Amide des Cysteins als Inhibitoren der Farnesyltransferase Die Erfindung betriffl Amide von substituierten Carbonsäuren und Aminosäuren, die als pharmazeutisch wirksame Verbindungen, insbesondere als Hemmstoffe der Farnesyl- transferase als neue potentielle Krebstherapeutika, geeignet sind.

Mit einem Anteil von mehr als 20% stellen Krebserkrankungen die zweithäufigste Todesursache in der westlichen Welt dar. Mit den heute zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika lassen sich nur solche Tumorzellen hemmen, die sich in der Zellteilung befinden. Normale Zellen mit hoher Proliferationsrate werden jedoch genau so geschädigt. So kommt die oft therapielimitierende Toxizität der bekannten Cytostatika auf die Zellen des blutbildenden Systems und des Darmepithels zustande. Viele Tumorarten sprechen auf die Behandlung mit den heute verfügbaren Cytostatika nicht oder nur unzureichend an. Insgesamt sind nur 10% aller neoplastischen Erkrankungen mit Chemotherapeutika potentiel heilbar [Resch, K. et. al. Taschenbuch der Arzneibe- handlung, 11. Aufl., Gustav Fischer Verlag, 1997, S. 306 ffj. Daher besteht in der Tumortherapie ein dringender Bedarf an Substanzen mit neuen Wirkprinzipien, die von denen bisher bekannter Cytostatika abweichen.

Ein neuer Ansatzpunkt, zu neuen Prinzipien in der Therapie maligner Erkrankungen zu gelangen, ist ein Eingriff in die biochemischen Vorgänge, die Wachstum und Differen- zierung von Zellen steuern. Einer dieser bedeutsamen Wege zur Signalweiterleitung in der Zelle ist der Ras-Signaltransduktionsweg. Ras-Proteine sind molekulare Schalter, die Wachstumssignale von membranständigen Rezeptor-Tyrosinkinasen auf cytosolische Serin/Threonin-Kinasen übertragen. Durch die Ras-vermittelte Aktivierung wird eine Phosporylierungskaskade in Gang gesetzt, die die Aktivität verschiedener Gene im Zellkern kontrolliert. Durch Mutationen im Gen der Ras-Proteine entstehen veränderte Ras-Proteine, die die Fähigkeit, von einem aktiven Zustand in einen inaktiven Zustand zurückzukehren, verloren haben. Das heißt, einmal aktiviert senden diese veränderten Ras-Proteine kontinuierlich Wachstumsignale in den Zellkern. Die Folge kann eine maligne Entartung der betroffenen Zelle sein. Bei ca. 30% aller humaner Tumore findet man solche mutierten Ras-Proteine [Leonhard, D. M., J. Med. Chem. 1997,40,2971].

Funktionsfähige Ras-Proteine entstehen erst durch eine posttranslationale Modifikation.

Erster und für die Funktionsfähigkeit entscheidender Schritt dieser Modifikation ist die

Übertragung eines Farnesylrestes von Farnesylpyrophosphat auf die Mercaptofunktion einer Cystein-Seitenkette des Ras-Proteins. Dieses Cystein ist Teil der sogenannten CAAX-Sequenz, die den C-Terminus jedes Ras-Proteins bildet. Hierbei steht C für Cystein, A für eine aliphatische Aminosäure und X für Methionin oder Serin. Die Ras- Farnesylierung wird durch das Enzym Farnesyltransferase katalysiert. Durch die Hemmung der Ras-Farnesylierung mittels geeigneter Hemmstoffe der Farnesyl- transferase kann die transformierende Aktivität mutierter Ras-Proteine unterbunden werden [Gibbs, J. B., Kohl, N. E., et. al. Breast Cancer Research and Treatment 1996, 38,75.

Im Vordergrund bekannter Hemmstoffe der Farnesyltransferase stehen strukturelle Analoga des CAAX-Tetrapeptids. Daneben sind auch Analoga des Farnesylpyrophosphats und einige wenige Bisubstratanaloga beschrieben. Im Vordergrund der bekannten CAAX-Peptidomimetika stehen solche Verbindungen, bei denen das zentrale AA-Dipeptid durch nicht peptidische Strukturen ersetzt ist, die terminalen Aminosäuren Cystein und X aber erhalten bleiben [Leonhard, D. M., J. Med.

