), 22.8 (C-6, 7), 21.4 (C-16b), 19.1 (C- 29), 17.6 (C-18), 16.5 (C-27), 11.7 (C-21), 10.8 (C-28)

* exemples 66 & 67 : 26-N diéthyl β-alaninate de (26-déacétyl- neoboutomellerone) (66) et 26-acrylate de (26-déacétyl- neoboutomellerone) (67)

: C39H59NO7 .43 653.89

: C35H48O7 .34 580.75

Protocole : Le composé 1 (200 mg, 0.38 mmol) est dissous dans 2 ml de DCM, puis on y rajoute une solution dans le DCM de chlorhydrate de diéthyl β-alanine (138 mg, 2 éq., 0.76 mmol), de TBTU (254 mg, 2.1 éq., 0.82 mmol) et de triéthylamine (0.21 ml, 4 éq., 1.52 mmol). La réaction est laissée sous agitation à température ambiante une nuit. La réaction est hydrolysée à l'eau et la phase organique est lavée 3 fois par une solution de carbonate de potassium à 3%, puis 3 fois à l'eau. On lave ensuite cette même phase organique 4 fois avec une solution d'acide citrique à 5 %, et ces dernières phases aqueuses réunies sont rebasifîées par une solution saturée de carbonate de sodium. On réextrait le produit de cette phase aqueuse par l'acétate d'éthyle, et cette phase organique est lavée à l'eau puis à la saumure. On recueille ainsi 215 mg de brut réactionnel qui est filtré sur gel de silice. Le résidu obtenu après évaporation des solvants est repurifîé par chromatographie préparative (éluant : AcOEt/NEt3 : 90/10), pour obtenir 90 mg de produit 66, et 36 mg de composé 67. exemple 66

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.93 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-I), 6.10 (IH, s, H-24aa), 5.99 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24ab), 5.90 (IH, s, H-31, 2), 5.24 (IH, ddd, J =

7.3 Hz, J = 1.8 Hz, J = 1.5 Hz, H-32aa), 5.20 (IH, td, J = 7.4 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 5.12 (IH, qd, J = 15.5 Hz, J = 1.5 Hz, H-32ab), 4.71 (IH, dd, J = 5.5 Hz, J = 1.5 Hz, H-22),

3.93 (IH, dd, J = 5.4 Hz, J = 1.4 Hz, H-30), 3.51 - 3.52 (IH, m, H-38), 3.51 (IH, dd, J =

9.4 Hz, J = 6.4 Hz, H-26<">), 3.33 (IH, dd, J = 9.3 Hz, J = 6.6 Hz, H-26<">), 2.97 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.38 - 2.50 (IH, m, H-17, 20), 2.23 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 7.8 Hz, H-15<">), 2.15 - 2.20 (IH, m, H-4), 2.03 - 2.09 (IH, m, H-8a, 1 K'>), 2.03 (2H, s, H-16b), 1.96 - 2.02 (2H, m, H-5a), 1.61 - 1.74 (2H, m, H-12<">, 12<">, 6<">), 1.55 (IH, ddd, J = 14.9 Hz, J = 8.6 Hz, J = 6.2 Hz, H-l l<">), 1.42 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 14.2 Hz, J = 4.2 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.5 Hz, H-19<">), 1.19 - 1.23 (IH, m, H-7<">), 1.18 (2H, s, H-18), 1.08 (IH, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (2H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.97 (2H, s, H-29), 0.91 - 0.96 (IH, m, H-6<">), 0.65 (IH, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.5 Hz, H-19<">).

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 205.4 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C- 16a), 155.6 (C-I), 149.2 (C-24), 136.4 (C-31), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 116.7 (C- 32), 77.3 (C-16), 75.9 (C-22), 74.7 (C-26), 72.4 (C-30), 51.5 (C-17), 48.3 (C-14), 47.8 (C-4), 47.0 (C-15), 46.7 (C-13), 45.4 (C-8), 43.7 (C-5), 36.2 (C-25), 35.8 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-IO), 28.2 (C-I l), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-6), 24.4 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.6 (C-18), 17.7 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28). exemple 67

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.93 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-I), 6.10 (IH, s, H-24aa), 5.99 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24ab), 5.90 (IH, s, H-31, 2), 5.24 (IH, ddd, J = 7.3 Hz, J = 1.8 Hz, J = 1.5 Hz, H-32aa), 5.20 (IH, td, J = 7.4 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 5.12 (IH, qd, J = 15.5 Hz, J = 1.5 Hz, H-32ab), 4.71 (IH, dd, J = 5.5 Hz, J = 1.5 Hz, H-22), 3.93 (IH, dd, J = 5.4 Hz, J = 1.4 Hz, H-30), 3.51 - 3.52 (IH, m, H-38), 3.51 (IH, dd, J = 9.4 Hz, J = 6.4 Hz, H-26<">), 3.33 (IH, dd, J = 9.3 Hz, J = 6.6 Hz, H-26<">), 2.97 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.38 - 2.50 (IH, m, H-17, 20), 2.23 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 7.8 Hz, H-15<">), 2.15 - 2.20 (IH, m, H-4), 2.03 - 2.09 (IH, m, H-8a, 1 K'>), 2.03 (2H, s, H-16b), 1.96 - 2.02 (2H, m, H-5a), 1.61 - 1.74 (2H, m, H-12<">, 12<'>, 6<">), 1.55 (IH, ddd, J = 14.9 Hz, J = 8.6 Hz, J = 6.2 Hz, H-l l<">), 1.42 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 14.2 Hz, J = 4.2 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.5 Hz, H-19<">), 1.19 - 1.23 (IH, m, H-7<">), 1.18 (2H, s, H-18), 1.08 (IH, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (2H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.97 (2H, s, H-29), 0.91 - 0.96 (IH, m, H-6<">), 0.65 (IH, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.5 Hz, H-19<">).

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 205.4 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C- 16a), 155.6 (C-I), 149.2 (C-24), 136.4 (C-31), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 116.7 (C- 32), 77.3 (C-16), 75.9 (C-22), 74.7 (C-26), 72.4 (C-30), 51.5 (C-17), 48.3 (C-14), 47.8 (C-4), 47.0 (C-15), 46.7 (C-13), 45.4 (C-8), 43.7 (C-5), 36.2 (C-25), 35.8 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-IO), 28.2 (C-I l), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-6), 24.4 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.6 (C-18), 17.7 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28).

* exemples 68 et 69 : 26-succinate- neoboutomellerone (68) et Sel de N- méthyl glutamine de 26-succinate- neoboutomellerone (69)

: ,36 : 668,81

: ,36 : 667,81 Protocole : 100 mg (0.18 mmol) de 2 est solubilisé dans 3.5 mL de dichlorométhane anhydre. 75 mg d'anhydride succinique (0.70 mmol, 4 eq.) et 86 mg de DMAP (0.70 mmol, 4 eq.) sont ajoutés. Après Ih d'agitation à température ambiante, la réaction est terminée. Après dilution dans l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée successivement avec une solution d'HCl 4%, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : DCM/MeOH : 100/0 à 95/5) puis par HPLC RP- 18 (gradient : H ₂ O/CH ₃ CN : 90/10 à 0/100). Un solide blanc 68 est obtenu avec un rendement de 95% (112 mg). 94 mg (0.14 mmol, 1 eq.) de 68 est dissout dans 5 mL d'éthanol. 27 mg (0.14 mmol, 1 eq.) de N-methyl-D-glucamine sont dissous dans 2 mL d'eau et ajoutés à la solution précédemment préparée. Le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le résidu est repris dans 5 mL d'eau, filtré sur un filtre 45 m et lyophilisé afin de donner 100 mg de 69 (83%). exemple 68 :

¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.13 (IH, s, H-24aa), 5.97 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 3.98 - 4.12 (2H, m, H-26<">, 26<">), 3.00 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.59 (IH, dqd, J = 11.0 Hz, J = 6.7 Hz, J = 2.1 Hz, H-20), 2.48 - 2.55 (4H, m, H-26c<">, 26c<">, 26b<">, 26b<">), 2.30 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H- 17), 2.13 - 2.23 (2H, m, H-4, 15<">), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.04 (3H, s, H- 16b), 1.96 - 2.07 (3H, m, H-5, 8, 1 K'>), 1.62 - 1.76 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12< ^? >), 1.52 - 1.61 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.37 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.19 (3H, s, H-18), 1.14 - 1.24 (IH, m, H-7<">), 1.07 (3H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.94 (IH, qd, J = 12.8 Hz, J = 4.0 Hz, H-6<">), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">) 1 ³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 174.0 (C-26d), 173.1 (C- 26a), 171.7 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-I), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 125.9 (C- 24a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 67.9 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.8 (C-25), 33.4 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-IO), 29.8 (C-26b), 29.2 (C-26c), 28.1 (C-I l), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-

28) exemple 69 : 1H NMR (500MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ = 6.99 (IH, d, J = 9.5 Hz, H-I), 6.26 (IH, br. s., H-24aa), 6.18 (IH, br. s., H-24ab), 5.94 (IH, d, J = 9.5 Hz, H-2), 5.63 (IH, br. s., H-22), 5.08 (IH, d, J = 4.0 Hz, H-16), 4.03 - 4.17 (3H, m, H-26, 5'), 3.79 - 3.84 (2H, m, H-l'<'>, 4'), 3.73 - 3.78 (IH, m, H-3'), 3.62 - 3.67 (2H, m, H-l'<">, 2'), 3.18 (IH, dd, J = 12.8 Hz, J = 3.4 Hz, H-6'<">), 3.12 (IH, dd, J = 12.8 Hz, J = 9.5 Hz, H- 6'<">), 3.06 (IH, q, J = 6.6 Hz, H-25), 2.72 (3H, s, H-8'), 2.56 - 2.65 (IH, m, H-20), 2.53 (2H, t, J = 6.9 Hz, H-26c), 2.42 (2H, t, J = 6.7 Hz, H-26b), 2.25 - 2.34 (IH, m, H- 17), 2.19 - 2.25 (IH, m, H-15<">, 4), 2.17 (3H, s, H-22b), 2.13 (3H, s, H-16b), 1.89 - 2.06 (3H, m, H-8a, 5a, 1 K'>), 1.61 - 1.76 (3H, m, H-12, 6<">), 1.52 - 1.60 (IH, m, H- 11<">), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.33 - 1.41 (IH, m, H-15<">), 1.23 - 1.30 (IH, m, H-19<">), 1.19 - 1.23 (IH, m, H-7<">), 1.16 (3H, br. s., H-18), 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.01 (3H, d, J = 5.8 Hz, H-28), 0.92 (3H, br. s., H-29), 0.86 (3H, d, J = 5.2 Hz, H-21), 0.56 (IH, br. s., H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ = 203.9 (C-3), 199.3 (C-23), 180.5 (C- 26d), 175.5 (C-26a), 172.8 (C-22a), 172.6 (C-16a), 156.5 (C-I), 147.5 (C-24), 127.3 (C- 2), 126.9 (C-24a), 77.8 (C-22), 76.3 (C-16), 70.8 (C-3'), 70.6 (C-2 ¹ ), 70.5 (C-4'), 68.3 (C-5 ¹ ), 67.7 (C-26), 62.6 (C-I'), 51.1 (C-6'), 50.1 (C-17), 47.2 (C-14), 46.6 (C-4), 45.7 (C-15, 13), 43.6 (C-8), 42.1 (C-5), 33.2 (C-25), 33.0 (C-8 ¹ ), 32.4 (C-20), 32.1 (C-12), 31.9 (C-26b), 30.5 (C-26c), 27.1 (C-I l), 26.4 (C-19), 23.0 (C-6, 7), 21.3 (C-16b), 20.1 (C-22b), 19.1 (C-29), 17.3 (C-18), 16.2 (C-27), 12.5 (C-21), 10.5 (C-28)

* exemples 70, 71 & 72 : 22.26-bis-succinate, 22 déacétyl- neoboutomellerone (70), 26-succinate, 22 déacétyl-neoboutomellerone (71) et sel de N-méthylglucamine de 26-succinate, 22 déacétyl- neoboutomellerone (72)

