CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a DISPOSITIVOS MÉDICOS IMPLANTÁVEIS NO CORPO HUMANO, e, mais precisamente, a DISPOSITIVOS PROTÉTICOS INTRAVASCULARES, ditos "stents", expansíveis, de formato usual, de constituição metálica, ou resina orgânica biocompatível, ou ligas de metal inorgânico ou mistas, com propriedades anatômicas, fisiológicas (farmacológicas) e mecânicas favoráveis, utilizados na correção de estenoses ou estreitamentos da parede vascular ou duetos corporais, objetivando manter a sustentação dos mesmos por mais prolongado período de tempo, além de promover um processo de remodelamento ideal em função de atividade de cicatrização equilibrada da parede vascular acometida.

[002] Nenhuma especialidade na história da Medicina vislumbrou tão rápido crescimento e inovação tecnológica como a Cardiologia Intervencionista, fato que se deve à combinação de uma propulsiva e contínua necessidade de aquisição de melhores resultados no tratamento da doença coronária, a primeira causa de morte em todo o mundo, como também à inclinação científica dos conceituados pesquisadores da área primando por crescente progresso na área. Desde a sua primeira utilização em aterosclerose de artérias periféricas em 1963 e a primeira angioplastia coronária em 1977, o campo da Cardiologia Intervencionista evoluiu e se expandiu grandemente, visto que a angioplastia coronária transluminal percutânea se tornou um dos mais comuns procedimentos praticados na prática clínica contemporânea.

[003] Em 1963, Dotter e seu assistente, Judkins, acidentalmente "recanalizaram" uma artéria ilíaca ocluída de modelo experimental animal enquanto realizavam uma arteriografia abdominal. Mais de uma década após, em 1977, Andreas Gruentzig realizou a primeira angioplastia coronária transluminal percutânea por balão em paciente vigil, iniciando uma grande revolução no tratamento da doença coronária. [004] A tradicional angioplastia coronária por balão foi capaz de propiciar transitoriamente um maior diâmetro luminal através da extrusão da placa, mas o fenômeno da retração elástica da parede vascular rapidamente reduz este diâmetro novamente. O uso de material mais consistente e durável no balão poderia inferir em algumas mudanças, mas acarretavam dissecção da placa, mecanismo este que redunda em risco potencial da obstrução aguda vascular. Desta forma, este tipo de oclusão aguda obrigava aos primeiros intervencionistas em manter uma equipe cirúrgica de prontidão durante a realização destes procedimentos. O balão induzia à denudação intimai e medial expondo à matriz sub-endotelial ao sangue, promovendo agregação plaquetária e trombose nas fases aguda e remodelamento vascular negativo tardio, denominado retração elástica tardia e hiperplasia miointimal. Este ganho luminal inicial insuficiente e a reestenose produziam uma perda quase completa do sucesso clínico na faixa de 30% a 40% dos pacientes nos primeiros 6 a 9 meses. Limitações estas que demandaram em crescentes avanços tecnológicos, resultando na aplicação inovadora dos stents coronários.

[005] Stents coronários foram desenvolvidos para prevenir o recoil da parede arterial e a reestenose vascular após a angioplastia por balão. Tais próteses podem ser classificadas em três grandes famílias: stents metálicos puros, stents eluidores de fármacos, e stents vasculares bioabsorvíveis. Um stent metálico ideal deve apresentar boa flexibilidade e facilidade de acoplamento à parede vascular, baixa trombogenicidade, considerável força radial, bom nível de radiopacidade à fluoroscopia, e razoável biocompatibilidade, para certificar que ocorram baixas taxas de hiperplasia neointimal e trombose intrastent durante o seguimento clínico de longo prazo. Cromoplatina, cromo-cobalto ou outras ligas análogas têm sido largamente utilizadas na substituição do aço inoxidável, no intuito de prover suficientes força e visibilidade quando da utilização de hastes muito finas. Já um stent farmacológico apresenta estrutura mais complexa, em geral é envolvido por uma cobertura polimérica contendo drogas antiproliferativas ao redor das hastes do stent. O polímero empregado pode ser durável ou biodegradável, e alguns recentes stents podem eluir a droga diretamente. Os stents bioabsorvíveis consistem em uma plataforma de material bioabsorvível, como magnésio ou ácido poli-L-láctico (PLLA), recoberta com um polímero e um agente antiproliferativo.

[006] Em 1986, Puel e Sigwart definiram um outro marco na história da angioplastia coronária implantando independentemente o primeiro stent coronário autoexpansível (Wallstent, Schneider AG, Bulach, Suíca). No ano seguinte, Palmaz e Schatz desenvolveram um stent balão expansível (Palmaz-Schatz, Johnson & Johnson, New Brunswick, New Jersey), o qual tornou-se o primeiro stent aprovado via FDA nos Estados Unidos. Os primeiros stents eram feitos de aço inoxidável e, apesar de serem dotados de hastes espessas e baixa flexibilidade, vieram a demonstrar superioridade frente aos resultados alcançados pela angioplastia por balão, com redução dos fenômenos de oclusão aguda e das taxas de reestenose pós-procedimento, dados confirmados pelos dois históricos consagrados estudos publicados em 1993 (o BENESTENT e o STRESS 1,2). Havia ainda um obstáculo para a sua aceitação universal, qual era a alta incidência de trombose aguda e sub-aguda intrastent, obrigando aos intervencionistas à utilização de altas doses de medicação anticoagulante, causando inaceitáveis taxas de complicações hemorrágicas. Este viés foi resolvido através da utilização de ultrassom intravascular, observando que, de fato, estes stents demandavam a aplicação de alta pressão pelo balão, para que fosse conseguida a sua completa expansão, assim como a introdução de terapia dual antiplaquetária, combinando ticlopidina ou clopidogrel com aspirina. Entretanto, tais stents ainda estavam sob a seara de um significante risco de reestenose intra-stent, reportada em 15% a 30% das lesões tratadas em seguimento clínico de médio e longo prazos.

[007] Portanto, de início, as propriedades mecânicas conferidas por estas próteses, pela obtenção da simples dilatação do segmento do vaso acometido e a função de sustentação da parede vascular (remodelamento), se mostravam como uma característica estática, ou seja, não eram capazes de modificar o estado bioquímico e hemostático da parede vascular acometida, onde se fazem presentes as reações inflamatórias típicas do processo de aterosclerose vascular, quer sejam, a reação imediata ou tardia à manipulação terapêutica dada pelo próprio processo interventivo com o cateter balão e o consecutivo implante do stent intravascular, denominada reestenose vascular. A complexidade deste tipo de processo somente poderia ser abordada por ação local de fármacos, o que se deu com a inovação dos stents farmacológicos, desde 2001.

[008] Desde a identificação da hiperplasia neointimal como o maior determinante da reestenose intrastent, a aplicação local na superfície da prótese de agentes antiproliferativos se apresentava como a resposta lógica. Subsequentemente, em atuação adicional como plataformas vasculares permanentes, os stents foram imediatamente selecionados para se transformar em eficientes plataformas de liberação local de fármacos. Em 1999, Dr. Eduardo Sousa implantou o primeiro stent farmacológico do mundo, no Brasil, fato que veio a sinalizar a revolucionária quebra de paradigma na história da Cardiologia Intervencionista.

[009] Neste sentido, os stents farmacológicos vieram claramente oferecer uma vantagem sobre os stents convencionais concernente à questão da reestenose. Vários trabalhos randomizados e registros haviam demonstrado a superioridade da segunda geração dos stents farmacológicos sobre os stents convencionais no que tange à reestenose clínica e angiográfica, com taxas menores de novas revascularizações e eventos de trombose intra-stent, mas mantendo comparáveis taxas de resultados clínicos (em termos de índices de óbito e infarto do miocárdio espontâneo), conforme demonstrado no estudo NORSTENT. Apesar desta clara vantagem, a segurança de longo prazo destes stents farmacológicos reside no tratamento por longo período de terapias duais antiplaquetárias, tornando os stents convencionais metálicos puros mais atraentes em determinadas situações clínicas emergentes, nas quais o paciente se encontra incompatível para realizar plenamente a dose e a duração preconizadas desta profilaxia antiplaquetária como protocolo, quer seja devido à não aderência, à necessidade de cirurgia em geral dentro de um ano após o procedimento de angioplastia ou um risco aumentado de sangramento. Neste tipo de cenário clínico, o mínimo benefício antecipado adquirido pela redução da reestenose deverá ser balanceado pela necessidade de reter o regime antiplaquetário. Deve ser enfatizado que o uso de stents convencionais requer uma seleção criteriosa de pacientes, com exclusão de alguns tipos peculiares de anatomia coronária (lesões de bifurcação com estratégia de abordagem de dois stents, lesões longas, doença de tronco coronário, ou vasos de fino calibre < 3 mm) e situações clínicas (tratamento de oclusões crônicas totais, oclusão de pontes de safena, infarto do miocárdio com supradesnível de ST), nos quais o uso destes tipos primários de stent é considerado desaconselhável. Sirolimus e paclitaxel foram os dois agentes antiproliferativos inicialmente utilizados na primeira geração dos stents farmacológicos (respectivamente o stent Cypher [Cordis, Milpitas, CA ] e o stent Taxus [Boston Scientific, Marlborough, MA]). Ambos eram constituídos de aço inoxidável, apresentavam uma maior espessura de hastes (> 130 micrômetros) e haviam sido testados em uma variedade de ensaios controlados randomizados, demonstrando uma redução significativa na reestenose intra-stent, na perda luminal tardia e na taxa de revascularização da lesão/vaso alvo quando comparados com os stents da prévia geração, metálicos. O entusiasmo inicial foi abafado quando, em 2006, Camenzind publicou uma meta-análise, demonstrando um risco aumentado de mortes e infarto agudo relacionados à trombose aguda tardia e muito tardia, possivelmente relacionadas ao processo de endotelização tardia secundários à eluição do agente antiproliferativo e a reação de hipersensibilidade ao revestimento polimérico. A trombose aguda muito tardia, embora atualmente reconhecida como uma complicação atinente ao uso dos stents farmacológicos de primeira geração, é um evento raro e numerosas metanálises e registros têm reafirmado a indicação da utilização destes dispositivos baseada nesta ocorrência.

[010] Entretanto, após várias metanálises clínicas em todo o mundo, verificou- se que tais stents apresentavam uma propriedade deletéria à própria parede vascular, visto que a forma pela qual o fármaco, juntamente com o polímero, era aderido e fixado na estrutura do stent importava em potencializar os efeitos colaterais destas coberturas duráveis de polímeros, acarretando a perpetuação das fontes de inflamação, com baixo potencial de cicatrização da parede vascular e aumento do risco de trombose local. Desta noção, afirma-se que os stents farmacológicos abarcavam as buscadas propriedades mecânicas e farmacológicas, no entanto foram apontados estatisticamente como alvo de complicações e insucesso clínico, como a trombose aguda tardia. [011] Na segunda geração dos stents farmacológicos, a plataforma foi modificada para constituintes em ligas metálicas (isto é, cobalto-cromo ou platino- cromo), as quais propiciavam a produção com menor espessura de hastes e maior flexibilidade. Polímeros foram conjugados a novos tipos de moléculas com maior biocompatibilidade, tais como zotarolimus, everolimus e novolimus (da família farmacológica limus), propiciando uma mais rápida eluição e consequentemente uma mais precoce cobertura endotelial na superfície do stent. A segurança e eficácia da segunda geração de stents farmacológicos têm sido constatadas em inúmeros trabalhos clínicos randomizados, demonstrando significativas reduções nos eventos clínicos pós- procedimento, como o infarto agudo do miocárdio, necessidade de revascularização da lesão alvo e da taxa de trombose intra-stent, quando comparadas com a primeira geração destes. Conhecidos estes benefícios clínicos, a segunda geração dos stents farmacológicos se apresentou como a classe mais difusamente utilizada em todo o mundo, tendo sido aceitos como o tratamento de escolha para a abordagem da doença coronária, substituindo por completo o emprego dos stents convencioanis, metálicos puros, assim como a primeira geração de stents farmacológicos.

[012] Entretanto, apesar de todo este aprimoramento tecnológico, algumas questões permanecem acerca da segurança a longo prazo desta última geração de stents farmacológicos, no sentido de que a trombose aguda tardia e muito tardia intra-stent reduziram em uma incidência de menos de 1% em até 5 anos, taxa menor do que a verificada com o emprego dos stents convencionais, mas ainda representando um óbice, visto a necessidade de manter a terapia dual antiplaquetária por um ano ou mais tempo. A persistência de eventos tardios e a tentativa de mitigar a duração e intensidade do regime terapêutico dual antiplaquetário abriram perspectivas para o desenvolvimento de próteses de terceira geração.

[013] Reconhece-se o envolvimento do revestimento polimérico na patogênese do insucesso tardio de emprego dos stents, visto que desencadeia um potencial estímulo inflamatório crônico responsável pelo retardo da cobertura endotelial na superfície do stent e a trombose local. Isto posto, uma nova estratégia para eliminar as complicações causadas pelo polímero teve base no desenvolvimento de stents farmacológicos não poliméricos, os quais teoricamente seriam capazes de prevenir estes efeitos negativos a longo prazo, reduzindo a taxa de trombose intra-stent e propiciando a utilização de terapias duais antiplaquetárias por períodos mais curtos. Entretanto, uma vez que o polímero não age somente como um carreador do fármaco, mas também modulando a liberação controlada deste continuamente, o desenvolvimento de um stent farmacológico não polimérico veio a requerer uma nova tecnologia para manter um adequado nível de liberação do agente antiproliferativo por prazo indeterminado, sem necessitar do polímero como veículo. A recente disponibilidade de stents farmacológicos não poliméricos em alguns países reduziram ainda mais a amplitude de indicação onde um stent convencional tivesse indicação. Stents metálicos contendo uma fina camada de polímeros biodegradáveis abluminais (ou poros isolados) podem vir a representar uma alternativa mais segura.

[014] Desta forma, a superfície metálica do stent chegou a ser modificada para uma apresentação porosa (poros de 5 - 15 micrômetros), sendo o agente antiproliferativo diretamente depositado nestes poros durante a produção e corte do stent. No entanto, neste caso específico, a liberação do fármaco era muito difícil de ser controlada e alguns poucos estudos randomizados controlados não demonstraram inferioridade, mas também nenhuma otimização nos resultados clínicos quando comparados à segunda geração destes stents farmacológicos. Outras alternativas mostram que o agente medicamentoso pode também ser carreado por nanopartículas imersas num composto de matriz, o que poderá facilitar a penetração daquele mais profundamente na parede do vaso, onde poderão rapidamente liberar os fármacos (Cre8 stent [ CID Vascular, Saluggia, VC, Itália] e Biofreedom [Biosensors, Morges, Suíça]), ou ainda conter micro-gotas por cristalização (VESTAsync [ MIV terapêutica, Vancouver, Canadá]). Até agora, poucos estudos randômicos controlados conseguiram avaliar a eficácia dos stents farmacológicos não poliméricos e maiores multianálises são necessárias para verificar a segurança e eficácia de longo prazo. Uma outra terceira geração destes stents foi descrita aparentando atingir os mesmos resultados, utilizando pequenos pontos na superfície abluminal do stent (SYNERGY, Boston Scientific, Minneapolis, Minnesota). [015] Stents farmacológicos recobertos com polímeros biodegradáveis (tais como ácido poli-DL-lácticoco-glicólico ou PLLA) oferecem as vantagens de um stent farmacológico comum numa fase mais inicial e de se portar como um stent convencional metálico em estágios mais tardios. A degradação do polímero bioabsorvível ocorre simultaneamente com a liberação controlada do agente antiproliferativo na fase inicial após o implante da prótese. Seguindo a completa eluição do agente farmacológico e a biodegradação do polímero, somente permanece a plataforma metálica na artéria coronária. Muitos polímeros bioabsorvíveis encontram-se correntemente em uso, diferindo em biocompatibilidade, tempo de degradação, e no seu diferente impacto na função endotelial, no crescimento das células musculares lisas, e trombogenicidade. Apesar de vantagens teóricas relatadas, como resultados encorajadores concernentes à fase inicial pós-procedimento, demonstrando taxas mais baixas de trombose muito tardia intra-stent em comparação à primeira geração dos stents farmacológicos e ausência de inferioridade quanto à eficácia e segurança comparadas à segunda geração daqueles, estudos de longo prazo são necessários.

[016] Neste sentido, objetivando solucionar este viés, alguns centros de pesquisa, em parceria com indústrias do ramo, desenvolveram os stents bioabsorvíveis, os quais também não trouxeram os resultados que os médicos imaginavam, e a eficácia da técnica tem sido, cada vez mais, questionada, tendo em vista as dificuldades que se relacionam com o preparo do procedimento, e a necessidade de avaliação prévia da parede do vaso por técnicas de imagem cada vez mais sofisticadas, como a tomografia de coerência óptica, segundo alguns respeitáveis pesquisadores brasileiros e internacionais. Estes carregam consigo comprovação de ocorrência de eventos tardios correlates à persistência da plataforma metálica no interior da artéria coronária, daí surgido o interesse na tecnologia dos stents plenamente bioabsorvíveis na década passada, vindo a representar potencialmente a quarta grande revoluçãodisrupção na Cardiologia Intervencionista.

[017] A justificativa de base para seu uso seria criar um suporte mecânico temporário na parede vascular com vistas a prevenir a reestenose imediata e a retração elástica, e então permitindo a sua degradação após algum tempo, eliminando o risco de longo prazo associado à presença de uma prótese metálica. Denominadas de Plataformas Totalmente Bioabsorvíveis, estes dispositivos provêem a liberação farmacológica local e o suporte do stent farmacológico metálico permanente nos primeiros doze meses e a reabsorção completa após 24 a 36 meses, propiciando a restauração do diâmetro luminal normal e a função vasomotora durante anos, através da remoção de qualquer resíduo de material capaz de causar eventos tardios desfavoráveis, e daí potencialmente reduzir a necessidade de manutenção da terapia dual antiplaquetária por longo prazo, permitindo até incursões cirúrgicas, caso necessárias. Plataformas bioabsorvíveis podem se apresentar como uma liga metálica (magnésio ou liga de ferro) ou até um L-isômero de plataforma polimérica de PLLA, coberta por polímero mais um agente antiproliferativo. O primeiro stent bioabsorvível foi implantado em 1995, e desde então aproximadamente nove plataformas deste tipo têm sido estudadas em estudos clínicos (uso em pessoas ou estudos clínicos randomizados), mas somente alguns deles receberam aprovação do FDA ou CE, e o modelo com a mais larga e prolongada experiência (BVS Absorb, ABSORB, Abbott, Minneapolis, MN) foi retirado do mercado.

[018] Neste seguimento, foram publicados os dados de 2 anos de seguimento do Estudo ABSORB III, mostrando taxas de falência da lesão alvo de 11% com este stent bioabsorvível e de 7,9% com o stent farmacólogico primário, com p = 0,03. Isso fez com que o FDA ("Food and Drug Administration"), órgão norte-americano de fiscalização e certificação de tratamentos médicos, emitisse, em 18/03/17, um comunicado a todos os médicos, alertando para o risco aumentado de eventos cardiovasculares com este stent bioabsorvível, reforçando o uso apenas para casos aprovados nos estudos (lesões mais simples) e não implantar em vasos de pequeno calibre (< 2,5 mm). Quando realiza-se uma angioplastia com um stent bioabsorvível, a técnica utilizada para implante, a seleção de lesões e pacientes adequados, a técnica de pré e pós-dilatação, além da escolha de uma terapia dual antiplaquetária sob medida são considerados cruciais para obter a redução da incidência da trombose intra-stent.

[019] A despeito do otimismo inicial, desafios emergiram da utilização da primeira geração de stents bioabsorvíveis de PLLA. A força radial deste tipo de stent é menor do que aquela peculiar aos stents farmacológicos, portanto a retração elástica ("recoil") pode representar um problema devido à sua rápida reabsorção. Para contornar este óbice, o "design" (padrão espacial) do stent requer utilização de hastes mais espessas no sentido de manter a força radial, entretanto esta característica pode resultar em expansão incompleta e num diâmetro luminal reduzido após a sua dilatação na parede vascular. Os stents bioabsorvíveis metálicos estão se tornando atrativos visto que apresentam o potencial de transpor as limitações peculiares aos stents poliméricos biodegradáveis, com uma maior força radial e hastes mais finas.

[020] A geração atual de stents bioabsorvíveis de PLLA demonstraram taxas mais altas de trombose da prótese e infarto do miocárdio em um ano pós-procedimento. Estas informações foram confirmadas por meta-análises e registros clínicos e principalmente se referiam ao stent "Absorb bioabsorvível", o qual se tornou, de longe, a plataforma mais difusamente utilizada no mundo e a única a apresentar registro CE e aprovação do FDA. Devido à incidência mais alta de trombose intra-stent observada com o stent "Absorb", a indústria Abbott, responsável pela produção, recentemente restringiu seu uso a estudos clínicos controlados ou registros. Na realidade, ainda existe um longo caminho à frente antes que os stents bioabsorvíveis possam ser rotineiramente utilizados na prática clínica.

[021] De sorte que, mais uma vez, esta tão consagrada técnica terapêutica se encontra à deriva, na prontidão de novas emergentes inovações de stents vasculares mais confiáveis, mais eficazes e que atinjam ótimos resultados estatísticos. De forma alguma poderíamos prever o impacto deste tipo de trabalho há alguns anos, já que a angioplastia coronária com implante de stents revelou-se como o tratamento ideal para a doença coronária, visto que com o advento destas próteses, os fatores de ordem mecânica que causavam a reestenose vascular e a retração elástica aguda foram resolvidos, transformando a cirurgia cardíaca de emergência em uma indicação ultrapassada. Uma considerável gama de evidências demonstrou uma melhora significativa na segurança e eficácia dos stents coronários com seu aprimoramento tecnológico, tornando a segunda geração de stents farmacológicos o tratamento de escolha para os pacientes com indicação de angioplastia coronária. Os prévios stents metálicos simples, que haviam sido dominantes nos laboratórios de intervenção coronária por mais de 15 anos, permaneciam como uma opção residual para um grupo determinado de pacientes, especialmente aqueles que não toleram a opção de manter uma duração a longo prazo recomendada para o tratamento dual antiplaquetário. O grande desafio atual se respalda no potencial desenvolvimento do adequado conjunto de fármacos, plataformas e coberturas visando eliminar por completo, e não meramente reduzir, os fenômenos da trombose e reestenose pós-stent.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[022] Nos últimos vinte e cinco anos, vários dispositivos protéticos coronários têm sido produzidos e aplicados em larga escala, com o objetivo de promover uma razoável expansão ou dilatação de um estreitamento localizado no sistema vascular, ou de manter a esmerada patência em um dueto vascular, representando também uma possível alternativa à cirurgia de revascularização convencional. Em certas circunstâncias patológicas como a aterosclerose coronária, onde tem-se o crescimento de um tumor de células musculares lisas, associadas à impregnação de gorduras, colágeno, fibrina e células do sistema hematopoiético, acometendo várias camadas da parede arterial e produzindo uma restrição ao fluxo sanguíneo local, o emprego de técnicas terapêuticas intervencionistas percutâneas, representadas pela angioplastia coronária, associada a outros métodos, tem sido assimilado receptiva e favoravelmente nas mais diversas instituições médico-científicas de todo o mundo.

[023] Nestas situações, a utilização de próteses metálicas coronárias expansíveis é de grande importância na complementação da técnica terapêutica inicial para a obtenção de um melhor resultado pós-procedimento, no controle do crescimento da placa aterosclerótica e restauração definitiva do fluxo sanguíneo vascular; assim como prevenir a reobstrução do vaso tratado ou descartar o perigo dos fenômenos de oclusão aguda ou tardia, causados por dissecções da parede arterial durante o procedimento ou complicações inerentes à própria placa de gordura.

[024] Das diversas próteses aplicáveis atualmente, algumas sofrem diferenciação tanto quanto ao padrão geométrico espacial, visto que podem se apresentar com configuração em espiral, em treliça, em escamas de células interconectadas, em grupos de anéis circunferenciais unidos por articulações, entre outros, quanto à constituição de drogas e polímeros em sua superfície, tais como os stents farmacológicos; como também em relação às diversas formas de aplicabilidade médica, a saber: manter aberturas nos tratos urinário, respiratório e biliar, sustentar tônus de órgãos do aparelho digestivo, utilização de filtros na veia cava inferior como prevenção de episódios de embolia pulmonar, etc. A estrutura geométrica e o "design" dos stents se constituem em hastes, células, anéis, coroas e conectores que formam o suporte principal de um stent. A haste é o elemento singular que constitui as estruturas de maior dimensão (células, anéis e coroas). Célula: estrutura de pequena dimensão mas de regular repetição na superfície do stent, delimitadas por duas camadas de anéis e os conectores, e podem ser abertas ou fechadas. Conectores são estruturas que são anexas aos anéis, podendo ser retos ou curvos ou ainda representar soldas que conectam os anéis diretamente. Anéis e coroas (1 coroa = 2 hastes) incluem um grupo de células em suporte conjunto pelos conectores. Orientação do stent: se dá de forma que as estruturas são introduzidas por etapas ou em etapas distintas e da forma que os conectores se apresentam, com disposição pico-a-pico, eixo médio, pico-apico em etapas distintas, pico-vale em etapas regulares. De forma que o "design" e a geometria destes componentes definem o desempenho mecânico de um stent: coroas e anéis determinam o suporte radial e a capacidade de expansão; o número de conectores é responsável pela estabilidade no sentido longitudinal, flexibilidade, acoplamento na parede vascular, acesso a ramos laterais e integridade longitudinal do eixo. Os projetos de células abertas com um número reduzido de conectores produzem uma melhor flexibilidade da prótese com redução do dano vascular, e consequente menor resposta de proliferação neointimal.

[025] Os pródromos da técnica de implante destes dispositivos protéticos reportam de 1.969, quando Dr. Charles Dotter e colaboradores investigaram o benefício da utilização experimental de um dispositivo protético vascular espiralado, constituído de aço inoxidável, aplicado em artérias poplíteas de modelo experimental animal canino; o qual apresentou patência estrutural temporalmente compatível, porém com estreitamento inevitável do lúmen vascular. Conservando-se nesta mesma frente de pesquisa, conseguiu o desenvolvimento posterior de uma bioprótese espiralada, moldada em nitinol, uma liga metálica que apresenta propriedades de memória térmica. Tal dispositivo requisitava uma técnica de resfriamento prévia à sua inserção, e a administração posterior de calor local (aquecimento elétrico) até a sua expansão por completo, com recuperação da sua configuração inicial, diferentemente dos catéteres balão atuais que são largamente utilizados para a sua insuflação; tal processo refletia-se em grande desvantagem, causando séria injúria aos tecidos circunjacentes vasculares e aumentando o potencial trombogênico sanguíneo.

[026] A aquisição do estado da arte teve seus primórdios com a divulgação da endoprótese precursora de Cesare Gianturco, referenciada na Patente U.S.

4.580.568, de 1.986, cujo aperfeiçoamento deu-se três anos mais tarde, pormenorizado na Patente U.S. 4.800.882, onde a configuração inicial em zigue-zague, constituída de aço inoxidável e monofilamentar, foi substituída por outra de configuração espiralada, em serpentina, também monofilamentar, constituída por aço inoxidável, de baixo perfil e baixa radiopacidade, esta última necessitava de deformação de material plástico para a sua expansão (cateter balão), e admitia extensões disponíveis em doze e vinte milímetros, com diâmetros variáveis de 2.5 (dois e meio) a 4 (quatro) milímetros. A endoprótese posteriormente disponível sofreu, em 1.995, novos incrementos no que diz respeito à sua configuração, com a adição de uma barra longitudinal de aço inoxidável ao longo de toda a sua extensão, visando impedir deformação da prótese, afastamento ou acordeamento das hastes e a ocorrência de retração elástica após sua liberação. Ainda neste mais moderno padrão, os catéteres balão de liberação são de menor perfil, o que propicia o uso de catéteres guia menores, sendo capazes de atingir mais altas pressões, além do que se pode dispor de cordas guia convencionais de angioplastia coronária, com 0.014 polegadas. Marcas douradas radiopacas foram adicionadas nas extremidades desta última geração de próteses de Gianturco, visando um posicionamento mais seguro e preciso.

