Beschreibung In DE 43 15 921 bzw. in US 5,527,537 sind pharmazeutische Zubereitungen von Cyclosporin (en) in Form von Öl-in-Wasser- Emulsionen beschrieben sowie ihre Herstellung. Die pharmazeu- tischen Zubereitungen enthalten Cyclosporin, 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanalomamin, Alkalisalze freier Fettsäuren sowie Wasser. Die Emulsionen enthalten keinen unphysiologischen Emulgator wie z. B.

Poly (oxyethyien)-Rizinusöl und keinen Alkohol.

US-Patent 5,972,924 (Keep et al.) beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von"cerebraler Ischamie und cerebralen Schä- den"durch Verwendung von Cyclosporin (en). Dabei ist es not- wendig, daß die Blut-Hirn-Schranke durch geeignete Methoden geöffnet wird, damit das (die) Cyclosporin (e) die Blut-Hirn- Schranke passieren können.

Cyclosporine können normalerweise die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Es gibt jedoch einige Möglichkeiten, Cyclo- spornen das Passieren der Blut-Hirn-Schranke zu eröffnen : Nach einem cerebralvaskularen Ereignis, z. B. einem Schlag- anfall, wird die Blut-Hirn-Schranke innerhalb 6 Stunden passierbar und Cyclosporine können in das Gehirn eindringen.

Osmotische Substanzen wie Mannit und Harnstoff können zeit- weise die Blut-Hirn-Schranke aufbrechen und dadurch den Ein- tritt von Cyclosporinen in das Gehirn erlauben. Cyclosporin wird dabei vorzugsweise als sterile Lösung verwendet. Dabei ist Cyclosporin als wasserunlösliche Substanz in Alkohol und Emulgatoren wie Poly (oxyethylen)-Rizinusol gelöst. Die Ver- wendung solcher Lösungen ist jedoch mit entscheidenden Nachteilen verbunden. Sowohl Alkohol wie Poly (oxyethylen)- Rizinusöl sowie diesem chemisch ähnliche Emulgatoren (z. B.

Macrogol-Glycerol-Hydroxystearat) sind bekannterweise selbst neurotoxisch. Sie können daher weitere Schäden an den bereits beschädigten Nervenzellen verursachen.

Eine pharmazeutische Zubereitung von Cyclosporin zur Behand- lung von cerebraler Ischamie und cerebralen Schaden sollte daher keinerlei neurotoxische Hilfsstoffe wie Alkohol und/oder Polyoxyethylen)-Rizinusöl enthalten. Außerdem sollte die Cyclosporin-haltige Zubereitung in einer Form vorliegen, welche das Passieren der Blut-Hirn-Schranke erleichtert.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Cyclo- sporin (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung bereitzu- stellen, die weder Alkohol noch synthetisch nichtionische Emulgatoren wie Poly (oxyethylen)-Rizinusol enthalt, in ste-

riler Form vor und den Ubertritt von Cyclosporin (en) in das Gehirn durch Passieren der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine Cyclosporin (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung bereitgestellt wird, die ein oder mehrere Cyclosporine, ein oder mehrere Triglyceride von Fettsauren, 3-sn-Phosphatidyl- cholin und/oder Phosphatidylethanolamin, nicht-dissoziierende osmotische wirksame Substanzen in einer hyperronen Konzentra- tion und Wasser enthalt, wobei die sterile pharmazeutische Zubereitung in Form einer Ol-in-Wasser Emulsion vorliegt.

Die vorliegende Erfindung löst überraschenderweise das Prob- lem der oben beschriebenen Nebenwirkungen und ermöglicht in optimaler Weise die Behandlung von cerebraler Ischämie und cerebralen Schaden durch Cyclosporin (e). Zudem wirkt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung neuroprotektiv.

Unter neurologischen Erkrankungen werden verstanden Zustände von cerebraler Ischamie, cerebrale Schäden, Hirninfarkte und Schlaganfälle, neurodegenerative Prozesse und neurodegenera- tive Erkrankungen sowie Nervenschaden jeder Art. Die erfin- dungsgemaße pharmazeutische Darreichung ist auch neuroprotek- tiv, da noch gesunde Nervenzellen vor weiteren Schäden geschutzt werden. Insbesondere ist sie zur Behandlung von Schlaganfallen geeignet.