: C40H54O12 ,36 726,85

: C36H50O9 ,35 626,78

Chimique

: 820.45 aire : 820.98

Protocole : 100 mg (0.19 mmol) de 1 sont solubilisés dans 3.5 mL de dichloro méthane anhydre. 21 mg d'anhydride succinique (0.21 mmol, 1.1 eq.) et 35 mg de DMAP (0.29 mmol, 1.5 eq.) sont ajoutés. Après 2Oh d'agitation à température ambiante, la réaction est terminée. La phase organique est lavée avec une solution d'HCl 4% puis extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont ensuite lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur Na ₂ SO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le résidu est purifié par HPLC RP- 18 (gradient : H ₂ O/CH ₃ CN : 90/10 à 30/70). 71 et 70 sont obtenus respectivement avec un rendement de 66% (78 mg) et 11% (14 mg) sous forme d'un film translucide et d'un solide blanc. 76 mg (0.12 mmol, 1 eq.) de 71 sont dissous dans 5 mL d'éthanol absolue. 24 mg (0.12 mmol, 1 eq.) de N-méthyl-D-glucamine sont dissous dans 2 mL d'eau et ajoutés à la solution précédemment préparée. Le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le résidu est repris dans 5 mL d'eau, filtré sur un filtre 45 m et lyophilisé afin de donner 100 mg de 72 (99%). exemple 70 : 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.95 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.13 (IH, s, H-24aa), 5.97 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.57 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.05 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.07 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 6.8 Hz, H-26<">), 4.03 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 6.3 Hz, H-26<">), 3.00 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H- 25), 2.66 (IH, s, H-20), 2.55 - 2.64 (4H, m, H-22c, 22b), 2.48 - 2.55 (4H, m, H-26b, 26c), 2.29 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.12 - 2.22 (2H, m, H-4, 15<">), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.97 - 2.03 (2H, m, H-1 K'>, 5a, 8a), 1.63 - 1.76 (3H, m, H-6<">, 12), 1.56 (IH, qd, J = 8.6 Hz, J = 6.2 Hz, H-l l<">), 1.41 - 1.48 (IH, m, H-7<">), 1.36 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 4.1 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.20 - 1.22 (IH, m, H-7<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.89 - 0.93 (IH, m, H-6<">), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H- 21), 0.58 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.5 (C-3), 198.7 (C-23), 174.2 (C- 26d), 174.1 (C-22d), 173.2 (C-26a), 173.0 (C-22a), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-I), 148.9 (C-24), 128.4 (C-2), 126.0 (C-24a), 78.5 (C-22), 76.8 (C-16), 68.0 (C-26), 51.2 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6(C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.8 (C-25), 33.5 (C-20), 32.9 (C-10, 12), 32.9, 29.9 (C-26b), 29.8 (C-22b), 29.3 (C-22c), 29.3 (C- 26c), 28.1 (C-I l), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.2 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) exemple 71 : 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.19 (IH, s, H-24aa), 6.05 (IH, s, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.20 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 4.72 (IH, d, J = 1.5 Hz, H-22), 4.10 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 6.5 Hz, H-26<">), 4.07 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 6.4 Hz, H-26<">), 3.06 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.48 - 2.56 (4H, m, H-26c, 26b), 2.39 - 2.47 (3H, m, H-20, 17), 2.13 - 2.26 (7H, m, H-15<">, 4), 2.04 (4H, s, H-16b), 1.96 - 2.03 (3H, m, H-I K'>, 8a, 5a), 1.63 - 1.71 (3H, m, H-6<">, 12), 1.54 (IH, qd, J = 8.3 Hz, J = 6.6 Hz, H-l l<">), 1.42 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.3 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 1.19 - 1.22 (IH, m, H-7<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.89 - 0.95 (IH, m, H-6<">), 0.64 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 204.8 (C-23), 202.3 (C-3), 173.9 (C- 26d), 173.1 (C-26a), 171.3 (C-16a), 155.5 (C-I), 147.7 (C-24), 128.3 (C-2), 127.5 (C- 24a), 77.2 (C-16), 75.7 (C-22), 68.0 (C-26), 51.3 (C-17), 48.2 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-15), 46.6 (C-13), 45.2 (C-8), 43.5 (C-5), 36.4 (C-20), 34.6 (C-25), 33.0 (C-12), 32.9 (C-IO), 29.7 (C-26b), 29.2 (C-26c), 28.0 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.2 (C-6, 7), 22.0 (C-16b), 20.0, 18.4 (C-18), 17.1 (C-27), 12.2 (C-21), 11.2 (C-28) exemple 72 :

¹ H NMR (500MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 6.97 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.07 (IH, s, H- 24aa), 6.00 (IH, s, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.09 - 5.19 (IH, m, H-16), 4.61 (IH, s, H-22), 4.02 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.5 Hz, H-26<">), 3.98 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.5 Hz, H-26<">), 3.68 - 3.73 (IH, m, H-5'), 3.63 (IH, dd, J = 5.2 Hz, J = 1.5 Hz, H-4'), 3.58 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 3.4 Hz, H-l'<'>), 3.45 - 3.50 (IH, m, H-2'), 3.34 - 3.41 (IH, m, H-l'<">), 2.95 (IH, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.62 - 2.71 (2H, m, H- 6'), 2.41 - 2.48 (2H, m, H-26c), 2.34 - 2.40 (3H, m, H-17, 26b), 2.33 (3H, s, H-8'), 2.07 - 2.16 (2H, m, H-4, 15<">), 2.02 (3H, s, H-16b), 1.94 - 2.00 (2H, m, H-8a, 1 K'>), 1.89 (2H, s, H-5a), 1.49 - 1.64 (4H, m, H-12, 6<">, 11<">), 1.36 - 1.45 (IH, m, H-7<">), 1.29 (IH, dd, J = 14.2 Hz, J = 4.5 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.14 - 1.19 (IH, m, H-7<">), 1.11 (3H, s, H- 18), 1.03 (2H, d, J = 7.3 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.91 - 0.95 (IH, m, H-6<">), 0.89 (3H, s, H-29), 0.64 (2H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">) 1 ³ C NMR (126MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 203.5 (C-23), 200.7 (C-3), 173.9 (C-26d), 172.3 (C-26a), 170.0 (C-16a), 154.9 (C-I), 147.3 (C-24), 127.3 (C-2), 125.1 (C-24a), 75.3 (C- 16), 74.2 (C-22), 71.2 (C-2'), 70.4 (C-3'), 70.3 (C-4'), 70.2 (C-5'), 66.7 (C-26), 63.7 (C- 1'), 52.2 (C-6'), 49.6 (C-17), 47.0 (C-14), 46.2 (C-4), 45.5 (C-13), 45.2 (C-15), 43.4 (C- 8), 42.1 (C-5), 35.1 (C-8 ¹ ), 34.3 (C-20), 33.3 (C-25), 31.8 (C-12), 31.6 (C-IO), 29.6 (C- 26b), 29.3 (C-26c), 26.7 (C-I l), 26.3 (C-19), 26.0 (C-9), 22.9 (C-6), 22.8 (C-7), 21.5 (C-16b), 19.2 (C-29), 17.7 (C-18), 16.7 (C-27), 11.8 (C-21), 10.8 (C-28)

* exemples 73 & 74 : 22-déacétyl.,22-succinate, 26 acétyl- neoboutomellerone (73) et sel de N-méthylglucamine de 22-déacétyl,22- succinate, 26 acétyl-neoboutomellerone (74)

: C ₃₈ H ₅₂ O 'i10 ,36 : 668,81

74

Formule Chimique :

Masse Exacte : 862.46

Poids moléculaire : 863.02

Protocole : 59 mg (0.104 mmol) de \1_ sont solubilisés dans 2 mL de dichlorométhane anhydre. 42 mg d'anhydride succinique (0.418 mmol, 4 eq.) et 50 mg de DMAP (0.418 mmol, 4 eq.) sont ajoutés. Après 9Oh d'agitation à température ambiante, la réaction est terminée. La phase organique est lavée avec une solution d'HCl 4% puis extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont ensuite lavées avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur Na ₂ SO ₄ , filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM/MeOH : 95/5) et par HPLC RP- 18 (gradient : H ₂ O/CH ₃ CN : 90/10 à 0/100 afin d'obtenir 54 mg d'acide succinique 73 (78%). 35 mg (0.12 mmol, 1 eq.) de 73 sont dissout dans 5 mL d'éthanol absolue. 10 mg (0.05 mmol, 1 eq.) de N-méthyl-D- glucamine sont dissous dans 2 mL d'eau et ajoutés à la solution précédemment préparée. Le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes et concentré à l'évaporateur rotatif. Le résidu est repris dans 5 mL d'eau, filtré sur un filtre 45 m et lyophilisé afin de donner 42 mg de 74 (95%). exemple 73:

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.11 (IH, s, H-24ab), 5.95 (IH, s, 24aa), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.56 (IH, d, J = 2.1 Hz,

H-22), 5.06 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 4.03 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.0 Hz,

H-26<">), 4.01 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 6.4 Hz, H-26<">), 3.00 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-

25), 2.64 - 2.71 (IH, m, 20), 2.54 - 2.64 (4H, m, H-22b, H-22c), 2.28 (IH, dd, J = 11.0

Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.14 - 2.21 (2H, m, H-4, 15<">), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.97 - 2.02 (3H, m, H-I K'>, 5a, 8a), 1.97 (3H, s, H-26b), 1.63 - 1.76 (3H, m, H-6<">, 12), 1.56

(IH, qd, J = 8.7 Hz, J = 6.2 Hz, H-l l<">), 1.44 (IH, s, H-7<">), 1.36 (IH, dd, J = 13.9

Hz, J = 4.1 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.19 - 1.22 (IH, m, H-

7<">), 1.18 (3H, s, H- 18), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-

28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.88 - 0.94 (IH, m, H-6<">), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, M25), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.3 (C-3), 198.9 (C-23), 174.2 (C- 22d), 173.0 (C-22a), 171.6 (C-26a), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-I), 149.0 (C-24), 128.4 (C- 2), 125.7 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 67.8 (C-26), 51.2 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.4 (C-20), 33.0 (C-IO), 32.9 (C-12), 29.9 (C-22b), 29.5 (C-22c), 28.1 (C-I l), 27.6 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C-16b), 21.1 (C-26b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.3 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) exemple 74:

¹ H NMR (500MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 6.97 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.05 (2H, s, H-24ab, 24aa), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.48 (IH, d, J = 1.5 Hz, H-22), 4.97 - 5.07 (IH, m, H-16), 3.94 - 4.04 (2H, m, H-26), 3.66 - 3.71 (IH, m, H-5'), 3.64 (IH, d, J = 4.9 Hz, H-4'), 3.59 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 3.5 Hz, H-l'< ^? >), 3.45 - 3.50 (IH, m, H-2'), 3.33 - 3.43 (2H, m, H-3', 1 '<">), 2.94 (IH, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.56 - 2.68 (3H, m, H-22c, 6'), 2.42 - 2.48 (3H, m, H-20, 22b), 2.31 (3H, s, H-8'), 2.24 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H- 17), 2.07 - 2.18 (2H, m, H-15<">, 4), 2.04 (3H, s, H- 16b), 1.98 (3H, s, H-26b), 1.94 - 1.97 (2H, m, H-1 K'>, 8a), 1.90 (2H, td, J = 12.4 Hz, J = 4.3 Hz, H-5a), 1.50 - 1.71 (4H, m, H-12, 6<">, 11<">), 1.35 - 1.45 (IH, m, H-7<">), 1.26 - 1.33 (IH, dd, J = 13.8 Hz, 4.2 Hz, H-15<">), 1.23 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.14 - 1.17 (IH, m, H- 7<">), 1.13 (3H, s, H-18), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz, H- 28), 0.90 (3H, s, H-29), 0.83 - 0.89 (IH, m, M30), 0.81 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 200.6 (C-3), 197.2 (C-23), 173.4 (C-22d), 171.9 (C-22a), 170.1 (C-26a), 169.7 (C-16a), 154.7 (C-I), 147.4 (C-24), 127.3 (C-2), 124.9 (C-24a), 76.5 (C-22), 75.2 (C- 16), 71.2 (C-2'), 70.5 (C-4 ¹ , 3'), 70.4 (C-5 ¹ ), 66.4 (C-26), 63.7 (C-I ¹ ), 52.4 (C-6'), 49.6 (C-17), 46.9 (C-14), 46.1 (C-4), 45.4 (C-13, 15), 43.3 (C- 8), 42.0 (C-5), 35.4 (C-8 ¹ ), 33.5 (C-25), 31.9 (C-20), 31.6 (C-12), 31.6 (C-IO), 29.2 (C- 22b, 22c), 26.6 (C-9), 26.3 (C-I l), 25.9 (C-19), 22.9 (C-6), 22.8 (C-7), 21.4 (C-16b), 20.6 (C-26b), 19.0 (C-29), 17.4 (C-18), 16.6 (C-27), 12.3 (C-21), 10.8 (C-28)