[027] Entre uma grande variedade de dispositivos protéticos largamente utilizados àquela época, reporta-se a primariamente utilizada endoprótese de Palmaz- Schatz. Expansível através de deformação mecânica plástica, as Patentes U.S. 4.776.337 e 4.733.665, de Palmaz, datando de 1.988, demonstram uma prótese intraluminal tubular constituída de monofilamentos de aço inoxidável, ou tecido, em sua superfície, configurando uma pluralidade de constituintes alongados, em interseção uns com outros, até atingir as bordas limite de começo e fim da endoprótese tubular. São observadas em duas formas distintas quanto ao padrão de distribuição geométrica da malha, tanto na fase pré quanto na pós-expansão. Esta vindo a apresentar uma forma inicial não expansível, o que possibilita a sua passagem através de tubos radiopacos de suporte e posição, denominados catéteres guia, e uma forma final expandida, que é adquirida através da aplicação de uma pressão centrífuga e radialmente direcionada, cuja intensidade determinará diretamente o potencial de expansibilidade da endoprótese, localizada através do dueto corporal. Outra referência digna de observação é a Patente U.S. 5.102.417, de Palmaz e Schatz, complementada pela Patente U.S. 5.195.984, que determina uma diferenciação nos modelos anteriores, pois as junções tubulares expansíveis são conectadas por uma ponte (articulação) de 1 mm, flexível, geralmente helicoidal. As junções apresentavam discreta rigidez, porém com a articulação flexível, a prótese pode vir a apresentar dobramentos, principalmente quando acoplada em vasos sanguíneos curvos. Da mesma forma, sequencialmente à evolução destes pródromos de endopróteses, observamos a Patente 4.886.062, de Wiktor, que demonstra um dispositivo protético expansível por balão, constituído de aço inoxidável, liga de cobre, titânio ou ouro. Nesta era remota, outros vários exemplos de patentes de dispositivos protéticos intravasculares podem ser referenciados como a seguir: Patente U.S. 5.019.090, de Pinchuk; Patente U.S. 5.161.547, de Tower; Patente 4.969.458, de Wiktor, Patente U.S. 4.655.771, de Wallstent; Patente N2 5.195.984, de Schatz; Patente PI 9508353-7 A, de Israel; entre outros.

[028] Até o início do século atual, apesar do soberbo esforço para criação e desenvolvimento industrial de todos estes tipos de próteses coronárias citadas anteriormente, a reestenose (estreitamento por placa de ateroma "de novo") do vaso tratado, com este tipo de advento, ainda se mostrava em taxas razoáveis, e, porque não se dizer, inaceitáveis, variando na faixa de 14% a 60%, nos primeiros seis meses após o implante da prótese, dependendo da população estudada, configuração e constituição do material, número de próteses implantadas, vaso tratado, localização da lesão, comprimento da lesão, diâmetro luminal mínimo do vaso após o procedimento e seu ganho luminal mínimo, etc. Tal fato se sustenta relevantemente sobre a ocorrência da hiperplasia ou hiperproliferação intimai da parede do vaso tratado, pois trivialmente existe uma proliferação endotelial que incorpora a prótese à parede vascular até de uma semana após o procedimento a três meses decorrentes do mesmo; fato que muitos afirmam reduzir a trombogenicidade da prótese.

[029] Na realidade, com o desenvolvimento primário das endopróteses coronárias, a partir de 1.986, buscava-se como objetivos relevantes a melhora dos resultados a curto e longo prazos da angioplastia coronária com balão, reduzir a incidência de oclusão aguda e reestenose tardia. Vários estudos randomizados, entre os principais o STRESS e o BENESTENT, ao comparar a utilização deste tipo de prótese coronária ("stent") com a angioplastia convencional, demonstraram a eficácia da primeira alternativa, no caso a prótese de PALMAZ-SCHATZ, em reduzir os índices de reestenose pós-angioplastia coronária. A partir destes trabalhos, entre outros, abriuse um campo para a investigação de diversos tipos de próteses coronárias, ou "stents". O sucesso imediato pósprocedimento mostrava-se em níveis satisfatórios (98%), e a trombose sub-aguda intraprótese, de ocorrência nas três primeiras semanas, revelava- se em 3% dos casos. Apesar do reconhecimento deste fato, não há relatos formais sobre o tipo de lesão que responde às várias alternativas terapêuticas.

[030] Como dito anteriormente, a reestenose após a colocação do stent ainda se fazia presente em níveis consideráveis, nos idos de 1999 a 2000, pois tratavam-se de dispositivos metálicos com propriedades mecânicas que poderiam propiciar fluxo TI M I III (completa revascularização), com total sucesso angiográfico imediato pósprocedimento, porém a longo prazo, havia diminuição do sucesso clínico, devido à reestenose vascular, em índices de 15%-20% naquele período. Tais dispositivos somente apresentavam-se limitados como uma característica estática, pois não interagiam, modificando as propriedades da parede vascular afetada, o que somente seria possível com ação local de drogas, até o momento, testadas no controle do processo evolutivo aterosclerótico. Desde o início de sua utilização, em 1.987, os stents coronários comuns vinham sendo empregados crescentemente no tratamento de condições patológicas cada vez mais complexas, porém frustrando as expectativas de que seriam capazes de coibir a proliferação neointimal da parede vascular. De sua aplicabilidade, os stents, por si só, podem prevenir o fenômeno de "recoil" elástico vascular pós-intervenção e parecem atuar também no remodelamento adverso, porém na coibição da reestenose intra-stent a utilização adicional de uma estratégia de liberação de agentes antiproliferativos do próprio stent, atuando na redução sinergicamente da lesão reestenótica, se fazia necessária.

[031] Portanto, os primeiros stents foram desenvolvidos com o objetivo de incrementar os resultados de curto e longo prazos nos procedimentos de angioplastia coronária, porém com a introdução dos primeiros stents farmacológicos, os resultados imediatos demonstraram uma significativa redução nas taxas de reestenose, mas estes concomitantemente causaram uma varredura química das camadas subendoteliais e neointimais da parede vascular, ao invés de prevenir uma balanceada neoformação tecidual. Efeitos mais tardios relacionados à biodegradação polimérica, envolvendo o fenômeno da trombose tardia, emergiram inevitavelmente. Com a introdução destes stents eluidores de fármacos antiproliferativos, os quais demonstraram redução da taxa de reestenose e da denominada perda tardia do lúmen, em razão do processo inibitório sobre a hiperplasia intra-stent, identificou-se um aumento de fenômenos trombóticos tardios nestes pacientes. Os stents apresentam uma estrutura que promove resposta inflamatória e suscita consequente prejuízo à dinâmica elástica fisiológica do vaso, contribuindo para eventos trombóticos. Diante desse cenário emergiram os stents bioabsorvíveis, na tentativa de se elaborar uma contenção temporária do lúmen enquanto este se reestrutura e, dada a sua composição de biopolímeros, com os anos estes sofrem processo de degradação e absorção. Esta nova abordagem foi avaliada em ensaios clínicos demonstrando desfechos clínicos similares à terapia convencional com os stents farmacológicos - inalterado impacto sobre a mortalidade e eventos adversos cardiovasculares importantes - com a diferença de apresentar menor perda tardia do lúmen vascular e trombose tardia na região do stent, mas com incremento de risco igual ao do stent farmacológico convencional, com indicações restritas do ponto de vista angiográfico e de amostra populacional. Há evidência clínica descrita que os estudos clínicos ABSORB III e IV demonstram respectivamente a não inferioridade e a superioridade em relação aos stents não-absorvíveis. O estudo ABSORB III demonstrou que a prótese bioabsorvível "Absorb BVS" não é inferior à prótese de base de cromocobalto comparativa, na análise de um ano para eventos cardíacos em lesões coronárias não complexas. No seguimento de 3 anos, a prótese de base cromo-cobalto comparativa demonstrou resultados estatisticamente superiores ao stent "Absorb BVS", incluindo um risco mais baixo de infarto do miocárdio no vaso alvo acometido e de trombose do stent. Apresentou também baixas taxas de sucesso per-procedimento, agudas e sub-agudas, e tendências desfavoráveis também foram observadas no que concerne à trombose da prótese e insucesso no vaso alvo acometido, quando utilizado o "Absorb BVS" em vasos pequenos (diâmetro médio de 2.25 mm); neste sentido, um diâmetro de referência do vaso inferior a 2.25 mm também foi considerado um fator preditor a longo prazo de resultados desfavoráveis com o emprego desta prótese. O estudo ABSORB III foi considerado o referencial para a aprovação do uso desta prótese pelo FDA norteamericano, porém o stent foi recentemente retirado comercialmente dos EUA sob a justificativa de baixo nível de vendas. Médicos também estavam cientes acerca dos requisitos de segurança exibidos por esta prótese exibidos nos ensaios clínicos ABSORB, sendo aguardados dados de longo prazo, assim como novos ensaios envolvendo aprimoramento no "design" da prótese e implementação das técnicas. O estudo ABSORB IV tinha o objetivo de avaliar a segurança e eficácia da prótese "Absorb BVS" em comparação ao uso de outro stent farmacológico baseado em cromocobalto com eluição de everolimus, sob o emprego de técnicas apropriadas de colocação no vaso. Este estudo veio a demonstrar a não inferioridade no uso do "Absorb BVS" quando comparado à prótese de base cromo-cobalto adversa, durante um ano para eventos cardiovasculares em lesões consideradas mais simples, com um sucesso agudo pós- procedimento mais baixo. Neste estudo, duas importantes alterações de delineamento estatístico foram observadas quando comparadas com o estudo anterior, ABSORB III, visto que todos os vasos abordados tinham que apresentar um diâmetro de referência maior que 2.25 mm, com técnica elaborada de pré e pós-dilatação, além de instrumentação apropriada de medida da iesão eram recomendadas de rotina. E embora os resultados tenham se mostrado melhores quanto ao "Absorb BVS" neste estudo em relação ao anterior, os resultados obtidos com a prótese farmacológica comparativa do estudo também melhoraram equítativamente. Como resultado, o stent "Absorb BVS" apresentou taxas de eventos ainda numericamente mais altas quando comparadas à prótese farmacológica comparativa do estudo.

[032] A nível acadêmico-científico, preconiza-se como o stent ideal aquele que ofereça uma plataforma biocompatível, constituindo um sistema de liberação farmacológica controlado e estável, visando propiciar taxas e concentrações efetivas e seguras de liberação de fármacos no local acometido, além de propriedades eletroquímicas e biomoleculares, e alta capacidade de absorção da parede vascular. Como referência de registros acerca de stents farmacológicos, ditos stents de segunda geração, citam-se a PI 0317150-7 A (Data de Publicação: 01/11/2005); PI02132796 A (Data da Publicação: 26/10/2004); PI 0503201-6 A (Data de Publicação: 13/03/2007); US 20100191323 Al (Data de Publicação: 29/07/2010);US 20090182404 Al (Data de Publicação: 16/07/2009). Reporta-se também ao documento PI 0103255-0, de 16/05/2001, complementado pelo documento W002/091956 Al (PCT/BR01/00105), de 22/08/2001, no qual se fazem presentes também microcápsulas/lipossomas, envolvidos em uma matriz de sustentação polimérica, contidos em uma capa biológica artificial externa, biocompatível, em conjunto com suporte de estentor metálico interno, em padrão geométrico espacial de tijolos-espelho ("mirror bricks"), peculiar a este registro de propriedade intelectual, visando outrossim a liberação de medicações intra-stent a longo prazo, de forma gradual e controlada.

[033] Trata-se, portanto, de objetivo primordial da invenção o desenvolvimento de dispositivo intracoronário, biocompatível, não polimérico, para a liberação de múltiplos fármacos, de forma gradual e controlada, através da incorporação de nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas, contendo agentes farmacológicos, dispostos em volta de sua estrutura, procedendo-se a uma liberação de forma aleatória dos diversos tipos de agentes empregados nestas nanopartículas, ou quando um maior requinte for exigível para o mecanismo de liberação dos fármacos, utilizando-se fármacos precursores advindo de implantes intradérmicos, mais precisamente microchips, os quais também atuam de forma gradual, pulsátil e controlada. Outrossim, neste último caso em espécie, as nanopartículas funcionalizadas, incorporadas à endoprótese, serão liberadas através de fatores extrínsecos, como drogas precursoras liberadas via implantes orgânicos - microchips intradérmicos (que teriam a função de liberar de forma controlada, gradual e préprogramada, via central remota, por um software, dispositivo ou telefone celular, os fármacos precursores, responsáveis por, através da corrente sanguínea, atingirem a prótese e atuarem no mecanismo de liberação das medicações específicas contidas nas nanopartículas funcionalizadas no sítio-alvo do stent), ou via matrizes orgânicas de liberação lenta de fármacos, de constituição polimérica, ou filmes biológicos, ou ainda resinas subdérmicas (sistemas de liberação); e quando for o caso, estes microchips ainda contendo nanochips e biossensores em sua própria estrutura, a fim de otimizar o controle e o pulso de liberação de fármacos intra-stent, além de propiciar medidas em tempo real de variáveis hemodinâmicas, químicas e homeostáticas, objetivando este tipo de prótese preencher a lacuna de vieses e complicações clínicos, mediante a análise de sua viabilidade científica e produção industrial, e que possua as seguintes peculiaridades: expansibilidade, flexibilidade, força radial, radiopacidade, complacência, bom perfil endovascular, baixo percentual de cobertura metálica, antitrombogenicidade, antiquimiotaxia, alta absorção pela parede vascular (bom coeficiente de difusão do sistema de envoltório), atividade antiproliferativa e antimitógena, alta biocompatibilidade. A seletividade e especificidade de liberação de fármacos contidos nas estruturas lipossomiais também podem se dar através da sobreposição de camadas de resina orgânica biocompatível ou matriz biológica de sustentação destas estruturas espacialmente, nas quais o grau de degradabilidade e a velocidade de dissolubilidade podem se apresentar em níveis decrescentes no sentido da haste da prótese.

[034] Os lipossomas são vesículas esféricas artificiais de tamanho variável (20 nm a vários micrômetros de diâmetro) que podem ser produzidas com fosfolipídios naturais e colesterol. Foram descobertos em 1961 por Alec Bagham, durante um estudo de fosfolipídios e coagulação sanguínea que mostrou que, quando se combinam com a água, formam imediatamente uma esfera de bicamada. Isso ocorre porque enquanto uma ponta de cada molécula é solúvel em água, a outra é hidrofóbica. Desde então, eles têm sido ferramentas bastante versáteis, amplamente utilizados como modelos de membranas celulares na biologia e bioquímica. A sua utilização como sistema carreador de fármacos foi proposta pela primeira vez em 1971 por Gregoriadis, e a partir de então eles têm sido extensivamente utilizados. Os fármacos hidrossolúveis ficam encapsulados no interior da cavidade lipossomal enquanto que os fármacos lipossolúveis são incorporados na bicamada lipídica. Essa bicamada, por sua vez, pode se fundir com outras bicamadas lipídicas, como de células, liberando o conteúdo dos lipossomas.

[035] Os lipossomas foram os primeiros nanossistemas utilizados na clínica e, ainda hoje, são os únicos aprovados para administração endovenosa. O primeiro medicamento lipossomal a ser introduzido no mercado foi a doxorrubicina (Doxil/Caelix), em 1995 para o tratamento do sarcoma de Kaposi associado à SIDA. Outras formulações lipossomais para tratamento do câncer estão também no mercado, como o Myocet e o DaunoXome, que reduziram significativamente a toxidez cardíaca da droga. Outras formulações lipossomais de taxol, vincristina e topotecan estão em testes clínicos. Formulações lipossomais da anfotericina B, que reduziram sensivelmente sua toxidez renal, estão no mercado desde 1998 para o tratamento de micoses sistêmicas e da leishmaniose visceral. O uso de lipossomas catiônicos como sistemas eficientes de carregamento e transfecção de DNA foi demonstrado pela primeira vez no início da década de 1990. Em animais, a administração de DNA complexado a lipossomos catiônicos promoveu a expressão terapêutica de proteínas em vários órgãos. Vários tipos de câncer, arteriosclerose, fibrose cística, hemofilia e anemia falciforme são doenças de potencial aplicação para a terapia gênica com lipossomos.

[036] Existem nanomateriais de diversas formas geométricas (esferas, bastões, fios, tubos, etc.) com diversas composições químicas, ou seja, que podem ser de metais (ouro, prata, cobre, etc.) e de materiais nãometálicos, como cerâmicas (titânia, magnetita, zircônia, etc.), polímeros e carbono (grafenos e nanotubos), que podem ser funcionalizados. Ao contrário dos lipossomas, as nanopartículas poliméricas não têm um núcleo aquoso, mas sim uma membrana ou matriz sólida constituída de polímero. O fármaco é agregado, encapsulado ou adsorvido às partículas, e, dependendo do método de preparação, podem-se obter nanoesferas ou nanocápsulas. O fármaco é liberado gradualmente da partícula por erosão ou difusão. A vantagem das nanopartículas poliméricas em relação aos lipossomos, além do menor custo dos polímeros em relação aos fosfolipídios, é a sua maior estabilidade e durabilidade, o que pode facilitar a estocagem à temperatura ambiente e aumentar o tempo de prateleira do medicamento. Os polímeros mais utilizados clinicamente, principalmente em próteses ortopédicas e fios de sutura biodegradáveis, são os sintéticos como o PLA, o PLGA e a Poli (e- caprolactona). Os biopolímeros como a quitosana e albumina têm a vantagem de terem custo bem mais baixo que os sintéticos, podendo ser mais econômicos. Nos últimos anos, as partículas poliméricas têm atraído atenção considerável não só como sistemas de liberação de fármacos, mas também como carreadores de DNA na terapia gênica. O tamanho das nanopartículas pode variar de 50-1000 nm. Micropartículas poliméricas (> 1000 nm) são produzidas por técnicas diferentes das nanopartículas, e têm aplicação potencial nos casos em que interessa a formação de depósitos para liberação local lenta e contínua, como, por exemplo, em vacinas e tratamentos de doenças crônicas localizadas. Micropartículas de PLGA, polifeprosan 20 e albumina já são aprovadas pelo FDA para veiculação de quimioterápicos para o tratamento de câncer cerebral e de próstata.

[037] Os dendrímeros são polímeros globulares altamente ramificados com cerca de 1-10 nm, produzidos pela primeira vez no início da década de 1980 por Donald Tomalia. Seu diferencial em relação aos outros polímeros sintéticos é que têm alto grau de uniformidade molecular, e uma alta previsão de peso molecular e tamanho. Sua vantagem em relação às outras partículas poliméricas é a previsibilidade de seu tamanho e número de grupos funcionais, o que confere maior segurança quanto à quantidade de fármaco ou DNA complexado. Quanto à toxidez, os dendrímeros catiônicos são mais tóxicos e os aniônicos mais biocompatíveis. Apesar de serem conhecidos há mais de 20 anos, e terem sido considerados como meras curiosidades de alto custo sem qualquer utilidade terapêutica, foi principalmente a partir dos últimos 5 anos que sua aplicação terapêutica passou a ser mais explorada. É, atualmente, considerado um sistema de última geração com grande potencial de aplicação na medicina, tanto em diagnóstico de imagens como na formulação de fármacos. Alguns dendrímeros têm encontrado aplicação biomédica como marcador cardíaco em diagnóstico rápido de enfarte, como ferramenta para promover transfecção gênica in vitro ou como sensor biológico estratégico para antraz ou toxina botulínica (US Army Research Laboratory). O único em estudo clínico é o SPL7013 (Vivagel, Starpharma) que está sendo testado em mulheres, para prevenção da herpes genital, como gel vaginal. Neste caso, o dendrímero não é usado como sistema carreador, mas sim por sua atividade microbicida intrínseca.

[038] Nanopartículas inteligentes são aquelas que, além de impedirem a degradação do fármaco, sua precipitação nos rins, promover sua liberação mais controlada ou permitir sua passagem através de barreiras biológicas intransponíveis pelo fármaco livre, as partículas descritas acima poderiam ainda ser funcionalizadas para um melhor direcionamento ao tecidoalvo prevenindo os efeitos colaterais da droga que elas carregam. Nesse sentido, anticorpos que se ligam exclusivamente a células cancerígenas podem ser acoplados à superfície das nanopartículas para serem injetadas pela via endovenosa no paciente. Uma outra possibilidade de vetorização da nanopartícula é a inclusão de substâncias magnéticas de forma que ela possa ser levada a um local específico (tumor, por exemplo) através da aplicação externa de um campo magnético sobre o local desejado, liberando aí o fármaco. A presença de quimioterápico, nesse caso, pode até não ser necessária. Uma substância termossensível poderia ser também acoplada, de forma que sob um feixe de raio laser libere calor e destrua as células tumorais ao seu redor. A vantagem de um sistema assim é que ele permite um tratamento bem focalizado e intenso sobre as células doentes, poupando as células saudáveis, e reduzindo sensivelmente os efeitos colaterais do tratamento. Denominadas de Nanopartículas funcionalizadas, nas quais se podem colocar "grupos químicos" funcionais em sua superfície (moléculas, polímeros, aminas, enzimas, etc), de modo a lhes conferir as características físico-químicas desses grupos. Em outras palavras, podemos colocar funções específicas na superfície dessas nanopartículas e modificar seu comportamento num dado ambiente para que essa possa cumprir uma dada tarefa predeterminada, por exemplo, capturar uma enzima. Portanto, objetivamente podemos aferir que uma nanopartícula funcionalizada nada mais é do que uma partícula que contém uma parte central, um "núcleo", e uma superfície com moléculas orgânicas ligadas em sua volta, que conferem propriedades diferenciadas a essa. Com efeito, a combinação das propriedades no núcleo com as da superfície podem levar ao desenvolvimento de novas tecnologias ocasionando o surgimento de inovações em diversos segmentos, como o de energias renováveis, têxtil, agronegócio, embalagens e até na medicina. Ademais, a biofuncionalização de nanopartículas é uma das áreas que vem recebendo maior atenção na última década devido à alta procura por sistemas biocompatíveis e de “drug delivery"(liberação de drogas no sítio específico). Moléculas biológicas como aminoácidos, proteínas e mesmo DNA têm sido mais utilizados nesse campo devido ao seu comportamento magnético e por apresentar diversas aplicações na área médica, como por exemplo contraste para ressonância magnética de alta resolução, “drug-delivery" conduzido por campo magnético e hipertermia magnética.

[039] A utilização de sistemas nanoestruturados (nanopartículas, nanotubos, nanofios etc.) para realizar entrega de remédios permite o desenvolvimento de novos sistemas para um transporte eficiente destes fármacos, onde há uma liberação controlada destes medicamentos, aos tecidos doentes de sistemas vivos. Estes medicamentos são ligados às nanoestruturas de maneira controlada, sendo comumente chamado de funcionalização, ou seja, você passa a dar uma função específica àquela nanopartícula. Junto à medicação é também ligado outra(s) molécula(s) que chamamos de marcador. Marcadores são componentes químicos que têm afinidade com determinadas células de nosso corpo. Estes marcadores são na verdade o equivalente ao ter endereço em mãos (ou num GPS), pois é ele que vai endereçar a entrega correta do medicamento. Numa outra analogia, podemos dizer que este marcador seria como uma chave capaz de abrir somente uma determinada porta, e a porta seria a célula doente.

[040] Existem também situações onde as nanopartículas possuem apenas marcadores. Seria o equivalente a ter somente a chave para abrir a porta, mas sem carregar o medicamento junto, e estas nanopartículas são endereçadas até determinadas células cancerosas. Um exemplo disso são as nanopartículas de ouro (Au- NP), as quais são particularmente atraentes devido à propriedade de converter a luz que incide sobre elas em calor. Este calor se espalha ao longo das células cancerígenas, matando-as devido à alta temperatura, sendo este, um tratamento pouco invasivo por ser um tratamento localizado. As Au-NPs têm se mostrado versáteis também em situações onde elas podem ser funcionalizadas para direcionamento e imagem de células tumorais adrenocorticais.

[041] A superfície orgânica das nanopartículas funcionalizadas promove interação com solventes, polímeros e óleos; interação biológica seletiva; imobilização de moléculas; captura de íons; entre outros. Já ao seu núcleo inorgânico são atribuídas as seguintes propriedades: proteção UV; superparamagnetismo; resistência química; resistência mecânica; semicondutor, entre outros. Dentre as possíveis aplicações deste tipo de nanotecnologia estão os nanocompósitos, tintas para impressão, diagnósticos, extração de biomoléculas, revestimentos nanoestruturados, superfícies autolimpantes, nanofluidos, descontaminação de águas, entre outros. (Dr. Tiago Conti, in Nanociência, Nanotecnologia e suas Aplicações, junho 20, 2017, http://nchemi. blogspot.com/).

[042] Pesquisada desde o início da década de 1980, a nanomedicina é baseada na inserção de medicamentos em nanopartículas - elementos capazes de transportar fármacos pela corrente sanguínea -, que podem ser formadas por conjugados de proteínas, estruturas lipídicas sólidas e outras substâncias. A estrutura mais usada pela indústria farmacêutica ainda é a composta por lipossoma, um tipo de membrana muito parecido com as que envolvem as células do corpo humano. Alguns pesquisadores afirmam que as nanopartículas, em geral, conseguem aumentar o tempo de trânsito de um medicamento no organismo até doze horas, dependendo do fármaco e da nanopartícula, o que pode trazer melhores resultados aos tratamentos. Vários estudos têm sido realizados no aperfeiçoamento de nanopartículas para serem usadas no tratamento de tumores, infecções e inflamações. A proposta é levar fármacos em doses ideais diretamente às células doentes, evitando danos desnecessários ao organismo. Cardoso, M.B. et al, no CNPEM, vem desenvolvendo métodos para gerar nanopartículas funcionalizadas que impeçam a aderência de proteínas de superfície na sua estrutura, quando entram em contato com o plasma humano, formando coroas que impedem o direcionamento destas partículas às células de interesse, além de reduzir a estabilidade coloidal do sistema. Algumas das proteínas que tendem a grudar na superfície das partículas quando elas entram em contato com o sangue atuam como sinalizadoras do sistema imune, atraindo ao local células de defesa, como os macrófagos, que tentam eliminar aquele corpo estranho.

[043] O conhecimento acerca da nanotecnologia vem permitindo o desenvolvimento de medicamentos e terapias mais eficazes, e nesta vertente, a obtenção de sistemas capazes de encapsular, transportar e entregar fármacos em regiões específicas no organismo revela-se numa estratégia que visa melhorar a administração de medicamentos no tecido doente, minimizando os efeitos colaterais causados pelos medicamentos convencionais. Nesse sentido, as nanopartículas são capazes de proteger os fármacos in vivo, além de aumentarem sua difusão e absorção epitelial, modificando a sua farmacocinética e perfil de distribuição. Os lipossomas, além de serem modelos de membrana celular, também são excelentes sistemas biocompatíveis de formulação, carreamento e liberação de fármacos. Entretanto, os lipossomas apresentam limitações relacionadas à sua baixa estabilidade em solução e rápida eliminação da circulação sanguínea. Diante deste quadro, diversas estratégias vêm sendo desenvolvidas com o objetivo de aumentar a estabilidade e principalmente o tempo de circulação sanguínea dos lipossomas. Pesquisas recentes têm mostrado a obtenção de lipossomas modicados superficialmente com polietilenoglicol (PEG), com copolímeros tribloco do tipo ABA ou ainda com ligantes sítios específicos. (Fonte: FREITAS, C.F. et al. "Lipossomas de Longa Duração como Estratégia Promissora para o Transporte e biodisponibilização de fármacos no tratamento do Câncer". Rev. UNINGÁ Review, Maringá, v. 35, eRUR3400, 2020.)

[044] Neste contexto, lipossomas são sistemas nanoestruturados para a solubilização e transporte de fármacos em meio aquoso. De modo geral, são estruturas coloidais, com diâmetros entre 20 nm e 5 pm, formados a partir da organização de fosfolipídios na forma de bicamadas lipídicas. Os formatos mais comuns são unilamelar (bicamada única), multilamelar (bicamadas concêntricas) ou multivesicular (vesículas pequenas inseridas em uma vesícula maior). A bicamada lipídica armazena em seu interior um poço aquoso, no qual podem ser incorporados fármacos de caráter hidrofílico. Por outro lado, fármacos hidrofóbicos ou anfifílicos localizam-se preferencialmente na bicamada lipídica. A estrutura química de fosfolipídios é constituída por duas cadeias de ácidos graxos (saturadas e/ou insaturadas), um grupo fosfato, um grupo glicerol e grupo funcional com uma cabeça polar. Esta parte polar confere versatilidade aos fosfolipídios dada a possibilidades de serem grupos aniônicos, catiônicos ou zwiteriônicos. Dentre as classes de fosfolipídios, destacam-se as fosfatidilserinas (PS), as fosfatidiletanolaminas (PE), as fosfatidilcolinas (PC) e os fosfatidilgliceróis (PG). Além disso, os fosfolipídios podem ser tanto de origem natural quanto sintética. Uma vez que os fosfolipídios são constituintes naturais das membranas celulares, os lipossomas são nanoestruturas biocompatíveis e, por isso, empregados como sistema de incorporação, biotransporte e biodisponibilização de fármacos. Uma vantagem intrínseca dos lipossomas é a capacidade de interação com a membrana biológica, sendo uma estratégia de ponta na entrega de fármacos. Dentre os mecanismos de interação destacam-se a endocitose, a fusão e a troca lipídica. (Fonte: FREITAS, C.F. et al. "Lipossomas de Longa Duração como Estratégia Promissora para o Transporte e biodisponibilização de fármacos no tratamento do Câncer". Rev. UNINGÁ Review, Maringá, v. 35, eRUR3400, 2020.)