Als Cyclosporine kann die gesamte Substanzgruppe der Cyclo- sporne, also natürliche und/oder synthetische Cyclosporine, eingesetzt werden mit allen Derivaten, Aminosaurenabkommlin- gen, Metaboliren usw., z. B. Cyclosporin A, Cyclosporin C, Cyclosporin D, Cyclosporin G. Bevorzugt ist Cyclosporin A.

Die Konzentration der Cyclosporine im O1 beträgt in einer Ausführungsform der Erfindung 0,2-15 Gew.-, bevorzugt 1-6 Gew.-a.

Als Triglyceride von Fettsäuren werden bevorzugt Fettsäuren mit 4-24 Kohlenstoffatomen eingesetzt, z. B. Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsaure, Myristinsaure, Palmitinsaure, Ol- säure, Linolsaure, Linolensaure, Eicosapentaensaure, Docosa- hexaensäure. Bevorzugt sind Triglyceride bzw. Ole natürlicher Herkunft bzw. fraktionierte und/oder umgeesterte Triglyceride natürlicher Herkunft, z. B. mittelkettige Triglyceride, Sojaöl, Olivenöl, Sonnenblumenöl, Distelöl, Fischöl, Mais- keimöl, Weizenkeimol bzw. Gemische dieser Triglyceride.

Vorzugsweise sind die Triglyceride weitgehend frei von Peroxiden.

Gemaß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen die Triglyceride in einem Anteil von 5-40 Gew.-e, bevor- zugt in einem Anteil von 10-30 Gew.-% des Gesamtgewichts, in der pharmazeutischen Zubereitung vor.

Als 3-sn-Phosphatidylcholin bzw. Phosphatidylethanolamin kon- nen entsprechende Reinsubstanzen bzw. diese enthaltende Sub- stanzen, bevorzugt Lecithine wie Eilecithine und/oder Soja- lecithine eingesetzt werden. Eilecithine sind weiter bevor- zugt. Geeignet sind vor allem Lecithine mit einem Gehalt von mindestens 60 3-sn-Phosphatidyl_holin, insbesondere einem Gehalt von 65-85 Gew. = 3-sn-Phosphatidylcholin. Das 3-sn- Phosphatidylcholin kann teilweise oder vollstandig hydriert sein. Vorzugsweise ist das teilweise hydrierte 3-sn- Phosphatidylcholin in der Form von teilweise hydriertem Sojalecithin oder teilweise hydriertem Eilecithin enthalten, wobei vorzugsweise das Eilecithin mindestens 60 Gew.-? 3-sn-

Phosphatidy cholin, bevorzugt 60-85 Gew.-% 3-sn- Phosphatidylcholin, enthält.

Der Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin in der pharmazeutischen Zubereitung beträgt im allgemeinen 0,3-4 Gew. %, bevorzugt 0,4-2,4 C-ew.-a. Der Gehalt der die 3-sn-Phosphatidylcholin enthaltenden Substanzen in der pharmazeutischen Zubereitung beträgt in einer bevorzugten Ausführungsform 0,5-6 Gew.-, weiterhin bevorzugt 0,6 bis 3 Gew.-a.

Als osmotisch wirksame Substanzen können bevorzugt Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff eingesetzt werden. Weiterhin bevorzugt sind Glycerin und/oder Mannit, insbesondere Glycerin.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung muß hyperton sein, d. h. einen höheren osmotischen Druck als Blut haben.

Der osmotische Druck, d. h. die Osmolarität des Plasmas liegt bei ca. 300 mosm/l. Ein solcher osmotischer Druck wird als isoton bezeichnet. Hypertone Lösungen besitzen einen höheren osmotischen Druck als ca. 400 mosm/l.

Unter hyperton werden im Sinne der vorliegenden Erfindung Osmolaritäten von mindestens 450 mosm/l, bevorzugt 450-3000 mosm/l, weiterhin bevorzugt mehr als 600 mosm/1 verstanden.