* exemple 75 : 22,26-bisrtriméthylsilyléthoxymethyl)-(26-déacetyl- neoboutomellerone)

: .49

Protocole : Le composé 1 (50 mg, 0.095 mmol) est dissous dans 0.5 ml de DCM, puis on y rajoute 0.37 ml de base d'Hϋnig (270 mg, 22 éq., 2.09 mmol) et le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace à 0 ⁰ C. On ajoute ensuite 0.25 ml de chlorure de triméthylsilyléthoxyméthane (237 mg, 15 éq., 1.42 mmol), et on laisse la réaction revenir à température ambiante. Après 8 h de réaction on observe un mélange de composés monoprotégés (Rf : 0.80 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50) et du 75 bisprotégé (Rf : 0.88 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50), après une nuit seul le composé 75_ est présent dans le milieu réactionnel. La réaction est hydrolysée avec une solution de chlorure d'ammonium, et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis à la saumure, séchée sur sulfate de sodium et les solvants sont évaporés. On recueille 147 mg de brut réactionnel qui est purifié sur colonne de gel de silice (éluant : gradient cyclohexane/ AcOEt: de 100 / 0 à 90 / 10). On obtient 71mg (94%) de produit 75.

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.93 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-I), 5.95 (IH, s, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-2), 5.82 (IH, d, J = 0.5 Hz, H-24aa), 5.23 (IH, td, J = 7.2 Hz, J = 4.5 Hz, H-16), 4.67 (IH, d, J = 7.2 Hz, H-22a<">), 4.59 (IH, d, J = 6.5 Hz, H-26a<'>), 4.58 (IH, d, J = 6.5 Hz, H-26a<">), 4.42 (IH, d, J = 7.2 Hz, H- 22a<">), 3.64 - 3.73 (IH, m, H-22b<">), 3.51 - 3.61 (4H, m, H-26<">, 26b<">, 26b<">, 22b<">), 3.39 - 3.45 (IH, m, H-26<">), 2.93 (IH, sxt, J = 6.6 Hz, H-25), 2.38 - 2.47 (2H, m, H-20), 2.17 - 2.22 (2H, m, H-15<">), 2.13 - 2.16 (IH, m, H-4), 2.02 - 2.05 (IH, m, H-8a, 1 K'>), 2.01 (4H, s, H- 16b), 1.96 - 1.99 (IH, m, H-5a), 1.62 - 1.73 (3H, m, H- 12<">, 12<">, 6<">), 1.50 - 1.59 (IH, m, H-l l<">), 1.44 - 1.48 (IH, m, H-7<">), 1.33 - 1.40 (IH, m, H-15<">), 1.21 - 1.25 (IH, m, H-19<">), 1.18 - 1.21 (IH, m, H-7<">), 1.17 (3H, s, H- 18), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, M27), 0.96 (3H, s, H-29), 0.87 - 0.93 (5H, m, H-22c<">, 22c<">, 26c<">, 26c<">, 6<">), 0.77 - 0.81 (3H, m, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.5 Hz, H-19<">), 0.01 (19H, s, H-22e, 22e, 22e, 26e, 26e, 26e).

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.9 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C- 16a), 155.6 (C-I), 151.5 (C-24), 128.4 (C-2), 123.8 (C-24a), 95.6 (C-26a), 95.2 (C-22a), 80.7 (C-22), 76.5 (C-16), 72.0 (C-26), 66.8 (C-26b), 65.7 (C-22b), 51.2 (C-17), 48.4 (C- 14), 47.6 (C-4), 46.8 (C-15), 46.8 (C-13), 45.3 (C-8), 43.6 (C-5), 35.8 (C-25), 34.2 (C- 20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-I l), 27.8 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-6), 24.3 (C- 7), 22.2 (C-16b), 20.5 (C-29), 18.8 (C-26c), 18.7 (C-22c), 18.3 (C-18), 17.8 (C-27), 12.9 (C-21), 11.3 (C-28), -1.2 (C-22e, 22e, 22e), -1.3 (C-26e, 26e, 26e). * exemple 76 : 26-triméthylsilyléthoxyméthyl-neoboutomellerone

: .41

Protocole : Le même protocole que précédemment effectué à partir du composé 2 permet l'obtention du composé 76.

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.04 (IH, s, H-24aa), 5.88 - 5.92 (2H, m, H-2, 24ab), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.4 Hz, H- 16), 4.57 - 4.61 (2H, m, H-26a<">, 26a<">), 3.53 - 3.61 (4H, m, H-26b<">, 26b<">, 26<">), 3.42 (IH, dd, J = 9.8 Hz, J = 6.7 Hz, H-26<">), 2.92 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.60 (IH, dtd, J = 13.8 Hz, J = 6.9 Hz, J = 2.2 Hz, H-20), 2.29 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H-17), 2.18 (2H, dd, J = 13.0 Hz, J = 6.6 Hz, H-4, 15<">), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.02 - 2.03 (3H, m, H-16b), 1.96 - 2.02 (3H, m, H-I K'>, 8a, 5a), 1.64 - 1.73 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12< ^? >), 1.53 - 1.60 (IH, m, H-l l<">), 1.40 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.36 (IH, dd, J = 14.3 Hz, J = 4.0 Hz, H-15<">), 1.23 - 1.26 (IH, m, H-19<">), 1.19 (3H, s, H- 18), 1.04 - 1.07 (3H, m, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H- 28), 0.96 (3H, s, H-29), 0.93 - 0.94 (IH, m, H-6<">), 0.90 (2H, dd, J = 8.9 Hz, J = 7.6 Hz, H-26c<">, 26c<">), 0.86 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, Ji ₉ < _" >,i6 = 4.6 Hz, H-19<">), 0.01 (9H, s, H-26e, 26e, 26e).

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 199.2 (C-23), 171.6 (C- 22a), 171.2 (C-16a), 155.5 (C-I), 150.4 (C-24), 128.5 (C-2), 124.6 (C-24a), 95.7 (C- 26a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16), 71.9 (C-26), 65.8 (C-26b), 51.4 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 35.9 (C-25), 33.1 (C-20), 33.0 (C-12), 33.0 (C-10), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.3 (C-9), 24.3 (C-6, 7), 22.1 (C- 16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.7 (C-26c), 18.3 (C-18), 17.8 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28), -1.2 (C-26e, 26e, 26e) * exemple 77 :

Formule Chimique : C24H32O3 Masse Exacte : 368.24 Poids moléculaire : 368.51

Protocole : Le composé 2 (60 mg, 0.106 mmol) est dissous dans 2 ml de DCM, puis on y rajoute 1 ml d'une solution IM d'hydrure de Di-ώobutyl-Aluminium. Après conversion complète, la réaction est neutralisée au méthanol et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, et lavé à l'eau puis à la saumure, séché sur sulfate de sodium et concentré. Après purification grossière sur silice, on recueille 22 mg d'un mélange de 4 diastéréoisomères correspondant aux produits déacétylés en position 16 et 22 et réduit en position 3 et 23 (m/z = 488, Rf = 0.36, 0.25, 0.19, 0.11 - cyclohexane / acétate d'éthyle 20 / 80). Ce mélange est entièrement repris dans 6 ml de DCM à température ambiante sur lequel on rajoute 65 mg d'oxyde de manganèse. La réaction est laissée à température ambiante et après disparition des produits initiaux, l'oxyde de manganèse est adsorbé sur carbonate de sodium et filtré sur celite ^® . Après chromatographie sur gel de silice on recueille 9 mg de composé 77 (23 % pour 2 étapes). 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.96 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-I), 5.92 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-2), 5.05 (IH, td, J = 8.0 Hz, J = 5.0 Hz, H-16), 2.63 (IH, qd, J = 7.5 Hz, J = 1.0 Hz, H-20), 2.45 - 2.48 (IH, m, H-17), 2.18 - 2.22 (IH, m, H-4), 2.01 - 2.06 (IH, m, H-I K'>, 15<">), 1.96 - 2.01 (IH, m, H-8a), 1.90 - 1.92 (IH, m, H-5a), 1.58 - 1.76 (5H, m, H-l l<">, 12<">, 12<">, 6<">), 1.45 - 1.57 (2H, m, H-7<">, 15<">), 1.30 - 1.32 (IH, m, H-19<">), 1.25 - 1.28 (4H, m, H-21), 1.18 - 1.24 (IH, m, H-7<">), 1.00 - 1.04 (6H, m, H-29, 28), 0.88 - 0.91 (3H, m, H-18), 0.49 - 0.53 (IH, m, H-19<">). 1 ³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.2 (C-3), 182.2 (C-22), 155.1 (C-I), 128.6 (C-2), 83.9 (C-16), 66.3, 56.2 (C-17), 50.7 (C-14), 47.4 (C-4), 45.8 (C-13), 43.2 (C-15), 42.9 (C-5, 8), 37.5 (C-20), 33.2 (C-10), 31.0 (C-12), 27.8 (C-I l), 27.4 (C-9), 26.0 (C-19), 23.8 (C-6), 23.6 (C-7), 19.0 (C-29), 18.7 (C-18), 18.4 (C-21), 11.3 (C-28). * exemple 78 : 26-allyl-neoboutomellerone éther

Formule Chimique : C37H52O72 Masse Exacte : 608.37 Poids moléculaire : 608.80

Protocole : Le composé 2 (284 mg, 0.5 mmol) est dissous, à 0 ⁰ C, dans 2 ml de DCM, puis on y rajoute 170 μl de 2,6 di-te/tzobutylpyridine (143 mg, 1.5 éq., 0.75 mmol). On protège la réaction de la lumière par du papier d'aluminium avant d'ajouter 141 mg de triflate d'argent (1.21 éq., 0.55 mmol), et ensuite le bromure d'allyle (52μl, 73 mg, 1.2 éq., 0.6 mmol). On laisse la réaction revenir à température ambiante, et on laisse sous agitation 4 heures. La réaction est hydrolysée par une solution d'acide chlorhydrique IN, et dilué par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, de la saumure, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le mélange est purifié sur gel de silice et conduit à 107 mg de composé 78 (35 % - Rf : 0.87 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50), ainsi que 116 mg de composé 2 n'ayant pas réagit. 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.93 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.02 (IH, s, H-24ab), 5.85 - 5.93 (3H, m, H-2, 31, 24aa), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.24 (IH, ddd, J = 17.4 Hz, J = 1.8 Hz, J = 1.5 Hz, H-32aa), 5.13 (IH, ddd, J = 15.0 Hz, J = 2.0 Hz, J = 1.5 Hz, H-32ab), 5.10 (IH, td, J = 7.7 Hz, J = 4.3 Hz, H- 16), 3.93 (2H, dq, J = 5.5 Hz, J = 1.3 Hz, H-30<">, 30<">), 3.45 - 3.47 (IH, m, M26), 3.48 (IH, dd, J = 9.5 Hz, J = 6.5 Hz, H-26<">), 3.32 (IH, dd, J = 9.3 Hz, J = 6.6 Hz, H-26<">), 2.92 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.59 (IH, qdd, J = 11.0 Hz, J = 6.9 Hz, J = 2.3 Hz, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H- 17), 2.17 (2H, dd, J = 13.0 Hz, J = 6.9 Hz, H-15<">), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 - 2.06 (2H, m, H-1 K'>, 8a), 2.00 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-5a), 2.02 (5H, s, H-16b), 1.63 - 1.76 (4H, m, H-12<">, 12<">, 6<">), 1.57 (IH, ddd, J = 15.0 Hz, J = 8.9 Hz, J = 6.1 Hz, H-l l<">), 1.44 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.36 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 3.5 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.20 - 1.23 (IH, m, H-7<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.95 (4H, s, H-29), 0.91 - 0.93 (IH, m, H-6<">), 0.85 (4H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">). ¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.3 (C-3), 199.3 (C-23), 171.6 (C- 22a), 171.2 (C-16a), 155.4 (C-I), 150.3 (C-24), 136.4 (C-31), 128.5 (C-2), 124.8 (C- 24a), 116.8 (C-32), 78.4 (C-22), 76.6 (C-16), 74.3 (C-26), 72.4 (C-30), 51.4 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.3 (C-25), 33.1 (C-20), 33.0 (C-12), 33.0 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.1 (C-29), 18.3 (C-18), 17.7 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28).