[045] As técnicas de modificação da superfície lipossomial têm sua aplicabilidade justificada devido ao curto prazo de trânsito destas nanopartículas no plasma sanguíneo, seja porque a superfície lipossomal liga-se rapidamente às opsoninas do plasma sanguíneo, fazendo com que os macrófagos os reconheçam como corpos estranhos ao organismo, capturando-os da circulação (ROOIJEN; SANDERS, 1996; MEHVAR, 2018), ou devido à maior atuação do Sistema Reticular Endotelial no sentido de removê-los da circulação sanguínea, fato que justificaria a introdução deletéria de doses muito elevadas de agentes farmacológicos intralipossomais, para contornar a pequena quantidade de medicação que viesse a atingir os tecidos-alvo devido a esta captação fisiológica, e daí, gerar mais efeitos colaterais. Na estrutura lipossomal, evidencia-se que os fármacos hidrofílicos tendem a se concentrar no poço aquoso interno, enquanto os fármacos hidrofóbicos alocam-se preferencialmente na bicamada lipídica. A fluidez da bicamada lipídica, o diâmetro hidrodinâmico, a lamelaridade e o caráter superficial dos lipossomas podem ser modificados através da utilização de ligantes sítioespecíficos para driblar a baixa estabilidade e o curto intervalo de circulação sanguínea, visando o direcionamento seletivo de lipossomas a tecidos orgânicos alvo (KHAN et al., 2020). (Fonte: FREITAS, C.F. et al. "Lipossomas de Longa Duração como Estratégia Promissora para o Transporte e biodisponibilização de fármacos no tratamento do Câncer". Rev. UNINGÁ Review, Maringá, v. 35, eRUR3400, 2020.)

[046] As primeiras experiências no desenvolvimento de lipossomas capazes de circular por tempo prolongado na corrente sanguínea ocorreram no final da década de 80, e concluíram que apenas os lipossomas com diâmetros hidrodinâmicos próximos a 100 nm mantinham-se por tempo suficiente na corrente sanguínea; por outro lado, lipossomas com diâmetros superiores a 200 nm eram mais rapidamente reconhecidos e eliminados pelos macrófagos. Um outro fator detectado que influencia a eficácia desses lipossomas, na permanência em circulação para aplicações endovenosas, é a utilização de fosfolipídeos saturados, pois estes apresentam temperatura de transição de fase(Tm) superior à temperatura corporal média (37^C), conservando assim a estabilidade e ordenamento do movimento dos fosfolipídeos, evitando o vazamento precoce dos fármacos antes de atingir a região de interesse. Dentre as diversas técnicas elencadas para a aquisição da funcionalização dos lipossomas estão a modificação química dos fosfolipídios a partir de processos sintéticos, como pela adição de agentes estabilizadores das vesículas, mantidos por interações físicas. Os lipossomas convencionais podem sofrer aprimoramento através de modificações na sua estrutura, quer seja em sua composição lipídica e/ou em sua carga superficial, através da adição de sinais moleculares em seus grupos polares (catiônico, aniônico ou zwiteriônico), e desta forma, a partir de acoplamento de agentes furtivos em sua superfície, a capacidade de permanecerem por períodos mais longos no sangue humano, sem serem reconhecidos e capturados pelas células do sistema retículo-endotelial, lhes é conferida. [047] O processo de produção de lipossomas de longa circulação é de técnica experimental relativamente simples e envolve tanto o meio sintético, quer seja através de modificações realizadas na estrutura dos lipossomas com ligações covalentes entre os fosfolipídeos e as extremidades de cadeias poliméricas, como a adesão, onde as cadeias poliméricas são combinadas com os fosfolipídeos através de interações intermoleculares. Neste caso, os polímeros mais utilizados são o PEG (polietilenoglicol), PLGA (poli-ácido lático-co-ácido glicólico), PLA (poliácido láctico), PCL (policoprolactona), PVP (polivinilpirrolidona), entre muitos outros copolímeros. Aventa- se ainda a combinação de PEG com polímeros tribloco, além de adição potencial de lipídeos como o colesterol, que incrementa a fluidez da bicamada lipídica do lipossoma. A consecução de lipossomas de longa circulação somente tem justificativa a partir da necessidade de desenvolvimento de lipossomas sítio-específicos, programados para atingir o tecido orgânico-alvo para a liberação dos fármacos in situ, ou seja, são nanoestruturas aplicadas no direcionamento seletivo dos princípios ativos à região de ação desejada (alvo celular), mas muito além de obter eficácia terapêutica, estas nanopartículas podem ter sua utilidade na visualização e diagnóstico de tecidos lesionados, mediante acúmulo no tecido alvo destas nanopartículas cujas vesículas são modificadas com a introdução de moléculas fluorescentes, e consecutivamente submetidas à irradiação com fonte luminosa adequada. Neste segmento, moléculas bioativas podem ser também covalentemente ligadas à superfície lipossomal, permitindo a obtenção de lipossomas sítio-específicos.

[048] A evolução experimental neste campo determinou que, mesmo diante de escolha criteriosa do diâmetro dos lipossomas e sobre o tipo de fosfolipídeo empregado, ainda persistiam déficits na aquisição do tempo ideal de circulação obtidos em ensaios in vitro e in vivo, visando a aplicação de formulações endovenosas. Nesta vertente, foi descoberto que um tipo de gangliosídeo (glicoesfingolipídeos da região externa de membranas plasmáticas, concentrando-se principalmente nas células do sistema nervoso), mais especificamente o GM1 (monosialogangliosídeo), não é capaz de ser reconhecido pelo sistema retículo-endotelial, com indicação otimizada de serem incorporados à estrutura das vesículas lipossomais. A introdução deste GM1 seria capaz de gerar uma carga negativa à superfície lipossomal, de forma que o caráter hidrofílico adquirido aí produziría uma maior estabilidade do lipossoma no plasma, aumentando o tempo médio de circulação no sangue e dificultando sua eliminação precoce pelo sistema retículo-endotelial. Tal afirmação veio a dar origem ao termo "estabilização estérica", utilidade que mimetizaria a membrana dos eritrócitos, evadindo-se assim do controle do dito sistema fagocitário. Entretanto, a despeito deste melhoramento, o uso de GM1 não obteve a receptividade e confiança desejadas pela ciência.

[049] Já os lipossomas peguilados são revestidos por um polímero biocompatível e biodegradável utilizado em várias formulações farmacológicas, denominado PEG (polietilenoglicol), sendo esta técnica vista como uma das melhores opções para prover uma melhor distribuição de proteínas, oligonucleotídeos e outros princípios ativos, e que também é realizada através de adsorção ou incorporação. Entre as vantagens apontadas pela peguilação de lipossomas estão a melhoria da farmacocinética e da farmacodinâmica das drogas liberadas, aumentando a solubilidade lipossomal em água, protegendo os fármacos contra a ação enzimática e degradação, além de redução da depuração renal e limitação de ocorrência das reações imunogênicas e antigênicas, melhorando não somente a estabilidade e o tempo de circulação lipossomal, mas também a capacidade de direcionamento "passivo" dos fármacos, presente principalmente pelo "Efeito de Permeabilidade e Retenção" em tecidos com pouca vascularização, com consequente favorecimento do acúmulo preferencial das nanopartículas em suas fenestrações, melhorando a eficácia terapêutica e reduzindo a toxicidade dos princípios ativos encapsulados. O FDA ("Food and Drug Administration") aprovou o uso de PEG para aplicações parenterais em seres humanos, tendo como fundamentos os resultados clínicos iniciais promissores destes tipos de lipossomas, além de ausência de toxicidade comprovada. Tais estudos evidenciaram que os lipossomas peguilados eram capazes de permanecer na circulação sanguínea com um tempo de meia-vida de aproximadamente 45 (quarenta e cinco) horas, suficiente para que os fármacos incorporados pudessem atingir o tecido alvo, além de que o revestimento superficial hidrofílico é capaz de prevenir o reconhecimento e consequente adesão às opsoninas do plasma, favorecendo a inibição do processo de captura pelo sistema retículo-endotelial. Entretanto, alguns estudos posteriores vieram a sugerir, especificamente quando da utilização em tecidos tumorais, que ocorriam dificuldades na internalização dos princípios ativos encapsulados nestes tipos de lipossomas, além da detecção de um efeito conhecido como "Depuração Sanguínea Acelerada" ou fenômeno ABC (Accelerated Blood Clearance), a partir da segunda dose administrada, responsável por reduzir a eficácia terapêutica dos fármacos encapsulados, alterando a distribuição tecidual referencial dessas medicações. Posteriormente, constatou-se que a aplicação de fosfolipídios insaturados intensificavam o fenômeno ABC. Vale destacar que, até o momento, há várias formulações lipossomais aprovadas pelo FDA (Food and Drug Administration), entre as quais do tipo convencional, misturas de fosfolipídios, e até com colesterol como aditivo, e duas delas são de lipossomas peguilados, o Doxil ^R em 1995, utilizado no tratamento de câncer de ovário e de mama, e o Onivyde ^R em 2015, aprovado para o tratamento de câncer de pâncreas avançado.

[050] Um outro método de aquisição de lipossomas é através de associação com copolímeros tribloco, os quais possuem biocompatibilidade material e sua estrutura se apresenta com dois grupos hidrofílicos de PEO (poli-óxido de etileno) e um grupo hidrofóbico de poli-óxido de propileno (PPO), ligados em sequência, demonstrados em apresentações na forma líquida, pastosa ou de flocos. Esses copolímeros tribloco em solução aquosa se auto-agregam em forma de micelas copoliméricas nanoestruturas ("core shell"), quando ultrapassadas as CMC (concentração micelar crítica) e a TMC (temperatura micelar crítica), fazendo com que o bloco mais hidrofóbico PPO forme o "core" interno da micela, e os blocos PEO, hidrofílicos, formando a coroa em torno da micela. Esses copolímeros se apresentam disponíveis comercialmente para uso humano, na forma de Poloxâmeros, nome comercial Pluronic ^R , de modo que estes constituintes, aplicados em forma de monômeros aos lipossomas, abrangendo a bicamada lipídica, funcionam como uma opção ideal para a aquisição da estabilidade estérica, por propiciar maior interação das cadeias poliméricas com a bicamada lipídica, diversamente do PEG, o qual atua somente recobrindo superficialmente esta bicamada, evitando a perda do revestimento durante a circulação sanguínea e a consequente eliminação do efeito ABC. Também se verificam os métodos de adsorção e incorporação na obtenção das vesículas mistas lipossomais de fosfolipídeo e copolímero. Conforme já ressaltado, para a formação destes lipossomas mistos, a concentração do copolímero tribloco deve ser mantida abaixo da CMC (concentração micelar critica), visto que se forem utilizadas concentrações inferiores, o que será formado é uma estrutura micelar composta de copolímero + fosfolipídeo, que não o lipossoma estruturado. Nos últimos anos, vários estudos têm sido orientados no sentido de averiguar os efeitos ocasionados pela estabilização destes poloxâmeros nos lipossomas, visto que sua interação com estruturas celulares pode ser ajustada para obtenção de biomateriais mais adequados. Certos estudos demonstraram que a produção de lipossomas pela técnica de incorporação copolimérica não sofreu aumento significativo no seu diâmetro hidrodinâmico, diversamente do método de adsorção, destarte alçando o primeiro como um método mais efetivo em resultados na preparação de lipossomas de longa circulação. O copolímero tribloco aprovado comercialmente tem suas propriedades em consonância com todos os requerimentos para aplicações biológicas/farmacêuticas in vivo, entre as quais interação com a membrana celular reduzindo sua microviscosidade e levando à formação de poros nesta, além de ser relatada uma melhora na solubilização e transporte de fármacos através de várias barreiras orgânicas. A preparação de lipossomas de longa-circulação com base na utilização de copolímeros tribloco tem apresentado resultados promissores na melhoria de transporte e biodisponibilização de fármacos. Inclui-se ainda, a redução nos custos de produção, obtenção, reprodutibilidade, rapidez e estabilidade das formulações.

[051] Os sistemas sítio-específicos são aqueles que possuem ligantes de direcionamento incorporados à estrutura dos lipossomas. Dentre os principais ligantes utilizados destacam-se as proteínas, como a transferrina, proteína responsável pelo transporte de ferro. A sua utilização é relacionada ao fato de células cancerígenas super expressarem seus receptores dada sua essencialidade ao crescimento celular (SMITH et ai; 2011). A utilização de Anticorpos Monoclonais vem representando uma outra vertente muito promissora como ligante, promovendo elevada afinidade e potencial terapêutico, atuando não só no direcionamento específico, mas também em transdução de sinais, regulando a expressão de proto-oncogenes e possibilitando a alteração dos mecanismos de proliferação celular.

[052] A obtenção de lipossomas sensíveis a alterações no pH e na temperatura também vem sendo objeto de desenvolvimento, desde o início da década de 80, visto que os primeiros foram idealizados após a consideração de que alguns tecidos patológicos, incluindo tumores ou áreas de inflamação e infecção, exibem um ambiente ácido em comparação com os tecidos normais. Um lipossoma pH responsivo é geralmente estável em pH fisiológico, mas pode ser submetido a desestabilização sob condições ácidas, levando à liberação dos princípios ativos encapsulados. Já os lipossomas termorresponsivos, por sua vez, foram inicialmente obtidos no final da década de setenta, e o estudo trouxe uma formulação lipossomal sensível à temperatura, capaz de liberar um fármaco hidrofílico acima da temperatura fisiológica. No início do século XXI, os ensaios clínicos envolvendo lipossomas termorresponsivos passaram a ser conduzidos em humanos. De modo geral, são capazes de liberar os fármacos encapsulados em temperaturas superiores à sua temperatura de transição da fase (Tm), ou seja, quando passam da fase ordenada para a fase fluida. Em geral, o processo de liberação ocorre devido à hipertermia observada em regiões tumorais em relação aos tecidos saudáveis. Nesse caso, há o aumento seletivo da biodisponibilidade do fármaco localmente, minimizando a exposição sistêmica.

[053] A modificação de lipossomas por meio da nanotecnologia é uma alternativa inovadora e promissora para a formulação, biotransporte e entrega seletiva de fármacos, e são aguardados muitos trabalhos a serem desenvolvidos, nestes anos seguintes, visando a funcionalização de sistemas lipossomais que possam permitir a realização de procedimentos e tratamentos mais seguros, rápidos e eficazes. As próximas etapas devem direcionar esse tipo de formulação aos estágios iniciais dos testes clínicos. Os entraves associados à baixa estabilidade em solução e baixo tempo de circulação sanguínea, até então característicos dos lipossomas convencionais, vêm impulsionando a comunidade científica no desenvolvimento de sistemas altamente estabilizados e funcionalizados, assim uma quantidade significativa de publicações tem demonstrado que as modificações superficiais com materiais hidrofílicos e ligantes específicos têm contribuído amplamente na resolução dos problemas associados ao tratamento de doenças como o câncer. Nos próximos anos, almeja-se a obtenção de sistemas de formulação ainda mais sofisticados, biocompatíveis, mais estáveis, com longo tempo de circulação sanguínea, baixo custo e, acima de tudo, que possam ser acessíveis à população em geral. (Fonte: FREITAS, C.F. et al. "Lipossomas de Longa Duração como Estratégia Promissora para o Transporte e biodisponibilização de fármacos no tratamento do Câncer". Rev. UNINGÁ Review, Maringá, v. 35, eRUR3400, 2020.)

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[054] Na realidade, objetiva-se, através do controle da resposta proliferativa vascular ou hiperplasia intimal, a redução significativa das taxas de reestenose tardia e das complicações emergentes da era pós-stent farmacológico, quer sejam as tromboses agudas tardias intra ou peri-stents. Como um projeto pioneiro, este privilégio detém uma matriz biológica não polimérica constituindo um "coating" (cobertura) de liberação em toda a superfície exterior das hastes do dispositivo protético em si, quer seja, em torno das hastes do stent, e que apresenta a função de eluição de biomoléculas de substâncias químicas, com propriedades antiaterogênicas, antiproliferativas, antitrombóticas, antiquimiotáxicas e reestruturadoras da parede vascular, propiciando a função de armazenamento, suporte espacial e multiliberação de fármacos, armazenados e agrupados em nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas funcionalizados, envolvidos em uma rede (matriz) de suporte de composição proteica macromolecular orgânica, ou um filme biológico de constituição orgânica, biocompatível, solúvel, disposta em camadas sequenciais umas sobre outras, e que diferem no tipo de substância a ser agrupada e armazenada, pelos lipossomas funcionalizados, se objetivando inicialmente a disposição espacial de 4 a 6 camadas em torno da estrutura do stent, mas a posteriori cabendo ser exequível a incorporação de um número maior desta estrutura em cada um deles.

[055] A disposição das camadas de nanopartículas (lipossomas funcionalizados) poderá ser aleatória, quer seja, vários grupamentos de lipossomas contendo um número variado de medicações, aderidos uns aos outros, ou também perfazer camadas de um mesmo grupo de medicação recobrindo uma das células da prótese, em disposição intercalada ou alternativa, ou ainda serem estas nanopartículas distribuídas em camadas sequenciais, umas sobre outras, e cada uma destas camadas conter matriz de sustentação orgânica biocompatível na qual se acomodam a gama de lipossomas funcionalizados, cujo conteúdo pertencente ao mesmo grupo farmacológico será liberado de acordo com o coeficiente de biodegradabilidade empregado, quer seja, da camada mais externa para a mais interna, em direção à haste da prótese, tal coeficiente deve decrescer, objetivando que as camadas mais profundas retardem mais em dissolver.

[056] Uma outra modalidade diferencial ainda seria que sejam estes lipossomas dispostos em camadas sequenciais, umas sobre outras, cuja matriz de sustentação pode ser representada por filmes biológicos orgânicos ou inorgânicos biocompatíveis, em meio de gel, ou semi-aquoso, e que alternativamente tenham compatibilidade química reacional com os vários tipos de medicação a serem liberadas por via extrínseca (como um biochip liberador de medicação precursora implantado subdérmico). Tal mecanismo de liberação controlada não polimérica seria responsável por minimizar os efeitos tardios provenientes da degradação dos polímeros, visto que os primeiros stents foram introduzidos em 2001, com plataformas de liberação tipo monoterapia (um só fármaco), acabando por gerar as temíveis complicações de longo prazo, relacionadas à necessária e massiva profilaxia antitrombótica via oral (anticoagulação), assim como a trombose aguda tardia intra-stent.

[057] O esqueleto do sistema protético de liberação de fármacos com matriz não polimérica, diga-se dispositivo protético tubular cilíndrico ou dispositivo protético tipo estentor em si, é constituído por diagrama tubular fenestrado, de formato regular cilíndrico, multifilamentar, sem apresentar, no entanto, articulação mediana; caracterizado por ter um diâmetro inicial, que permita a sua liberação intravascular ou em qualquer dueto orgânico contendo um lúmen, e um diâmetro final, expandido, através da aplicação de força radial e centrífuga, via cateter balão, ou simplesmente ser auto-expansível. Esta força é conseguida pela insuflação do citado balão, porção dilatada do cateter que envolve o guia, e sua intensidade vai determinar a sustentação do diâmetro final da prótese, e esta expandida, então, determinará a dilatação permanente do lúmen vascular ou dueto orgânico. Pode ser moldado em ligas de aço inoxidável, nitinol, cromo, platina, cobalto, silício, carbono, magnésio, flúor, carbonato de cálcio, entre outras, revestidas ou não de elementos químicos inorgânicos (polimento), como também de resinas orgânicas ou inorgânicas biocompatíveis (magnésio, nitinol, cobalto, silício, microtúbulo de carbono, puro ou em associação, e afins), também tais como a cartilagem artificial, silicone orgânico ou saponáceos, além do emprego de nanocompósitos como nanotubos de carbono e fulerenos, em conjunto com outros elementos ou isoladamente. O nitinol é composto de uma liga metálica de níquel-titânio, com propriedades de memória térmica, usado frequentemente em próteses e órteses médicas; apresenta boa biocompatibilidade: mínima resposta inflamatória em tecidos adjacentes, sem corrosão do material. Os primeiros "stents" intravasculares descritos por Dotter e subsequentes autores eram de nitinol.

[058] Sua estrutura espacial estará representada por seis configurações de desenhos, quer sejam, tramas diferentes: a primeira modalidade revela uma estrutura em células losangulares, com três subdivisões internas cada, contendo também um losango interno (miolo), considerando que as subdivisões referentes ao lado esquerdo superior da célula losangular recobrem o início das subdivisões referentes ao lado direito superior desta, quando da parte angular superior deste losango - célula. Da segunda célula losangular em diante, no sentido longitudinal da prótese, observa-se que a extremidade superior desta será encoberta pela extremidade inferior da primeira célula losangular, perfazendo uma área triangular de interseção entre uma célula e outra, entretanto o losango interno da segunda célula, miolo, se apresentará em sua extremidade superior, descartado do plano da segunda célula, perfazendo interseção em seu vértice com o ângulo inferior da terceira subdivisão interna do primeiro losango - célula, e assim se apresentando em sequência igual até compor o número definido de losangos no sentido longitudinal da prótese, o qual a posteriori será detalhado para cada extensão e/ou diâmetro do stent vascular, ou seja, haverá modalidades que contêm de três a seis células losangulares em um cordão, no sentido axial da prótese, mas em contiguidade com outros vários cordões, conquanto que sejam unidos pelos ângulos laterais das células losangulares, umas com outras. Há de ser aceitável, da mesma forma, uma disposição de células losangulares apresentando a primeira e a última, nas extremidades, bordas do stent, em identidade de interseção para com seus pares imediatos.

[059] A segunda modalidade de "design", dentro deste mesmo espectro de células losangulares, apresenta trama idêntica ao precursor, composto de células losangulares do mesmo tipo do número um, no mesmo padrão de interseção, no sentido longitudinal das células, diferindo porém quanto à conexão lateral entre células losangulares, entre os cordões de células no sentido axial, pois esta apresenta um padrão de trama em conexão também em forma losangular aberta, que se põe entre os cordões adjacentes, perfazendo um encaixe entre os lados inferior e superior direitos de dois losangos sequenciais e os lados inferior e superior esquerdos dos outros losangos adjacentes, incluindo um acabamento em moldura nas partes superior e inferior deste losango de conexão, de sorte que estas molduras repousam sob o início de cada um dos lados superior direito e esquerdo das células losangulares adjacentes, e no início de cada um dos lados inferiores direito e esquerdo que compõem as células losangulares sequenciais no sentido axial da prótese. Ainda sobre a conexão entre as células losangulares sequenciais, estas apresentam subdivisão interna em 4 partes, também em formato losangular, sendo que os dois losangos internos laterais esquerdo e direito também contêm dois losangos internos cada um, o primeiro à esquerda dispõe esta estrutura interna losangular cujos lados inferiores são acoplados, contíguos, aos lados inferiores de seu losango exterior, e cujos lados superiores também revelam uma moldura em conjunto com os lados superiores do losango exterior; o segundo losango lateral direito, interno à conexão, já demonstra a estrutura também losangular interna, mas esta se dispõe contígua aos lados superiores deste losango lateral direito exterior, formando uma moldura em sentido inverso ao seu par adjacente, em sentido para baixo, com vértice para baixo, no sentido axial que toma a prótese. E assim se dispõe esta conexão neste segundo modelo, perfazendo no sentido axial da prótese um número mínimo de duas (quando for o caso de 4, 5 e 6 células losangulares no sentido axial), ou três no caso de aplicação de 6 células losangulares no sentido axial. [060] A terceira modalidade geométrica tem sua estrutura espacial disposta em células em formato de til, em base alargada, na qual a ponta frontal se coapta em sua concavidade anterior com a ponta dorsal, convexa, da célula adjacente, todas coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese. O formato de cada célula do stent tanto pode apresentar envoltório em curvas ou perfazendo ângulos em suas delimitações, constituindo a quarta modalidade geométrica, e neste caso, observando- se uma linha de células dispostas no sentido axial da prótese, cada célula apresentará oito lados, constituindo oito ângulos internos, seis obtusos e dois agudos. Ainda neste caso, observamos que a linha de células sequencial /adjacente, disposta também no sentido axial da prótese, terá suas células encaixadas na concavidade anterior na qual a célula traseira perfaz, esta da linha adjacente anterior disposta no sentido axial da prótese, e na convexidade posterior formada pela célula imediatamente seguinte da também linha imediatamente anterior adjacente. De maneira global, visualmente observando-se, obtemos uma estrutura com distribuição espacial em que as células se apresentam em formato de um degrau, constituído geometricamente por dois paralelogramos, no sentido axial, e um retângulo, no sentido transversal, disposto ligeiramente em rotação, fazendo lembrar a forma de uma cadeira sem encostos e sem os pés traseiros, apresentando disposição espacial de rotação a 45^ para esquerda. A ponto de que, na linha subsequente de células dispostas no sentido axial, cada célula obteria um formato também de cadeira conforme descrita, mas com rotação do seu eixo para 45^ à direita, com células que crescem em sentido axial da prótese. Um quinto modelo pode apresentar "design" de células tipo arabesque, em formato losangular, coaptadas sequencialmente, delineadas por duas curvas em parábola em situação lateral, unidas superior e inferiormente por duas linhas em formato de tenda, convexas, as quais constituem delimitação espacial para as células adjacentes.

[061] Há de se considerar, desta forma, a produção alternativa deste dispositivo protético orgânico ou vascular em derivação deste quarto modelo, de células em formato arabesque, coaptadas umas às outras, e deste quinto tipo, uma outra derivação, o padrão arabesque interceptado por células em formato losangular, também em seguimento às células principais. [062] Inicialmente, a nível de produção experimental, objetiva-se a elaboração das próteses em diâmetros de 4,0 mm e 5,0 mm, com comprimentos que variam de 12 mm, 18 mm e 24 mm, não descartando a posteriori a moldagem em menor diâmetro e/ou maior comprimento. A espessura de hastes das células poderá oscilar entre 0,08 até 0,12 mm, fato importante para reduzir a tendência à trombose e o traumatismo da parede vascular, o que também é consequência do processo de acabamento da prótese, onde incluem-se o polimento químico das hastes e o corte a laser para a configuração do material e sua estrutura espacial.

[063] Muito tem-se destacado o emprego da nanotecnologia na liberação controlada de fármacos, e neste sentido, verificamos que diante de uma escala comparativa, um nanocompósito, como o nanotubo de carbono, encontra-se entre a posição dimensional de átomos e moléculas, é o segundo, e anterior a vírus, apresentando tamanhos de 1 a 120 nm. De tal forma que entre outros nanocompósitos a serem potencialmente aplicados neste tipo de prótese encontram-se o nanotubo de carbono e o fulereno. O primeiro apresenta reatividade à estimulação elétrica e é utilizado na criação de células com as características dos progenitores cardíacos, a partir de células-tronco adultas, já que as propriedades elétricas deste nanomaterial desencadeia uma resposta nas células mesenquimais (tronco adultas), as quais são provenientes da medula óssea humana, tornando-se eletrificadas. Já os fulerenos constituem uma forma alotrópica do carbono, a terceira mais estável após o diamante e o grafite, responsáveis por efetuar transporte de medicações, capturar radicais livres gerados no meio biológico (excelente aceptor de elétrons), permitida a incorporação medicamentosa de outros fármacos em sua superfície para tratamento local de doenças, como já é utilizado contra o Mal de Parkinson.

[064] No entanto, apesar de todas estas vantagens, terá de ser observada a possibilidade de utilização de material inorgânico como cobertura que aumente a biocompatibilidade da prótese, assim como sua antitrombogenicidade, o que será discutido a posteriori.

[065] No caso em questão, a matriz de liberação é representada por uma cobertura multilaminar de lipossomas nanofuncionalizados, de variada constituição medicamentosa, em uma primeira opção, quando diferenciados tipos de lipossomas, seja por constituição diversa de medicação que albergam, seja pela tipologia de nanofuncionalização, serão dispostos aleatoriamente, mas equitativamente em peso molecular individual, sobre a superfície da prótese, e uma segunda opção, apresentando as camadas multifilamentares de um único tipo de medicação em uma única célula do stent (na haste desta célula). Ainda nesta linha de emprego de coberturas biológicas de liberação de fármacos, torna-se factível a aplicação de um revestimento externo cujo padrão geométrico obedecerá o padrão geométrico da malha do determinado tipo de stent a ser empregado, quer seja, qualquer um dos seis modelos de malha referenciadas neste documento pode ser empregado como um suporte interno, um esqueleto, para o acoplamento do revestimento biológico. Este considerado como aplicação e derivação de processos de engenharia tecidual, priorizando o uso de materiais biocompatíveis, como também constituintes típicos de membranas celulares ou de tecidos orgânicos, ou seja, uma membrana produzida por técnicas de bioengenharia, cujos constituintes podem ser macroproteínas, aminoácidos, lipoproteínas, lipídeos, substratos inorgânicos, entre outros. Desta forma, este "coating" biológico a ser empregado, podendo apresentar superfície microporosa ou não, de acordo com a exigibilidade de facilitação de transporte e difusão de fármacos internalizados, obedecerá ao padrão geométrico da malha da prótese de sustentação interna, e em suas cavidades estarão distribuídos os fármacos a serem empregados, introduzidos no interior destas nanopartículas funcionalizadas, ou lipossomas funcionalizados. Trata-se, portanto, de uma cobertura de dupla membrana de envoltório, lacrada em suas extremidades, com cavidades internas (bolsas), as quais conterão as nanopartículas funcionalizadas a serem empregadas. Estas também poderão obedecer a uma disposição organizada, ou seja, um tipo farmacológico em cada bolsa referente à célula do stent, ou uma disposição aleatória de todas as nanopartículas.