Chem. 1997,40,2971 ; Graham, S. L. Exp. Opin. Ther. Patents 1995,5 1269].

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich durch weitergehende Abwandlungen signifikant in ihrer Struktur und potentiell in ihren biologischen Eigenschaften von den bisher bekannten Farnesyltransferase- inhibitoren unterscheiden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung von neuen Amiden des Cysteins und anderer Aminosäuren gelost. Einige dieser Verbindungen zeigen eine in vitro Hemmung der Farnesyltransferase bei Konzentrationen < 1 M.

Die Erfindung betrifft demgemäß Verbindungen der Formel (I) : worin

n=0-3, Ra, R2 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl, R3 = H, Halogen, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Acyl, CN, NO2, R4-X-, R4 = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Acyl, X = NH, O, S, S02, NHS02, OS02, A = CH2, CHR5, CR5R5, CO, CS, CONR, CSNR4, SO2, PO2, R5, R = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, CN, NO2, COR, R = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, NR8R9, R8, R9 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, B = Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl, substituiertes Alkyl mit 1-4 Kettenglieder, wobei als Substituenten Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, =O, OH, NH2, NH-CO-R10, NH-SO2- R10, COOR¹¹, CO-NR¹²R¹³, CS-NR14R15, SO2OR16, SO2NR17R18, NH-CO-OR19, NH-CO- NR20R2, NHCSNR22R23 auftreten können, R10 - R²³ = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, D = H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl,-Y-R24, Halogen, N02, CN, NH-CO-R25, NH-S02- R26 NH-CO-OR27, NH-CO-NR28R29, NH-CS-NR30R³¹, Y= O, NH, S, CO, CS, SO2, COO, CONR, CSNR32, SO2NR33, R24-R33 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl bedeuten, und C = eine Gruppe ausgewählt aus worin Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome, R34 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR3, Arylsulfonyl, R = H, Acyl, COOR R36 = unabhängig voneinander H, Alkyl, R37, R38 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten, oder

worin Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome, R34 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR 37, Aryisulfonyl, R35 = H, Acyl, COOR R37, R38 = unabhängig voneinander Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten, oder worin Z = O, S oder zwei Wasserstoffatome, m = 0-3 R34 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, COOR, Arylsulfonyl, R37 = Alkyl, Aryl, Aralkyl bedeuten, oder worin F = CH2, CO, CS, SO2, G = COOR39, CONHOH, CoNR40R41, CSNR42R43, alkyl-oder arylsubstituiertes Alkyl mit 1-3 Kettengliedern oder Alkyl mit 1-3 Kettengliedern, das am terminalen C-Atom einen Substituenden ausgewähft aus COOR, CONHOH, CONR45R46, CSNR R, SR,

SOU", SO2R51, SO2NR52R53, PO (OR54)OR55, PO(OR56)NR572, OSO2R58, O(PO) OR, NHSO2R6°, NHPO2R61, NHCOR62, NHCSR63, NHCoNR64R65, NHCSNR66R67,-S (NH) 2- R68 oder NH (C=NR'°) NHR69 trägt, ferner Aryl oder Heteroaryl, R39-R69 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, R70 = CONH2, SO2NH2 bedeuten, oder worin H = CH2, CO, CS, CHR, CR72R73, SO2, SO, P02, I = Alkylen, insbesondere Cr-C8-Alkylen, entsprechendes Alkylen, bei dem eine Methylengruppe durch 0, S, oder NR ersetzt ist, oder Alkenylen, wobei diese Alkylen- bzw. Alkenylenreste unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR, CONR R, NR R, NH (C=NR) NHR69 SR79 SO R80 substituiert, Cycloalkylen, insbesondere C3-C8-Cycloalkylen, unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR'4, CONR5R'6, NR"R'8, SR, SO2R8° substituiert, entsprechendes Cycloalkylen, worin die Alkylenkette durch O, S oder NR77 unterbrochen ist, Arylen, insbesondere der zweibindige Rest eines ein-und zweikernigen Aromaten oder Heteroaromaten, der unsubstituiert oder durch Aryl, Heteroaryl, Halogen, OH, CN, Alkyloxy, Aryloxy, COOR, CONR R NR R, SR SO2R8° substituiert ist, R71 - R80 unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, J = eine Bindung oder CO, COO, CONR81, CS, CSNR82, S02, S (NH) 2, SO (NH), SO20, SO2NR, PO (OR84), PO(OR85)NR86, NR87CO, NR88CS, NR89SO2, OSO2, NR90PO(OR84), OPO (OR9'), PO (OR84)O, NR92CONR93, NR94CSNR95, NR96SO2NR97, NR98C(NR99)NR100, R81-R100 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, R99 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, CONR101R102, CSNR103R104, SO2NR105R106 R101 - R106 = unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, K = verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 11-23 C-Atomen, verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 11-23 C-Atomen, welches unsubstituiert oder durch Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, Alkinyl mit 11-23 C-Atomen, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, wobei