* exemple 79 : 26-allyl, 22-déacétyl-neoboutomellerone

Formule Chimique : C35H50O6 Masse Exacte : 566.36 Poids moléculaire : 566.77

Protocole : Le composé 1 (263 mg, 0.5 mmol) est dissous, dans 2.5 ml de DCM, puis on y rajoute 135 mg de sulfate de magnésium (1.1 éq., 0.55 mmol). On protège la réaction de la lumière par du papier d'aluminium avant d'ajouter 340 mg d'oxyde d'argent (3 éq., 1.5 mmol), et après 1 heure d'agitation à température ambiante le bromure d'allyle (650μl, 907 mg, 15 éq., 7.5 mmol). On laisse la réaction sous agitation jusqu'à conversion complète. La réaction est hydrolysée par une solution d'acide chlorhydrique IN, et dilué par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, de la saumure, puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le mélange est purifié sur gel de silice et conduit à 220 mg de composé 79 (78 % - Rf : 0.78 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50).

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.93 (IH, d, J = 10.0 Hz, H-I), 6.10 (IH, s, H-24aa), 5.99 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24ab), 5.90 (IH, s, H-31, 2), 5.24 (IH, ddd, J =

7.3 Hz, J = 1.8 Hz, J = 1.5 Hz, H-32aa), 5.20 (IH, td, J = 7.4 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 5.12 (IH, qd, J = 15.5 Hz, J = 1.5 Hz, H-32ab), 4.71 (IH, dd, J = 5.5 Hz, J = 1.5 Hz, H-22), 3.93 (IH, dd, J = 5.4 Hz, J = 1.4 Hz, H-30), 3.51 - 3.52 (IH, m, H-38), 3.51 (IH, dd, J =

9.4 Hz, J = 6.4 Hz, H-26<">), 3.33 (IH, dd, J = 9.3 Hz, J = 6.6 Hz, H-26<">), 2.97 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.38 - 2.50 (IH, m, H-17, 20), 2.23 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 7.8

Hz, H-15<">), 2.15 - 2.20 (IH, m, H-4), 2.03 - 2.09 (IH, m, H-8a, 1 K'>), 2.03 (2H, s, H-16b), 1.96 - 2.02 (2H, m, H-5a), 1.61 - 1.74 (2H, m, H-12<">, 12<'>, 6<">), 1.55 (IH, ddd, J = 14.9 Hz, J = 8.6 Hz, J = 6.2 Hz, H-l l<">), 1.42 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 14.2 Hz, J = 4.2 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.5 Hz, H-19<">), 1.19 - 1.23 (IH, m, H-7<">), 1.18 (2H, s, H-18), 1.08 (IH, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (2H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.97 (2H, s, H-29), 0.91 - 0.96 (IH, m, H-6<">), 0.65 (IH, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.5 Hz, H-19<">).

¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 205.4 (C-23), 202.4 (C-3), 171.3 (C- 16a), 155.6 (C-I), 149.2 (C-24), 136.4 (C-31), 128.4 (C-2), 126.5 (C-24a), 116.7 (C- 32), 77.3 (C-16), 75.9 (C-22), 74.7 (C-26), 72.4 (C-30), 51.5 (C-17), 48.3 (C-14), 47.8 (C-4), 47.0 (C-15), 46.7 (C-13), 45.4 (C-8), 43.7 (C-5), 36.2 (C-25), 35.8 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-IO), 28.2 (C-I l), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-6), 24.4 (C-7), 22.1 (C-16b), 20.1 (C-29), 18.6 (C-18), 17.7 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28).

* exemple 80 : l-,2-dihydroxy-26-s«7 glycéryléther-neoboutomellerone

Formule Chimique : C37H58O11 Masse Exacte : 676.38

Poids moléculaire : 676.83

Protocole : Le composé 78 (38 mg, 0.063 mmol) est dissous dans 1.5 ml d'un mélange te/t-butanol / eau (9/1) dans lequel on ajoute 17.5 mg (1.1 éq., 0.069 mmol) d'oxyde de JV-méthylmorpholine, puis 1 μl (0.05 éq., 0.003 mmol) d'une solution de tétroxyde d'osmium dans le te/t-butanol. La réaction est quenchée par une solution d'hydrogénosulfïte de sodium, et extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau puis de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le brut réactionnel (42 mg) est purifié sur gel de silice (éluant : gradient AcOEt/cyclohexane: de 70 / 30 à 90 / 10) pour fournir le composé 80 (38%) ainsi que d'autres composés polyhydroxylés. 1H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.05 (IH, d, J = 1.2 Hz, H-24ab), 5.91 (IH, s, H-24aa), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H- 16), 4.20 - 4.27 (IH, m, H-I), 3.74 - 3.79 (IH, m, H-2), 3.70 (IH, d, J = 4.9 Hz, H-Ia), 3.66 (IH, dt, J = 6.0 Hz, J = 4.7 Hz, H-34), 3.46 - 3.52 (IH, m, H-33<">, 26<">), 3.39 - 3.44 (2H, m, H-35<">, 35<">, 26<">), 3.32 - 3.39 (IH, m, H-33<">), 3.02 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-2a), 2.92 (IH, d, J = 5.5 Hz, H-34a), 2.69 (IH, t, J = 6.0 Hz, H-35a), 2.59 (IH, dtd, J = 13.9 Hz, J = 6.9 Hz, J = 2.2 Hz, H-20), 2.32 - 2.38 (IH, m, H-25), 2.28 - 2.34 (IH, m, H-4, 8a), 2.29 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.23 - 2.26 (IH, m, H-1 K'>), 2.23 - 2.28 (IH, m, M30), 2.20 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 7.8 Hz, H-15<">), 2.09 (2H, s, H-22b), 2.03 - 2.09 (IH, m, H-5a), 2.03 (IH, d, J = 0.6 Hz, H-16b), 1.66 - 1.81 (2H, m, H-6<">, 12<">, 12<">), 1.40 - 1.46 (2H, m, H-l l<">), 1.36 (2H, dd, J = 13.8 Hz, J = 4.3 Hz, H-15<">), 1.30 - 1.34 (IH, m, H-7<">), 1.27 (IH, s, M34), 1.22 (2H, s, H- 18), 1.08 - 1.19 (3H, m, H-7<">), 1.05 (5H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.99 - 1.02 (IH, m, H-29), 0.98 (5H, d, J = 6.4 Hz, H-28), 0.88 - 0.94 (IH, m, H-6<">), 0.86 (2H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.81 (2H, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 0.57 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">). ¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 212.6 (C-3), 199.3 (C-23), 171.7 (C- 22a), 171.3 (C-16a), 150.3 (C-24), 124.9 (C-24a), 78.5 (C-22), 78.0 (C-I), 77.9 (C-2), 76.9 (C-16), 75.6 (C-35), 75.5 (C-35), 73.4 (C-33), 73.4 (C-33), 71.7 (C-34), 71.7 (C- 34), 64.5 (C-26), 51.5 (C-17), 48.1 (C-14), 48.0 (C-4), 48.0 (C-4), 47.6 (C-15), 46.9 (C- 13), 40.3 (C-5), 35.8 (C-25), 35.8 (C-8), 33.2 (C-20), 33.2 (C-12), 32.1 (C-IO), 27.4 (C- 19), 26.8 (C-I l), 26.1 (C-7), 25.7 (C-6), 25.0 (C-9), 22.1 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.6 (C-29), 19.2 (C-18), 17.6 (C-27), 13.3 (C-21), 10.7 (C-28).

* exemple 81 : 26-acétoxyméthyl-(22-déacétyl-neoboutomellerone) éther

: .35 : 598.77

Protocole : 50 mg (0.095 mmol) de composé 1 sont dissous dans 0.5 ml de DCM avec 0.33 ml (20 éq., 1.9 mmol) de base d'Hϋnig. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 ⁰ C, et à cette température est introduit, 0.095 ml (10 éq., 0.95 mmol) d'acétate de bromométhyle. Après 1 h, le bain de glace est retiré et l'agitation est maintenue une nuit. Le milieu réactionnel est hydrolyse avec de l'eau, et extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, à la saumure et séchées sur sulfate de sodium. Le brut réactionnel (66 mg) est purifié sur gel de silice (éluant : gradient cyclohexane/AcOEt: de 80 / 20 à 30 / 70). On obtient 33mg (59%) de produit 81 (Rf : 0.75 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50), ainsi que 21 mg (42 %) de composé L ¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.93 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.14 (IH, s, H-24ab), 6.00 (IH, d, J = 0.9 Hz, H-24aa), 5.89 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.20 - 5.23 (IH, m, H-16), 5.19 - 5.21 (IH, m, H-30<">), 5.18 (IH, s, H-30<">), 4.72 (2H, dd, J =

5.8 Hz, J = 1.5 Hz, H-22), 3.71 (IH, dd, J = 9.8 Hz, J = 6.4 Hz, H-26<">), 3.55 (IH, dd, J = 9.6 Hz, J = 6.6 Hz, H-26<">), 3.51 (IH, dd, J = 6.1 Hz, J = 0.6 Hz, H-38), 2.98 (IH, sxt, J = 6.6 Hz, H-25), 2.43 (2H, d, J = 6.4 Hz, H-17, 20), 2.22 (IH, dd, J = 13.7 Hz, J =

7.9 Hz, H-15<">), 2.18 (IH, dd, J = 12.8 Hz, J = 6.7 Hz, H-4), 2.03 (4H, s, H-30b), 2.02 (2H, s, H-16b), 2.01 (IH, br. s., H-I K'>), 1.96 - 1.98 (16H, m, H-8a, 5a), 1.63 - 1.72 (27H, m, H-6<">, 12<">, 12< ^? >), 1.55 (IH, ddd, J = 13.9 Hz, J = 8.9 Hz, J = 6.0 Hz, H- 11<">), 1.46 (IH, dtd, J = 10.1 Hz, J = 6.7 Hz, J = 4.0 Hz, H-7<">), 1.38 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.3 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.19 - 1.22 (IH, m, H-7<">), 1.19 - 1.19 (IH, m, M08), 1.18 (3H, s, H-18), 1.06 (2H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-28), 0.97 (3H, s, H-29), 0.91 - 0.95 (IH, m, H-6<">), 0.65 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.57 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">). 1 ³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 205.2 (C-3), 202.4 (C-23), 171.4 (C- 30a), 171.3 (C-16a), 155.6 (C-I), 148.6 (C-24), 128.4 (C-2), 127.0 (C-24a), 89.9 (C-30), 77.3 (C-16), 75.9 (C-22), 74.4 (C-26), 51.5 (C-17), 48.4 (C-14), 47.7 (C-4), 46.9 (C-15), 46.7 (C-13), 45.3 (C-8), 43.7 (C-5), 36.4 (C-25), 35.5 (C-20), 33.2 (C-12), 33.0 (C-10), 28.2 (C-I l), 27.8 (C-19), 27.3 (C-9), 24.4 (C-6), 24.4 (C-7), 22.1 (C-16b), 21.3 (C-30b), 20.2 (C-29), 18.5 (C-18), 17.5 (C-27), 12.3 (C-21), 11.3 (C-28). * exemple 82 : 26-(2,3,4,6 tétraacétyl-glucosylate) de neoboutomellerone

: ,44

28

Etape 1 : Synthèse du pgracétyl-glucose

5g (25.2 mmol) de glucose (mélange α / β : 3 / 1) sont dissout dans l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 2h à 100 ⁰ C. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle puis filtré. Le filtrat est ensuite lavé avec de l'eau, avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 240 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élue par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle de 80 / 20. On recueille 7.27 g de produit soit 74% de rendement (Rf : 0.60 - cyclohexane / acétate d'éthyle 50 / 50). Etape 2 : Synthèse du 2,3,4,6-tétraacétyl-glucose

3.5 g (8.97 mmol) de /?eracétyl-glucose sont dissous dans 10 ml de DMF, puis 1.07 g (1.61 mmol,0.18 éq) d'acétate d'hydrazine sont ajoutés. Le mélange est chauffé 20 minutes à 50 ⁰ C, puis, après retour à température ambiante, est dilué par de l'acétate d'éthyle et filtré. Le filtrat est successivement lavé avec de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, une solution aqueuse de chlorure de lithium à 15%, de l'eau et enfin de la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 240 mg de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élue par un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle de 50 / 50. On recueille 2.57 g de produit soit 82 % (Rf : 0.20 - cyclohexane / acétate d'éthyle 60 / 40).