[066] Conforme já destacado, a consecução de lipossomas de longa circulação somente tem justificativa a partir da necessidade de desenvolvimento de lipossomas sítio-específicos, programados para atingir o tecido orgânico-alvo para a liberação dos fármacos in situ, ou seja, são nanoestruturas aplicadas no direcionamento seletivo dos princípios ativos à região de ação desejada (alvo celular), mas muito além de obter eficácia terapêutica, estas nanopartículas podem ter sua utilidade na visualização e diagnóstico de tecidos lesionados, mediante acúmulo no tecido alvo destas nanopartículas, cujas vesículas são modificadas com a introdução de moléculas fluorescentes, e consecutivamente submetidas à irradiação com fonte luminosa adequada. Neste segmento, moléculas bioativas podem ser também covalentemente ligadas à superfície lipossomal, permitindo a obtenção de lipossomas sítio-específicos. Os lipossomas sítioespecíficos utilizados terão, prioritariamente, função de evitar desde fenômenos imediatos trombóticos pósprocedimento, até a fase final de regeneração da parede vascular, no intuito de conferir abordagem global e contínua na prevenção e controle dos eventos de insucesso clínico e angiográfico após o implante do stent vascular, tanto a curto e longo prazos.

[067] A cobertura farmacológica de camadas multilamelares de nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas funcionalizados, se dispõem agregadas e sustentadas, imersas em uma matriz em forma de filme biológico ou gel, de forma que propiciem suficiente sustentabilidade e uma ideal taxa de fixação. Neste sentido, estes lipossomas serão gradualmente liberados para agir no alvo específico (tecido) de acordo com o tipo de nanofuncionalização, e/ou também podendo ser seletivamente liberados através de uma ação de combinação e reação farmacológicas (a partir de fármacos precursores liberados de forma controlada e programada por microchip intradérmico implantado, sujeito a controle de qualquer modalidade de central externa, ou até mesmo a partir de estímulos elétricos ou liberação dos mesmos tipos de precursores farmacológicos oriundos de nanochips na superfície interna do stent, dispostos nos próprios intervalos, corredores de separação das células intra-stent, aqueles responsáveis pela ruptura das pontes de conexão e estabilização das cadeias de proteínas macromoleculares, processo ocorrido via degradação enzimática). Processo também conhecido porfixação de proteínas à resina biologicamente compatível, contida em superfície porosa ou não-porosa, tal qual a utilização de albumina, com o objetivo de incrementar o coeficiente de porosidade da matriz, isto em uma modalidade alternativa de apresentação funcional. [068] Uma alternativa de modalidade de liberação das nanopartículas funcionalizadas é representada pela sobreposição de camadas de sustentação para estas últimas, representadas por resina biocompatível, filme biológico ou gel, nas quais diferem os coeficientes de biodegradabilidade e dissolução em tecidos orgânicos, em ordem decrescente no sentido da haste da prótese, quer seja, as de maior biodegradabilidade ocupando as camadas mais superiores, e as de menor, as inferiores. Desta forma, é viável a programação temporal e seletividade tipológica da liberação das nanopartículas, conferindo caráter gradual, regulado e contínuo de liberação de fármacos diversos, no sentido de prevenir a reestenose coronária e induzir a regeneração precoce da parede vascular antes acometida, apresentando seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis.

[069] Na forma líquida, sólida de rápida dissolução, gel ou de cristais, os fármacos liberados da estrutura encapsulada ou de grupo lipossomal serão gradual e protocolarmente submetidos a processo de investigação em modelo experimental, análise computacional, estudos préclínicos e clínicos, no intuito de avaliar com eficácia e certeza o tipo farmacológico compatível a ser empregado, a concentração ideal a ser atingida na luz do vaso, o melhor coeficiente de difusão, a velocidade e os intervalos de liberação, meia-vida no locus vascular, metabolização e toxicidade, entre outros aspectos; ressaltando-se que, durante todas as fases do processo de elaboração, avaliação, produção, testes de viabilidade científica "in vitro" e "in vivo", poder-se-á modificar, eliminar, acrescentar ou fundir quaisquer que sejam os tipos de drogas, de acordo com as formalidades necessárias, assim como obliterar ou reconstruir elementos pertinentes, desde que não haja alterações profundas no conjunto global idealizado anteriormente. Abarcando possibilidades farmacológicas de utilização via lipossomal em um rol não exaustivo, obtemos então:sirolimus, novolimus, everolimus, biolimus, e análogos posteriores; paclitaxel e análogos posteriores; dexametasona, metilprednisolona e outros glicocorticosteróides; estrogênio e outros compostos próregenerativos, VEGF, BCP 671, inibidor HMG-CoA Redutase(análogo PGI2), L-Arginina (inibidor da vasopressina); hirudina, iloprost, heparina, abciximab e derivados, MPA, e outros anticoagulantes e antitrombóticos; imunoterápicos: tranilast (inibidor de mastócitos), antiinterleucina Abs, MIF (fator de inibição da migração, citocinas), LIF (fator de inibição de migração de leucócitos) e análogos; agentes antineoplásicos: azatioprina, ciclosporina, metotrexato, BCP 378, vincristina, ABT 578, e análogos; agentes antiproliferativos: ST 638, ABT 578, inibidor da proteasome MG 132, MPA, trapidil-TRA - antagonista PGDF, e análogos; agentes antiescleróticos: halofuginona, e análogos; agentes antiquimiotáxicos: inibidores da C-proteinase, metaloproteinase e propilhidroxilase, e análogos; antioxidantes: probucol, vitamina E, vitamina C, ácidos retinóico e hialurônico, e análogos.

[070] A presente invenção vem se estabelecer objetivamente para atenuar ou eliminar a ocorrência de reestenose (crescimento recorrente da placa de ateroma), mais tardiamente, e ainda prevenir a trombose aguda tardia, mesmo após a angioplastia por balão e/ou colocação de prótese tipo estentor da parede vascular, os quais advêm de uma variedade de fatores a saber:

1 . A hiperplasia miointimal, ou proliferação de tecidoneointimal, vem a ser um dos principais mecanismos responsáveis pela reestenose intra-stent.(*)

2 . Certas doenças crônicas como diabetes, angina instável, entre outras.

3 . Em relação a aspectos da própria anatomia vascular: lesões crônicas reestenóticas, menores diâmetros de referência do vaso tratado, ou seja, o calibre basal vascular a partir do qual se otimiza um resultado pósprocedimento, extensão e material da placa abordada (placas maiores que 15 mm de comprimento cursam com risco mais elevado de reestenose pós-stent e trombose aguda tardia). 4. Mensuração do diâmetro mínimo da luz ao final da intervenção e o cálculo do ganho imediato do diâmetro do local tratado (diâmetro mínimo da luz pós-procedimento menos o diâmetro mínimo da luz pré-procedimento). (*) Acredita-se que a presença da prótese farmacológica no interior do vaso sob tensão desencadeie uma reação inflamatória em decorrência do confinamento de trombo plaquetário. A inflamação inerente ao processo estimula a migração de células musculares lisas que se dirigem para a região sub-intimal, proliferando-se com intensidade variável ao lado da secreção de células da matriz extracelular, no qual pode resultar na formação de uma nova íntima obstrutiva. Esta prótese "in situ", portanto, estimula a hiperplasia e a formação de uma nova intima através da injúria do vaso, pois há acometimento da sua lâmina elástica interna. Em resumo, a primeira geração desses stents bioabsorvíveis apresentou maiores taxas de eventos cardiovasculares e de trombose a longo prazo, sendo retirados do mercado pelo fabricante, em setembro de 2017. Outros estão sendo desenvolvidos com outros materiais e outras drogas, e aguardam-se os resultados dos estudos clínicos com maior número de pacientes e com seguimento mais prolongado, visando obter a segurança e eficácia no tratamento da doença coronariana.

[071] Diante da possibilidade inovadora de incorporação de fármacos em implantes médicos, se utilizando múltiplos reservatórios contendo pequenas doses destes fármacos, a utilização de microchips vem representar um novo tipo de tecnologia capaz de realizar a liberação de diversos fármacos, por longos períodos de tempo. O avanço tecnológico veio a propiciar o surgimento dos sistemas de liberação prolongado de medicações, sigla IDDS em inglês ("Implantable Drug Delivery Systems"), entre os quais se inclui a microfabricação de sistemas de liberação controlada, dotados de uma capacidade microeletrônica inteligente e programável, em que consistem os microchips. Estes são viáveis de serem produzidos em diversos padrões e formatos, com função simultaneamente pulsátil, propiciando maiores índices de acurácia, e isolamento do fármaco do meio externo. O estojo ao qual se acopla o microchip também demonstrou alta taxa de biocompatibilidade, com ausência de resposta imune e de níveis séricos de marcadores inflamatórios, parâmetros verificados na esmagadora maioria dos casos, visto que há um envelopamento do implante (cápsula tecidual) pelo próprio organismo, o que também não afetou a cinética de liberação dos fármacos. Neste seguimento, faz- se factível a apresentação complementar de meios de liberação das nanopartículas funcionalizadas intra-stent, digam-se lipossomas funcionalizados, através de uma indução de fármacos precursores advindos de um microchip subdérmico ou intraorgânico implantado no corpo, os quais ao serem liberados na corrente sanguínea por este microchip, após determinado intervalo de tempo, atingem o dispositivo protético vascular, stent farmacológico, mais preponderantemente, em sua superfície interna, e através de uma conjugação com a matriz interna de suporte das camadas laminares destes lipossomas funcionalizados (combinação e reação farmacológicas, precipuamente por hidrólise enzimática, ou outros tipos alternativos de reação química compatíveis com o meio), são responsáveis por executar a liberação das medicações intra-stent, quer sejam, lipossomas funcionalizados, contidos e alojadas em camadas específicas sobrepostas em que constituem a cobertura global farmacológica do stent. Esses fármacos precursores, liberados de forma controlada e programada por este microchip intradérmico, apresentam seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle sobre este implante microchip de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel. Presença de nanossensores coadjuvantes na estrutura do biochip liberador é passível de introdução, com a função de medição de volume de pulsos de liberação, variáveis hemodinâmicas e bioquímicas séricas, controle de intervalos, concentrações, etc. Ressalta-se ainda ser factível a incorporação de nanossensores/nanochips não somente neste biochip implantável na pele, mas podendo até mesmo ser representados e localizados na superfície interna do stent ou dispostos nos próprios intervalos entre células, aptos a regular e aferir compulsoriamente as taxas de concentração de fármacos intra-stent, meia-vida sérica da medicação, taxa de metabolização sequencial, e tempo de eliminação do fármaco, entre várias outras variáveis farmacológicas, metabólicas, como também marcadores bioquímicos.

[072] Do prolongamento do tempo de liberação farmacológica intra-stent: uma alternativa plausível na obtenção de intervalos de tempo prolongados na liberação de certos fármacos, para o controle da hiperplasia miointimal e reestenose tardia, além de prevenção de fenômenos de trombose aguda e sub-aguda pós-implante destes tipos de prótese, seria a função de estocagem de lipossomas funcionalizados no interior dos reservatórios do próprio microchip implantável, visando a manutenção tardia de níveis séricos ótimos de fármacos específicos no controle de eventos adversos pós- angioplastia coronária, fármacos estes contidos nestes lipossomas funcionalizados. De tal sorte que, na consecução de funcionalização químicoorgânica específica para tecidos acometidos da parede arterial, em processo inicial ou tardio de lesão aterosclerótica, fibrose e isquemia das diversas camadas da parede arterial coronária, a complementação de atuação direta farmacológica nanofuncionalizada no segmento arterial tratado com a prótese vascular, além de suas extremidades, se apresenta como uam excelente e inovadora opção no controle tardio do crescimento da placa aterosclerótica "de novo", quer seja, reestenose intrastent. Tal liberação tardia de lipossomas funcionalizados advindos do microchip implantável terá caráter gradual, regulado e contínuo de fármacos diversos, no sentido de prevenir a reestenose coronária e induzir a regeneração precoce da parede vascular antes acometida, apresentando seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle sobre este implante microchip de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel, através do uso de ondas de radiofrequência, ou qualquer outro sistema hábil de transmissão/transformação de energia compatível. Nanossensores/nanochips também podem se fazer presentes neste biochip implantável em associação, que constitui o sistema de liberação em sua complexidade.

[073] Desta forma, a difusa aplicação deste tipo de tecnologia demonstra-se com potencial disruptivo na atual abordagem clínica e tratamento de várias moléstias, com possibilidade de enorme expansão para uma diversidade de áreas da medicina, e antes inúmeras modalidades terapêuticas consideradas de difícil fracionamento posológico e pouca aderência pelo paciente passam a ser viáveis quando administradas por esta tecnologia, no sentido de se mostrarem como um novo modo automatizado de tratamento medicamentoso e via de indução de liberação de fármacos à distância, incrementando a segurança e eficácia esperadas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[074] De acordo com as respectivas figuras apresentadas neste relatório, este privilégio de invenção será objeto de apreciação e entendimento, de um modo geral neste tópico, e de modo mais minucioso com as informações descritas adiante.

[075] A FIGURA 1 é uma ilustração perspectiva de um dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação, e podendo ser moldado em ligas de aço inoxidável, nitinol, cromo, platina, cobalto, silício, carbono, magnésio, fluor, carbonato de cálcio, entre outras, revestidas ou não de elementos químicos inorgânicos (polimento), como também de resinas orgânicas ou inorgânicas biocompatíveis (magnésio, nitinol, cobalto, silício, cromo, carbonato de cálcio, microtúbulo de carbono, puro ou em associação, e afins), também tais como a cartilagem artificial, silicone orgânico ou saponáceos, além do emprego de nanocompósitos como nanotubos de carbono e fulerenos, em conjunto com outros elementos ou isoladamente, conforme se faz descrito (FIGURAS IA e 1B), onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, tanto na FIGURA IA, como na FIGURA 1B, demonstrando o padrão referencial principal do objeto deste pedido, onde se revela uma estrutura em células losangulares, com três subdivisões internas cada, contendo também um losango interno (miolo), considerando que as subdivisões referentes ao lado esquerdo superior da célula losangular recobre o início das subdivisões referentes ao lado direito superior desta, quando da parte angular superior deste losango - célula. Da segunda célula losangular em diante, no sentido longitudinal da prótese, observa-se que a extremidade superior desta será encoberta pela extremidade inferior da primeira célula losangular, perfazendo uma área triangular de interseção entre uma célula e outra, entretanto o losango interno da segunda célula, miolo, se apresentará em sua extremidade superior, descartado do plano da segunda célula, perfazendo interseção em seu vértice superior com o ângulo inferior da terceira subdivisão interna do primeiro losango - célula, e assim se apresentando em sequência igual até compor o número definido de losangos no sentido longitudinal da prótese. Neste caso em específico, representam-se em dimensões, diâmetro e extensão exemplificativos a prótese definida na FIGURA IA, e na FIGURA IB, a demonstração da perspectiva geométrica da malha plana da prótese referencial, atentando-se para especificações em medidas e dimensões a partir da FIGURA 42. Nota-se na FIGURA 1B que a disposição espacial sequencial dos miolos das células losangulares em cada cordão da prótese se alterna em relação à extremidade superior e inferior de cada terceira subdivisão da célula losangular, sendo em um cordão de células losangulares se pondo em situação superior, e no outro adjacente em situação inferior, e assim consecutivamente.

[076] A FIGURA 2 é uma ilustração perspectiva de um dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação, cujos constituintes materiais que podem ser viáveis já se encontram supradescritos, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, tanto na FIGURA 2A, como na FIGURA 2B, demonstrando o padrão referencial da segunda modalidade de "design", dentro deste mesmo espectro de células losangulares, apresentando trama idêntica ao precursor, composto de células losangulares do mesmo tipo do antecedente, no mesmo padrão de interseção, no sentido longitudinal das células, diferindo porém quanto à conexão lateral entre células losangulares, entre os cordões de células no sentido axial, pois esta apresenta um padrão de trama em conexão também em forma losangular aberta, que se põe sob os cordões adjacentes, perfazendo um encaixe entre os lados inferior e superior direitos de dois losangos sequenciais e os lados inferior e superior esquerdos dos outros losangos adjacentes, incluindo um acabamento em moldura nas partes superior e inferior deste losango de conexão, de sorte que estas molduras repousam sob o início de cada um dos lados superior direito e esquerdo das células losangulares adjacentes e no início de cada um dos lados inferiores direito e esquerdo que compõem as células losangulares sequenciais no sentido axial da prótese. Neste caso peculiar, representado pelo modelo de 18 mm de extensão por 5 mm de diâmetro, contendo 6 losangos no sentido axial por 5 cordões de losangos perfazendo o cilindro (FIGURA 2A), e na FIGURA 2B, representada pelo stent de 4 mm de diâmetro por 18 mm de extensão, contendo 4 losangos no sentido axial com 4 cordões de losangos perfazendo o cilindro.

[077] A FIGURA 3 é uma ilustração perspectiva de um dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação, cujos constituintes materiais que podem ser viáveis já se encontram supradescritos, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, tanto na FIGURA 3A, como na FIGURA 3B, demonstrando o padrão referencial da terceira modalidade de apresentação geométrica, apresentando estrutura espacial que dispõe-se em células em formato de asa (ou til), em base alargada, no qual a ponta frontal se coapta em sua concavidade anterior com a ponta dorsal, convexa, da célula adjacente, todas coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese. O formato de cada célula do stent tanto pode apresentar envoltório em curvas (hastes em curvas sinusoidais), como na FIGURA 3A, ou perfazendo ângulos em suas delimitações, neste caso configurando o quarto modelo geométrico, observando-se uma linha de células dispostas no sentido axial da prótese, cada célula apresentará oito lados, constituindo oito ângulos internos, seis obtusos e dois agudos, como na FIGURA 3B, que alternativamente dispõe a prótese vascular com hastes perfazendo ângulos agudos e obtusos na composição de cada célula intra-stent. De uma forma alternativa padronizada, sua estrutura espacial dispõe-se em células em formato de asa ou til, em base alargada, no qual a ponta frontal se coapta em sua concavidade anterior com a ponta dorsal, convexa, da célula adjacente, todas coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese, conforme se faz observar na FIGURA 3A.

[078] Ainda consoante esta última modalidade, o formato de cada célula do stent tanto pode apresentar envoltório em curvas ou perfazendo ângulos em suas delimitações. De maneira global, visualmente observando-se, obtemos uma estrutura com distribuição espacial de uma parede em estrutura plana e contígua de células em formato de asa ou til, bordas arredondadas, ou em formato de 3(três) paralelogramos por célula, perfazendo ângulos em suas delimitações, que crescem em sentido axial da prótese, apresentando um diâmetro inicial pré-dilatação, que propicie seu posicionamento em lúmen intravascular ou dueto orgânico. A FIGURA 4, neste sentido, demonstra, em perspectivas espaciais sequenciais, os dispositivos protéticos pertencentes à última modalidade citada, denudados de sua cobertura farmacológica peculiar, na fase de pré-montagem (x) no cateter balão, ou sistema de suporte pré- insuflação (caso de stent auto-expansível), ou seja, fase zero, ex vivo, seguida de uma fase intermediária de insuflação (y), e, por fim, em perspectiva de completa expansão na luz vascular (z); a FIGURA 4A apresenta o dispositivo protético de hastes em curvatura e disposição sinusoidal, conforme exposto na FIGURA 3A, em sequência de pré- insuflação (x), insuflação média (y) e pós-expansão (z) na luz vascular. A FIGURA 4B apresenta o dispositivo protético referenciado na padronagem de composição de células angulares agudas e obtusas, conforme já aduzido na FIGURA 3B, obedecendo as perspectivas espaciais em sequência, em fase de pré-insuflação (x), insuflação mediana (y) e pós-insuflação (z) na luz vascular.

[079] A FIGURA 5 demonstra novamente, em perspectivas espaciais sequenciais, os dispositivos protéticos modelo 3, denudados de sua cobertura farmacológica peculiar, em apresentação de insuflação referencial, parcial, em configuração espacial padrão, segundo FIGURA 5A, e em fases sequenciais de pré- montagem no cateter balão, ou sistema de suporte pré-insuflação (caso de stent auto- expansível), ou seja, fase zero, ex vivo, seguida de uma fase intermediária de insuflação ou expansão sequencial, e porfim em perspectiva de completa expansão na luz vascular, enumeradas em cinco possibilidades de perspectiva, como em FIGURA 5B.

[080] A FIGURA 6 demonstra as perspectivas espaciais dos dispositivos protéticos modelo 3, assim como exposto na FIGURA 3, constituído por células de bordas arredondadas, em curva, inicialmente em curvatura descendente no interior de um vaso, FIGURA 6A, espelhando as características ideais de um stent em suporte metálico, de flexibilidade, força radial, dirigibilidade no interior do vaso, entre outros. A FIGURA 6B mostra o mesmo dispositivo protético modelo 3, em perspectiva de visão interior, em curvatura de aproximadamente 90^, apto a perfazer as necessidades anatômicas do vaso sanguíneo a ser tratado. Por fim, a FIGURA 6C demonstra o dispositivo protético supradescrito perfazendo um eixo sinusoidal mais agudo, também se revelando como potencial indicação para adaptabilidade em vasos tortuosos.

[081] A FIGURA 7 retrata as perspectivas espaciais do modelo 4, conforme espelhado na FIGURA 3B, inicialmente na FIGURA 7A representando em sequência de pré-insuflação (x), insuflação média (y) e pós-expansão (z) na luz vascular. E na FIGURA 7B, em perspectiva de visão longitudinal exterior, em fase pós-expansão, em curvatura ascendente, apto a perfazer as necessidades anatômicas do vaso sanguíneo a ser tratado.

[082] A FIGURA 8 mostra a quinta modalidade de perspectiva espacial geométrica do stent passível de produção, representada, como já citado, por uma trama em estilo arabesque, de células coaptadas umas às outras, FIGURA 8A, e deste tipo, uma outra derivação, o padrão arabesque interceptado por células em formato losangular, também em seguimento às células principais (FIGURAS 8B e 8C), constituindo o sexto modelo geométrico espacial. Este quinto modelo, desta forma, pode apresentar "design" de células tipo arabesque, em formato losangular, coaptadas sequencialmente, delineadas por duas curvas em parábola em situação lateral, unidas superior e inferiormente por duas linhas em formato de tenda, convexas, as quais constituem delimitação espacial para as células adjacentes.

[083] A FIGURA 9 contém a apresentação completa do dispositivo protético aqui representado pelo modelo 3, stent farmacológico com liberação de drogas através de nanopartículas funcionalizadas, mostrando seu "coating" ou envoltório, matriz biológica não-polimérica constituindo um "coating" (cobertura) de liberação, em toda a superfície exterior das hastes do dispositivo protético em si, quer seja, em torno das hastes do stent, como pode ser notado na FIGURA 9A, e que apresenta a função de eluição de biomoléculas de substâncias químicas, através de lipossomas, aquelas com propriedades anti-aterogênicas, antiproliferativas, antitrombóticas e antiquimiotáxicas, como também reestruturadoras da parede vascular, propiciando a função de armazenamento, suporte espacial e multiliberação de fármacos, armazenados e agrupados em nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas funcionalizados para alvo em camadas da parede arterial, e componentes da placa aterosclerótica (primária ou em lesões de novo intra-stent, ou reestenóticas), envolvidos em uma rede (matriz) de suporte de composição proteica macromolecular orgânica, ou um filme biológico de constituição orgânica, biocompatível, solúvel, disposta em camadas sequenciais umas sobre outras, e que diferem no tipo de substância a ser agrupada e armazenada, pelos lipossomas funcionalizados, se objetivando inicialmente a disposição espacial de 4 (quatro) a 6(seis) camadas em torno da estrutura do stent, mas a posteriori cabendo ser exequível a incorporação de um número maior desta estrutura em cada um deles.

[084] De tal sorte que a disposição deste"coating" ou camadas de lipossomas funcionalizados ao redor das hastes da prótese pode se dar de forma aleatória, ou seja, os lipossomas funcionalizados dispostos difusamente, em relação ao tipo e constituição de medicamento a carrear, em diversas camadas, como pode ser observado na FIGURA 9B de modo mais detalhado, umas sobre outras, ou apresentarem disposição ordenada, de mesmo tipo em cada célula do stent, em relação a cada tipo de medicamento utilizado como transporte até sua liberação na parede celular alvo, agrupados em camadas sequenciais, umas sobre outras, imersos em uma matriz ou resina de conteúdo orgânico biocompatível e biodegradável, cada qual podendo apresentar constituição bioquímica diversa, conferindo diversos graus de biodegradabilidade, tanto em relação à disposição uniforme de cada fármaco em cada célula do stent, como em relação à constituição farmacológica estratificada em camadas sequenciais, umas sobre outras sobre a superfície da prótese, e estes diferentes coeficientes de biodegradabilidade sendo aplicados do maior ao menor em direção à superfície metálica da prótese, da camada mais superficial à mais profunda em relação ao "coating" da prótese, como será demonstrado especificamente adiante, objetivando propiciar a eluição programada, controlada e específica dos diversos tipos de fármacos atuantes no processo de anti- reestenose vascular, antitrombose vascular e regeneração das paredes vasculares, e cuja liberação acompanha e se compatiliza com o tempo ideal de cada fase de desenvolvimento da lesão aterosclerótica padrão.

[085] A FIGURA 10 vem demonstrar uma visão perspectiva espacial do espaço interno de uma das modalidades do dispositivo protético acompanhado de sua cobertura farmacológica de lipossomas funcionalizados, tanto numa fase pré-dilatação (ou pré-liberação) como visto na FIGURA 10A, e numa fase pós-insuflação (ou pósliberação) como mostra FIGURA 10B. A FIGURA 11 revela o mesmo dispositivo protético no modelo 3, de células de bordas arredondadas, associado à sua cobertura farmacológica não polimérica, constituída por lipossomas nanofuncionalizados, em disposição aleatória, em uma perspectiva mais aproximada, como na FIGURA 9A, e na FIGURA 9B. Esta mesma perspectiva aproximada se dá na região da borda do stent, demonstrando a maneira de conjugação do revestimento farmacológico com a superfície metálica do stent.

[086] A FIGURA 12 mostra a visão perspectiva espacial do stent modelo 3, demonstrando o padrão referencial que se dispõe em células em formato de asa (ou til), em base alargada, no qual a ponta frontal se coapta em sua concavidade anterior com a ponta dorsal, convexa, da célula adjacente, todas coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese. O formato de cada célula do stent apresenta envoltório em curvas (hastes em curvas sinusoidais), inicialmente à FIGURA 12A, em disposição longitudinal completa, à FIGURA 12B em perspectiva mais aproximada das hastes, e à FIGURA 12C, em detalhe, a disposição espacial das camadas de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas funcionalizados, sobre a estrutura do stent. Estes se apresentam em disposição ordenada, de mesmo tipo em cada célula do stent, em relação a cada tipo de medicamento utilizado como transporte até sua liberação na parede celular alvo, agrupados em camadas sequenciais, umas sobre outras, imersos em uma matriz ou resina de conteúdo orgânico biocompatível e biodegradável, cada qual podendo apresentar constituição bioquímica diversa, conferindo diversos graus de biodegradabilidade, aí em relação à disposição uniforme de cada fármaco em cada célula do stent.

[087] A FIGURA 13 expõe a perspectiva em visão interna global (FIGURA 13A), e em partes (FIGURAS 13B e 13C), em referência à mesma prótese da FIGURA 12, demonstrando a distribuição espacial das camadas de lipossomas funcionalizados de tipo uniforme de cada classe/tipo farmacológicos ao redor de cada célula do stent. A FIGURA 14 mostra o modelo 3, em perspectivas espaciais, constituído por células de bordas arredondadas, inicialmente em visão axial total, com apresentação de total retração ou compressão para pré-montagem em cateter balão ou de aposição no locus a ser abordado, representado na FIGURA 14A, na FIGURA 14B esta mesma perspectiva e dimensão em foco aproximado das bordas, e na FIGURA 14C, em foco aproximado na região mediana da prótese. A FIGURA 15 reflete nas perspectivas 15A, 15B e 15C o modelo referido na FIGURA 14, representado em um nível de retraçãocompressão mediano, menos intenso que o precursor da FIGURA 14, e na FIGURA 16, reflete da mesma forma as perspectivas espaciais correspondentes aos stents das FIGURAS 14 e 15, mas apenas em grau de retração-compressão mínima, de forma sequencial, como observado nas FIGURAS 16A, 16B E 16C, em perspectiva axial, foco de borda e região mediana, respectivamente.