Noch bevorzugter liegt die Osmolarität der erfindungsgemäßen Zubereitung zwischen 600 mosm/1 und 2200 mosm/1. Zur Erzie- lung dieser Osmolaritäten werden, wie oben beschrieben, osmo- tisch wirksame Substanzen wie Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff eingesetzt. Salze wie z. B.

Natriumchlcrid, Kaliumchlorid in hypertonen Konzentrationen sind nicht geeignet, da in ihrer Gegenwart keine stabile Ol- in-Wasser Emulsion hergestellt werden kann.

Bisher wurde allgemein angenommen, daß Ö1-in-Wasser-Emulsio- nen zerfallen, falls weitere Substanzen anwesend sind, welche den osmotischen Druck auf mehr als 450 mosm/1 ansteigen lassen.

Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß stabile 01- in-Wasser-Emulsionen auch bei osmotischen Drucken von mehr als 450 mosm/1 hergestellt werden können, sofern zur Erhöhung des osmotischen Drucks nicht-dissoziierende Substanzen wie Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff eingesetzt werden.

Bei Einsatz von Glycerin sind in der pharmazeutischen Zube- reitung dieser Erfindung bevorzugt 3,5-22 Gew.-, noch bevorzugter 8-12 Gew.-Glycerin enthalten. Bei Einsatz von Mannit beträgt der Gehalt an Mannit bevorzugt 5-20 Gew.-, noch bevorzugter 5-15 Gew.-a. Bei Einsatz von Sorbit beträgt der Gehalt an Sorbit bevorzugt 5-40 Gew.-e, noch bevorzugter 10-25 Gew.-a.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit gleichzeitig in der pharmazeutischen Zubereitung enthalten, wobei die Gesamt-Osmolaritat 450- 2000 mosm/l, bevorzugt 600-2000 mosm/1 betragt.

Um eine gut hitzesterilisierbare erfindungsgemäße pharmazeu- tische Zubereitung zu bekommen, kann gegebenenfalls ein Alka- lisalz einer freien Fettsaure, bevorzugt mit 6 bis 26 Kohlen- stoffatomen, zugegeben werden, um den pH-Wert auf 5-9 ein- zustellen. Bevorzugt sind pharmazeutisch verträgliche Alkalisalze freier Fettsäuren, die gesattigt und/oder ungesattigt sein können. Bevorzugt sind die Alkalisalze, insbesondere die Natriumsalze bzw. Kaliumsalze, der

Palmitinsäure, Palmitoleinsaure, Stearinsäure, ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Eicosapentaensäure und Docosahexaersaure.

Die Alkalisalze der Fettsäuren können auch in situ durch Um- setzung der freien Fettsäure mit Alkalihydroxid während der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zuberei- tung hergestellt werden.

Die Konzentrationen der Alkalisalze freier Fettsäuren in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung betragen bevorzugt 0,01-0,15 Gew.-, weiterhin bevorzugt 0,02-0,06 Gew.->.

Die Partikelgröße der Fettpartikel liegt im Durchschnitt bei 0,1 bis 0,6 Mikron, bevorzugt 0,15 bis 0,6 Mikron. Dabei sol- len keine Teilchen größer als 4 Mikron sein und mindestens 95 der Teilchen sollten unter 1,5 Mikron sein. Die Partikel- größe der Fetttropfen der Emulsion beträgt erfindungsgemäß im allgemeinen 0,01 bis 2 Mikron, bevorzugt 0,05 bis 1, 5 Mikron.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung sollte in steriler Form vorliegen. Sterilität wird vorzugsweise durch Hitzesterilisation bei Temperaturen von über 100° C, bevor- zugt über 110° C erreicht.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung beispiels- weise kann, bevorzugt als sterile Emulsion, parenteral (intravenos ;, intraarteriell, cerebrospinal in oder nahe dem Gehirn oder in das Rückenmark erfolgen. Auch eine orale Hnwendung is gegebenenfalls moglich.