Etape 3 : Synthèse du (7-trichloroacétimidate)-f2,3,4,6 tétraacétyD-glucose

2.57 g (7.39 mmol) de 2,3,46-tétraacétyl-glucose sont dissous dans 10 ml de DCM, puis sont successivement ajouté 7.5 ml (75 mmol) de trichloroacétonitrile et 107 μl (10%) de DBU. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 0 ⁰ C pendant 2 h. Après évaporation des solvants, le mélange est purifié colonne de gel de silice par un gradient cyclohexane / acétate d'éthyle de 60 / 40 à 40 / 60. On obtient 2.36 g (65 %) de (i-trichloroacétimidate)-f2,3,4,6 tétraacétyl)-glucose (Rf : 0.50 - cyclohexane / acétate d'éthyle 60 / 40)

Etape 4 : Synthèse de 26-(2,3,4,6 tétraacétyl-glucosylate) de neoboutomellerone 500 mg (0.88 mmol) de 2 et 650 mg de (i-trichloroacétimidate)-f2,3,4,6 tétraacétyl)- glucose (1.5 éq, 1.32 mmol) sont dissous dans 10 ml d'acétonitrile. On rajoute alors une quantité catalytique de triflate de triméthylsilyle (20%, 0.088 mmol, 32 μl), et on laisse la réaction sous agitation pendant une nuit. On dilue le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle puis on filtre sur fritte les sels. Le filtrat est lavé avec de l'eau puis de la saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on recueille 1.174 g de brut réactionnel. Le produit est purifié sur colonne de gel de silice et élue par un gradient de cyclohexane / acétate d'éthyle de 60 / 40 à 50 / 50. On recueille entre autres produits 65.7 mg du composé 26-(2,3,4,6 tétraacétyl-glucosylate) de neoboutomellerone .

¹ H NMR (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.14 (IH, s, H-24aa), 5.95 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.60 (IH, d, J = 5.2 Hz, H-I ¹ ), 5.52 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.06 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 5.02 (IH, t, J = 2.1 Hz, H-3'), 4.83 (IH, ddt, J = 9.5 Hz, J = 2.1 Hz, J = 1.1 Hz, H-4'), 4.29 (IH, ddd, J = 5.1 Hz, J = 2.8 Hz, J = 0.9 Hz, H-2'), 4.13 (IH, dd, J = 12.5 Hz, J = 3.1 Hz, H-6'<'>), 4.09 (IH, dd, J = 12.5 Hz, J = 5.5 Hz, H-6'<">), 3.88 (IH, ddd, J = 8.9 Hz, J = 4.9 Hz, J = 2.7 Hz, H-5'), 3.38 - 3.51 (2H, m, H-26<">, 26<">), 2.91 (IH, sxt, J = 6.4 Hz, H-25), 2.51 - 2.63 (IH, m, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.15 - 2.23 (2H, m, H-4, 15<">), 1.95 - 2.11 (18H, m, H-5, 8, 8', 10', 12', 16b, 22b, 1 K'>), 1.64 (3H, s, H-26b), 1.61 - 1.75 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12<">), 1.51 - 1.60 (IH, m, H- 11<">), 1.40 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.37 (IH, dd, J = 14.3 Hz, J = 4.9 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.16 - 1.21 (IH, m, H-7<">), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.96 (3H, s, H-29), 0.88 - 0.97 (IH, m, H-6<">), 0.83 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">) ¹³ C NMR (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.4 (C-3), 198.6 (C-23), 171.7 (C- 22a), 171.5 (C-7 ¹ ), 171.3 (C-16a), 170.8 (C-9 ¹ ), 170.4 (C-I T), 155.5 (C-I), 150.0 (C- 24), 128.4 (C-2), 125.6 (C-24a), 122.2 (C-26a), 97.7 (C-I'), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 73.4 (C-2 ¹ ), 70.7 (C-3'), 69.0 (C-4 ¹ ), 68.0 (C-26), 67.8 (C-5 ¹ ), 64.2 (C-6 ¹ ), 51.2 (C-17), 48.3 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.8 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 34.9 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.2 (C-16b), 21.2 (C-12'), 21.1 (C-IO'), 21.1 (C-8'), 21.0, 21.0 (C-26b), 20.9 (C- 22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.6 (C-27), 13.3 (C-21), 11.3 (C-28) * exemple 83 : TétraBoc spermine acétate de neoboutomellerone

Formule Chimique : C66H106N4O16

Masse Exacte : 1210,76 ; Poids moléculaire : 1211,57 Etape 1 ; Synthèse du triBoc spermine acétate d'éthyle

A une solution de 3,96 g triBoc spermine (7,3 mmol, 1 eq) dans 100 mL d'acétonitrile, sont ajoutés 2,6 mL de triéthylamine (18,4 mmol, 2,5 eq). On introduit alors, rapidement sous agitation 0,81 mL de bromoacétate d'éthyle (7,3 mmol, 1 eq) à cette solution. Après 5 h d'agitation à température ordinaire, on jette le milieu réactionnel dans l'eau saturée de NaCl (100 mL) et on extrait par de l'acétate d'éthyle (2xl00mL). Après séchage des phases organiques, fïltration et évaporation, on purifie le résidu obtenu par flash chromatographie sur SiO ₂ (élution avec gradient à partir de l'heptane pur au CH ₂ Cl ₂ pur, puis avec CH ₂ Cl ₂ / MeOH - 90/10). On obtient 2,77 g d'une huile incolore (Rdt =64%), CCM Rf = 0.57 (CH ₂ Cl ₂ /Me0H - 90/10), récupération de 1,05 g de triBoc spermine de départ, rendement corrigé : 87%. Etape 2 : Synthèse du tétraBoc spermine acétate d'éthyle

A une solution à température ambiante de 3.35 g de l'intermédiaire obtenu à l'étape 1 (5.7 mmol, 1 eq) dans 60 mL de THF, on ajoute 1 mL de triéthylamine (6.8 mmol, 1.2 eq), puis sous agitation, une solution de 1.36 g de BoC ₂ O (6.2 mmol, 1.1 eq), et on laisse agiter pendant 2h. Le milieu réactionnel est alors jeté dans l'eau (300 mL), et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 20OmL). Les phases organiques une fois séchées sur sulfate de sodium, et filtrées, sont évaporées puis flash chromatographiées sur SiO ₂ (élution par gradient de l'heptane pur à l'acétate d'éthyle pur), pour fournir 2.52 g d'une huile incolore. Rdt = 64%, CCM Rf = 0.43 (SiO ₂ Heptane/AcOEt - 50/50). Etape 3 : Synthèse de l'acide tétraBoc spermine acétique

CK „0

,NL

EtO ^{' "} N ^' H

L'ester intermédiaire obtenu à l'étape 2 (2.52 g, 3.6 mmol, 1 eq) est chauffé à reflux sous agitation dans 50 mL d'un mélange EtOH/H ₂ O et 5.5 mL d'une solution de soude IN, pendant 3h. On jette dans l'eau glacée (30OmL) et on acidifie avec HCl IN (5.6 mL). Après extraction par du CH ₂ Cl ₂ , séchage sur Na ₂ SO ₄ , filtration et évaporation, on purifie sur flash chromatographie de SiO ₂ (élution gradient d'heptane pur à CH ₂ Cl ₂ pur puis à CH ₂ CVMeOH - 90/10). On obtient alors 2.27 g de l'acide tétraBOC spermine acétique sous forme d'une huile incolore. Rdt = 94%, CCM Rf 0.4 (SiO2 CH2C12/MeOH - 90/10). Etape 4 : Synthèse du tétraBoc spermine acétate de neoboutomellerone

A la solution mélange de 2, du composé obtenu à l'étape 3, triphénylphosphine dans le THF est ajouté goutte à goutte de DIAD à température ambiante. Après 30 min. la réaction est complète (suivi CCM SiO ₂ : Heptane 30 / AcOEt 70). Le milieu réactionnel est fixé sur silice puis flash chromatographié (élution gradient Heptane 100% à Heptane 60 / AcOEt 40) pour obtenir 520 mg de produit impur. La purification est complétée par une HPLC préparative sur Phase inverse C8-Xbridge de Waters 5 microns- 1: 220 nm. gradient CH3CN 50 : H ₂ O 50 (injection du produit dans le DMSO), Les fractions pures concernées sont évaporées pour éliminer l'acétonitrile puis extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre et fïltration, la phase organique est évaporée sous pression réduite pour donner 250 mg d'huile limpide et incolore, Rdt : 47%

¹ H RMN (500MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 6.97 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.74 (IH, br. s., NH- 16'), 6.09 (2H, s, H-24a), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.45 (IH, s, H-22), 5.02 (IH, td,

J = 7.5 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.05 - 4.17 (IH, m, H-26<">), 3.97 - 4.04 (IH, m, H-

26<">), 3.81 - 3.96 (2H, m, H-2'<">, 2'<'>), 3.02 - 3.22 (1OH, m, H-4', 6', 8', I T, 13'), 2.95 (IH, dt, J = 14.5 Hz, J = 7.1 Hz, H-25), 2.87 (2H, q, J = 6.5 Hz, H- 15'), 2.22 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.5 Hz, H- 17), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.07 - 2.16 (2H, m, H-4, 15<">), 2.05 (3H, s, H-16b), 1.93 - 2.01 (2H, m, H-8, 1 K'>), 1.89 (IH, td, J = 12.4 Hz, J = 4.1 Hz, H-5), 1.47 - 1.71 (8H, m, H-5', 14', 6<">, 11<">, 12<">, 12< ^? >), 1.26 - 1.44 (42H, m, H-7<">, 9', 10', 15<">, 19', 20', 21', 24', 25', 26', 29', 30', 31', 34', 35', 36'), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.13 (4H, s, H-7<">, 18), 1.03 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.89 (4H, s, H-6<">, 29), 0.79 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.57 (IH, br. s., H-19<">)

¹³ C RMN (126MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 200.7 (C-3), 197.1, 197.0, 170.2 (C-22a), 170.2 (C- 22a), 170.0 (C-I'), 169.9 (C-16a), 169.7 (C-I'), 155.6 (C-32 ¹ ), 154.8 (C-I), 154.6 (C-IT, 22', 27'), 154.5 (C-IT, 22', 27'), 147.1 (C-24), 127.3 (C-2), 125.4 (C-24a), 125.3 (C- 24a), 79.2 (C-18 ¹ , 23', 28', 33'), 79.1 (C-18 ¹ , 23', 28', 33'), 78.3 (C-18 ¹ , 28', 23', 33'), 77.5 (C-18 ¹ , 23', 28', 33'), 76.7 (C-22), 75.2 (C-16), 67.2 (C-26), 67.1 (C-26), 49.7 (C-17), 48.9 (C-2 ¹ ), 48.6 (C-6 ¹ , 8', 11 ¹ , 13'), 47.0 (C-14), 46.5 (C-6 ¹ , 8', 11 ¹ , 13'), 46.2 (C-4), 46.0 (C-6 ¹ , 8', 11 ¹ , 13'), 45.5 (C-15), 45.4 (C-4'), 44.4 (C-6', 8', 11 ¹ , 13'), 43.5 (C-8), 42.1 (C- 5), 37.6 (C-15'), 33.3 (C-25), 33.1 (C-25), 32.0 (C-20), 31.7 (C-12), 31.6, 28.9 (C-5 ¹ , 9', 10', 14'), 28.3, 28.1, 28.0, 27.8, 26.7 (C-I l), 26.5 (C-5', 9', 10', 14'), 26.0 (C-19), 25.7 (C-9 ¹ , 10', 14'), 25.1 (C-5'), 23.0 (C-6), 22.9 (C-7), 21.5 (C-16b), 20.5 (C-22b), 19.2 (C- 29), 17.6 (C-18), 16.6 (C-27), 12.5 (C-21), 10.8 (C-28)