Aryl, Heteroaryl und Aralkyl mit weiteren Aryl-, Heteroaryl-und/oder Aralkylresten substituiert sein können, bedeuten und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin n=0-3, R, R2 = H A = CO, S02, B = Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Bromphenylmethyl, 4-Nitro- phenylmethyl, 4-Trifluormethylphenylmethyl, 4-Methylphenylmethyl, 4-Phenylphenyl- methyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Benzoyl, 2,4,4-Trimethylpentyl, 2-Carboxy- ethyl, 3-Carboxypropyl, D = Benzol, C = eine Gruppe der Formel (II), worin Z=O, R34 = H, Benzyloxycarbonyl, Trityl, R35= H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, R36 = H, oder der Formel (III), worin Z=O, R34= H, Tosyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl, Benzyloxycarbonyl, R35 = H, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, oder der Formel (IV), worin Z=O, m=0-3, R34= R37 = H, Tosyl, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl, Benzyloxycarbonyl,

oder der Formel (V), worin F = CO, CH2, S02, G = COOH, COOMe, CONHOH, CH2-COOH, CH2COOMe, CH2CONHOH, CH2CONH- (Cl4-C20)-Alkyl, CH2CH2COOH, CH2CH2COOMe, CH2CH2CONHOH, CH2CH2CONH-(Cr4- C2o)-Alkyl, CH2CH2CH2COOH, CH2CH2CH2COOMe, CH2CH2CH2CONHOH, CH2CH2CH2CONH- (C4-C2o)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Fluorenyl, Anthracenyl, oder der Formel (VI), worin H = CO, S02, I = Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Trimethylen, 1,4-Tetramethylen,-CH2-S-CH2-,-CH2-O- CH2-,-CH2-NH-CH2-, 1,2-Ethenylen, 1,1-Ethylen, Benzylen, 2-Phenyl-1, 1-ethylen, Carboxymethylen, Aminocarbonylmethylen, 2-Carboxy-1,1-ethylen, 2-Aminocarbonyl-1,1- ethylen, 3-Carboxy-1,1-propylen, 3-Aminocarbonyl-1, 1-propylen, 2-Methyl-1, 1-propylen, 3-Methyl-1,1-butylen, 2-Methyl-1, 1-butylen, über N1 und C2 verknüpftes Pyrrolidin, 1,2- Phenylen, 1,3-Phenylen, 1,2-Naphthylen, 1,3-Naphthylen, 1,1-Cyclopentylen, 1,1- Cyclohexylen, 1,2-Cyclohexylen, J = CO, CS, S02, PO (OMe), PO (OH), CONH, CSNH, S02NH, PO (OH) O, PO (OH) NH, PO (OMe) O, PO (OMe) NH, K = (Cr4-C>g)-Aikyl, (C 4-Crg)-Alkenyl, 4-Benzyloxystyryl, 4-Styrylstyryl, 4-Phenylstyryl, 4- Cyanostyryl, 4-Nitrostyryl, Phenyl, 4-Biphenylyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4- Methylsulfonylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 1-Naphthylvinyl, 2-Naphthylvinyl, 2-Fluorenyl- vinyl, 2- (2-Phenylthiazol-4-yl) vinyl, 2- 5- (4-Nitrophenyl) furan-2-yl) vinyl, 2- 5- (4-Acetoxy- methylphenyl) furan-2-yl) vinyl, 2- 5- (3-Trifluormethylphenyl) furan-2-yl) vinyl, 4-Benzyloxy- styryl, 3,4-Dibenzyloxystyryl, 3-Methoxy-4- (4-nitrobenzyloxy) styryl, 2-Methylindol-3-ylvinyl, 1-Acetylindol-3-ylvinyl, Dicyano-2-vinyl) styryl, bedeuten, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin n=0-3, R', R2 = H R3= H, A = CO, SO2, B = Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 4-Methylphenylmethyl, 4- Bromphenylmethyl, 4-Nitrophenylmethyl, 4-Trifluormethylphenylmethyl, 4-Phenylphenyl-

methyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Benzoyl, 2,4,4-Trimethylpentyl, 2- Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, D = Benzoyl, C= ein Rest der Formel (IV) worin Z=O, m=0-3, R34 = H, Benzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Cyanobenzyl, oder ein Rest der Formel (V) worin F CO, CH2, S02, G = CH2CH2CONH-(C 4-Cr8)-Alkyl, CH2CH2CH2CONH-(Cr4-Cr8)-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Fluorenyl, Anthracenyl oder ein Rest der Formel (VI) H=CO, I = Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Trimethylen, 1,4-Tetramethylen,-CH2-S-CH2-,-CH2-O- CH2-,-CH2-NH-CH2-, 1,2-Ethenylen, 1,1-Ethylen, Benzylen, 2-Phenyl-1, 1-ethylen, 2- Methyl-1,1-propylen, 3-Methyl-1, 1-butylen, 2-Methyl-1, 1-butylen, über N1 und C2 verknüpftes Pyrrolidin, J = PO (OMe), PO (OH), CONH, CSNH, S02NH, PO (OH) O, PO (OH) NH, PO (OMe) O, PO (OMe) NH, K = (Cr3-C 9)-Alkyl, (Cr3-Crg)-Alkenyl, 4-Benzyloxystyryl, 4-Phenylstyryl, 4-Cyanostyryl, 4- Nitrostyryl, Phenyl, 4-Biphenylyl, 4-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methoxyphenyl, 1- Naphthylvinyl, 2-Naphthylvinyl, 2-Fluorenylvinyl, 2- (2-Phenylthiazol-4-yl) vinyl, 2- 5- (4- Nitro-phenyl)-furan-2-yl) vinyl, 2- 5- (4-Acetoxymethylphenyl) furan-2-yl) vinyl, 2- 5- (3-Tri- fluormethylphenyl) furan-2-yl) vinyl,3,4-Dibenzyloxystyryl, 3-Methoxy-4- (4-nitrobenzyloxy)- styryl, Dicyano-2-vinyl) styryl bedeuten, und Salze davon.

Besonders bevorzugt sind die folgenden Einzelverbindungen gemäß Formel (I) :

sowie die Verbindungen

In den vorstehenden und in den folgenden Formeln und Definitionen bedeuten Acyl insbesondere Ci-C5 Alkanoyl sowie durch Aryl substituiertes (C-C5)-Alkanoyl. Alkyl, auch in abgeleiteten Begriffen wie Alkoxy, Alkylen, Alkenyl und Alkinyl, ist geradkettig oder verzweigtkettig, enthält, sofern nicht anders angegeben, insbesondere 1 bis 8 C-Atome und ist unsubstituiert oder z. B. durch CN, NH2, N02, COOH, CONH2 und Alkoxycarbonyl substituiert. Aryl bedeutet vorwiegend Phenyl, durch z. B. Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Aryl, Alkoxy, Hydroxy, Benzyloxy, Phenyl, Styryl, Acyl, NOs, COOH, Alkylsulfonyl, S02NH2 substituiertes Phenyl, Naphthyl, durch z. B. Halogen, Alkyl, Aryl, Alkoxy, Acyl, N02, COOH, SO2NH2 substituiertes Naphthyl, ferner z. B. auch Fluorenyl und Anthra- cenyl. Für Arylen gelten sinngemäß die gleichen Bedeutungen. Heteroaryl ist z. B. ein

sechsgliedriger Aromat, der Stickstoff enthält, oder ein fünfgliedriger Aromat, der 1-4 Heteroatome enthält, wobei unter Heteroatomen Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel zu verstehen sind, beispielsweise Pyridyl, Furanyl,. Thiazolyl, ferner z. B. auch Indolyl.