Eine errindungsgemäß pharmazeutische Zubereitung hat im all- gemeinen folgende Zusammensetzung prc Liter : Cyclosporine : 0, 5 g-50 g Triglyceride von Fettsäuren : 50 g-400 g 3-sn-Phosphatidylcholin : 4 g-40 g Hypertone osmotisch wirksame Substanzen z. B. Glycerin und/oder Mannit : 35 g-200g gegebenenfalls Alkalisalze von Fettsäuren : 0,1 g-1, 5 g Wasser für Injektionszwecke : ad 1000 ml Osmolaritat : 450 mosm/1-3000 mosm/1 Partikelgroße der Fettpartikel : Im Durchschnitt ca.

0,1-0,6 Mikron, 95% der Partikel kleiner als 1,5 Mikron, keine Par- tikel größer als 4 Mikron Die Cyclosporin (e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung kann erfindungsgemäß hergestellt werden, indem die Cyclo- sporine in den Triglyceriden gelöst und anschließend mit 3- sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Wasser sowie Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit und/oder Harnstoff oder anderen geeigneten nicht-dissoziie- renden osmotisch wirksamen Substanzen in an sich bekannter Weise emulaierr werden.

in einer bevorzugten Ausführungsform werden die Cyclosporine vor der Emulgierung in den Triglyceriden vollstandig gelost und anschließend mit Hilfe von 3-sn-Phosphatidylcholinen und Alkalisalzen freier Fettsäuren in Wasser zu einer Rohemulsion emulgiert, und das Gemisch wird anschließend zu einer Emul- sion, bevorzugt mit einer Partikelgröße von weniger als 2 Mikron, insbesondere weniger als 1,5 Mikron, homogenisiert.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zube- reitung kann das Gemisch aus Cyclosporinen, naturlichen Ölen, 3-sn-Phosphatidylcholin und Wasser bevorzugt bereits 0,01- 0,15% an freien natürlichen Fettsäuren enthalten, und dieses Gemisch wird vor der Emulgierung mittels einer Alkaliauge auf einen pH-Wert von 5-10, bevorzugt 7-9, eingestellt.

Die Alkalisalze freier Fettsäuren können bevorzugt dazu verwendet werden, die Emulsion auf einen pH-Wert von 5-10, bevorzugt 7,0-9,0, einzustellen. Als Alkalisalze der Fett- sauren werden vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche gesat- tigte und/oder ungesättigte Alkalisalze verwendet.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird bei dem erfindungs- gemäßen Verfahren durch intensives Rühren zunächst eine Roh- emulsion hergestellt und anschließend erfolgt die endgültige Emulgierung in einem Hochdruck-Homogenisator bei Drücken von 100-600 bar, wobei vorzugsweise der Hochdruck-Homogenisator mindestens drei Kolben besitzt.

Eine Sterilisation der erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Zubereitung erfolgt vorzugsweise mittels Hitzesterilisa-on.

Vorzugsweise werden zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung im wesentlichen Sauerstoff freie Lösungen verwen- det.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung ist zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen sowie zur Neuro- protektion geeignet. Insbesondere ist sie zur Behandlung von cerebraler Ischamie, cerebralen Schäden, Hirninfarkten, Schlaganfallen, neurodegenerativen Prozessen, neurodegenera- tiven Erkrankungen und/oder Nervenschader geeignet.

Die folgenden Ausführungsbeispiele beschreiben die erfin- dungsgemäße pharmazeutische Zubereitung und das Verfahren zu ihrer Herstellung im einzelnen. Die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt.

Beispiel 1 In einer Mischung bestehend aus 10 kg Sojaöl (peroxidfrei) und 10 kg MCT-01 (= mittelkertige Triglyceride) werden 800 g Cyclosporin A bei einer Temperatur von 60-70° C unter Ruh- ren gelöst. Es wird mit Stickstoff begast, bis die Lösung im wesentlichen frei von Sauerstoff ist. Es wird durch einen fettresistenten Entkeimungsfilter mit einer Porengröße von ca. 50 Mikron filtriert.