* exemple 84 : Sel tétrachlorhydrate de spermine acétate de neoboutomellerone

Formule Chimique : C46H74N4O8

Masse exacte : 810,55 ; Poids moléculaire : 811,10

Protocole : L'intermédiaire 83 _. est laissé sous agitation 3 heures à température ambiante en solution dans une solution 4M de HCl dans le dioxane. Le précipité blanc obtenu est filtré puis rincer à l'éther isopropylique, P : 160 mg. Le produit est purifié par HPLC préparative sur Phase inverse C8-Xbridge de Waters 5 microns- 1: 220 nm. gradient HCl 5 mM 80% / CH ₃ CN 20 % à HCl 5 mM 65% / CH ₃ CN 35%. Après suivi HPLC analytique, les fractions concernées sont évaporées sous pression réduite pour éliminer l'acétonitrile puis lyophilisées pour donner 20 mg du produit attendu sous sa forme tétrachlorhydrate (poudre blanche). 1H RMN (500MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 9.53 (IH, br. s., NH-3'), 9.21 (2H, br. s., NH-12', T), 8.11 (2H, br. s., H-16'), 6.97 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.18 (IH, s, H-24aa), 6.14 (IH, s, H-24ab), 5.90 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.46 (IH, d, J = 1.8 Hz, H-22), 5.03 (IH, td, J = 7.4 Hz, J = 4.7 Hz, H-16), 4.19 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 6.4 Hz, H-26<">), 4.13 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 7.0 Hz, H-26<">), 3.96 (2H, br. s., H-2'<">, 2'<'>), 3.00 - 3.14 (3H, m, H-4', 25), 2.98 (4H, br. s., H-6', 13'), 2.89 (6H, br. s., H-8', I T, 15'), 2.47 - 2.52 (IH, m, H-20), 2.23 (IH, dd, J = 11.0 Hz, J = 7.3 Hz, H-17), 2.11 (3H, s, H-22b), 2.04 - 2.16 (4H, m, H-15<">, 4, 5'), 2.07 (3H, s, H-16b), 1.98 (4H, m, H-1 K'>, 8, 14'), 1.89 (IH, td, J = 12.4 Hz, J = 4.4 Hz, H-5), 1.67 - 1.78 (4H, m, H-10', 9'), 1.50 - 1.67 (4H, m, H-6<">, 11<">, 12<">, 12<'>), 1.34 - 1.45 (IH, m, H-7<">), 1.31 (IH, dd, J = 13.9 Hz, J = 4.1 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.13 (3H, s, H-18), 1.17 (IH, d, J = 3.1 Hz, H-7<">), 1.06 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.90 (3H, s, H-29), 0.86 - 0.95 (IH, m, H-6<">), 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.0 Hz, H-19<">)

¹³ C RMN (126MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 200.7 (C-3), 197.1 (C-23), 170.4 (C-22a), 170.0 (C-16a), 154.9 (C-I), 146.8 (C-24), 127.3 (C-2), 125.6 (C-24a), 76.7 (C-22), 75.2 (C- 16), 68.2 (C-26), 49.7 (C-17), 47.0 (C-14), 46.6 (C-2'), 46.2 (C-4), 46.0 (C-I T), 45.9 (C-8 ¹ ), 45.5 (C-13), 45.4 (C-15), 44.0 (C-4'), 43.8 (C-6', 13'), 43.4 (C-8), 42.1 (C-5), 36.2 (C-15'), 32.6 (C-25), 32.1 (C-20), 31.7 (C-12), 31.6 (C-IO), 26.7 (C-I l), 26.4 (C- 19), 25.9 (C-9), 23.6 (C-14'), 23.0 (C-7), 22.8 (C-6), 22.6 (C-IO'), 22.6 (C-9'), 22.1 (C- 5'), 21.6 (C-16b), 20.6 (C-22b), 19.2 (C-29), 17.6 (C-18), 16.5 (C-27), 12.5 (C-21), 10.8 (C-28)

* exemple 85 : Dérivé trichloroacétamide dihydro furane neoboutomellerone

Formule Chimique : C ₃₆ H ₄₈ NO ₇

Masse Exacte : 711 ,25 Poids moléculaire : 713,13

28

Etape 1

Au mélange des réactifs, ajouter le sodium et laisser en contact à température ambiante 4 heures. Reprendre le milieu réactionnel avec de l'éther isopropylique, laver avec une solution saturée en NaCl, décanter et sécher sur sulfate de sodium anhydre, Filtrer et évaporer sous pression réduite le solvant. Distiller au « Kϋgelrohr » (TEb: 100 ⁰ C à 5mm Hg). On obtient un liquide incolore et limpide. Etape 2 : Synthèse du dérivé trichloroacétamide dihydro furane neoboutomellerone

A la solution de 2 et du composé obtenu à l'étape 1, dans le mélange Heptane / CH ₂ Cl ₂ , ajouter la goutte d'acide triflique à température ambiante. Laisser 10 minutes en contact sous agitation, puis jeter le milieu réactionnel sur une solution NaHCOs, Décanter, sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer sous pression réduite, Flash chromatographie gradient sur Silice : Heptane 100 % à éther isopropylique 100% sur 15 minutes. Evaporer les fractions concernées pour obtenir une mousse blanche. 1H RMN (500MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 7.37 (IH, br. s., NH-24b), 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 5.90 (IH, d, H-2), 5.37 (IH, s, H-22), 5.24 (IH, td, J = 7.9 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.34 (IH, dd, J = 9.5 Hz, J = 8.9 Hz, H-26<">), 4.24 (IH, dd, J = 14.8 Hz, J = 4.7 Hz, H-24a<">), 3.94 (IH, dd, J = 14.6 Hz, J = 6.1 Hz, H-24a<">), 3.82 (IH, dd, J = 8.9 Hz, J = 6.4 Hz, H-26<">), 3.00 (IH, sxt, J = 7.2 Hz, H-25), 2.29 - 2.40 (IH, m, H- 20), 2.15 - 2.21 (2H, m, H-15<">, 4), 2.08 (3H, s, H-22b), 1.97 (3H, s, H- 16b), 1.95 - 2.12 (4H, m, H-I K'>, 5, 17, 8), 1.62 - 1.73 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12< ^? >), 1.54 - 1.62 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.34 (IH, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.0 Hz, H-15<">), 1.25 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 1.16 (3H, s, H-18), 1.13 - 1.23 (IH, m, H- 7<">), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 1.02 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.91 - 0.99 (IH, m, H-6<">), 0.90 (3H, s, H-29), 0.56 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">)

¹³ C RMN (126MHz, ACETONITRILE-d ₃ ) δ = 202.3 (C-3), 171.4 (C-22a), 171.4 (C- 16a), 162.6 (C-24c), 155.5 (C-I), 151.7 (C-23), 128.4 (C-2), 111.8 (C-24), 76.9 (C-26), 75.7 (C-16), 72.4 (C-22), 51.1 (C-17), 48.5 (C-14), 47.6 (C-4), 46.7 (C-13), 45.8 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 39.7 (C-25), 36.2 (C-24a), 34.5 (C-20), 32.9 (C-10), 32.7 (C-12), 28.0 (C-I l), 27.3 (C-19), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.6 (C-16b), 21.3 (C-22b), 19.8 (C- 29), 18.5 (C-27), 17.9 (C-18), 13.1 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 86 : O-benzoyl N-méthyl hydroxylamine méthyl dihydro furane neoboutomellerone

2 ₄ g ^Formu l ^e Chimique : C ₄₂ H ₅ O ₈ Masse Exacte : 701,39 Poids moléculaire : 701,89 2 _4k

Protocole : Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 60 ⁰ C pendant 1 heure puis hydrolyse avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après décantation, séchage sur sulfate de sodium anhydre et fïltration, la phase organique est évaporée sous pression réduite. Le produit est purifié dans un premier temps par flash chromatographie gradient sur silice 35-70 microns : heptane 100% à éther isopropylique 100%. Les fractions concernées sont évaporées pour donner 45 mg de produit sous forme de poudre blanche.

Le produit est dans un deuxième temps re-purifîé par flash chromatographie gradient sur silice 15-40 microns isocratique cyclohexane/ acétate d'éthyle 80/20. Les fractions concernées sont évaporées pour donner 28 mg. ¹ U RMN (500MHz, CD3CN) δ = 7.90 (2H, d, J = 7.3 Hz, H-24j, 24f), 7.61 (IH, t, J = 7.6 Hz, H-24h), 7.48 (2H, dd, J = 8.2 Hz, J = 7.3 Hz, H-24g, 24i), 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.31 (IH, s, H-22), 5.14 (IH, td, J = 7.8 Hz, J = 4.6 Hz, H-16), 4.23 (IH, t, J = 9.2 Hz, H-26<">), 3.89 (IH, d, J = 13.4 Hz, H-24a<'>), 3.75 (IH, dd, J = 8.7 Hz, J = 6.6 Hz, H-26<">), 3.60 (IH, d, J = 13.4 Hz, H-24a<">), 3.15 (IH, sxt, J = 7.0 Hz, H-25), 2.81 (3H, s, H-24k), 2.27 - 2.38 (IH, m, H-20), 2.17 (IH, dq, J = 13.0 Hz, J = 6.7 Hz, H-4), 2.12 (3H, s, H-22b), 1.99 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.11 (5H, m, H-5, 8, 1 K'>, 15<">, 17), 1.62 - 1.70 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12<">), 1.52 - 1.61 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.49 (IH, m, H-7<">), 1.29 - 1.36 (IH, m, H-15<">), 1.25 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.15 - 1.21 (IH, m, H-7<">), 1.14 (3H, s, H-18), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz, H- 21), 0.90 - 0.95 (IH, m, H-6<">), 0.90 (3H, s, H-29), 0.56 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">) ¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.3 (C-3), 171.3 (C-16a), 171.1 (C-22a), 165.7 (C- 24d), 155.5 (C-I), 134.1 (C-24h), 130.7 (C-24e), 130.1 (C-24f, 24j), 129.6 (C-24g, 24i), 128.4 (C-2), 76.7 (C-26), 75.8 (C-16), 72.5 (C-22), 55.1 (C-24a), 50.8 (C-17), 48.3 (C- 14), 47.6 (C-4), 46.7 (C-24k), 46.7 (C-13), 46.0 (C-15), 44.8 (C-8), 43.5 (C-5), 40.2 (C- 25), 34.8 (C-20), 32.9 (C-IO), 32.7 (C-12), 28.0 (C-I l), 27.3 (C-19), 27.3 (C-9), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.8 (C-16b), 21.4 (C-22b), 19.9 (C-29), 18.3 (C-27), 18.0 (C-18), 13.1 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 87 : Dérivé méthyl propanone méthyl chlorométhyl tetrahydrofurane- neoboutomellerone

Formule Chimique : C32H45CIO5 Masse Exacte : 544,30 Poids moléculaire : 545,15

Protocole : Laisser le mélange des réactifs en contact 1 heure sous agitation à température ambiante. Jeter le milieu réactionnel sur une solution NaHCOs, extraire à l'acétate d'éthyle, décanter, sécher la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer sous pression réduite. Prépurification par Flash chromatographie Silice: gradient Heptane 100% à éther isopropylique 100% pour obtenir 5,5 mg sous forme de mousse.