[088] A FIGURA 17 expõe a prótese representada nas FIGURAS 14 a 16, conforme se denota do modelo 3, denudada de seu envoltório de disposição de fármacos, "coating" farmacológico, em dimensão padronizada para normal, a ser utilizada como referencial de apresentação de perspectiva espacial, também em visão axial, de foco de borda e região mediana da prótese, respectivamente, nas FIGURAS 17A, 17B e 17C. E na FIGURA 18, a representação desta prótese referida na última figura, em nível de expansão máximo, conforme esperado para acoplamento final no locus vascular a ser abordado. Também seguindo as perspectivas de apresentação anteriores, axial na FIGURA 18A, região de borda na FIGURA 18B, e região mediana na FIGURA 18C.

[089] A FIGURA 19 mostra a prótese modelo 3, retratada nas FIGURAS 14 a 18, em disposição longitudinal completa, à FIGURA 19A, em perspectiva mais aproximada de borda, FIGURA 19B e à FIGURA 19C, em detalhe da região mediana, em um nível de retração-compressão máximo, acompanhada de seu "coating" biológico de fármacos, onde se observa a disposição espacial das camadas de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas funcionalizados, sobre a estrutura do stent. Estes se apresentam em disposição aleatória, ao longo da estrutura do stent, em relação a cada tipo de medicamento utilizado como transporte até sua liberação na parede celular alvo, agrupados em camadas sequenciais, umas sobre outras, imersos em uma matriz ou resina de conteúdo orgânico biocompatível e biodegradável, cada qual podendo apresentar constituição bioquímica diversa. A FIGURA 20 apresenta a mesma prótese da figura anterior, completa com o seu peculiar sistema de liberação farmacológica - nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas, em um nível mínimo de retração, conforme já explanado em FIGURA 16, em sua perspectiva axial (FIGURA 20A), foco de sua borda (FIGURA 20B) e região mediana (FIGURA 20C), respectivamente. E na FIGURA 21, retrata-se o mesmo modelo das anteriores, também acompanhado de sua cobertura farmacológica de lipossomas nanofuncionalizados, em nível máximo de expansão da prótese, em perspectiva axial, aproximada de borda e de região mediana, 21A, 21B e 21C, respectivamente.

[090] A FIGURA 22 engloba as perspectivas espaciais concernentes ao modelo 3, representadas nas últimas figuras, completo, inicialmente em uma projeção do interior da prótese, FIGURA 22A, disposição longitudinal, acompanhado do seu peculiar sistema de liberação farmacológica - nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas, em um nível máximo de retraçãocompressão; após, na FIGURA 22B, na mesma projeção interior e nível de retração-compressão, em disposição curvada da prótese, e na FIGURA 22C, numa projeção frontal e transversal de toda a prótese, sentido reto, no mesmo nível de retração-compressão. Já a FIGURA 23 retrata as perspectivas espaciais do modelo 3, representadas nas últimas figuras, perfazendo um nível mínimo de retraçãocompressão, inicialmente em uma projeção do interior da prótese, FIGURA 23A, disposição longitudinal, acompanhado do seu peculiar sistema de liberação farmacológica nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas, em um nível mínimo de retração-compressão; após, na FIGURA 23B, na mesma projeção interior e nível de retração-compressão, em disposição curvada da prótese, e na FIGURA 23C, numa projeção frontal e transversal de toda a prótese, sentido reto.

[091] A FIGURA 24 representa a perspectiva espacial demonstrada na figura anterior, nas mesmas projeções, porém num estado de expansão máxima da prótese, portanto FIGURA 24A em disposição longitudinal e sentido reto, assim como a FIGURA 24B, em sentido curvo, ambas com visão interior da prótese, e na FIGURA 24C em projeção frontal de toda a prótese.

[092] A FIGURA 25 representa inicialmente, nas duas primeiras amostras, a configuração de malha aberta do modelo 3 (células de curvas arredondadas), em um nível de retração-compressão máximo (FIGURA 25A), acompanhada de seu "coating" biológico de fármacos, onde se observa a disposição espacial das camadas de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas funcionalizados, sobre a estrutura do stent, em uma distribuição aleatória universal. A FIGURA 25B expõe a mesma malha descrita em nível máximo de expansão da prótese; a FIGURA 25C exibe a perspectiva em projeção do interior da prótese, na disposição longitudinal, sentido reto, acompanhado do seu peculiar sistema de liberação farmacológica nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas, em um nível máximo de retração-compressão, ressaltando a disposição ordenada, de um mesmo tipo de fármaco em cada célula do stent, estes agrupados em camadas sequenciais, umas sobre outras. A FIGURA 25D corresponde à mesma perspectiva demonstrada na FIGURA 25C, mas em nível de expansão-insuflação máximo. As FIGURAS 25E e 25F mostram o mesmo modelo das anteriores, com a mesma perspectiva em projeção ao interior da prótese, com a mesma disposição seletiva do "coating" farmacológico, mas perfazendo sentido curvo.

[093] A FIGURA 26 vem representar na letra A a perspectiva da prótese em padrão normal de expansão, disposição longitudinal curva, num intervalo em que as nanopartículas funcionalizadas, neste caso, lipossomas, se deslocam da superfície da prótese para o locus almejado de atuação, ou seja, a parede da artéria a ser abordada, para posterior internalização das partículas. Na FIGURA 26B, tem-se a mesma perspectiva da FIGURA 26A, mas com um foco de aproximação na borda do stent; na FIGURA 26C, obtemos a mesma perspectiva da FIGURA 26A, mas em disposição longitudinal reta, e na FIGURA 26D obtemos uma visão da prótese em disposição longitudinal curva, com o deslocamento dinâmico das partículas em direção à parede vascular (fundo), em um grau de retração máxima intravascular. As FIGURAS E e F demonstram, em visão mais amplificada, a dissolução e deslocamento das nanopartículas advindas da superfície do stent para a parede do vaso.

[094] A FIGURA 27 mostra, na subdivisão das letras A, B, C e D, a perspectiva espacial da prótese com configuração de malha peculiar do modelo 3 (células de curvas arredondadas), em um nível de expansão normal, acompanhada de seu "coating" biológico de fármacos, onde se observa a disposição espacial das camadas de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas funcionalizados, sobre a estrutura do stent, em uma distribuição aleatória universal, mas principalmente seu acoplamento na parede do vaso acometido de lesão aterosclerótica, representado pela cor típica de fundo, inicialmente numa apresentação longitudinal total (FIGURA 27A), em uma apresentação de parte da prótese, com ênfase nos detalhes da borda (FIGURA 27B), em visão perspectiva subtotal axial, em detalhe com a borda e interior da prótese, em sentido curvado (FIGURA 27C) e na mesma apresentação longitudinal com borda em curva (FIGURA 27D).

[095] A FIGURA 28 é uma ilustração perspectiva de um dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação, cujos constituintes materiais que podem ser viáveis já se encontram supradescritos, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, tanto nas FIGURA 28A, 28B como na FIGURA 28C, demonstrando o padrão referencial da quarta modalidade de apresentação geométrica, apresentando estrutura espacial que se dispõe perfazendo ângulos em suas delimitações, neste caso, observando-se uma linha de células dispostas no sentido axial da prótese, cada célula apresentará oito lados, constituindo oito ângulos internos, seis obtusos e dois agudos, como na FIGURA 3B, que alternativamente dispõe a prótese vascular com hastes perfazendo ângulos agudos e obtusos na composição de cada célula intra-stent. A FIGURA 28A mostra a visão perspectiva da prótese em sentido axial, completa, a FIGURA 28B mostra a configuração da malha em parte da prótese com ênfase na borda, e a FIGURA 28C detalha a parte mediana da prótese.

[096] A FIGURA 29 mostra a mesma prótese delineada à FIGURA 28, inicialmente em detalhe da geometria da malha plana, na conformação do stent (FIGURA 29A), numa perspectiva frontal com visão do interior da prótese na FIGURA 29B, e numa perspectiva interna da luz da prótese na FIGURA 29C. A FIGURA 30 expõe esta prótese modelo 3 de células angulares, em uma comparação linear, do padrão não recoberto da camada de funcionalização com o padrão recoberto da camada de lipossomas funcionalizados, assim na FIGURA 30A, vê-se o stent desnudo da cobertura farmacológica, e ao lado, FIGURA 30D, recoberto, em perspectiva longitudinal, em curva sinusoidal, ambos num mesmo grau de compressão-retração máxima. A FIGURA 30B mostra a mesma prótese, desnuda, e recoberta na FIGURA 30E, ambas num grau de compressão-retração mínima. A FIGURA 30C se conjuga com a FIGURA 30F no mesmo comparativo, que se apresentam num grau de expansão total, tais quais acopladas no interior do vaso.

[097] A FIGURA 31 mostra a malha geométrica plana desta prótese, definida na figura anterior, também numa linearidade comparativa, em graus sequenciais de compressão-retração à hiperexpansão, assim FIGURA 31A contém a malha recoberta das camadas de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas, em disposição aleatória, em grau máximo de compressão, e FIGURA 31D se apresenta neste grau de expansão, mas contendo a disposição da cobertura farmacológica organizada em um tipo em cada célula do stent. A FIGURA 31B denota a malha geométrica recoberta aleatoriamente de fármacos encapsulados nos lipossomas funcionalizados, assumindo um grau de compressão mínima do stent, e na FIGURA 31E, a malha se mantém neste grau de dilatação, mas com a disposição organizada em cada célula do stent; e na FIGURA 31C, esta malha de disposição farmacológica aleatória se apresenta em grau de hiperexpansão, assim como a colateral, FIGURA 31F, que mantém a disposição de organização farmacológica por célula do stent. A FIGURA 32 exibe, em perspectiva espacial frontal da prótese, os graus sequenciais de expansão, assim sendo a FIGURA 32A em grau de compressão máximo, FIGURA 32B com grau de compressão mínima e FIGURA 32C em grau de hiperexpansão, todas com cobertura farmacológica de disposição aleatória dos constituintes, e na sequência, em profundidade e numa perspectiva interna da luz da prótese, em gradação sequencial de expansão, tais como compressão máxima, FIGURA 32D, compressão mínima, FIGURA 32E, e expansão total, FIGURA 32F, ressaltando a cobertura em disposição organizada de cada tipo de fármaco em cada célula do stent, nestas três últimas perspectivas.

[098] A FIGURA 33 representa a prótese demonstrada nas FIGURAS 28 a 32, inicialmente na letra A, a perspectiva da prótese em padrão normal de expansão, disposição longitudinal curva, num intervalo em que as nanopartículas funcionalizadas, neste caso, lipossomas, se deslocam da superfície da prótese para o locus almejado de atuação, ou seja, a parede da artéria a ser abordada, para posterior internalização das partículas. Na FIGURA 33B, tem-se a mesma perspectiva da FIGURA 33A, mas com um foco de aproximação na superfície do stent, também destacando o deslocamento das partículas lipossomais para o interior do locus acometido da parede do vaso; na FIGURA 33C, obtemos a mesma perspectiva da FIGURA 33A, mas em disposição longitudinal curva, e na FIGURA 33D, obtemos uma visão mais amplificada da prótese em superfície, com o deslocamento dinâmico das partículas em direção à parede vascular (fundo), em um grau normal de expansão intravascular.

[099] A FIGURA 34 representa a prótese demonstrada nas FIGURAS 28 a 33, em disposição longitudinal reta em foco aproximado da borda do stent, acompanhada do "coating" biológico das nanopartículas funcionalizadas, neste caso, lipossomas, em sequência crescente de expansãoinsuflação, da FIGURA 34A a FIGURA 34E. FIGURA 34A com um nível de retração máximo, FIGURA 34B com um nível médio de retração- compressão, FIGURA 34C em nível mínimo de retração-compressão, FIGURA 34D em disposição de nível normal de apresentação, e FIGURA 34E em hiperexpansão, quando do acoplamento na luz vascular. FIGURA 35 demonstra a perspectiva sequencial de expansão-dilatação da mesma prótese da FIGURA anterior, em disposição longitudinal curva em extremidade anterior, mas com a cobertura em disposição organizada de cada tipo de fármaco em cada célula do stent. Assim, a FIGURA 35A representa o estado de compressão máxima da prótese, quando ela é acoplada ao balão de deposição na parede vascular, ou sistema de acoplamento de auto-expansão, a FIGURA 35B é um estado de compressão média, FIGURA 35C é um estado de compressão mínima, FIGURA 35D se mostra em estado de disposição normal de apresentação, e FIGURA 35E em estado de expansãodilatação máxima.

[ 100 ] A FIGURA 36 representa a prótese na modalidade 5 de nanofuncionalização de partículas, quer seja, como já aduzido, em perspectiva espacial geométrica do stent passível de produção como uma trama em estilo arabesque, de células coaptadas umas às outras, reportandose à FIGURA 8A. Neste caso em especial, observa-se em FIGURA 36A uma representação de prótese em disposição longitudinal total reta, denudada de sua cobertura peculiar de partículas nanofuncionalizadas, ou lipossomas. Na FIGURA 36B, obtemos este modelo de prótese descrita em um foco aproximado da borda do stent, e na FIGURA 36C, esta se encontra em disposição espacial longitudinal, perfazendo um grau acentuado de curvatura, em flexão de "S" , de acordo com a capacidade de adaptabilidade à anatomia vascular a ser abordada. A FIGURA 37 espelha esta mesma prótese da FIGURA anterior, em perspectiva espacial de disposição longitudinal curva anterior, na FIGURA 37A, em perspectiva de visão interna da malha, frontal e sentido em curvatura na FIGURA 37B, ambas recobertas com as camadas de nanofuncionalização, lipossomas, em disposição organizada de tipo farmacológico em cada célula da prótese, e nas FIGURAS 37C e 37D a representação detalhada da malha da prótese, respectivamente, com tipo de cobertura aleatória das nanopartículas funcionalizadas e com tipo de cobertura organizada em cor única em cada célula da prótese.

[ 101 ] Na FIGURA 38, observam-se as perspectivas em sequência de dilatação-expansão desta prótese das FIGURAS 36 e 37, junto à cobertura de forma aleatória de lipossomas funcionalizados, em disposição longitudinal reta em foco aproximado da borda do stent, terço distai de uma das extremidades. Assim, a FIGURA 38A representa o estado de compressão máxima da prótese, quando ela é acoplada ao balão de deposição na parede vascular, ou sistema de acoplamento de auto-expansão, a FIGURA 38B é um estado de compressão média, FIGURA 38C é um estado de compressão mínima, FIGURA 38D se mostra em estado de disposição normal de apresentação, e FIGURA 38E em estado de expansãodilatação máxima.

[ 102 ] A FIGURA 39 apresenta uma segunda apresentação da modalidade 5, uma outra derivação constituindo o sexto modelo de apresentação geométrica, num padrão arabesque interceptado por células em formato losangular, também em seguimento às células principais, como demonstrado nas FIGURAS 8B e 8C também. Na FIGURA 39A, obtemos uma visão perspectiva em disposição longitudinal reta, em nível normal de expansão, denudada de seu "coating" biológico de partículas nanofuncionalizadas. A FIGURA 39B exibe a perspectiva desta prótese de visão interna da malha, frontal e sentido em curvatura, e a FIGURA 39C mostra, em detalhe, o padrão geométrico da malha aplicada a esta prótese, ambas isoladas da cobertura de nanofuncionalização. A FIGURA 40 mostra a derivação desta quinta modalidade em perspectivas sequenciais de dilataçãoexpansão aplicáveis à prótese, junto ao tipo de cobertura organizada de lipossomas funcionalizados, em cor única em cada célula da prótese, representando cada cor um único tipo de fármaco a ser aplicado, assumindo a disposição longitudinal reta total da prótese. Assim, a FIGURA 40A representa o estado de compressão máxima da prótese, quando ela é acoplada ao balão de deposição na parede vascular, ou sistema de acoplamento de auto-expansão; a FIGURA 40B é um estado de compressão média; FIGURA 40C é um estado de compressão mínima; FIGURA 40D se mostra em estado de disposição normal de apresentação, e FIGURA 40E em estado de expansão-dilatação máxima. A FIGURA 41, por sua vez, apresenta a mesma modalidade de prótese, entretanto em perspectiva de visão interna da malha, frontal e sentido reto, perfazendo situações sequenciais de níveis de expansão-dilatação aplicáveis à prótese, junto ao tipo de cobertura de disposição aleatória de lipossomas funcionalizados. Desta forma, a FIGURA 41A representa o estado de compressão máxima da prótese, quando ela é acoplada ao balão de deposição na parede vascular, ou sistema de acoplamento de auto-expansão; a FIGURA 41B é um estado de compressão média; a FIGURA 41C é um estado de compressão mínima; a FIGURA 41D se mostra em estado de disposição normal de apresentação, e FIGURA 41E em estado de expansão-dilatação máxima.

[ 103 ] A FIGURA 42, neste caso peculiar, tomando por base o protótipo referencial principal conforme demonstrado na FIGURA IA e na FIGURA 1B, representado pelo modelo de 15 mm de extensão por 4 mm de diâmetro, contendo 5 (cinco) losangos no sentido axial por 5 (cinco) cordões de losangos perfazendo o cilindro, obtemos numa sequência crescente da malha que o constitui em expansãodilatação da prótese, a FIGURA 42A com um nível máximo de retração, a FIGURA 42B, com um nível mediano de retração, e na FIGURA 42C com um nível máximo de expansão intravascular.

[ 104 ] A FIGURA 43 exibe o protótipo referencial principal representado na malha da FIGURA anterior, mas perfazendo o stent em si, em disposição longitudinal global reta, representado pelo modelo de 15 mm de extensão por 4 mm de diâmetro, contendo 5 (cinco) losangos no sentido axial por 5(cinco) cordões de losangos perfazendo o cilindro, dispostos numa sequência crescente em expansãodilatação da prótese. Desta forma, obtemos, em aproximado, a FIGURA 43A com um nível máximo de retração, a FIGURA 43B, com um nível mediano de retração, e na FIGURA 43C com um nível de expansão intravascular. Ainda nestas perspectivas denudados da cobertura biológica de nanofuncionalização de partículas.

[ 105 ] A FIGURA 44 repete o modelo referencial das duas últimas, também denudado de seu "coating" biológico, mas mostrando em sequência de expansão-dilatação a perspectiva frontal anterior da prótese, nas FIGURAS 44A, 44B e 44C, como também exibindo a perspectiva em visão interior da malha do stent, em sentido reto, em gradação crescente de retração-expansão na luz vascular, nas FIGURAS 44D, 44E e 44F. Assim, nas FIGURAS 44A e 44D, obedecem um nível máximo de retração, nas FIGURAS 44B e 44E, com um nível mediano de retração, e nas FIGURAS 44C e 44F com um nível de expansão intravascular.

[ 106 ] A FIGURA 45 exibe uma ilustração perspectiva do dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, associado ao seu "coating" cobertura farmacológica de liberação, constituída de nanopartículas funcionalizadas, quer sejam, lipossomas funcionalizados, conforme se faz descrito nas FIGURAS IA e 1B, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, demonstrando o padrão referencial principal adotado, perfazendo o stent em si, em disposição longitudinal global reta, representado pelo modelo de 15 mm de extensão por 4 mm de diâmetro, contendo 5(cinco) losangos no sentido axial por 5(cinco) cordões de losangos perfazendo o cilindro, demonstrado na FIGURA 45A e conforme explanado das FIGURAS 42 a 44, como também pelo modelo de apresentação de 5 mm de diâmetro por 18 mm de extensão de 6 losangos no sentido longitudinal da prótese e formando 5 cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, demonstrado na FIGURA 45B. Observa-se o "coating" farmacológico assumindo disposição aleatória global na superfície da prótese, em ambos.

[ 107 ] A FIGURA 46 exibe a ilustração perspectiva dos mesmos dispositivos protéticos da FIGURA anterior, associados ao seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação, constituída de nanopartículas funcionalizadas, quer sejam, lipossomas funcionalizados, conforme se faz descrito nas FIGURAS 1A e IB, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, demonstrando o padrão referencial principal adotado, perfazendo o stent em si, em disposição longitudinal global reta, representado pelo modelo de 15 mm de extensão por4 mm de diâmetro, representando a FIGURA 46A, contendo 5(cinco) losangos no sentido axial por 5(cinco) cordões de losangos perfazendo o cilindro, conforme explanado das FIGURAS 42 a 44 e 45A, como também pelo modelo de apresentação de 5 mm de diâmetro por 18 mm de extensão de 6(seis) losangos no sentido longitudinal da prótese e formando 5(cinco) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, representado na FIGURA 46B. Observa-se, alternativamente, o "coating" farmacológico assumindo disposição ou distribuição organizadas consoante ao tipo de cobertura aplicável, identificados em cor única em cada célula da prótese, em sua superfície, em ambos os casos.

[ 108 ] Reportando-se à FIGURA 2, a FIGURA 47 reitera a perspectiva de apresentação da prótese, onde se define a ilustração perspectiva de um dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, demonstrando o padrão referencial da segunda modalidade de "design", dentro deste mesmo espectro de células losangulares, em cordões unidos por uma estrutura de interconexão também análoga em formato geométrico, representado na malha de constituição geométrica, representado pelo modelo de 18 mm de extensão por 5 mm de diâmetro, contendo 6(seis) losangos no sentido axial por 5(cinco) cordões de losangos perfazendo o cilindro, os quais obtemos, numa sequência crescente, em expansãodilatação da prótese. Desta forma, obtemos, em foco aproximado, a FIGURA 47A com um nível máximo de retração, a FIGURA 47B, com um nível mediano de retração, e na FIGURA47C com um nível máximo de expansão intravascular. Neste diapasão, obtém-se na FIGURA 47 uma perspectiva do protótipo referencial da segunda modalidade de "design", representado na malha geométrica plana da FIGURA anterior, mas perfazendo o stent em si, em disposição longitudinal global reta, representado também pelo modelo de 18 mm de extensão por 5 mm de diâmetro, contendo 6(seis) losangos no sentido axial por 5(cinco) cordões de losangos perfazendo o cilindro, os quais obtemos, numa sequência crescente, os níveis de expansão-dilatação da prótese. Desta forma, obtemos, em aproximado, a perspectiva das malhas planas na FIGURA 47D com um nível máximo de retração, na FIGURA 47E, com um nível mediano de retração, e na FIGURA 47F com um nível máximo de expansão intravascular. Ainda nestas perspectivas denudados da cobertura biológica de nanofuncionalização de partículas.

[ 109 ] A FIGURA 48 exibe uma ilustração perspectiva do dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, exibindo a ilustração perspectiva dos mesmos dispositivos protéticos da FIGURA anterior, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação, perfazendo o stent em si, em perspectiva frontal anterior da prótese, nas FIGURAS 48A, 48C e 48E, como também exibindo a perspectiva em visão interior da malha do stent, em sentido reto, em gradação crescente de retração-expansão na luz vascular, nas FIGURAS 48B, 48D e 48F, aqui representado também pelo modelo de 18 mm de extensão por 4 mm de diâmetro, contendo 5(cinco) losangos no sentido axial por 4(quatro) cordões de losangos perfazendo o cilindro, dos quais obtemos, numa sequência crescente, os níveis de expansão-dilatação da prótese. Assim, nas FIGURAS 48A e 48B, obedecem um nível máximo de retração, nas FIGURAS 48C e 48D, com um nível mediano de retração, e nas FIGURAS 48E e 48F com um nível de expansão intravascular.

[ 110 ] A FIGURA 49 exibe uma ilustração perspectiva do dispositivo protético tubular cilíndrico, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, exibindo a ilustração perspectiva dos mesmos dispositivos protéticos da FIGURA anterior, agora associado ao seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação, constituída de nanopartículas funcionalizadas, quer sejam, lipossomas funcionalizados, conforme se faz descrito nas FIGURAS 2A e 2B, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, demonstrando o padrão referencial da segunda modalidade de "design" adotado, perfazendo o stent em si, em disposição longitudinal global reta, representado pelo modelo de 18 mm de extensão por 5 mm de diâmetro, definido nas FIGURAS 49A a 49F e contendo 5 (cinco) losangos no sentido axial por 4 (quatro) cordões de losangos perfazendo o cilindro, sendo que nas FIGURAS 49A a 49C, a prótese, disposta longitudinalmente em sentido reto, mostra-se em graus crescentes de expansão-dilatação, com a sua cobertura farmacológica assumindo disposição organizada, uniforme em cada tipo de célula da prótese; e conforme as FIGURAS 49D a 49F mostram, a malha deste modelo de prótese se abre plana, e se define, do mesmo modo, em graus crescentes de expansão-dilatação na luz vascular. Observa-se o "coating" farmacológico assumindo disposição aleatória global na superfície da prótese, nestes três últimos exemplos.

[ 111 ] A FIGURA 50 exibe a ilustração perspectiva dos mesmos dispositivos protéticos da FIGURA anterior, associados ao seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação, constituída de nanopartículas funcionalizadas, quer sejam, lipossomas funcionalizados, conforme se faz descrito nas FIGURAS 2A e 2B, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, demonstrando o padrão referencial secundário adotado, perfazendo o stent em si, em disposição longitudinal global reta, representado pelo modelo de 18 mm de extensão por 5 mm de diâmetro, contendo 5 (cinco) losangos no sentido axial por 4(quatro) cordões de losangos perfazendo o cilindro, conforme demonstrados nas FIGURAS 47 a 49. Observando-se, alternativamente, o "coating" farmacológico assumindo disposição ou distribuição organizadas consoante ao tipo de cobertura aplicável, identificados em cor única em cada célula da prótese, em sua superfície. Assim, das FIGURAS 50A a 50C, destaca-se a perspectiva da prótese, disposta longitudinalmente em sentido reto, mostrando-se em graus crescentes de expansão-dilatação, e conforme as FIGURAS 50D a 50F mostram, a malha deste modelo de prótese se abre plana, e se define, do mesmo modo, em graus crescentes de expansão-dilatação na luz vascular.

[ 112 ] A FIGURA 51 enfatiza a funcionalidade peculiar aduzida ao parágrafo 66 deste documento, representando a alternativa de modalidade de liberação das nanopartículas funcionalizadas do stent, em qualquer de suas apresentações, como exposto na FIGURA 51A, pela sobreposição de camadas de sustentação para estas nanopartículas, mais detalhadamente na FIGURA 51B, representadas por resina biocompatível, filme biológico ou gel, nas quais diferem os coeficientes de biodegradabilidade e dissolução em tecidos orgânicos, em ordem decrescente no sentido da haste da prótese, quer seja, as de maior biodegradabilidade ocupando as camadas mais superiores, e as de menor, as inferiores, como demonstrado na FIGURA 50B. Desta forma, é viável a programação temporal e seletividade tipológica da liberação das nanopartículas, conferindo caráter gradual, regulado e contínuo de liberação de fármacos diversos, no sentido de prevenir a reestenose coronária e induzir a regeneração precoce da parede vascular antes acometida, apresentando seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis.

[ 113 ] A FIGURA 52 vem demonstrar em corte seccional transversal da haste dos stents, em qualquer modalidade, e sua disposição de cobertura farmacológica de elementos de nanofuncionalização, quer sejam, lipossomas funcionalizados. Na FIGURA 52A, obtemos uma perspectiva de corte representativo referente ao stent, modelo 4, de componentes já exaustivamente descritos, em que a disposição da cobertura farmacológica da haste se dá de forma aleatória, com vários tipos farmacológicos de lipossomas entremeados e difusamente albergados, na qual também se verifica a camada aderida à superfície de polimento da haste do stent representada por resina biologicamente compatível, com função de estabilização, sustentação e isolamento. Assim como a camada de revestimento e proteção externa, que também abarca função de proteção, estabilização química e espacial e isolamento do "coating" farmacológico ideal a ser aplicado na prótese. A FIGURA 52B apresenta a prótese modelo 4, escolhida como mero exemplar, e seu corte seccional de haste cuja cobertura farmacológica se dá de forma organizada, com distribuição uniforme de cada tipo farmacológico de lipossomas em cada célula do stent, de onde se observa a distribuição espacial do revestimento farmacológico do corte com cor uniforme, como também as camadas de revestimento - resinas de proteção, externa e interna, respectivamente. A FIGURA 52C revela o exemplo da prótese com a secção transversa da haste, revelando a alternativa de disposição do revestimento farmacológico de nanofuncionalização, lipossomas funcionalizados, em camadas sobrepostas, conforme já descrito, por conferirem diferentes coeficientes de biodegradabilidade nos tecidos orgânicos, visto que as nanopartículas estarão imersas em resinas específicas biocompatíveis dotadas de graus crescentes de biodegradabilidade e difusão, no sentido mais externo das hastes, no caso em exemplo da prótese. Ainda observadas também as camadas de proteção interna e externa.