In ein zweites Gefäß werden 10 kg Glycerin und 30 1 Wasser gegeben und mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt. Dann werden dazu 1,2 kg fraktioniertes Eilecithin mit einem Gehalt an ca. 75-83% 3-sn-Phospha- tidylcholin und ca. 8-15i Phosphatidylethanolamin (Kepha- lir. zugegeben und 40 g Natriumoleat.

Durch starkes Rühren mit einem Ultra-Turrax wird bei einer Temzera. ur von ca. 50 C eine Ronemulsion hergestellt. Nun wird die Mischung aus Sojaol/MCT-1 mit dem darin gelösten Cyclosporin A durch ein fettresistentes Entkeimungsfilter mit einer Porengröße von ca. 50 Mikron in dieses zweite Gefäß überführt und weitere 10 Minuten bei ca. 50° C mit einem Ultra-Turrax stark geruhrt. Der pH-Wert wird überprüft und sollte zwischen 5 und 9 liegen, bevorzugt zwischen 7, 0 bis 8,5. Ist diese nicht der Fall, wird gegebenenfalls noch etwas Natriumoleat zugegeben.

Die so erhaltene Rohemulsion wird durch ein Edelstahlfilter (Porengröße 5-50 Mikron) filtriert und mit einem 2 Stufen- Hochdruck-Homogenisator mit 3 Kolben homogenisiert. (1. Stufe 100 bar, 2. Stufe 400-500).

Der erforderliche Homogenisierungsdruck wird dabei mit Wasser fur Injektionszwecke aufgebaut, nicht mit der Rohemulsion, um Verschmutzungen und Abscheidung von Öltröpfchen zu vermeiden.

Der Vorgang der Homogenisierung wird so oft wiederholt, bis die gewünschte Partikelgröße erreicht ist. Kein Partikel darf größer als 4 Mikron sein, mindestens 95% der Partikel sollten kleiner als 1,5 Mikron sein. Im Mittel sollte der Durchmesser der Partikel zwischen 0,15 bis 0,6 Mikron liegen. Um die gewünschte Partikelgröße zu erreichen, ist es im allgemeinen nötig den Vorgang der Homogenisierung drei bis sechs Mal zu wiederholen.

Die Lösung wird in 20 1 Sauerstoff freies Wasser fur Injek- tionszwecke gegeben und nochmals mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/l liegt. 18 l Wasser für Injektionszwecke werden als Nachwasser bei 400 bar durch den Homogenisator gegeben und zu obiger Emulsion gegeben. Es wird weiter begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0, 5 mg/l liegt.

Vor der Abfüllung in Glasflaschen wird durch ein Edelstahl- filter mit einer mittleren Porengröße von 5 Mikron filtriere.

Dabei sollte der Filtrarionsdruck 0, 2 bar nicht übersteigen, damit ein Brechen der Emulsion verhindert wird.

Die Partikelgröße und die Partikelverteilung werden unter einem Mikroskop oder einem Coulter Counter bestimmt. Die Partikelverteilung beträgt : Partikelgröße Zahl der Teilchen < 0,2 Mikron a 0,2-0,5 Mikron a 0,5-0,9 Mikron a 0,9-1,2 Mikron a 1,2-1,9 Mikron 2 % 1,9-2,2 Mikron unter 1 % 2,2-2,5 Mikron unter 1 % 2,5-3,2 Mikron unter 1 > 3,2 Mikron unter 1 % Die Emulsion wird in 100 ml-Glasflaschen abgefullt. Die Flaschen werden vor der Abfüllung mit Stickstoff begast.

Dabei ist es vorteilhaft, den verwendeten Stickstoff auf minus 20-30° C abzukuhlen, damit der Stickstoff leichter auf den Boden der Flasche sinkt. Auch während des Abfüllvorgangs sollten die Flaschen weiterhin mit Stickstoff begast werden.