Purification du produit par HPLC préparative : Colonne Lichrospher 100RP 18, 5 μm, 10x250 mm, λ : 270 nm, débit 6 mL/min. Injection dans Acétonitrile 100%, phase mobile : H20/CH3CN 20/80. Après suivi HPLC analytique, les fractions pures concernées par le produit sont évaporées sous pression réduite (1.6 mg). 1H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.95 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.04 (IH, td, J = 8.1 Hz, J = 5.5 Hz, H-16), 4.29 (IH, d, J = 7.0 Hz, H-23), 3.99 (IH, dd, J = 8.4 Hz, J = 5.6 Hz, H-26<">), 3.64 - 3.74 (2H, m, H-24a<'>, 24a<">), 3.62 (IH, dd, J = 8.2 Hz, J = 4.3 Hz, H-26<">), 3.35 (IH, dq, J = 10.9 Hz, J = 7.2 Hz, H-20), 2.36 - 2.64 (3H, m, H-17, 25, 24), 2.14 - 2.21 (IH, m, H-4), 1.95 - 2.13 (4H, m, H-5, 8, 1 K'>, 15<">), 1.91 (3H, s, H-16b), 1.71 - 1.82 (IH, m, H-12<">), 1.56 - 1.70 (3H, m, H-6<">, 11<">, 12<">), 1.41 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.26 (2H, d, J = 4.6 Hz, H- 7<">, 19<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-27), 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.98 - 1.05 (IH, m, H-6<">), 0.97 (3H, s, H- 29), 0.56 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">)

¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 215.1 (C-22), 202.3 (C-3), 170.9 (C-16a), 155.5 (C- 1), 128.4 (C-2), 84.3 (C-23), 76.1 (C-26), 76.1 (C-16), 51.0 (C-17), 49.2 (C-24), 47.6 (C-4), 45.7 (C-15), 44.5 (C-8), 44.2 (C-24a), 43.4 (C-5), 41.1 (C-20), 36.6 (C-25), 33.0 (C-12), 28.0 (C-I l), 27.1 (C-19), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.7 (C-16b), 19.6 (C-29), 18.5 (C-18), 16.6 (C-21), 12.4 (C-27), 11.3 (C-28) * exemple 88 : Dérivé résorcinolé de neoboutomellerone

Formule Chimique : C ₄ OH ₅₂ Os Masse Exacte : 660,37

Poids moléculaire : 660,84

Protocole : Le mélange réactionnel des matières premières dans le toluène est porté au reflux 15 minutes.

Après évaporation du toluène, le résidu obtenu est pré-purifïé par flash chromatographie sur silice 35-75 microns ; élution éther isopropylique 100 % pour donner 16 mg de solide blanc.

Purification du produit par HPLC préparative : Colonne Lichrospher 100RP 18, 5 μm, 25x250 mm, λ : 200 nm, débit 30 mL/min. Injection dans Acétonitrile 100%, phase mobile : gradient H20/CH3CN 35/65 à 10/90 en 40min.. Après suivi HPLC analytique, les fractions pures concernées par le produit sont évaporées sous pression réduite (4.9 mg).

¹ H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.90 (IH, d, J = 7.9 Hz, H-24c), 6.84 (IH, br. s., OH-24e), 6.34 (IH, dd, J = 7.9 Hz, J = 2.4 Hz, H-24d), 6.21 (IH, d, J = 2.4 Hz, H-24f), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.26 (IH, td, J = 7.9 Hz, J = 4.7 Hz, H-16), 5.03 (IH, s, H-22), 3.99 (IH, t, J = 8.1 Hz, H-26<">), 3.35 (IH, dd, J = 9.2 Hz, J = 8.2 Hz, H-26<">), 2.68 - 2.82 (2H, m, H-20, 24a<'>), 2.59 (IH, dd, J = 16.3 Hz, J = 1.7 Hz, H-24a<">), 2.11 - 2.22 (IH, m, H-4), 2.00 (3H, s, H-22b), 1.95 - 2.07 (4H, m, H-5, 8, 1 K'>, 15<">), 1.90 - 1.96 (IH, m, H-24), 1.89 (IH, dd, J = 11.4 Hz, J =

7.8 Hz, H-17), 1.77 - 1.85 (IH, m, H-25), 1.68 - 1.74 (2H, m, H-12<">, 12<">), 1.61 - 1.68 (IH, m, H-6<">), 1.54 - 1.62 (IH, m, H-l l<">), 1.37 - 1.47 (IH, m, H-7<">), 1.40 (3H, s, H-16b), 1.24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">), 1.22 - 1.29 (IH, m, H-15<">), 1.18 (3H, s, H-18), 1.18 (3H, d, J = 7.6 Hz, H-21), 1.11 - 1.21 (IH, m, H-7<">), 1.01 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-27), 0.93 (IH, qd, J = 13.0 Hz, J = 4.1 Hz, H-6<">), 0.86 (3H, s, H-29), 0.56 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">)

¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.4 (C-3), 172.2 (C-22a), 171.3 (C-16a), 157.7 (C- 24e), 155.6 (C-I), 154.8 (C-24g), 130.9 (C-24c), 128.4 (C-2), 113.1 (C-24b), 110.0 (C- 23), 109.5 (C-24d), 104.3 (C-24f), 75.7 (C- 16), 75.4 (C-26), 74.7 (C-22), 52.3 (C- 17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-24), 46.7 (C-13), 45.9 (C-15), 44.7 (C-8), 43.4 (C-5), 34.9 (C-25), 33.0 (C-12), 32.9 (C-IO), 31.2 (C-20), 28.1 (C-I l), 27.3 (C-9), 27.2 (C-19), 24.2 (C-6), 24.1 (C-7), 21.0 (C-22b), 20.7 (C-16b), 19.9 (C-29), 17.9 (C-18), 15.3 (C- 27), 14.1 (C-21), 11.2 (C-28)

* exemple 89 : 26-phosphate- neoboutomellerone

Formule Chimique : C34H49O10P Masse Exacte : 648,31 Poids moléculaire : 648,72

Protocole : A la solution 2, Et ₃ N, THF à 0 ⁰ C; ajouter goutte à goutte à 0 ⁰ C POCl ₃ , Laisser 2 heures en contact à cette température. Ajouter HCl IN et laisser sous agitation pendant 1 heure. Extraire 2 fois à IAcOEt, décanter et sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Filtrer et évaporer sous pression réduite le solvant: obtention de 150mg de mousse blanche. Purification du produit par HPLC préparative : Colonne Waters X-bridge C8 5 m, 30x250 mm, λ : 220 nm, débit 40 mL/min. Injection dans DMSO 100%, phase mobile : gradient HCl 5 mM 80%-CH3CN 20% à HCl 5 mM 50 - CH ₃ CN 50%. Les fractions pures concernées par le produit sont évaporée sous pression réduite pour éliminer l'acétonitrile, puis extraite à l'acétate d'éthyle, sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer sous pression réduite pour conduire 85 mg de produit cristallisé blanc. Pureté 98,6%. 1H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.12 (IH, s, H-24aa), 5.99 (IH, s, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.53 (IH, d, J = 1.8 Hz, H-22), 5.09 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.4 Hz, H-16), 3.97 - 4.04 (IH, m, H-26<">), 3.80 - 3.94 (IH, m, H-26<">), 3.00 (IH, sxt, J = 6.8 Hz, H-25), 2.54 - 2.65 (IH, m, H-20), 2.29 (IH, dd, J =

11.0 Hz, J = 7.6 Hz, H-17), 2.12 - 2.22 (2H, m, H-4, 15<">), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.98 - 2.07 (IH, m, H-8, 1 K'>), 1.94 - 1.97 (IH, m, H-5), 1.63 - 1.76

(3H, m, H-7<">, 12<">, 12<">), 1.51 - 1.61 (IH, m, H-l l<">), 1.40 - 1.49 (IH, m, H- 6<">), 1.36 (IH, dd, J = 14.0 Hz, J = 4.0 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.3 Hz, H- 19<">), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.23 (IH, m, H-6<">), 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.93 (IH, qd, J = 12.5 Hz, J = 3.7 Hz, H-7<">), 0.86 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">)

¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.4 (C-3), 199.0 (C-23), 171.8 (C-22a), 171.3 (C- 16a), 155.5 (C-I), 148.6 (C-24), 128.4 (C-2), 125.9 (C-24a), 78.4 (C-22), 76.7 (C-16),

70.1 (C-26), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.3 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.9 (C-10), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 27.2 (C-9), 24.3 (C-7, 6), 22.2 (C-16b), 21.0 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 17.0 (C- 27), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)

* exemple 90 : Sel de TV-méthyl glutamine de 26-phosphate- neoboutomellerone

Formule Chimique : Masse Exacte : 844,42 Poids moléculaire : 844,94

Protocole : Dissoudre le composé 89 dans l'éthanol, puis ajouter les 2 éq, de NMG en solution dans l'eau. La solution obtenue est évaporée sous pression réduite, reprise dans 5 mL H ₂ O, filtrer sur filtre 0.45 m. La solution obtenue est congelée et lyophilisée pour donner 55 mg de solide blanc, Pureté HPLC : 98,6% L'analyse RMN permet d'évaluer approximativement la présence de 2,5 éq de NMG.

¹ H RMN (500MHz, D20) δ = 7.22 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-I), 6.29 (IH, s, H-24aa), 6.22 (IH, s, H-24ab), 6.02 (IH, d, J = 9.8 Hz, H-2), 5.74 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.02 - 5.12 (IH, m, H-16), 4.06 (2H, ddd, J = 9.2 Hz, J = 5.3 Hz, J = 3.5 Hz, H-5'), 3.78 - 3.88 (5H, m, H-2', 26<">, l'< ^? >), 3.73 - 3.78 (2H, m, H-3'), 3.67 - 3.71 (IH, m, H-26<">), 3.61 - 3.68 (4H, m, H-4', 1 '<">), 3.12 (2H, dd, J = 12.8 Hz, J = 3.4 Hz, H-6'<'>), 3.06 (2H, dd, J = 12.8 Hz, J = 9.5 Hz, H-6'<">), 2.93 (IH, sxt, J = 6.9 Hz, H-25), 2.67 - 2.74 (IH, m, H-20), 2.68 (6H, s, H-8'), 2.26 - 2.41 (2H, m, H-4, 17), 2.21 (3H, s, H-22b), 2.19 - 2.26 (IH, m, H-15<">), 2.17 (3H, s, H-16b), 1.97 - 2.13 (3H, m, H-5, 8, 1 K'>), 1.59 - 1.78 (4H, m, H-7<">, 11<">, 12<">, 12< ^? >), 1.41 - 1.54 (2H, m, H-6<">, 15<">), 1.39 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">), 1.19 (3H, s, H-18), 1.15 - 1.27 (IH, m, J = 6.4 Hz, H- 6<">), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H- 29), 0.92 - 1.00 (IH, m, H-7<">), 0.90 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.65 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">) 1 ³ C RMN (126MHz, D2O) δ = 208.1 (C-3), 201.7 (C-23), 174.2 (C-16a), 173.8 (C-22a), 160.0 (C-I), 148.0 (C-24), 127.2 (C-24a), 126.2 (C-2), 78.4 (C-22), 77.2 (C-16), 70.8 (C-3'), 70.6 (C-4'), 70.6 (C-2'), 68.6 (C-5 ¹ ), 67.0 (C-26), 62.6 (C-I'), 51.3 (C-6'), 50.1 (C-17), 47.2 (C-14), 46.3 (C-4), 45.6 (C-13), 45.1 (C-15), 43.0 (C-8), 41.8 (C-5), 34.4 (C-25), 33.2 (C-8'), 32.5 (C-20), 32.4 (C-IO), 31.5 (C-12), 26.8 (C-9), 26.8 (C-I l), 26.1 (C-19), 22.7 (C-7), 22.5 (C-6), 21.3 (C-16b), 19.9 (C-22b), 18.7 (C-29), 16.7 (C-18), 16.5 (C-27), 12.2 (C-21), 10.0 (C-28)