[ 114 ] A FIGURA 53 reporta-se à viabilidade de apresentação alternativa da cobertura biológica de nanopartículas funcionalizadas ser acoplada externamente à superfície da prótese delimitada por uma membrana biocompatível, portanto móvel, sendo a prótese útil para seu suporte no interior do vaso, conforme explanado no parágrafo 63, onde, reitera-se, se faz factível a aplicação de um revestimento externo cujo padrão geométrico obedecerá ao padrão geométrico da malha do determinado tipo de stent a ser empregado, quer seja, qualquer um dos seis modelos de malha referenciados neste documento pode ser empregado como um suporte interno, um esqueleto, para o acoplamento do revestimento biológico. Este considerado como aplicação e derivação de processos de engenharia tecidual, priorizando uso de materiais biocompatíveis, como também constituintes típicos de membranas celulares ou de tecidos orgânicos, ou seja, uma membrana produzida por técnicas de bioengenharia, cujos constituintes podem ser macroproteínas, aminoácidos, lipoproteínas, lipídeos, substratos inorgânicos, entre outros. Desta forma, este "coating" biológico a ser empregado estará envolvido por esta membrana biocompatível, podendo apresentar superfície microporosa ou não, de acordo com a exigibilidade de facilitação de transporte e difusão de fármacos intralipossomais internalizados, e obedecerá ao padrão geométrico da malha da prótese de sustentação interna, e em suas cavidades estarão distribuídos os fármacos a serem empregados, introduzidos no interior destas nanopartículas funcionalizadas, ou lipossomas funcionalizados. Trata-se, portanto, de uma cobertura de dupla membrana de envoltório, lacrada em suas extremidades, com cavidades internas, correspondentes em forma geométrica às células do stent de suporte interior (bolsas), as quais conterão as nanopartículas funcionalizadas a serem empregadas. Estas também poderão obedecer a uma disposição organizada, ou seja, um tipo farmacológico em cada bolsa referente à célula do stent, ou uma disposição aleatória de todas as nanopartículas. Neste caso, a perspectiva representada para exemplificar a modalidade concerne ao modelo 3 da prótese previamente descrita, FIGURAS 09 a 27, demonstrando o padrão referencial da terceira modalidade de apresentação geométrica, apresentando estrutura espacial que se dispõe em células em formato de asa (ou til), em base alargada, no qual a ponta frontal se coapta em sua concavidade anterior com a ponta dorsal, convexa, da célula adjacente, todas coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese, conforme se faz observar na FIGURA 3A. De forma exemplificada, o formato de cada célula deste "coating" externo tanto pode apresentar envoltório em curvas (hastes em curvas sinusoidais), como na FIGURA 3A, respeitando a apresentação geométrica do stent de suporte interno, ou a célula, perfazendo ângulos em suas delimitações, a ser descrita em seguida (FIGURA 54); neste caso, observando-se uma linha de células dispostas no sentido axial da prótese, cada célula apresentará oito lados, constituindo oito ângulos internos, seis obtusos e dois agudos, em que alternativamente se dispõe a prótese vascular com hastes perfazendo ângulos agudos e obtusos na composição de cada célula intra-stent. É representada então, nesta FIGURA 53, a prótese e seu revestimento biológico externo (sistema de liberação farmacológico de nanofuncionalização + membrana de envoltório), contendo as nanopartículas funcionalizadas, lipossomas, tanto em visão globalmente fechada do revestimento, FIGURA 53A, como em visão de secção transversal da prótese como um todo, FIGURA 53B, demonstrando, no interior deste "coating" exterior, as nanopartículas funcionalizadas aptas a serem gradativa e sequencialmente liberadas na parede vascular. As FIGURAS 53C e 53D mostram o padrão geométrico da malha do revestimento concernente a este exemplar, ressaltando que dependendo do padrão geométrico da malha de cada prótese, o revestimento também o acompanhará.

[ 115 ] Na FIGURA 54, a perspectiva representada para exemplificar a modalidade de aplicação deste "coating" externo concerne ao modelo 4 da prótese previamente descrita, como se pode depreender das FIGURAS 28 a 35, demonstrando o padrão referencial da quarta modalidade de apresentação geométrica em referência ao stent de suporte interno, apresentando estrutura espacial que se dispõe em células, perfazendo ângulos em suas delimitações, neste caso, observando-se uma linha de células dispostas no sentido axial da prótese, cada célula apresentará oito lados, constituindo oito ângulos internos, seis obtusos e dois agudos, em que alternativamente se dispõe a prótese vascular com hastes perfazendo ângulos agudos e obtusos na composição de cada célula intra-stent. Ainda neste caso, observamos no "coating" externo que a linha de células sequencial/adjacente, disposta também no sentido axial da prótese, terá suas células encaixadas na concavidade anterior na qual a célula traseira perfaz, esta da linha adjacente anterior disposta no sentido axial da prótese, e na convexidade posterior formada pela célula imediatamente seguinte da também linha imediatamente anterior adjacente. De maneira global, visualmente observando-se, obtemos uma estrutura com distribuição espacial de que as células se apresentam em formato de um degrau, constituído geometricamente por dois paralelogramos, no sentido axial, e um retângulo, no sentido transversal, disposto ligeiramente em rotação, fazendo lembrar a forma de uma cadeira sem encostos e sem os pés traseiros, apresentando disposição espacial de rotação a 45^ para esquerda. A ponto de que, na linha subsequente de células dispostas no sentido axial, cada célula obteria um formato também de cadeira conforme descrita, mas com rotação do seu eixo para 45^ à direita.

[ 116 ] Alternativamente, a FIGURA 55 dispõe que esta mesma peculiaridade funcional poderá ser utilizada diante da possibilidade inovadora de incorporação de fármacos em implantes médicos, se utilizando múltiplos reservatórios contendo pequenas doses destes fármacos, visto que a utilização de microchips vem representar um novo tipo de tecnologia capaz de realizar a liberação de diversos fármacos, por longos períodos de tempo. O avanço tecnológico veio a propiciar o surgimento dos sistemas de liberação prolongado de medicações, sigla IDDS em inglês ("Implantable Drug Delivery Systems"), entre os quais se inclui a microfabricação de sistemas de liberação controlada, dotados de uma capacidade microeletrônica inteligente e programável, em que consistem os microchips. Estes são viáveis de serem produzidos em diversos padrões e formatos, com função simultaneamente pulsátil, propiciando maiores índices de acurácia e isolamento do fármaco do meio externo. Neste seguimento, faz-se factível a apresentação complementar de meios de liberação das nanopartículas funcionalizadas intra-stent, digam-se lipossomas funcionalizados, através de uma indução de fármacos precursores advindos de um microchip subdérmico ou intraorgânico implantado no corpo, os quais ao serem liberados na corrente sanguínea por este microchip, após determinado intervalo de tempo, atingem o dispositivo protético vascular, stent farmacológico, mais preponderantemente, em sua superfície interna, e através de uma conjugação com a matriz interna de suporte das camadas laminares destes lipossomas funcionalizados (combinação e reação farmacológicas, precipuamente por hidrólise enzimática, ou outros tipos alternativos de reação química compatíveis com o meio), são responsáveis por executar a liberação das medicações intra-stent, quer sejam, lipossomas funcionalizados, contidos e alojados em camadas específicas sobrepostas, em que constituem a cobertura global farmacológica do stent. Esses fármacos precursores, liberados de forma controlada e programada por este microchip intradérmico, apresentam seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle sobre este implante microchip de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel. Presença de nanossensores coadjuvantes na estrutura do biochip liberador é passível de introdução, com a função de medição de volume de pulsos de liberação, variáveis hemodinâmicas e bioquímicas séricas, controle de intervalos, concentrações, etc. Ressalta-se ainda ser factível a incorporação de nanossensores/nanochips não somente neste biochip implantável na pele, mas podendo até mesmo ser representados e localizados na superfície interna do stent ou dispostos nos próprios intervalos entre células, aptos a regular e aferir compulsoriamente as taxas de concentração de fármacos intra-stent, meia-vida sérica da medicação, taxa de metabolização sequencial, e tempo de eliminação do fármaco, entre várias outras variáveis farmacológicas, metabólicas, como também marcadores bioquímicos.

[ 117 ] Ainda no que concerne ao parágrafo 70 deste documento, torna- se viável o prolongamento do tempo de liberação farmacológica intra-stent: uma alternativa plausível na obtenção de intervalos de tempo prolongados na liberação de certos fármacos, para o controle da hiperplasia miointimal e reestenose tardia, além de prevenção de fenômenos de trombose aguda e sub-aguda pósimplante destes tipos de prótese, seria a função de estocagem de lipossomas funcionalizados no interior dos reservatórios do próprio microchip implantável, vide FIGURA 56, visando a manutenção tardia de níveis séricos ótimos de fármacos específicos no controle de eventos adversos pósangioplastia coronária, fármacos estes contidos nestes lipossomas funcionalizados. De tal sorte que, na consecução de funcionalização químico-orgânica específica para tecidos acometidos da parede arterial, em processo inicial ou tardio de lesão aterosclerótica, fibrose e isquemia das diversas camadas da parede arterial coronária, a complementação de atuação direta farmacológica nanofuncionalizada no segmento arterial tratado com a prótese vascular, além de suas extremidades, se apresenta como uma excelente e inovadora opção no controle tardio do crescimento da placa aterosclerótica "de novo", quer seja, reestenose intra-stent. Tal liberação tardia de lipossomas funcionalizados advindos do microchip implantável terá caráter gradual, regulado e contínuo de fármacos diversos, no sentido de prevenir a reestenose coronária e induzir a regeneração precoce da parede vascular antes acometida, apresentando seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle sobre este implante microchip de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel, através do uso de ondas de radiofrequência, ou qualquer outro sistema de transmissão / transformação de energia compatível. Nanossensores / nanochips também podem se fazer presentes neste biochip implantável em associação, que constitui o sistema de liberação em sua complexidade.

[ 118 ] As Figuras 57 e 58 mostram em detalhes as representações esquemáticas de lipossomas, os quais sofrerão processo de nanofuncionalização para o emprego deste privilégio de invenção. A FIGURA 57 apresenta a estrutura de um lipossoma convencional (FIGURA 57A) e as características de lipossomas unilamelares e multilamelares (FIGURA 57B). A FIGURA 58A representa a diferenciação constituinte entre um lipossoma e uma micela, em que o primeiro detém uma bicamada lipídica, em analogia às membranas celulares orgânicas. E a FIGURA 58B mostra em síntese, num diagrama já reconhecido, as diversas possibilidades, subdivisões, funcionais dos lipossomas. DESCRIÇÃO DETALHADA DA MODALIDADE PREFERIDA

[ 119 ] De modo mais específico, certas referências são apresentadas a seguir, em relação às FIGURAS 1, 2 as quais ilustram uma primeira e segunda modalidades de um dispositivo protético tubular cilíndrico intraluminal expansível, ou dispositivo protético tipo estentor, ou simplesmente prótese, ou ainda stent, construído de acordo com as normas da presente invenção. Deve-se entender que os referidos termos "dispositivo protético tubular cilíndrico intraluminal expansível", "dispositivo protético tipo estentor", "stent" ou simplesmente "prótese" são aplicados de maneira simultânea para denominar a presente invenção, assim como esta última pode ter sua utilização atribuída a segmentos vasculares de um modo geral, como também a duetos orgânicos, com o intuito de corrigir estenoses ou estreitamentos e sustentar o tônus dos mesmos.

[ 120 ] A FIGURA 1 apresenta o dispositivo protético tipo estentor 56 (FIGURA 1 A), em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação 60, na primeira modalidade que revela uma estrutura em células losangulares 57, com três subdivisões internas cada, contendo também um losango interno (miolo) 58, considerando que as subdivisões referentes ao lado esquerdo superior da célula losangular 57 recobrem o início das subdivisões referentes ao lado direito superior desta 57, quando da parte angular superior deste losango - célula 57, pertencente à extremidade inicial da prótese 56, como se faz observado na FIGURA 1B, em detalhe da malha do stent. Da segunda célula losangular 57 em diante, no sentido longitudinal da prótese 56, e considerando especificamente o primeiro cordão de células losangulares em referência, observa-se que a extremidade superior desta 57 encobrirá a extremidade inferior da primeira célula losangular 57, perfazendo uma área triangular de interseção entre uma célula 57 e outra, entretanto o losango interno da segunda célula, miolo 58, se apresentará em sua extremidade inferior, descartado do plano da segunda célula 57, perfazendo interseção em seu vértice inferior com o ângulo superior da terceira subdivisão interna do terceiro losango - célula 57, e assim se apresentando em sequência igual até compor o número definido de losangos 57 no sentido longitudinal da prótese 56, perfazendo o mesmo cordão. Entretanto, no que diz respeito ao cordão de células losangulares adjacente, a disposição de losangos internos miolo 58 será alterada, pois o primeiro miolo 58, contido na primeira célula losangular 57 assumirá uma posição superior no interior da célula 57, de sorte que seus lados superiores se acoplarão adjacentes aos lados superiores das subdivisões internas da célula 57, de forma que da segunda célula losangular 57 em diante, no sentido longitudinal da prótese 56, e considerando especificamente o segundo cordão de células losangulares em referência, observa-se que a extremidade superior desta 57 se faz encoberta pela extremidade inferior da primeira célula losangular 57, perfazendo uma área triangular de interseção entre uma célula 57 e outra, entretanto o losango interno da segunda célula, miolo 58, se apresentará em sua extremidade superior, descartado do plano da segunda célula 57, perfazendo interseção em seu vértice superior com o ângulo inferior da terceira subdivisão interna do primeiro losango - célula 57, e assim se apresentando em sequência igual até compor o número definido de losangos 57 no sentido longitudinal da prótese 56, perfazendo o mesmo cordão, confluindo cada qual para formação de determinado número de células losangulares 57, o qual, a posteriori, será detalhado para cada extensão e/ou diâmetro do stent vascular, ou seja, haverá modalidades que contêm de três a seis células losangulares 57 em um cordão, no sentido axial da prótese, mas em contiguidade com outros vários cordões, conquanto que sejam unidos pelos ângulos laterais das células losangulares 57, umas com outras. Há de ser aceitável, da mesma forma, uma disposição de células losangulares 57 apresentando desde a primeira à última, também nas extremidades, bordas do stent 56, em identidade global de interseção dos miolos 58 para com seus pares imediatos.

[ 121 ] No que tange a possibilidade de produção inicial em extensões e diâmetros, descrevem-se, em relação à prótese 56 detalhada na FIGURA 1, que consoante à apresentação de 5 mm de diâmetro, o stent de 12 mm de extensão, apresentando aproximadamente 15,7 mm de perímetro, pode conter 4 (quatro) losangos 57 no eixo longitudinal, em segmentos iguais de 3 mm (medida de parte de cada losango), e formando 4 (quatro) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, com cada losango 57 atingindo aproximadamente 3,925 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos), ou formando 5 (cinco) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, com cada losango 57 atingindo aproximadamente 3,14 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos). O stent de 5 mm de diâmetro por 15 mm de extensão apresentaria 5 (cinco) losangos 57 no eixo longitudinal, em segmentos iguais de 3 mm (medida de parte de cada losango), com 4 (quatro) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, cada losango 57 atingindo aproximadamente 3,925 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos), ou 5 (cinco) cordões de losangos 57, cada qual atingindo aproximadamente 3,14 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos); neste mesmo caso, ainda alternativamente com 4 (quatro) losangos 57 no eixo longitudinal, em segmentos iguais de 3,75 mm (medida de parte de cada losango), com 4 (quatro) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, com cada losango 57 atingindo aproximadamente 3,925 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos), ou formando 5 (cinco) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, e cada losango 57 atingindo aproximadamente 3,14 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos). Já a apresentação de 5 mm de diâmetro por 18 mm de extensão pode conter 6 (seis) losangos 57 no eixo longitudinal, em segmentos iguais de 3 mm (medida de parte de cada losango), e formando 4 (quatro) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, cada losango 57 atingindo aproximadamente 3,925 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos), ou formando 5 (cinco) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, cada losango 57 atingindo aproximadamente 3,14 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos). Neste mesmo caso, ainda alternativamente esta apresentação pode ter 3 (três) losangos no eixo longitudinal, em segmentos iguais de 6 mm (medida de parte de cada losango), com 4 (quatro) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, e cada losango 57 atingindo aproximadamente 3,925 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos), ou formando 5 (cinco) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, com cada losango 57 atingindo aproximadamente 3,14 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos), ou ainda por fim,

4 (quatro) losangos 57 de aproximadamente 4,5 mm no eixo longitudinal (4 segmentos, incluindo parte de cada losango) por 4 (quatro) cordões de losangos 57 de aproximadamente 3,925 mm (extensão de extremidades em lateralidade), ou 5 (cinco) cordões de losangos 57 de 3,14 mm cada, aproximadamente, em dimensão lateral (transversa); restando ainda a opção de dispor de 5 (cinco) losangos 57 no eixo longitudinal, atingindo 3,6 mm aproximadamente cada segmento, podendo se coadjuvar com 4 (quatro) cordões de losangos 57 de 4,5 mm de dimensão transversa ou

5 (cinco) cordões de losangos 57 de medida aproximada de 3,14 mm cada um, de ângulo- ângulo transversal (menor eixo). Tais disposições aqui preconizadas não elidem a factibilidade de produção em diâmetros e extensões diversos, ulteriormente, respeitando a compatibilidade e a estabilidade de sua função de sustentação e adaptabilidade no locus vascular.

[ 122 ] A FIGURA 2 é uma ilustração perspectiva de um dispositivo protético tubular cilíndrico 65, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação 60, cujos constituintes materiais que podem ser viáveis já se encontram supradescritos, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha geométrica plana, tanto na FIGURA 2A, como na FIGURA 2B, demonstrando o padrão referencial da segunda modalidade de "design", dentro deste mesmo espectro de células losangulares, apresentando trama idêntica ao precursor 56, composto de células losangulares 59 do mesmo tipo do antecedente, no mesmo padrão de interseção no sentido longitudinal, diferindo porém quanto à conexão entre células losangulares 59, entre os cordões de células 59 no sentido axial, pois esta apresenta um padrão de trama em conexão também em forma losangular aberta 61, que se põe entre os cordões adjacentes, perfazendo um encaixe entre os lados inferior e superior direitos de dois losangos 59 sequenciais e os lados inferior e superior esquerdos dos outros losangos 59 adjacentes, incluindo um acabamento em moldura 62 nas partes superior e inferior deste losango de conexão 61, de sorte que estas molduras repousam sob o início de cada um dos lados superior direito e esquerdo das células losangulares 59 adjacentes e no início de cada um dos lados inferiores direito e esquerdo que compõem as células losangulares 59 sequenciais no sentido axial da prótese. Neste caso peculiar, representado pelo modelo de 18 mm de extensão por 5 mm de diâmetro, contendo 6(seis) losangos 59 no sentido axial por 5(cinco) cordões de losangos 59 perfazendo o cilindro (FIGURA 2A), e na FIGURA 2B, representada pelo stent de 4 mm de diâmetro por 18 mm de extensão, contendo 4(quatro) losangos 59 no sentido axial com 4(quatro) cordões de losangos 59 perfazendo o cilindro. Ainda sobre a conexão 61 entre as células losangulares sequenciais 59, estas apresentam subdivisão interna em 4(quatro) partes, também em formato losangular, sendo que os dois losangos internos laterais esquerdo e direito 63 também contêm dois losangos internos 64 cada um, o primeiro à esquerda 63 dispõe esta estrutura interna losangular 64 cujos lados inferiores são acoplados, contíguos, aos lados inferiores de seu losango exterior 63, e cujos lados superiores também revelam uma moldura em conjunto com os lados superiores do losango exterior 63; o segundo losango lateral direito 63, interno à conexão, já demonstra a estrutura também losangular interna 64, mas esta se dispõe contígua aos lados superiores deste losango lateral direito exterior 63, formando uma moldura em sentido inverso ao seu par adjacente, em sentido para baixo, com vértice para baixo, no sentido axial que toma a prótese 65. E assim se dispõe esta conexão 61 neste segundo modelo 65, perfazendo no sentido axial da prótese um número mínimo de duas conexões 61 (quando for o caso de 4, 5 ou 6 células losangulares 59 no sentido axial), ou alternativamente três conexões 61 no caso de aplicação de 6 células losangulares 59 no sentido axial, como uma outra opção de apresentação. Ressalva-se que estes losangos mais internalizados 64 vão apresentar disposição espacial em alternância na interconexão 61 sequencial e assim por diante, conforme a disposição das células internas - miolo 58, pertencentes às células losangulares da prótese 65. [ 123 ] Neste seguimento, considerando a possibilidade de produção inicial em extensões e diâmetros, descrevem-se, em relação a esta prótese 65 detalhada na FIGURA 2, no que tange ao diâmetro de cada prótese desta segunda modalidade e as respectivas extensões, observa-se que, nesta modalidade, haverá inicialmente duas apresentações de diâmetro de prótese 65, de 4 mm e 5 mm, cada qual com apresentações de extensão de 15 mm e 18 mm. Não elidindo ser factível a produção em diâmetros menores ou maiores, ulteriormente. O stent 65 de 4 mm de diâmetro por 15 mm de extensão, apresentando aproximadamente 12,56 mm de perímetro, pode conter 4 (quatro) losangos 59 no eixo longitudinal, em segmentos iguais de 3,75 mm (medida de parte de cada losango), e formando 4 (quatro) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, cada losango 59 atingindo aproximadamente 3,14 mm de medida transversal, partindo do ângulo lateral esquerdo do losango 59 pertencente ao l ² cordão em referência até o ponto de bissetriz da interconexão 61, conforme espelhado na representação gráfica. Neste diâmetro de 4 mm, o stent 65 de 18 mm de extensão pode conter 4 (quatro) losangos 59 no eixo longitudinal, em segmentos iguais de 4,5 mm (medida de parte de cada losango), 5 (cinco) losangos 59 de 3,6 mm, ou 6 (seis) losangos 59 de 3 mm, aproximadamente, e ambos formando 4 (quatro) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, cada losango 59 atingindo aproximadamente 3,14 mm de medida transversal, partindo do ângulo lateral esquerdo do losango 59 pertencente ao l ² cordão em referência até o ponto de bissetriz da interconexão 61, conforme espelhado na representação gráfica.

[ 124 ] Consoante à prótese 65 de 5 mm de diâmetro, por 15 mm de extensão, esta apresentaria 4 (quatro) losangos 59 no eixo longitudinal, em segmentos iguais de 3,75 mm (medida de parte de cada losango), com 4 (quatro) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, de 15,7 mm, em que cada losango 59 atingiria aproximadamente 3,925 mm de medida transversal, de ponto a ponto no seu menor eixo (ângulos transversos), cada qual atingindo aproximadamente 3,14 mm de medida transversal, partindo do ângulo lateral esquerdo do losango 59 pertencente ao 1^ cordão em referência até o ponto de bissetriz da interconexão 61, conforme espelhado na representação gráfica. Já a apresentação de 5 mm de diâmetro por 18 mm de extensão pode conter 4 (quatro) losangos 59 no eixo longitudinal, em segmentos iguais de 4,5 mm (medida de parte de cada losango) aproximadamente, ou 6 (seis) losangos 59 de 3 mm, aproximadamente, e formando 5 (cinco) cordões destes, no preenchimento do perímetro do círculo, cada losango 59 atingindo aproximadamente 3,14 mm de medida transversal, partindo do ângulo lateral esquerdo do losango 59 pertencente ao l ² cordão em referência até o ponto de bissetriz da interconexão 61, conforme espelhado na representação gráfica.

[ 125 ] A FIGURA 3 é uma ilustração perspectiva de um dispositivo protético tubular cilíndrico 66, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação 60, cujos constituintes materiais que podem ser viáveis já se encontram supradescritos, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, tanto na FIGURA 3A, como na FIGURA 3B, demonstrando o padrão referencial da terceira modalidade de apresentação geométrica, apresentando estrutura espacial que dispõe-se em células em formato de asa (ou til) 67, em base alargada, no qual a ponta frontal 68 se coapta em sua concavidade anterior com a ponta dorsal 69, convexa, da célula adjacente, todas coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese 66, conforme se faz observar na FIGURA 3A. O formato de cada célula do stent tanto pode apresentar envoltório em curvas (hastes em curvas sinusoidais), como na FIGURA 3A, ou perfazendo ângulos em suas delimitações, neste caso apresentando o modelo 4 de prótese 70, observando-se uma linha de células dispostas no sentido axial da prótese, cada célula 71 apresentará oito lados, constituindo oito ângulos internos, seis obtusos e dois agudos, como na FIGURA 3B, que alternativamente dispõe a prótese vascular com hastes perfazendo ângulos agudos e obtusos na composição de cada célula intra-stent 71. Ainda neste caso, observamos que a linha de células 71 sequencial/adjacente, disposta também no sentido axial da prótese, terá suas células 71 encaixadas na concavidade anterior na qual a célula 71 traseira perfaz, esta da linha adjacente anterior disposta no sentido axial da prótese 70, e na convexidade posterior formada pela célula 71 imediatamente seguinte da também linha imediatamente anterior adjacente. De maneira global, visualmente observando-se, obtemos uma estrutura com distribuição espacial de que as células 71 se apresentam em formato de um degrau, constituído geometricamente por dois paralelogramos, no sentido axial 72, e um retângulo, no sentido transversal 73, disposto ligeiramente em rotação, fazendo lembrar a forma de uma cadeira sem encostos e sem os pés traseiros, apresentando disposição espacial de rotação a 45^ para esquerda. A ponto de que na linha subsequente de células dispostas no sentido axial, cada célula 71 obteria um formato também de cadeira conforme descrita, mas com rotação do seu eixo para 45^ à direita. De uma forma alternativa padronizada, sua estrutura espacial precedente dispõe-se em células em formato de asa ou til 67, em base alargada, no qual a ponta frontal 68 se coapta em sua concavidade anterior com a ponta dorsal 69, convexa, da célula 67 adjacente, todas coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese 66, conforme se faz observar na FIGURA 3A.

[ 126 ] Ainda consoante esta última modalidade, o formato de cada célula do stent tanto pode apresentar envoltório em curvas ou perfazendo ângulos em suas delimitações. De maneira global, visualmente observando-se, obtemos uma estrutura com distribuição espacial de uma parede em estrutura plana e contígua de células 67 em formato de asa ou til, bordas arredondadas, ou em formato de 2 (dois) paralelogramos 72 e um retângulo 73 por célula 71, perfazendo ângulos em suas delimitações, que crescem em sentido axial da prótese 70, apresentando um diâmetro inicial pré-dilatação, que propicie seu posicionamento em lúmen intravascular ou dueto orgânico. A FIGURA 4, neste sentido, demonstra, em perspectivas espaciais sequenciais, os dispositivos protéticos pertencentes às últimas modalidades citadas, denudados de sua cobertura farmacológica peculiar 60, a fase de pré-montagem (x) no cateter balão, ou sistema de suporte pré-insuflação (caso de stent auto-expansível), ou seja, fase zero, ex vivo, seguida de uma fase intermediária de insuflação (y), e por fim em perspectiva de completa expansão na luz vascular (z); a FIGURA 4A apresenta o dispositivo protético 66 de hastes em curvatura e células de disposição sinusoidal 67, conforme exposto na FIGURA 3A, em sequência de préinsuflação (x), insuflação média (y) e pós-expansão (z) na luz vascular. A FIGURA 4B apresenta o dispositivo protético 70 referenciado na padronagem de composição de células angulares agudas e obtusas 71, conforme já aduzido na FIGURA 3B, obedecendo as perspectivas espaciais em sequência em fase de pré-insuflação (x), insuflação mediana (y) e pós-insuflação (z) na luz vascular.

[ 127 ] A FIGURA 5 demonstra novamente, em perspectivas espaciais sequenciais, os dispositivos protéticos dos modelos 3 66 e 4 70, denudados de sua cobertura farmacológica peculiar 60, em apresentação de insuflação referencial, parcial, em configuração espacial padrão, segundo FIGURA 5A, e em fases sequenciais de prémontagem no cateter balão, ou sistema de suporte préinsuflação (caso de stent auto-expansível), até a hiperexpansão na luz vascular, ou seja, fase zero (x), ex vivo, seguida de uma fase intermediária de insuflação ou expansão sequencial (yl e y2), e, por fim, em perspectiva de completa expansão (zl e z2) na luz vascular, enumeradas em cinco possibilidades de perspectiva, como em FIGURA 5B.

[ 128 ] A FIGURA 6 demonstra as perspectivas espaciais dos dispositivos protéticos 66 modelo 3, assim como exposto na FIGURA 3, constituído por células de bordas arredondadas 67, em curva, inicialmente em curvatura descendente no interior de um vaso, como na FIGURA 6A, espelhando as características ideais de um stent de suporte metálico, de flexibilidade, força radial, dirigibilidade no interior do vaso, entre outros. A FIGURA 6B mostra o mesmo dispositivo protético 66 modelo 3, em perspectiva de visão interior, em curvatura de aproximadamente 90^, apto a perfazer as necessidades anatômicas do vaso sanguíneo a ser tratado. Por fim, a FIGURA 6C demonstra o dispositivo protético supradescrito 66 perfazendo um eixo sinusoidal mais agudo, também se revelando como potencial indicação para adaptabilidade em vasos tortuosos.