Heteroaryl ist unsubstituiert oder wie Aryl und insbesondere auch mit Aryl substituiert.

Aralkyl bedeutet (C,-C5)-Alkyl, das durch Aryl mono-oder polysubstituiert, insbesondere mono-bis trisubstituiert, ist. Bei Cycloalkylen, worin die Alkylenkette durch 0, S oder NR unterbrochen ist, handelt es sich z. B. um über N1 und C2 verknüpftes Pyrrolidin.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und lod.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise indem (a) ein 2-Acyl-4-nitroanilin mit einem geeignetem Acylchlorid in inertem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur acyliert wird ; (b) das unter (a) erhaltene 4-Nitroanilid mit Zinn-ii-chlorid oder Palladium/Wasserstoff zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert wird ; (c) die unter (b) erhaltenen Amino-Verbindung mit geeigneten substituierten Carbonsäuren, substituierten Carbonsäureanhydriden oder N-substituierten Amino-säuren acyliert wird, wobei N-Acylaminosäuren in der Regel mittels der gemischten Anhydrid-Methode aktiviert werden ; und (d) falls in (c) geschützte Aminosäure-Derivate verwendet werden, ggf. vorhandene Schutzgruppen unter Verwendung von Standardtechniken der Peptidchemie abgespalten werden.

Die Herstellung der Verbindungen ist in den Schemata 1-5 exemplarisch dargestellt :

Schema 1 : (i) R-COCI, Toluol, 80°C ; (ii) SnCI2x2H20, EtOAc, Rückfluß; (iii) i-BuOCOCI, BocCys (Trt) OH, NMM, DMF, -15°C -> RT ; (iv) NaOH, MeOH/THF, RT ; (v) 1.

TFA/CH2CI2, HSiEt3 2. HCI/Ether.

Schema 2 : (i) R-COCI, Toluol, 80°C ; (ii) SnCI2x2H2O, EtOAc, Rückfluß ; (iii) Bernstein- oder Glutarsäureanhydrid, Toluol/Dioxan, 80°C. Schema 3 : (i) R'-COCI, Toluol, 80°C ; (ii) SnCl2x2H2O, EtOAc, Rückfluß; (iii) i-BuOCOCI, R²-CO-ß-Alanin, NMM, DMF,-15°C o RT.

Schema 4 : (i) R2-NH2, Benzotriazolyloxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat , DIPEA, DMF, RT, 18 h.

Schema 5 : (i) R'-COCI, Toluol, 80°C ; (ii) SnCI2x2H2O, EtOAc, Rückfluß ; (iii) R2-COCI, Toluol/Dioxan, Rückfluß.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt insbesondere wie in den Beispielen dargestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in an sich bekannter Weise auf ihre Fähigkeit, die Farnesyltransferase zu hemmen, getestet. Hierbei wird die Geschwindigkeit der farnesyltransferasekatalysierten Übertragung eines Farnesylrestes von Farnesyl- pyrophosphat auf das dansylierte Pentapeptid GlyCysValLeuSer (Ds-GCVLS) unter Einfluß unterschiedlicher Konzentrationen der Testsubstanzen gemessen. Die verwen- dete Farnesyltransferase und das Verfahren zu ihrer Gewinnung sind literaturbekannt.

Del Villar, K. et al., J. Biol. Chem. 1997,272,680]. Die Reaktion wird anhand der mit der

Farnesylierung des Ds-GCVLS Pentapeptids einherschreitenden Intensitätserhöhung der Fluoreszenzemission bei 505 nm verfolgt Pompliano, D. L. et. al., J. Am. Chem. Soc.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Farnesyl- transferase in Konzentrationen unter 1 uM.

Aufgrund ihrer inhibitorischen Eigenschaften gegenüber der Farnesyltransferase sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Therapeutika zur Behandlung von Tumoren geeignet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche in Substanz oder in Mischungen mit geeigneten, dem Fachmann bekannten Hilfsstoffen oder Träger- materialien, ferner auch in Kombination mit handelsüblichen Krebstherapeutika verab- reicht werden.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral appliziert, aber auch eine rektale oder lokale Anwendung ist möglich. Geeignete feste oder flussige galenische Zubereitungen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, sowie Injektions-, Infusions-und Perfusionslösungen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, sollen diese aber in keiner Weise einschränken.