* exemple 91: 26-phosphonoacétate de neoboutomellerone

Formule Chimique : C37H53O10P Masse Exacte : 688.34 Poids moléculaire : 688.78

Protocole : Le composé 2 (250 mg , 0.44 mmol) est solubilisé dans 40 ml d'acétonitrile, en présence de l'acide phosphonoacétique (185 mg, 1.32 mmol, 3 éq.). La DCC (272 mg, 1.32 mmol, 3 éq.) est rajoutée et le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante. Après conversion du produit de départ et fîltration du précipité blanc, l'acétonitrile est évaporé. Le produit est purifié par HPLC préparative sur colonne X-bridge C8, 10 μm, 30 x250 mm, 1 : 220 nm, débit : 4OmL/ minutes. Phase mobile : gradient HCl 5mmol, 100% à HCl 5mmol 50% / acétonitrile 50%. Evaporer l'acétonitrile sous pression réduite des fractions concernées et extraire le produit à l'acétate d'éthyle pour obtenir 76 mg (25 %) du produit attendu sous forme de mousse blanche,

¹ H NMR (500MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 6.97 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.12 (IH, s, H- 24aa), 6.07 (IH, s, H-24ab), 5.89 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.46 (IH, d, J = 1.5 Hz, H- 22), 5.02 (IH, td, J = 7.6 Hz, J = 4.3 Hz, H-16), 4.06 (IH, dd, J = 10.4 Hz, J = 5.8 Hz, H-26<">), 3.91 (IH, dd, J = 10.7 Hz, J = 7.0 Hz, H-26<">), 2.94 (IH, dq, J = 13.2 Hz, J = 6.7 Hz, H-25), 2.70 (2H, d, J = 21.1 Hz, H-26b), 2.46 - 2.51 (IH, m, H-20), 2.22 (IH, dd, J = 10.8 Hz, J = 7.5 Hz, H- 17), 2.10 (3H, s, H-22b), 2.07 - 2.16 (2H, m, H-4, 15<">), 2.05 (3H, s, H-16b), 1.93 - 2.01 (2H, m, H-I K'>, 8), 1.89 (IH, td, J = 12.5 Hz, J = 3.7 Hz, H-5), 1.48 - 1.69 (4H, m, H-6<">, 11<">, 12<">, 12<">), 1.34 - 1.44 (IH, m, H- 7<">), 1.30 (IH, dd, J = 14.3 Hz, J = 3.7 Hz, H-15<">), 1.24 (IH, d, J = 4.6 Hz, H- 19<">), 1.13 (3H, s, H- 18), 1.08 - 1.19 (IH, m, H-7<">), 1.04 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 0.98 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.90 (3H, s, H-29), 0.84 - 0.94 (IH, m, H-6<">), 0.79 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.3 Hz, H-19<">)

¹³ C NMR (126MHz, DMSO-d ₆ ) δ = 200.7 (C-3), 197.2 (C-23), 170.3 (C-22a), 170.0 (C-16a), 154.9 (C-I), 147.2 (C-24), 127.3 (C-2), 125.4 (C-24a), 76.7 (C-22), 75.1 (C- 16), 66.8 (C-26), 49.7 (C-17), 48.6, 47.0 (C-14), 46.2 (C-4), 45.4 (C-15, 13), 43.5 (C-8), 42.1, 36.7 (C-26b), 33.2 (C-25), 31.9 (C-20), 31.7 (C- 12), 31.6 (C-IO), 26.7 (C-I l),

26.5 (C-19), 26.0 (C-9), 23.0 (C-7), 22.9 (C-6), 21.5 (C-16b), 20.5 (C-22b), 19.2 (C-29),

17.6 (C-18), 16.6 (C-27), 12.5 (C-21), 10.8 (C-28)

* exemple 92 : 26-(diéthylphosphate)- neoboutomellerone

Formule Chimique :

Masse Exacte : 704,37

Poids moléculaire : 704,83 Protocole : 300 mg (0.528 mmol) de 2 sont dissous dans 5 ml de DCM, puis 2.3 ml (4 éq, 2.11 mmol) de lutidine sont ajoutés. La réaction est refroidie à 0 ⁰ C, et le chlorure de phosphoryle (0.89 ml, 2 éq, 1.06 mmol) est ajouté, on laisse la température remonter pendant une nuit. La réaction est hydrolysée avec de l'eau. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau, une solution de sulfate de cuivre, de l'eau et de la saumure. Le produit est purifié par CCM préparative en faisant 3 fois par un mélange de 30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane puis 3 fois un mélange de 50 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane. On recueille 43 mg (11 %) du composé 92 (Rf : 0.14 - cyclohexane / acétate d'éthyle 60 / 40). 1H RMN (500MHz, CD3CN) δ = 6.94 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-I), 6.15 (IH, s, H-24a'), 6.00 (IH, s, H-24a"), 5.90 (IH, d, J = 10.1 Hz, H-2), 5.53 (IH, d, J = 2.1 Hz, H-22), 5.08 (IH, dt, J = 7.7 Hz, J = 3.9 Hz, H-16), 3.96 - 4.12 (5H, m, H-26a, 26c, 26<">), 3.89 (IH, dt, J = 10.1 Hz, J = 6.3 Hz, H-26<">), 3.01 (IH, sxt, J = 6.7 Hz, H-25), 2.54 - 2.63 (IH, m, H-20), 2.30 (IH, dd, J = 11.1 Hz, J = 7.5 Hz, H-17), 2.14 - 2.22 (2H, m, H-4, 15<">), 2.09 (3H, s, H-22b), 2.03 (3H, s, H-16b), 1.96 - 2.09 (3H, m, H-5, 8, 1 K'>), 1.63 - 1.76 (3H, m, H-6<">, 12<">, 12<">), 1.52 - 1.62 (IH, m, H-l l<">), 1.41 - 1.50 (IH, m, H-7<">), 1.37 (IH, dd, J = 13.7 Hz, J = 4.6 Hz, H-15<">), 1.27 (6H, td, J = 7.0 Hz, J = 0.9 Hz, H-26b, 26d), 1.24 (IH, d, J = 4.9 Hz, H-19<">), 1.19 (3H, s, H-18), 1.20 (IH, s, H-7<">), 1.09 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-27), 1.03 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-28), 0.95 (3H, s, H-29), 0.88 - 0.94 (IH, m, H-6<">), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 0.58 (IH, d, J = 4.6 Hz, H-19<">)

¹³ C RMN (126MHz, CD3CN) δ = 202.4 (C-3), 198.8 (C-23), 171.6 (C-22a), 171.2 (C- 16a), 155.5 (C-I), 148.4 (C-24), 128.4 (C-2), 126.1 (C-24a), 78.3 (C-22), 76.7 (C-16), 70.6 (C-26), 64.6 (C-26c, 26a), 51.3 (C-17), 48.4 (C-14), 47.6 (C-4), 46.9 (C-13), 46.7 (C-15), 45.2 (C-8), 43.6 (C-5), 36.2 (C-25), 33.3 (C-20), 33.0 (C-12), 32.7 (C-IO), 28.1 (C-I l), 27.7 (C-19), 24.3 (C-7, 6), 22.1 (C-16b), 20.9 (C-22b), 20.0 (C-29), 18.3 (C-18), 16.9 (C-27), 16.5 (C-26b, 26d), 13.4 (C-21), 11.3 (C-28)

2. Résultats biologiques

Les tests biologiques ont été réalisés selon des protocoles décrits dans les articles suivants : Ausseil F. et al. J. Biomol Screen. 2007, 12, 106-116 et Vandenberghe I. et al. Biochemical Pharmacology 2008, 76, 453-462.

Afin de sélectionner de nouveaux composés inhibiteurs du protéasome, il est nécessaire de mesurer indirectement l'activité de ce protéasome au sein des cellules. Dans ce but, nous avons construit une lignée cellulaire stable, DLD-I 4Ub-Luc, issue d'une lignée de tumeur du colon humaine, produisant une protéine rapportrice chimérique appelée 4Ub-luc. Cette protéine est une fusion entre une étiquette « 4 ubiquitines » et la luciférase Luc. Cette étiquette est capable d'adresser toute protéine qui la comporte vers le protéasome. La protéine 4Ub-Luc est donc efficacement dégradée par le protéasome contrairement à la protéine Luc non fusionnée (« sauvage »). Lorsque la lignée DLD-I 4Ub-Luc est traitée avec un inhibiteur du protéasome, la protéine de fusion est beaucoup moins efficacement dégradée et s'accumule dans la cellule. Cette accumulation est détectée par une augmentation de l'activité luciférase dans l'extrait traité par rapport à l'extrait de cellules non traitées. En guise de contrôle nous vérifions que l'inhibiteur n'a pas d'effet sur l'accumulation de la protéine Luc sauvage produite par la lignée stable DLD-I RF. Pour les deux lignées et chaque produit nous déterminons un facteur d'induction pour le produit testé (ou la référence) correspondant au rapport entre les activités luciférase mesurées dans les cellules traitées par ce produit (ou la référence) et les cellules traitées avec le solvant seul.

On définit ensuite l'activité du produit par son facteur d'induction relatif (c'est- à-dire le rapport de son facteur d'induction (FI % de luminescence) sur celui de la molécule de référence qui est l'époxomycine (FI = 100%)) (voir les données présentées dans le tableau ci-dessous).

Ainsi, le test mis en place par le groupe Pierre-Fabre est un test cellulaire qui présente l'avantage, par rapport à un essai purement enzymatique, de ne détecter que des produits capables de pénétrer dans la cellule.

Mode opératoire :

Deux lignées cellulaires sont utilisées pour ce test : DLD-I RF et DLD-I 4Ub- Luc.

Le milieu de culture utilisé est le suivant : - MEM

- 5% de sérum fœtal de veau

- 5 ml de peni-streptomycine

- 2,5 ml de fungizone

- 10 ml d'α-glutamine

Jour 1 : ensemencer des plaques blanches 96 puits traitées pour la culture, (white view plate réf: 6005181, Perkin Elmer) avec 100 μl de suspension cellulaire à 1.10 ⁵ c/ml par puits. Incuber 24 heures pour que les cellules adhèrent. Sur chaque plaque 5 colonnes seront ensemencées par les DLD-I 4Ub-Luc et 5 autres par les DLD-I RF selon le schéma 1 ci-dessous.

Jour 2 : enlever le milieu en retournant les plaques sur de la ouate, puis réaliser le traitement avec les composés de l'invention, le solvant seul ou un composé de référence tel que l'époxomycine. Chaque composé de référence sera utilisé à la concentration de 10 ^~7 M, alors que les composés de l'invention seront testés aux concentrations de 10 ^"6 , 7,5.10 ⁷ , 5.10 ⁷ et 2,5.10 ^"7 M pour une période de 8 heures. Schéma 1 : Lignée DLD-I 4Ub-Luc Lignée DLD-I RF

Les colonnes sont associées 2 à 2 (exemple 2 et 8, 3 et 9, 4 et 10 et 5 et 11), et sont traitées avec le même composé. Les colonnes 6 et 7 reçoivent les témoins de l'expérience à savoir le DMSO à 0.1% dans le milieu de culture pour les puits B, C, D, et E des colonnes 6 et 7, et le témoin positif (l' époxomycine à 10 ^"7 M) dans les puits F et G.

Après incubation, retourner la plaque sur de la ouate pour bien vider les puits, rincer avec 50 μL de PBS pour enlever toute trace du cytotoxique testé puis ajouter 50μl de tampon de lyse passive (Passive Lysis Buffer, 5X, Promega réf :E1941) dilué au 1/5 dans de l'eau. Mettre à agiter de façon énergique 5 à 10 minutes à température ambiante sur l'agitateur de plaque avant de congeler à -20 ⁰ C. Mesure de l 'activité luciférase :

La mesure est réalisée à l'aide du kit Luciférase Assay System 10-Pack (Promega réf :E1501).

Le jour de la mesure de l'activité de la luciférase, mettre à décongeler les plaques et attendre qu'elles soient revenues à température ambiante. La température optimale de l'activité de la luciférase se situe entre 20-25 ⁰ C.

Reconstituer le substrat de la luciférase Firefly en décongelant le tampon et mettre 10 ml du tampon dans le flacon contenant le substrat lyophilisé. Attendre que la solution soit à température ambiante avant de commencer le dosage, l'émission de lumière est quantifiée sur le luminomètre (mettre un papier adhésif blanc sous la plaque avant la lecture au luminomètre). Luminomètre (Luminoskan, modèle RT) : volume injecté : lOOμl temps d'intégration (total time) : 15 secondes

Les résultats obtenus sont les suivants :

- signifie que le composé n'a pas été testé pour la dose en question