[ 129 ] A FIGURA 7 retrata as perspectivas espaciais do modelo 4 da prótese 70, conforme também espelhado na FIGURA 3B, visualizando as estruturas peculiares de células 71 perfazendo ângulos em suas delimitações, que crescem em sentido axial da prótese 70, apresentando um diâmetro inicial pré-dilatação, que propicie seu posicionamento em lúmen intravascular ou dueto orgânico, células estas 71 que se apresentam em formato de um degrau, constituído geometricamente por dois paralelogramos, no sentido axial 72, e um retângulo, no sentido transversal 73, disposto ligeiramente em rotação. Inicialmente, na FIGURA 7A, representando o stent 70 em sequência de pré-insuflação (x), insuflação média (y) e pós-expansão (z) na luz vascular. E na FIGURA 7B, em perspectiva de visão longitudinal exterior, em fase pósexpansão, em curvatura ascendente, apto a perfazer as necessidades anatômicas do vaso sanguíneo a ser tratado.

[ 130 ] A FIGURA 8 mostra a quinta modalidade 74 de perspectiva espacial geométrica do stent passível de produção, representada, como já citado, por uma trama em estilo arabesque, de células coaptadas 75 umas às outras, FIGURA 8A, onde também já se faz presente a representação esquemática de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação 60, e deste tipo, uma outra derivação, a sexta modalidade 76, o padrão arabesque interceptado por células em formato losangular 78, também em seguimento às células principais 77(FIGURAS 8B e 8C). Este quinto modelo, desta forma, pode apresentar "design" de células tipo arabesque 75, em formato losangular, coaptadas sequencialmente, delineadas por duas curvas em parábola em situação lateral, unidas superior e inferiormente por duas linhas em formato de tenda, convexas, as quais constituem delimitação espacial para as células adjacentes 75 (FIGURA 8A).

[ 131 ] A FIGURA 9 contém a apresentação completa do dispositivo protético 66, stent farmacológico com liberação de drogas através de nanopartículas funcionalizadas 79, mostrando seu "coating" ou envoltório, matriz biológica não polimérica constituindo um "coating"

(cobertura) de liberação 60, em toda a superfície exterior das hastes do dispositivo protético 66 em si, quer seja, em torno das hastes do stent, como pode ser notado na FIGURA 9A e que apresenta a função de eluição de biomoléculas de substâncias químicas, através de lipossomas, aquelas com propriedades anti- aterogênicas, antiproliferativas, antitrombóticas e antiquimiotáxicas, como também reestruturadoras da parede vascular, propiciando a função de armazenamento, suporte espacial e multiliberação de fármacos, armazenados e agrupados em nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas funcionalizados, para alvo em camadas da parede arterial, e componentes da placa aterosclerótica (primária ou em lesões de novo intra-stent, ou reestenóticas), envolvidos em uma rede (matriz) de suporte de composição proteica macromolecular orgânica, ou um filme biológico de constituição orgânica, biocompatível, solúvel, disposta em camadas sequenciais umas sobre outras, e que diferem no tipo de substância a ser agrupada e armazenada, pelos lipossomas funcionalizados, se objetivando inicialmente a disposição espacial de 4 a 6 camadas em torno da estrutura do stent, mas a posteriori cabendo ser exequível a incorporação de um número maior desta estrutura em cada um deles.

[ 132 ] De tal sorte que a disposição deste

"coating" 60 ou camadas de lipossomas funcionalizados 79 ao redor das hastes da prótese 66 pode se dar de forma aleatória, ou seja, os lipossomas funcionalizados dispostos aleatoriamente, em relação ao tipo e constituição de medicamento a carrear, em diversas camadas, como pode ser observado na FIGURA 9B de modo mais detalhado, umas sobre outras, ou apresentarem disposição ordenada, de mesmo tipo em cada célula 67 do stent, em relação a cada tipo de medicamento utilizado como transporte até sua liberação na parede celular alvo, agrupados em camadas sequenciais, umas sobre outras, imersos em uma matriz ou resina de conteúdo orgânico biocompatível e biodegradável, cada qual podendo apresentar constituição bioquímica diversa, conferindo diversos graus de biodegradabilidade, tanto em relação à disposição uniforme de cada fármaco em cada célula 67 do stent, como em relação à constituição farmacológica estratificada em camadas sequenciais 80, umas sobre outras sobre a superfície da prótese, e estes diferentes coeficientes de biodegradabilidade sendo aplicados do maior ao menor em direção à superfície metálica da prótese, da camada mais superficial à mais profunda em relação ao "coating" 60 da prótese 66, como será demonstrado especificamente adiante, objetivando propiciar a eluição programada, controlada e específica dos diversos tipos de fármacos atuantes no processo de anti- reestenose vascular, anti-trombose vascular e regeneração das paredes vasculares, e cuja liberação acompanha e se compatiliza com o tempo ideal de cada fase de desenvolvimento da lesão aterosclerótica padrão. FIGURA 9B também mostra em detalhe a prótese 66 em foco aproximado, acompanhada de sua cobertura biológica de nanofuncionalização 60, e as células 67 que o compõem. [ 133 ] A FIGURA 10 representa uma visão perspectiva espacial do espaço interno de uma das modalidades do dispositivo protético 66 acompanhado de sua cobertura farmacológica 60 de lipossomas funcionalizados 79, tanto numa fase pré- dilatação (ou pré-liberação) como visto na FIGURA 10A, e numa fase pós-insuflação (ou pósliberação) como mostra FIGURA 10B. A FIGURA 11 revela o mesmo dispositivo protético 66 no modelo 3, de células de bordas arredondadas, associado à sua cobertura farmacológica 60 não polimérica, constituída por lipossomas nanofuncionalizados 79, neste foco em maior detalhe, em disposição aleatória da cobertura, com as células 67 da malha assim evidenciando, assumindo uma perspectiva mais aproximada, como na FIGURA 9A, e na FIGURA 9B. Esta mesma perspectiva aproximada se dá na região da borda do stent 66, demonstrando a maneira de conjugação do revestimento farmacológico 60 com a superfície metálica do stent 66.

[ 134 ] A FIGURA 12 mostra a visão perspectiva espacial do stent 66 modelo 3, demonstrando o padrão referencial que dispõe-se em células 67 em formato de asa (ou til), em base alargada, no qual a ponta frontal 68 se coapta em sua concavidade anterior com a ponta dorsal 69, convexa, da célula 67 adjacente, todas coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese 66. O formato de cada célula 67 do stent apresenta envoltório em curvas (hastes em curvas sinusoidais), inicialmente à FIGURA 12A, em disposição longitudinal completa, à FIGURA 12B em perspectiva mais aproximada das hastes, e à FIGURA 12C, em detalhe, a disposição espacial das camadas de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas funcionalizados 79, sobre a estrutura do stent 66. Estes se apresentam em disposição ordenada, de mesmo tipo em cada célula 67 do stent 66, em relação a cada tipo de medicamento utilizado como transporte até sua liberação na parede celular alvo, agrupados em camadas sequenciais, umas sobre outras, imersos em uma matriz ou resina de conteúdo orgânico biocompatível e biodegradável, cada qual podendo apresentar constituição bioquímica diversa, conferindo diversos graus de biodegradabilidade, aí em relação à disposição uniforme de cada fármaco em cada célula do stent 66. [ 135 ] A FIGURA 13 expõe a perspectiva em visão frontal interna global (FIGURA 13A), e em partes (FIGURAS 13B e 13C), em referência à mesma prótese 66 da FIGURA 12, demonstrando a distribuição espacial das camadas de lipossomas funcionalizados 79, de tipo uniforme de cada classe/tipo farmacológicos, ao redor de cada célula 67 do stent. A FIGURA 14 mostra o modelo 3 do stent 66, não associado ao seu revestimento biológico 60 de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas funcionalizados 79, em perspectivas espaciais, constituído por células 67 de bordas arredondadas, inicialmente em visão axial total, com apresentação de total retração ou compressão para prémontagem em cateter balão ou de aposição no locus a ser abordado, representado na FIGURA 14A; na FIGURA 14B, esta mesma perspectiva e dimensão em foco aproximado das bordas, e na FIGURA 14C, em foco aproximado na região mediana da prótese 66. A FIGURA 15 reflete, nas perspectivas 15A, 15B e 15C, o modelo 66 referido na FIGURA 14, representado em um nível de retração-compressão mediano, menos intenso que o precursor da FIGURA 14, isolado do seu "coating" farmacológico de liberação 60 constituído de nanopartículas funcionalizadas 79, e na FIGURA 16, reflete, da mesma forma, as perspectivas espaciais correspondentes aos stents 66 das FIGURAS 14 e 15, mas apenas em grau de retraçãocompressão mínima, de forma sequencial, como observado nas FIGURAS 16A, 16B e 16C, em perspectiva axial, foco de borda e região mediana, respectivamente, também separados de sua cobertura farmacológica 60 de estrutura nanofuncionalizada.

[ 136 ] A FIGURA 17 expõe a prótese 66 representada nas FIGURAS 14 a 16, conforme se denota do modelo 3, denudada de seu envoltório de disposição de fármacos 60, "coating" farmacológico, em dimensão padronizada para normal, a ser utilizada como referencial de apresentação de perspectiva espacial, também em visão axial, de foco de borda e região mediana da prótese 66, respectivamente, nas FIGURAS 17A, 17B e 17C. E na FIGURA 18, a representação desta prótese 66 referida na última figura, em nível de expansão máximo, conforme esperado para acoplamento final no locus vascular a ser abordado. Também seguindo as perspectivas de apresentação anteriores, axial na FIGURA 18A, região de borda na FIGURA 18B, e região mediana na

FIGURA 18C. [ 137 ] A FIGURA 19 mostra a prótese 66 modelo 3, retratada nas FIGURAS 14 a 18, em disposição longitudinal completa, à FIGURA 19A, em perspectiva mais aproximada de borda, FIGURA 19B e à FIGURA 19C, em detalhe da região mediana, em um nível de retração-compressão máximo, acompanhada de seu "coating" biológico de fármacos 60, onde se observa a disposição espacial das camadas de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas funcionalizados 79, sobre a estrutura do stent 66. Estes se apresentam em disposição aleatória, mesclados em cada célula 67 do stent, em relação a cada tipo de medicamento utilizado como transporte até sua liberação na parede celular alvo, agrupados em camadas sequenciais 80, umas sobre outras, imersos em uma matriz ou resina de conteúdo orgânico biocompatível e biodegradável, cada qual podendo apresentar constituição bioquímica diversa. A FIGURA 20 apresenta a mesma prótese 66 da figura anterior, completa com o seu peculiar sistema de liberação farmacológica 60 nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas 79, em um nível mínimo de retração, conforme já explanado em FIGURA 16, em sua perspectiva axial (FIGURA 20A), foco de sua borda (FIGURA 20B) e região mediana (FIGURA 20C), respectivamente. E na FIGURA 21, retrata-se o mesmo modelo das anteriores, também acompanhado de sua cobertura farmacológica 60 composta de lipossomas nanofuncionalizados 79, em nível máximo de expansão da prótese 66, em perspectiva axial, aproximada de borda e de região mediana, 21A, 21B e 21C, respectivamente.

[ 138 ] A FIGURA 22 engloba as perspectivas espaciais concernentes ao modelo 3 do stent 66, representadas nas últimas figuras, completo, inicialmente em uma projeção do interior da prótese, como na FIGURA 22A, em disposição longitudinal, acompanhado do seu peculiar sistema de liberação farmacológica 60 - nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas 79, em um nível máximo de retração- compressão; após, na FIGURA 22B, na mesma projeção interior e nível de retração- compressão, em disposição curvada da prótese 66, e na FIGURA 22C, numa projeção frontal e transversal de toda a prótese 66, sentido reto, no mesmo nível de retração- compressão, ambas com sistema de liberação de nanofuncionalização 60. Já a FIGURA 23 retrata as perspectivas espaciais do modelo 3 da prótese 66, representadas nas últimas figuras, perfazendo um nível mínimo de retração-compressão, inicialmente em uma projeção do interior da prótese 66, FIGURA 23A, disposição longitudinal, acompanhado do seu peculiar sistema de liberação farmacológica - nanopartículas funcionalizadas 60, mais precisamente lipossomas, em um nível mínimo de retração- compressão; após, na FIGURA 23B, na mesma projeção interior e nível de retração- compressão, em disposição curvada da prótese 66, e na FIGURA 23C, numa projeção frontal e transversal de toda a prótese 66, sentido reto.

[ 139 ] A FIGURA 24 representa a perspectiva espacial demonstrada na figura anterior, nas mesmas projeções, porém num estado de expansão máxima da prótese 66, acompanhada de sua cobertura farmacológica 60 de nanofuncionalização, portanto a FIGURA 24A em visão interna de sua disposição longitudinal e sentido reto, assim como a FIGURA 24B, em sentido curvo, ambas com visão interior da prótese 66, e na FIGURA 24C em projeção frontal de toda a prótese 66.

[ 140 ] A FIGURA 25 representa inicialmente, nas duas primeiras amostras, a configuração de malha aberta do modelo 3 da prótese 66 (células de curvas arredondadas), em um nível de retração-compressão máximo (FIGURA 25A), acompanhada de seu "coating" biológico de fármacos 60, onde se observa a disposição espacial das camadas de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas funcionalizados 79, sobre a estrutura do stent 66, em uma distribuição aleatória universal. A FIGURA 25B expõe a mesma malha descrita perfazendo o stent 66 em nível máximo de expansão da prótese; a FIGURA 25C exibe a perspectiva em projeção do interior da prótese 66, na disposição longitudinal, sentido reto, acompanhado do seu peculiar sistema de liberação farmacológica 60 - nanopartículas funcionalizadas, mais precisamente lipossomas 79, em um nível máximo de retraçãocompressão, ressaltando a disposição ordenada, de um mesmo tipo de fármaco em cada célula do stent 66, estes agrupados em camadas sequenciais, umas sobre outras. A FIGURA 25D corresponde à mesma perspectiva demonstrada na FIGURA 25C, mas em nível de expansão-insuflação máximo. As FIGURAS 25E e 25F mostram o mesmo modelo das anteriores, com a mesma perspectiva em projeção ao interior da prótese 66, com a mesma disposição seletiva do "coating" farmacológico 60, mas perfazendo sentido curvo. [ 141 ] A FIGURA 26 vem representar na letra A a perspectiva da prótese 66 em padrão normal de expansão, disposição longitudinal curva, num intervalo em que as nanopartículas funcionalizadas, neste caso, lipossomas 79, se deslocam da superfície da prótese 66 para o locus almejado de atuação, ou seja, a parede da artéria a ser abordada, para posterior internalização das partículas. Na FIGURA 26B, tem-se a mesma perspectiva da FIGURA 26A mas com um foco de aproximação na borda do stent 66; na FIGURA 26C, obtemos a mesma perspectiva da FIGURA 26A, mas em disposição longitudinal reta, e na FIGURA 26D obtemos uma visão da prótese 66 em disposição longitudinal curva, com o deslocamento dinâmico das partículas 79 em direção à parede vascular (fundo), em um grau de retração máxima intravascular. As FIGURAS E e F demonstram, em visão mais amplificada, a dissolução e deslocamento das nanopartículas 79 advindas da superfície do stent 66 para a parede do vaso.

[ 142 ] A FIGURA 27 mostra, na subdivisão das letras A, B, C e D, a perspectiva espacial da prótese 66 com configuração de malha aberta do modelo 3 (células de curvas arredondadas), em um nível de expansão normal, acompanhada de seu "coating" biológico de fármacos 60, onde se observa a disposição espacial das camadas de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas funcionalizados 79, sobre a estrutura do stent 66, em uma distribuição aleatória universal, mas principalmente seu acoplamento na parede do vaso acometido de lesão aterosclerótica, representado pela cor típica de fundo, inicialmente numa apresentação longitudinal total (FIGURA 27A), em uma apresentação de parte da prótese 66, com ênfase nos detalhes da borda (FIGURA 27B), em visão perspectiva subtotal axial, em detalhe com a borda e interior da prótese 66, em sentido curvado (FIGURA 27C) e na mesma apresentação longitudinal com borda em curva (FIGURA 27D).

[ 143 ] A FIGURA 28 é uma ilustração perspectiva de um dispositivo protético tubular cilíndrico 70, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação 60, cujos constituintes materiais que podem ser viáveis já se encontram supradescritos, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, tanto nas FIGURAS 28A, 28B como na FIGURA 28C, demonstrando o padrão referencial da quarta modalidade de apresentação geométrica, apresentando estrutura espacial que se dispõe perfazendo ângulos em suas delimitações, neste caso, observando-se uma linha de células 71 dispostas no sentido axial da prótese 70, cada célula 71 apresentará oito lados, constituindo oito ângulos internos, seis obtusos e dois agudos, como na FIGURA 3B, que alternativamente dispõe a prótese 70 vascular com hastes perfazendo ângulos agudos e obtusos na composição de cada célula 71 intra-stent. A FIGURA 28A mostra a visão perspectiva da prótese 70 em sentido axial, completa, a FIGURA 28B mostra a configuração da malha em parte da prótese 70 com ênfase na borda, e a FIGURA 28C detalha a parte mediana da prótese 70.

[ 144 ] A FIGURA 29 mostra a mesma prótese 70 delineada à FIGURA 28, inicialmente em detalhe da geometria da malha plana, na conformação do stent (FIGURA 29A), numa perspectiva frontal com visão do interior da prótese 70 na FIGURA 29B, e numa perspectiva interna da luz da prótese 70, sentido curvo, na FIGURA 29C. A FIGURA 30 expõe esta prótese 70 modelo 3 de células angulares, em uma comparação linear, do padrão não recoberto da camada de funcionalização 60 com o padrão recoberto da camada de lipossomas funcionalizados, cobertura farmacológica 60; assim, na FIGURA 30A, vê-se o stent 70 desnudo da cobertura farmacológica 60, e ao lado, FIGURA 30D, recoberto, em perspectiva longitudinal, em curva, ambos num mesmo grau de compressão-retração máximo. A FIGURA 30B mostra a mesma prótese 70, desnuda, e recoberta na FIGURA 30E, ambas num grau de compressão-retração mínimo. A FIGURA 30C se conjuga com a FIGURA 30F no mesmo comparativo, em que as próteses 70 se apresentam num grau de expansão total, tais quais acopladas no interior do vaso.

[ 145 ] A FIGURA 31 mostra a malha geométrica desta prótese 70, definida na figura anterior, também numa linearidade comparativa, em graus sequenciais de compressão-retração à hiperexpansão, assim FIGURA 31A contém a malha recoberta das camadas de nanopartículas funcionalizadas, lipossomas 79, em disposição aleatória, em grau máximo de compressão, e FIGURA 31D se apresenta neste grau, mas contendo a disposição da cobertura farmacológica 60 organizada de um tipo em cada célula 71 do stent 70. A FIGURA 31B denota a malha geométrica recoberta aleatoriamente de fármacos encapsulados nos lipossomas funcionalizados 79, assumindo um grau de compressão mínima do stent 70, e na FIGURA 31E a malha se mantém neste grau de dilatação, mas com a disposição organizada em cada célula 71 do stent; e na FIGURA 31C esta malha de disposição farmacológica 60 aleatória se apresenta em grau de hiperexpansão, assim como a colateral, FIGURA 31F, que mantém a disposição de organização farmacológica por célula 71 do stent. A FIGURA 32 exibe, em perspectiva espacial frontal da prótese 70, os graus sequenciais de expansão; assim a FIGURA 32A em grau de compressão máximo, FIGURA 32B com grau de compressão mínima e FIGURA 32C em grau de hiperexpansão, todas com cobertura farmacológica 60 de disposição aleatória dos constituintes; e em profundidade e numa perspectiva interna da luz da prótese 70, em gradação sequencial de expansão, tais como compressão máxima, na FIGURA 32D, compressão mínima, na FIGURA 32E, e expansão total, na FIGURA 32F, ressaltando nestas três últimas a cobertura 60 em disposição organizada de cada tipo de fármaco em cada célula 71 do stent 70.

[ 146 ] A FIGURA 33 representa a prótese demonstrada nas FIGURAS 28 a 32, inicialmente na letra A a perspectiva da prótese 70 em padrão normal de expansão, disposição longitudinal curva, num intervalo em que as nanopartículas funcionalizadas, neste caso, lipossomas 79, se deslocam da superfície da prótese para o locus almejado de atuação, ou seja, a parede da artéria a ser abordada, para posterior internalização das partículas. Na FIGURA 33B, tem-se a mesma perspectiva da FIGURA 33A, mas com um foco de aproximação na superfície do stent 70, também destacando o deslocamento das partículas lipossomais 79 para o interior do locus acometido da parede do vaso; na FIGURA 33C, obtemos a mesma perspectiva da FIGURA 33A, mas em disposição longitudinal curva, e na FIGURA 33D obtemos uma visão mais amplificada da prótese 70 em superfície, com o deslocamento dinâmico das partículas em direção à parede vascular (fundo), em um grau normal de expansão intravascular.

[ 147 ] A FIGURA 34 representa a prótese 70 demonstrada nas FIGURAS 28 a 33, em disposição longitudinal reta, em foco aproximado da borda do stent, acompanhada do "coating" biológico 60 das nanopartículas funcionalizadas, neste caso, lipossomas, em uma distribuição aleatória universal, em sequência crescente de expansão-insuflação, da FIGURA 34A a FIGURA 34E. FIGURA 34A com um nível máximo de retração, FIGURA 34B com um nível médio de retraçãocompressão, FIGURA 34C em nível mínimo de retraçãocompressão, FIGURA 34D em disposição de nível normal de apresentação, e FIGURA 34E em nível de expansão máximo. FIGURA 35 demonstra a perspectiva sequencial de expansãodilatação da mesma prótese 70 da FIGURA anterior, em disposição longitudinal curva, em extremidade anterior, mas com a cobertura 60 em disposição organizada de cada tipo de fármaco em cada célula 71 do stent. Assim, a FIGURA 35A representa o estado de compressão máxima da prótese, quando ela é acoplada ao balão de deposição na parede vascular, ou sistema de acoplamento de auto- expansão, a FIGURA 35B é um estado de compressão média, FIGURA 35C é um estado de compressão mínima, FIGURA 35D se mostra em estado de disposição normal de apresentação, e FIGURA 35E em estado de expansão-dilatação máximo.

[ 148 ] A FIGURA 36 representa a prótese 74 na modalidade 5 de nanofuncionalização de partículas, quer seja, como já aduzido, em perspectiva espacial geométrica do stent passível de produção como uma trama em estilo arabesque, de células 75 coaptadas umas às outras, reportando-se à FIGURA 8A. Neste caso em especial, observase em FIGURA 36A uma representação de prótese 74 em disposição longitudinal total reta, denudada de sua cobertura peculiar 60 de partículas nanofuncionalizadas 79, ou lipossomas. Na FIGURA 36B, obtemos este modelo de prótese descrita em um foco aproximado da borda do stent 74, e na FIGURA 36C, esta se encontra em disposição espacial longitudinal, perfazendo um grau acentuado de curvatura, em flexão de "S", de acordo com a capacidade de adaptabilidade à anatomia vascular a ser abordada. A FIGURA 37 espelha esta mesma prótese 74 da FIGURA anterior, em perspectiva espacial de disposição longitudinal curva anterior, na FIGURA 37A, em perspectiva de visão interna da malha, frontal e sentido em curvatura na FIGURA 37B, ambas recobertas com as camadas de nanofuncionalização 60, lipossomas 79, em disposição organizada de tipo farmacológico em cada célula 75 da prótese, e nas FIGURAS 37C e 37D, a representação detalhada da malha da prótese 74, respectivamente, com tipo de cobertura 60 aleatória das nanopartículas funcionalizadas e com tipo de cobertura 60 organizada em cor única em cada célula 75 da prótese.

[ 149 ] Na FIGURA 38, observam-se as perspectivas em sequência de dilatação-expansão desta prótese 74 das FIGURAS 36 e 37, junto à cobertura 60 de forma aleatória de lipossomas funcionalizados 79, em disposição longitudinal reta, em uma parte proximal da prótese 74. Assim, a FIGURA 38A representa o estado de compressão máxima da prótese 74, quando ela é acoplada ao balão de deposição na parede vascular, ou sistema de acoplamento de auto-expansão, a FIGURA 38B é um estado de compressão média, FIGURA 38C é um estado de compressão mínima, FIGURA 38D se mostra em estado de disposição normal de apresentação, e FIGURA 38E em estado de expansão-dilatação máxima.

[ 150 ] A FIGURA 39 apresenta uma segunda apresentação da modalidade 5, por óbvio denominada modelo 6, a prótese 76 em uma outra derivação, num padrão arabesque interceptado por células em formato losangular 78, também em seguimento às células principais 77, como demonstrado nas FIGURAS 8B e 8C. Na FIGURA 39A, obtemos uma visão perspectiva desta prótese 76 em disposição longitudinal reta, em nível normal de expansão, denudada de seu "coating" biológico 60 de partículas nanofuncionalizadas. A FIGURA 39B exibe a perspectiva desta prótese 76 de visão interna da malha, frontal e sentido em curvatura, e a FIGURA 39C mostra, em detalhe, o padrão geométrico em plano da malha aplicada a esta prótese 76, ambas isoladas da cobertura de nanofuncionalização 60. A FIGURA 40 mostra a derivação desta quinta modalidade, prótese 76 modelo 6, onde se observa o padrão arabesque interceptado por células em formato losangular 78, também em seguimento às células principais 77, como demonstrado nas FIGURAS 8B e 8C também, em perspectivas sequenciais de dilatação-expansão aplicáveis à prótese 76, junto ao tipo de cobertura 60 organizada de lipossomas funcionalizados 79, em cor única em cada célula da prótese 76, representando cada cor um único tipo de fármaco a ser aplicado, assumindo a disposição longitudinal reta total da prótese 76. Assim, a FIGURA 40A representa o estado de compressão máxima da prótese 76, quando ela é acoplada ao balão de deposição na parede vascular, ou sistema de acoplamento de auto-expansão, a FIGURA 40B é um estado de compressão média, FIGURA 40C é um estado de compressão mínima, FIGURA 40D se mostra em estado de disposição normal de apresentação, e FIGURA 40E em estado de expansãodilatação máxima. A FIGURA 41, por sua vez, apresenta a mesma modalidade de prótese 76, entretanto em perspectiva de visão interna da malha, frontal e sentido reto, perfazendo situações sequenciais de níveis de expansãodilatação aplicáveis à prótese 76, junto ao tipo de cobertura 60 de disposição aleatória de lipossomas funcionalizados 79. Desta forma, a FIGURA 41A representa o estado de compressão máxima da prótese 76, quando ela é acoplada ao balão de deposição na parede vascular, ou sistema de acoplamento de auto-expansão, a FIGURA 41B é um estado de compressão média, FIGURA 41C é um estado de compressão mínima, FIGURA 41D se mostra em estado de disposição normal de apresentação, e FIGURA 41E em estado de expansão-dilatação máxima.

[ 151 ] A FIGURA 42, neste caso peculiar, tomando por base o protótipo referencial principal 56 conforme demonstrado na FIGURA IA e na FIGURA 1B, representado pelo modelo de 15 mm de extensão por 4 mm de diâmetro, exibe-se a malha geométrica que o constitui, contendo 5 (cinco) losangos 57 no sentido axial por 5 (cinco) cordões de losangos 57 perfazendo o cilindro, obtemos numa sequência crescente da malha que o constitui em expansãodilatação da prótese 56, a FIGURA 42A com um nível máximo de retração, a FIGURA 42B, com um nível mediano de retração, e na FIGURA 42C com um nível máximo de expansão intravascular.

[ 152 ] A FIGURA 43 exibe o protótipo referencial principal 56 representado na malha da FIGURA anterior, mas perfazendo o stent em si, em disposição longitudinal global reta, representado pelo modelo de 15 mm de extensão por 4 mm de diâmetro, contendo 5 (cinco) losangos 57 no sentido axial por 5 (cinco) cordões de losangos 57 perfazendo o cilindro, disposto numa sequência crescente em expansãodilatação da prótese. Desta forma, obtemos, em foco aproximado, a FIGURA 43Acom um nível máximo de retração, a FIGURA 43B, com um nível mínimo de retração, e na FIGURA 43C com um nível máximo de expansão intravascular. Ainda nestas perspectivas denudados da cobertura biológica 60 de nanofuncionalização de partículas. [ 153 ] A FIGURA 44 repete o modelo referencial 56 das duas últimas, também denudado de seu "coating" biológico 60, mas mostrando em sequência de expansãodilatação a perspectiva frontal anterior da prótese, nas FIGURAS 44A, 44B e 44C, como também exibindo a perspectiva em visão interior da malha do stent 56, em sentido reto, também em gradação crescente de retração-expansão na luz vascular, nas FIGURAS 44D, 44E e 44F. Assim, nas FIGURAS 44A e 44D, obedecem um nível máximo de retração, nas FIGURAS 44B e 44E, com um nível mínimo de retração, e nas FIGURAS 44C e 44F com um nível ótimo de expansão intravascular.