Die enthaltene Emulsion wird hitzesterilisiert bei 121° C fur 20 Minuten. Vorteilhaft wird dabei ein sogenannter Rotations- autoklav verwendet, in dem die Flaschen während der Sterili- sation langsam uber Kopf rotieren. Dadurch wird die zum Ab- fullen und Abkühlen notwendige Zeit vermindert und vermieden, daß sich die Partikelgroße wesentlich andert. Man erhält eine

sterile, intravenös anwendbare Emulsion mit einem Gehalt von 800 mg Cyclosporin A/100 ml sowie 10 g Glycerin/100 ml. Die Partikelverteilung nach der Sterilisation ist wie folgt ange- geben : Partikelgröße Zahl der Teilchen < 0,2 Mikron R 0,2-0,5 Mikron t 0,5-0,9 Mikron â 0,9-1,2 Mikron t 1, 2-1, 5 Mikron < 1,5-1,9 Mikron unter 1 % 1, 9-2,2 Mikron unter 1 2,2-3,2 Mikron unter 1 > 3,2 Mikron 0 % Die 01-in-Wasser-Emulsion enthält nun pro Liter : 8 g Cyclosporin A 100 g Sojaöl 100 g Mittelkettige Triglyceride 100 g Glycerin 12 g Eilecithin 400 g Natriumoleat sowie Wasser ad : 1000 ml Die Emulsion ist hyperton (hyperosmolar) mit einer Osmolari- tat vor. ca. 1400 mosm/l. Die sterile, hypertone Emulsion kann intravenös, intra-arteriell, in das Gehirn oder nahe dem Gehirn, cerebrospinal oder in das Rückenmark appliziert wer- den. Auch eine orale Applikation ist gegebenenfalls möglich.

Beispiel 2 Das Verfahren des Beispiels 1 w-rd wiederhol, wobe jedcch zusätzlich Mannit eingesetzt wird in einer Menge von 5 kg.

Es wird eine sterile pharmazeutische Zubereitung mit folgenden Kenndaten erhalten : Gehalt pro Liter Cyclosporin A 8 g Sojaöl 100 g Mittelkettige Triglyceride 100 g Glycerin 100 g Mannit 50 g Eilecithin 12 g Natriumoleat 400 g Wasser für Injektionszwecke ad 1000 ml Osmolarität 1770 mosm/1 Partikelgröße Zahl der Teilchen : 0,2 Mikron ca. a 0,2-0,5 Mikron ca. 46 0,5-0,9 Mikron ca. i 0, 9-1, 2 Mikron ca. t 1,2-1,5 Mikron ca. 2 1,5-1,9 Mikron unter 1 1, 9-2, 2 Mikron unter 1

Beispiel 3 Eine Cyclospcrin enthaltende pharmazeutische Zubereitung wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei jedoch statt Cyclosporin A 1000 g Cyclosporin G eingesetzt werden.

Beispiel 4 Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei statt des Eilecithins Sojalecithin mit einem Gehalt von ca. 75% 3-sn-Phoshpatidyl- cholin eingesetzt wird.

Beispiel 5 Das Beispiel 1 wird wiederholt, wobei anstelle des Eileci- thins ein teilhydriertes Eilecithin mit ca. 80% teilhydrier- tem 3-sn-Phosphatidylcholin mit einer Jodzahl von 35 (Bei- spiel 1 : Jodzahl 60-70) eingesetzt wird sowie 50 g Natrium- oleat. Man erhalt eine pharmazeutische Zubereitung zur intra- venösen Anwendung mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml.

Cyclosporin A : 800 mg Sojaöl : 10 g Mittelkettige Triglyceride : 10 g Eilecithin : (teilhydriert) 1,2 g Glycerin : 10 g Natriumoleat : 50 mg Aqua ad injectabilia ad : 100 ml Osmolarität 1400 mosm/1

Partikelgroße Zahl der Teilchen 0,2 Mikron ca. i 0,2-0,5 Mikron ca. % 0,5-0,8 Mikron ca. % 0,8-1,2 Mikron ca. % 1,2-1,5 Mikron unter 1 1,5-1,9 Mikron unter 1 1, 9-2,2 Mikron unter 1 % 2,2-3,2 Mikron unter 1 % > 3,2 Mikron0 %