[ 154 ] A FIGURA 45 exibe uma ilustração perspectiva do dispositivo protético tubular cilíndrico 56, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, associado ao seu "coating" cobertura farmacológica de liberação 60, constituída de nanopartículas funcionalizadas, quer sejam, lipossomas funcionalizados 79, conforme se faz descrito nas FIGURAS IA e 1B, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, demonstrando o padrão referencial principal adotado, perfazendo o stent 56 em si, em disposição longitudinal global reta, representado pelo modelo de 15 mm de extensão por 4 mm de diâmetro, contendo 5 (cinco) losangos 57 no sentido axial por 5 (cinco) cordões de losangos 57 perfazendo o cilindro, demonstrado na FIGURA 45A e conforme explanado das FIGURAS 42 a 44, como também pelo modelo de apresentação de 5 mm de diâmetro por 18 mm de extensão de 6 (seis) losangos 57 no sentido longitudinal da prótese 56 e formando 5 (cinco) cordões destes 57, no preenchimento do perímetro do círculo, demonstrado na FIGURA 45B. Observa-se o "coating" farmacológico 60 assumindo disposição aleatória global na superfície da prótese, em ambos.

[ 155 ] A FIGURA 46 exibe a ilustração perspectiva dos mesmos dispositivos protéticos 56 da FIGURA anterior, associados ao seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação 60, constituída de nanopartículas funcionalizadas, quer sejam, lipossomas funcionalizados 79, conforme se faz descrito nas FIGURAS IA e 1B, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, demonstrando o padrão referencial principal adotado, perfazendo o stent 56 em si, em disposição longitudinal global reta, representado pelo modelo de 15 mm de extensão por 4 mm de diâmetro, representando a FIGURA 46A, contendo 5 (cinco) losangos 57 no sentido axial por 5 (cinco) cordões de losangos 57 perfazendo o cilindro, conforme explanado das FIGURAS 42 a 44 e 45A, como também pelo modelo de apresentação de 5 mm de diâmetro por 18 mm de extensão, de 6 (seis) losangos 57 no sentido longitudinal da prótese 56 e formando 5 (cinco) cordões destes 57, no preenchimento do perímetro do círculo, representado na FIGURA 46B. Observa-se, alternativamente, o "coating" farmacológico 60 assumindo disposição ou distribuição organizadas consoante ao tipo de cobertura aplicável, identificados em cor única em cada célula 57 da prótese 56, em sua superfície, em ambos os casos.

[ 156 ] Reportando-se à FIGURA 2, a FIGURA 47 reitera a perspectiva de apresentação da prótese, onde se define a ilustração perspectiva de um dispositivo protético tubular cilíndrico 65, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter balão ou autoexpansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação 60, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, demonstrando o padrão referencial da segunda modalidade de "design", dentro deste mesmo espectro de células losangulares 59, em cordões unidos por uma estrutura de interconexão 61 também análoga em formato geométrico, pois esta apresenta um padrão de trama em conexão, também em forma losangular aberta 61, representado na malha de constituição geométrica, conexão esta entre células losangulares 59, as quais formam os cordões de células 59 no sentido axial, perfazendo um encaixe entre os lados inferior e superior direitos de dois losangos 59 sequenciais e os lados inferior e superior esquerdos dos outros losangos 59 adjacentes, incluindo um acabamento em moldura 62 nas partes superior e inferior deste losango de conexão 61, de sorte que estas molduras repousam sob o início de cada um dos lados superior direito e esquerdo das células losangulares 59 adjacentes e no início de cada um dos lados inferiores direito e esquerdo que compõem as células losangulares 59 sequenciais no sentido axial da prótese 65. Aqui se faz representado pelo modelo de 18 mm de extensão por 4 mm de diâmetro, contendo 6 (seis) losangos 59 no sentido axial por 4 (quatro) cordões de losangos 59 perfazendo o cilindro, obtidos numa sequência crescente em expansão-dilatação da prótese 65. Desta forma, obtemos, em foco aproximado, a FIGURA 47A com um nível máximo de retração, a FIGURA 47B, com um nível mediano de retração, e na FIGURA 47C com um nível máximo de expansão intravascular. Nas FIGURAS 47D, 47E e 47F, respectivamente, está disposta a geometria da malha plana, em grau crescente de expansão-dilatação da prótese 65. Neste diapasão, obtém-se na FIGURA 48 uma perspectiva do protótipo referencial 65 da segunda modalidade de "design", representado na malha da FIGURA anterior, isolado de seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação 60, mas perfazendo o stent em si, em disposição espacial frontal reta, e numa perspectiva de visualização do interior da prótese 65, nas FIGURAS 48A, 48C e 48E, como também exibindo a perspectiva em visão interior da malha do stent 65, em sentido reto, em gradação crescente de retraçãoexpansão na luz vascular, nas FIGURAS 48B, 48D e 48F, aqui representado também pelo modelo de 18 mm de extensão por 4 mm de diâmetro, contendo 6(seis) losangos 59 no sentido axial por 4(quatro) cordões de losangos 59 perfazendo o cilindro, os quais obtemos, numa sequência crescente, os níveis de expansão-dilatação da prótese 65. Assim, nas FIGURAS 48A e 48B, obedecem um nível máximo de retração, nas FIGURAS 48C e 48D, com um nível mínimo de retração, e nas FIGURAS 48E e 48F com um nível máximo de expansão intravascular.

[ 157 ] A FIGURA 49 exibe uma ilustração perspectiva do dispositivo protético tubular cilíndrico 65, tipo estentor padronizado, expansível intraluminalmente, por cateter-balão ou auto-expansível, em suporte metálico ou em resina biocompatível, agora associado ao seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação 60, constituída de nanopartículas funcionalizadas, quer sejam, lipossomas funcionalizados 79, conforme se faz descrito nas FIGURAS 2A e 2B, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, demonstrando o padrão referencial da segunda modalidade de "design" adotado, perfazendo o stent em si, em disposição longitudinal global reta, representado pelo modelo de 18 mm de extensão por 5 mm de diâmetro, definido nas FIGURAS 49A a 49F e contendo 5 (cinco) losangos 59 no sentido axial por 4 (quatro) cordões de losangos 59 perfazendo o cilindro, sendo que nas FIGURAS 49A a 49C, a prótese 65, disposta longitudinalmente em sentido reto, mostra- se em graus crescentes de expansãodilatação, com a sua cobertura farmacológica 60 assumindo disposição organizada, uniforme em cada tipo de célula da prótese 65; e conforme as FIGURAS 49D a 49F mostram, a malha geométrica deste modelo de prótese 65 se abre plana, e se define, do mesmo modo, em graus crescentes de expansãodilatação na luz vascular. Observa-se o "coating" farmacológico 60 assumindo, da mesma forma, disposição organizada e uniforme em cada célula 59 da superfície da prótese 65, nos últimos três exemplos.

[ 158 ] A FIGURA 50 exibe a ilustração perspectiva dos mesmos dispositivos protéticos 65 da FIGURA anterior, associados ao seu "coating" - cobertura farmacológica de liberação 60, constituída de nanopartículas funcionalizadas, quer sejam, lipossomas funcionalizados 79, conforme se faz descrito nas FIGURAS 2A e 2B, onde se faz observável o padrão conformacional de sua malha, demonstrando o padrão referencial secundário adotado, perfazendo o stent 65 em si, em disposição longitudinal global reta, representado pelo modelo de 18 mm de extensão por 5 mm de diâmetro, contendo 5 (cinco) losangos 59 no sentido axial por 4(quatro) cordões de losangos 59 perfazendo o cilindro, conforme demonstrados nas FIGURAS 47 a 49. Observando-se, alternativamente, o "coating" farmacológico 60 assumindo disposição ou distribuição aleatórias consoante ao tipo de cobertura aplicável, identificado em forma difusa em cada célula 59 da prótese, em sua superfície. Assim, das FIGURAS 50A a 50C, destaca-se a perspectiva da prótese 65, disposta longitudinalmente em sentido reto, mostrando-se em graus crescentes de expansãodilatação, e conforme as FIGURAS 50D a 50F mostram, a malha deste modelo de prótese 65 se abre plana, e se define, do mesmo modo, em graus crescentes de expansão-dilatação na luz vascular.

[ 159 ] A FIGURA 51 enfatiza a funcionalidade peculiar aduzida ao parágrafo 66 deste documento, representando a alternativa de modalidade de liberação das nanopartículas funcionalizadas 79 do stent, em qualquer de suas apresentações, como exposto na FIGURA 51A, pela sobreposição de camadas de sustentação 80 para estas nanopartículas, mais detalhadamente na FIGURA 51B, representadas por resina biocompatível, filme biológico ou gel, nas quais diferem os coeficientes de biodegradabilidade e dissolução em tecidos orgânicos, em ordem decrescente no sentido da haste da prótese, quer sejam, as de maior biodegradabilidade ocupando as camadas mais superiores, e as de menor, as inferiores, como demonstrado na FIGURA 51B. Desta forma, é viável a programação temporal e seletividade tipológica da liberação das nanopartículas 79, conferindo caráter gradual, regulado e contínuo de liberação de fármacos diversos, no sentido de prevenir a reestenose coronária e induzir a regeneração precoce da parede vascular antes acometida, apresentando seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis. A FIGURA 52 demonstra, em corte seccional transversal da haste dos stents, em qualquer modalidade, a sua disposição de cobertura farmacológica 60 de elementos de nanofuncionalização, quer sejam, lipossomas funcionalizados 79. Na FIGURA 52A, obtemos uma perspectiva de corte representativo referente ao stent 70, modelo 4, de componentes já exaustivamente descritos, em que a disposição da cobertura farmacológica 60 da haste se dá de forma aleatória, com vários tipos farmacológicos de lipossomas 79 entremeados e difusamente albergados, na qual também se verificam a camada 82 aderida à superfície de polimento da haste do stent 70, representada por resina biologicamente compatível, com função de estabilização, sustentação e isolamento, assim como a camada de revestimento e proteção externa 81, que também abarca função de proteção, estabilização química e espacial, e também isolamento do "coating" farmacológico 60 ideal a ser aplicado na prótese. A FIGURA 52B apresenta a prótese 70, escolhida como mero exemplar, e seu corte seccional de haste cuja cobertura farmacológica 60 se dá de forma organizada, com distribuição uniforme de cada tipo farmacológico de lipossomas 79 em cada célula do stent 70, de onde se observa a distribuição espacial do revestimento farmacológico 60 do corte com cor uniforme, como também as camadas de revestimento - resinas de proteção, externa e interna, 81 e 82 respectivamente. A FIGURA 52C revela o exemplo da prótese 76 com a secção transversa da haste, revelando a alternativa de disposição do revestimento farmacológico 60 de nanofuncionalização, lipossomas funcionalizados 79, em camadas 80 sobrepostas, conforme já descrito por conferirem diferentes coeficientes de biodegradabilidade nos tecidos orgânicos, visto que as nanopartículas 79 estarão imersas em resinas específicas biocompatíveis dotadas de graus crescentes de biodegradabilidade e difusão, no sentido mais externo das hastes, no caso em exemplo da prótese 76. Ainda observadas também as camadas de proteção interna 82 e externa 81.

[ 160 ] A FIGURA 53 reporta-se à viabilidade de apresentação alternativa da cobertura biológica 60 de nanopartículas funcionalizadas 79 ser acoplada externamente à superfície da prótese delimitada por uma membrana biocompatível, portanto móvel, sendo a prótese útil para seu suporte no interior do vaso, conforme explanado no parágrafo 63, onde, reitera-se, se faz factível a aplicação de um revestimento externo 83 cujo padrão geométrico obedecerá ao padrão geométrico da malha do determinado tipo de stent a ser empregado, quer seja, qualquer um dos seis modelos de malha referenciados neste documento pode ser empregado como um suporte interno, um esqueleto, para o acoplamento do revestimento biológico 83. Este considerado como aplicação e derivação de processos de engenharia tecidual, priorizando uso de materiais biocompatíveis, como também constituintes típicos de membranas celulares ou de tecidos orgânicos, ou seja, uma membrana produzida por técnicas de bioengenharia, cujos constituintes podem ser macroproteínas, aminoácidos, lipoproteínas, lipídeos, substratos inorgânicos, entre outros. Desta forma, como observado na FIGURA 53A, este "coating" biológico 60 a ser empregado estará envolvido por esta membrana biocompatível 83, podendo apresentar superfície microporosa ou não, de acordo com a exigibilidade de facilitação de transporte e difusão de fármacos intralipossomais internalizados 79, e obedecerá ao padrão geométrico da malha da prótese de sustentação interna, e em suas cavidades estarão distribuídos os fármacos a serem empregados, introduzidos no interior destas nanopartículas funcionalizadas, ou lipossomas funcionalizados 79. Trata-se, portanto, de uma cobertura 83 de dupla membrana de envoltório, lacrada em suas extremidades, com cavidades internas, correspondentes em forma geométrica às células do stent de suporte interior (bolsas), as quais conterão as nanopartículas funcionalizadas 79 a serem empregadas. Estas também poderão obedecer a uma disposição organizada, ou seja, um tipo farmacológico em cada bolsa referente à célula do stent, ou uma disposição aleatória de todas as nanopartículas. Neste caso, a perspectiva representada para exemplificar a modalidade concerne ao modelo 3 da prótese 66 previamente descrita, FIGURAS 09 a 27, demonstrando o padrão referencial da terceira modalidade de apresentação geométrica, apresentando estrutura espacial que se dispõe em células em formato de asa (ou til) 67, em base alargada, no qual a ponta frontal 68 se coapta em sua concavidade anterior com a ponta dorsal 69, convexa, da célula adjacente, todas coaptadas umas às outras, dispostas em sentido longitudinal da prótese, conforme se faz observar na FIGURA 3A. De forma exemplificada, o formato de cada célula 84 deste "coating" externo tanto pode apresentar envoltório em curvas (hastes em curvas sinusoidais), como na FIGURA 3A, respeitando a apresentação geométrica do stent de suporte interno, ou a célula 86, perfazendo ângulos em suas delimitações, a ser descrita em seguida (FIGURA 54); neste caso, observando-se uma linha de células 86 dispostas no sentido axial da prótese, cada célula 86 apresentará oito lados, constituindo oito ângulos internos, seis obtusos e dois agudos, em que alternativamente se dispõe a prótese vascular 70 de suporte, com hastes perfazendo ângulos agudos e obtusos na composição de cada célula intra-stent. É representada então, nesta FIGURA 53, a prótese 66 e seu revestimento biológico externo 83 (sistema de liberação farmacológico de nanofuncionalização + membrana de envoltório), contendo as nanopartículas funcionalizadas, lipossomas 79, tanto em visão globalmente fechada do revestimento, FIGURA 53A, como em visão de secção transversal da prótese como um todo, FIGURA 53B, demonstrando, no interior deste "coating" exterior 83, as nanopartículas funcionalizadas 79 aptas a serem gradativa e sequencialmente liberadas na parede vascular. Tais FIGURAS mostram o padrão geométrico da malha do revestimento concernente a este exemplar, ressaltando que dependendo do padrão geométrico da malha de cada prótese, o revestimento também o acompanhará, ainda mister enfatizar que este revestimento biológico 83 apresenta-se todo fechado, inclusive em sítio das bordas do stent 66.

[ 161 ] Na FIGURA 54, a perspectiva representada para exemplificar a modalidade de aplicação deste "coating" externo 85 concerne ao modelo 4 da prótese 70 previamente descrita, como se pode depreender das FIGURAS 28 a 35, na FIGURA 54A demonstrando o padrão referencial da quarta modalidade de apresentação geométrica em referência ao stent de suporte interno 70, apresentando estrutura espacial que se dispõe em células 86, perfazendo ângulos em suas delimitações, neste caso, observando-se uma linha de células 86 dispostas no sentido axial da prótese, cada célula 86 apresentará oito lados, constituindo oito ângulos internos, seis obtusos e dois agudos, em que alternativamente se dispõe a prótese vascular 70 com hastes perfazendo ângulos agudos e obtusos na composição de cada célula 71 intra-stent. Ainda neste caso, observamos no "coating" externo 85 que a linha de células 86 sequencial/adjacente, disposta também no sentido axial da prótese, terá suas células 86 encaixadas na concavidade anterior na qual a célula 86 traseira perfaz, esta da linha adjacente anterior disposta no sentido axial da prótese 70, e na convexidade posterior formada pela célula 86 imediatamente seguinte da também linha imediatamente anterior adjacente. De maneira global, visualmente observando-se, obtemos uma estrutura com distribuição espacial em que as células 86 se apresentam em formato de um degrau, constituído geometricamente por dois paralelogramos, no sentido axial 87, e um retângulo, no sentido transversal 88, disposto ligeiramente em rotação, fazendo lembrar a forma de uma cadeira sem encostos e sem os pés traseiros, apresentando disposição espacial de rotação a 45^ para esquerda. A ponto de que, na linha subsequente de células 86 dispostas no sentido axial, cada célula 86 obteria um formato também de cadeira conforme descrita, mas com rotação do seu eixo para 45^ à direita. A FIGURA 54B mostra esta potencial perspectiva em secção transversal frontal da prótese, no caso o stent 70, e o revestimento biocompatível poroso 85, com o coating farmacológico interno. As FIGURAS 54C e 54D revelam em perspectiva de visão superior que este revestimento biológico 85 apresenta-se todo fechado, inclusive em sítio das bordas do stent 70.

[ 1 62 ] A FIGURA 55 demonstra, alternativamente, que esta mesma peculiaridade funcional poderá ser utilizada diante da possibilidade inovadora de incorporação de fármacos em implantes médicos, se utilizando múltiplos reservatórios 89, em placas eletrônicas, contendo pequenas doses destes fármacos - fármacos precursores 91, no que concerne a utilização de microchips 90, os quais vêm representar um novo tipo de tecnologia capaz de realizar a liberação de diversos fármacos, por longos períodos de tempo. O avanço tecnológico veio a propiciar o surgimento dos sistemas de liberação prolongado de medicações, sigla IDDS em inglês ("Implantable Drug Delivery Systems"), entre os quais se inclui a microfabricação de sistemas de liberação controlada, dotados de uma capacidade microeletrônica inteligente e programável, em que consistem os microchips. Estes são viáveis de serem produzidos em diversos padrões e formatos, com função simultaneamente pulsátil, propiciando maiores índices de acurácia e isolamento do fármaco do meio externo. Neste seguimento, faz-se factível a apresentação complementar de meios de liberação das nanopartículas funcionalizadas intra-stent, digam-se lipossomas 79. O estojo ao qual se acopla o microchip 90 também demonstrou alta taxa de biocompatibilidade, com ausência de resposta imune e de níveis séricos de marcadores inflamatórios, parâmetros verificados na esmagadora maioria dos casos, visto que há um envelopamento do implante (cápsula tecidual) pelo próprio organismo, o que também não afetou a cinética de liberação dos fármacos. Neste seguimento, faz-se factível a apresentação complementar de meios de liberação das nanopartículas funcionalizadas intra-stent, digam-se lipossomas funcionalizados 79, através de uma indução de fármacos precursores 91 advindos de um microchip subdérmico ou intraorgânico 90 implantado no corpo, os quais ao serem liberados na corrente sanguínea por este microchip 90, após determinado intervalo de tempo, atingem o dispositivo protético vascular, stent farmacológico, mais preponderantemente, em sua superfície interna, e através de uma conjugação com a matriz interna de suporte das camadas laminares 80 destes lipossomas funcionalizados 79 (combinação e reação farmacológicas, precipuamente por hidrólise enzimática, ou outros tipos alternativos de reação química compatíveis com o meio), são responsáveis por executar a liberação das medicações intra-stent, quer sejam, lipossomas funcionalizados 79, contidos e alojados em camadas específicas 80 sobrepostas, em que constituem a cobertura global farmacológica 60 do stent. Esses fármacos precursores 91, liberados de forma controlada e programada por este microchip intradérmico 90, apresentam seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle sobre este implante microchip 90 de qualquer modalidade de central externa, "software" ou aparelho de comunicação móvel 92. Presença de nanossensores coadjuvantes na estrutura do biochip liberador é passível de introdução, com a função de medição de volume de pulsos de liberação, variáveis hemodinâmicas e bioquímicas séricas, controle de intervalos, concentrações, etc. Ressalta-se ainda ser factível a incorporação de nanossensores/nanochips não somente neste biochip implantável 90 na pele, mas podendo até mesmo ser representados e localizados na superfície interna do stent ou dispostos nos próprios intervalos entre células, aptos a regular e aferir compulsoriamente as taxas de concentração de fármacos intra-stent, meia-vida sérica da medicação, taxa de metabolização sequencial, e tempo de eliminação do fármaco, entre várias outras variáveis farmacológicas, metabólicas, como também marcadores bioquímicos.

[ 163 ] Do prolongamento do tempo de liberação farmacológica intra- stent: uma alternativa plausível na obtenção de intervalos de tempo prolongados na liberação de certos fármacos, para o controle da hiperplasia miointimal e reestenose tardia, além de prevenção de fenômenos de trombose aguda e sub-aguda pós-implante destes tipos de prótese, seria a função de estocagem de lipossomas funcionalizados 79 no interior dos reservatórios do próprio microchip implantável 90, visando a manutenção tardia de níveis séricos ótimos de fármacos específicos no controle de eventos adversos pós-angioplastia coronária, fármacos estes contidos nestes lipossomas funcionalizados, conforme se depreende da FIGURA 56. De tal sorte que, na consecução de funcionalização químico-orgânica específica para tecidos acometidos da parede arterial, em processo inicial ou tardio de lesão aterosclerótica, fibrose e isquemia das diversas camadas da parede arterial coronária, a complementação de atuação direta farmacológica nanofuncionalizada no segmento arterial tratado com a prótese vascular, além de suas extremidades, se apresenta como uma excelente e inovadora opção no controle tardio do crescimento da placa aterosclerótica "de novo", quer seja, reestenose intra-stent. Tal liberação tardia de lipossomas funcionalizados 79 advindos do microchip implantável 90 terá caráter gradual, regulado e contínuo de fármacos diversos, no sentido de prevenir a reestenose coronária e induzir a regeneração precoce da parede vascular antes acometida, apresentando seu pulso de liberação na corrente sanguínea, assim como intervalos, concentração, e outras variáveis farmacológicas potencialmente mensuráveis, sujeitos a controle sobre este implante microchip 90 de qualquer modalidade de central externa, software ou aparelho de comunicação móvel 92, através do uso de ondas de radiofrequência, ou qualquer outro sistema de transmissão / transformação de energia compatível. Nanossensores/nanochips também podem se fazer presentes neste biochip implantável 90 em associação, que constitui o sistema de liberação em sua complexidade. Neste diapasão, observa-se o vaso sanguíneo 95 e seu locus a ser tratado, acometido da placa aterosclerótica 96, precipuamente constituída de lipídeos, mas também pode apresentar-se com outros materiais prevalentes, como cálcio, trombo, etc, dependendo da gravidade e do estágio da doença, e, em conjunto, a chegada e difusão ativa (internalização) das estruturas lipossomais nanofuncionalizadas 79 para os sítios específicos, os quais foram o alvo do objeto de procedimento de funcionalização na parede dos lipossomas. Tal processo de atuação na parede vascular acometida 95 tanto pode se dar simultaneamente com todos os tipos de lipossomas carreadores dos diversos fármacos envolvidos, ou dar-se de forma controlada, pulsada e/ou intervalada, neste caso sob controle de uma central externa, um programa de sinais ou um aparelho de comunicação móvel 92, os quais controlando e se conectando ao biochip implantado 90 seria responsável pela liberação ordenada e programada de cada espécie lipossomal 79, em conjunto depositada em determinado microrreservatório 89 contido naquele 90, contendo especificamente um determinado tipo de fármaco.

[ 164 ] As Figuras 57 e 58 mostram em detalhes as representações esquemáticas de lipossomas, os quais sofrerão processo de nanofuncionalização para o emprego deste privilégio de invenção. A FIGURA 57 apresenta a estrutura de um lipossoma convencional 93 (FIGURA 57A), em secção transversa em sua linha mediana, com liberação dos fármacos internalizados 79, e as características de lipossomas unilamelares (a) e multilamelares (b), representados na FIGURA 57B. A FIGURA 58A representa a diferenciação constituinte entre um lipossoma 93 e uma micela 94, em que o primeiro detém uma bicamada lipídica, em analogia às membranas celulares orgânicas. E a FIGURA 58B mostra em síntese, num diagrama já reconhecido, as diversas possibilidades, subdivisões, funcionais dos lipossomas 93.

[ 165 ] Centenas de milhões de pacientes em todo o mundo são submetidos anualmente a procedimentos intervencionistas coronarianos, e os "stents" vasculares representam, nesse caso, o maior avanço na área, sendo rotineiramente utilizados em mais de 90% dos casos. Um razoável número de vantagens e aplicabilidade pode ser constatado como:

1. Tratamento da doença aterosclerótica multivascular;

2. Dilatação de duetos orgânicos, como no sistema urogenital, respiratório e trato biliar, assim como estenoses congênitas de origem vascular;

3. O "coating" biológico tem sua aplicação aceitável como revestimento de válvulas cardíacas artificiais e naturais, de filtros intravasculares, e dispositivos intraorgânicos;

4. Passível de oferecer uma ideal plataforma de sustentação para depósito e liberação de células-tronco, objetivando a promoção do processo de remodelamento e resolução fisiológica equilibrados da parede vascular acometida.

[ 166 ] O campo da Cardiologia Intervencionista desenvolveu-se grandemente, e a aplicação da angioplastia coronária transluminal percutânea tem-se revelado cada vez mais rotineira. Os primeiros stents farmacológicos, eluidores de medicação, foram primariamente concebidos no intuito de reduzir a proliferação neointimal intra-stent, e desta forma, prevenir a ocorrência precoce ou tardia de reestenose vascular. Embora a primeira geração destes stents farmacológicos tenham obtido relativa eficácia na redução da reestenose através de todos os grupos e tipos de lesão virtualmente, a sua segurança sofreu limitação em virtude da baixa biocompatibilidade das matrizes poliméricas empregadas, do processo de reendotelização tardia da prótese na camada do vaso, causando um aumento nas chances de ocorrência clínica de trombose tardia intravascular, além da toxicidade local das medicações intra-stent no segmento vascular abordado. [ 167 ] Assim sendo, como os polímeros de longaduração e considerável espessura, empregados na geração anterior dos stents farmacológicos, foram apontados como os responsáveis na perpetuação da resposta local inflamatória vascular, e por potencialmente induzir a complicação da trombose aguda e subaguda, fazia-se imprescindível o desenvolvimento de stents farmacológicos não poliméricos, e consequentemente, o conceito da criação de um dispositivo que abarcasse a função de carrear, liberar e controlar o processo de eluição dos fármacos intra-stent, durante um predeterminado intervalo de tempo, emerge como uma promissora alternativa.

[ 168 ] Neste seguimento, o emprego inovador de nanopartículas funcionalizadas em dispositivos ou próteses orgânicas e vasculares, naquelas quais se podem colocar "grupos químicos" funcionais em sua superfície (moléculas, polímeros, aminas, enzimas, etc), de modo a lhes conferir as características físico-químicas desses grupos, vêm representando os maiores avanços obtidos na área de pesquisas biotecnológicas, com o surgimento de novas classes de sistemas de liberação controlada de fármacos. Em outras palavras, podemos colocar funções específicas na superfície dessas nanopartículas e modificar seu comportamento num dado ambiente para que essa possa cumprir uma dada tarefa predeterminada, por exemplo, capturar uma enzima. Ademais, a biofuncionalização de nanopartículas é uma das áreas que vem recebendo maior atenção na última década devido à alta procura por sistemas biocompatíveis e de "drug delivery"(liberação de drogas no sítio específico).

[ 169 ] Do que se conclui que a utilização de sistemas nanoestruturados (nanopartículas, nanotubos, nanofios etc.) para realizar entrega de remédios permite o desenvolvimento de novos sistemas para um transporte eficiente destes fármacos, onde há uma liberação controlada destes medicamentos, aos tecidos doentes de sistemas vivos. Estes medicamentos são ligados às nanoestruturas de maneira controlada, sendo comumente chamado de funcionalização, ou seja, você passa a dar uma função específica àquela nanopartícula. Junto à medicação é também ligado outra(s) molécula(s) que chamamos de marcador. Marcadores são componentes químicos que têm afinidade com determinadas células de nosso corpo. Estes marcadores são na verdade o equivalente ao ter endereço em mãos da célula-alvo, pois é ele que vai endereçar a entrega correta do medicamento. Numa outra analogia, podemos dizer que este marcador seria como uma chave capaz de abrir somente uma determinada porta, e a porta seria a célula doente.

[ 170 ] Por fim, o escopo deste privilégio deinvenção reside na aplicação da nanotecnologia associada a dispositivos e próteses vasculares e orgânicas, permitindo o desenvolvimento de medicamentos e terapias mais eficazes, e nesta vertente, a obtenção de sistemas capazes de encapsular, transportar e entregar fármacos em regiões específicas no organismo revela-se numa estratégia que visa melhorar a administração de medicamentos no tecido doente, minimizando os efeitos colaterais causados pelos medicamentos convencionais. Nesse sentido, as nanopartículas são capazes de proteger os fármacos in vivo, além de aumentarem sua difusão e absorção epitelial, modificando a sua farmacocinética e perfil de distribuição. Os lipossomas, além de serem modelos de membrana celular, também são excelentes sistemas biocompatíveis de formulação, carreamento e liberação de fármacos.