Experimenteller Teil Aligemeine Vorschrift 1 : Ein geeignetes 2-Acyl-4-nitroanilin wird in einer ausreichenden Menge Toluol-evtl. unter Erwärmen-gelöst. Anschließend wird eine äquimolare Menge eines geeigneten Carbonsäurechlorids hinzugegeben und die Mischung 2 h auf 80°C erwärmt.

Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, worauf in einigen Fällen spontane Kristallisation auftritt. Diese Kristalle werden isoliert und im Vakuum getrocknet. Tritt keine spontane Kristallisation auf, wird das Lösungsmittel vollständig abdestiliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.

Allgemeine Vorschrift 2 : Eine Lösung der nach Vorschrift 1 erhaltenen Verbindung in Ethanol oder Ethylacetat (5 ml/mmol) wird mit Zinn- (II)-chlorid-Dihydrat (5 Äquivalente 1.125 g/mmol) 2 h zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 7-8 gebracht und mit Ethylacetat (3 x 100-200 mi) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotations- verdampfer vollständig vom Lösungsmittel befreit. In der Regel verbleibt ein Feststoff oder ein 01, das oft innerhalb einiger Tage durchkristallisiert.

Allgemeine Vorschrift 3 : Eine geeignete N-Acylaminosäure wird unter Argon in einer ausreichenden Menge getrocketem DMF gelöst und nach Zugabe von 2.28 Äquivalenten N-Methyl-morpholin (NMM : 0.25 ml/mmol Aminosäure) auf-15°C abgekühlt. Anschließend wird ein Äquivalent Chlorameisensäureisobutylester (0.13 ml/mmol Aminosäure) zugegeben. Nach fünf Minuten wird zu dieser Mischung eine Lösung eines Aquivalentes einer nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung, in einer ausreichenden Menge getrocknetem DMF gelöst, gegeben. Die Reaktionslösung wird mehrere Stunden gerührt wobei sie langsam Raumtemperatur erreicht. Anschließend wird der Ansatz in eine gerührte gesättigte Kochsalzlösung (400-800 ml) gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 N Citronensäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer verbleibende Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.

Allgemeine Vorschrift 4 : Enthält die nach den Allgemeinen Vorschriften 1-3 hergestellte Verbindung eine Carbonsäureesterfunktion, so wird sie in einer ausreichenden Menge einer 1 : 1 Mischung aus THF oder Dioxan und Methanol gelost und nach Zugabe von einem Äquivalent 1 N NaOH pro zu verseifender Esterfunktion so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist (Reaktionskontrolle mittels Dünnschichtchromatographie).

Anschließend wird das Lösungsmittelgemisch destillativ entfernt, und der erhaltene Rückstand in Wasser gelöst. Diese alkalische Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Anschließend wird die wässrige Phase mit konz.

Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt wird ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung weiter verwendet.

Allgemeine Vorschrift 5 : Die nach den allgemeinen Vorschriften 1-3 bzw. 1-4 hergestellten N-Boc-S-Trt-Cystein- amide werden in trockenem Dichlormethan gelöst (6 ml/mmol). Anschließend wird Trifluoressigsäure (3 ml/mmol) zugegeben, worauf sich die Lösung braun färbt. Nun wird so lange Triethylsilan zugetropft, bis die Lösung wieder farblos ist. Nach einer Stunde werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird mehrfach mit n-Hexan gewaschen. Der Feststoff wird in einem minimalen Volumen Ethylacetat geXöst und durch die Zugabe von HCI (g)-gesättigtem Diethylether wieder ausgefällt.

Allgemeine Vorschrift 6 : Eine Lösung von einem Äquivalent eines Säureanhydrids in Dioxan wird zu eine Lösung einer nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung in Toluol/Dioxan gegeben und das Gemisch 1-2 h auf 80°C erwärmt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der anfallende Feststoff isoliert.

Aligemeine Vorschrift 7 : Eine Lösung äquimolarer Mengen eines Amins und einer Carbonsäure in DMF wird mit einem Äquivalent 1-Benzotriazolyloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosp hat und 3 Äquivalenten Diisopropylethylamin versetzt und 18 h bei RT gerührt. Anschließend wird mit Kochsatztösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit 2N Citronensäure, ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Kochsatztösung gewaschen.

Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Produkt wird wie angegeben gereinigt.

Aligemeine Vorschrift 8 : Eine Lösung von einem Aquivalent eines Säurechlorids in Dioxan wird zu eine Lösung einer nach Vorschrift 2 erhaltenen Verbindung in Toluol/Dioxan gegeben und das Gemisch 1-2 h auf 80°C erwärmt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt und der anfallende Feststoff isoliert.

Beispiel 1 : N- (3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)-cysteinamid Hydrochlorid 1. Stufe : N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl) benzamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Benzoylchlorid (0.58 ml, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 1,489 g (86%), gelber Feststoff, Fp. : 184°C.

H-NMR (CDC ! g) : â = 7.52 (m, 5H), 7.64 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 9.09 (d, J=8 Hz, 1H), 12.17 (s, 1H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl) benzamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 2 aus : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl) benzamid (0.488 g, 1.4 mmol). Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3 : 2 als Fließmittel.

Ausbeute 0,340 g (77 %).

'H-NMR (CDC13) : 8 = 3.58 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.52 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.56 (d, J=9 Hz, 1 H), 11.37 (s, 1 H).

3. Stufe : N- (3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)-N"-tert.-butyloxycarbonyl-S -tritylcystein- amid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.347g, 0.75 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl) benzamid (0.232 g, 0.75 mmol). Reinigung : Säulen-chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.

Ausbeute 0.321 g (54%), hellgelber Feststoff, Fp. : 112°C.

1H-NMR (CDC13) : 8 = 1.33 (s, 9H), 5.54 (dd, J=13,6 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=13,6 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 7.16 (m, 9H), 7.34 (m, 14H), 7.66 (m, 2H), 7.77 (m, 1 H), 7.96 (m, 2H), 8.74 (d, J=9 Hz, 1 H), 11.66 (s, 1 H).

4. Stufe : N- (3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl) cysteinamid Hydrochlorid C23H22CIN303S (455.97 go)") Gemäß Aligemeiner Vorschrift 5 aus N-(3-Benzoyi-4-benzoylaminophenyl)-Na-tert.- butyloxy-carbonyl-S-tritylcysteinamid (0.15 g, 0.197 mmol).

Ausbeute : 0.078 g (94 %), hellgelber Feststoff, Fp. : 129°C.

Ber. : C 60.59, H 4.86, N 9.22, S 7.03 ; Gef. : C 60.70, H 5.24, N 8.89, S 6.91.

IR (KBr) : v = 3462,1636,1566,1520,1410,746,702 cm".H-NMR (DMSO-de) : 8 = 3.07 (s, 2H), 4.20 (s, 1 H), 7.50 (m, 6H), 7.68 (m, 4H), 7.76 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.89 (m, 1H), 8.50 (2H), 10.61 (s, 1H), 11.05 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : â = 0, 7,134.0,134.3,137.1, 165.1,165.5,194.3. ESI-MS : m/z = 105 (100), 316 (82), 297 (41), 296 (27), 211 (25), 317 (20), 420 (11, M+ [Base]).

Beispiel 2 : N- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetylamino) phenyl-cysteinamid Hydrochlorid 1. Stufe : N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-phenylacetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Phenylacetylchlorid (0.8 ml, 5 mmol).

Ausbeute 1.7 g (94%).

1H-NMR (CDC13) : 5 = 3.79 (s, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.64 (m, 3H), 8.15 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.98 (m, 1H), 11.08 (s, 1H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-phenylacetamid (1.7 g, 4.7 mmol).

Ausbeute 1.38 g (89%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 3.53 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.79 (m, 1 H), 7.18-7.30 (m, 5H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 10.05 (s, 1H).

3. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetylamino) phenyl-Na-tert.-butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.695 g, 1.5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.495 g, 1.5 mmol).

Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3 : 2 als Fließmittel.

Ausbeute 1.11 g (96%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 1.38 (s, 9H), 2.55 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.13-7.33 (m, 7H), 7.35-7.42 (m, 6H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 10.51 (m, 1H).

4. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetylamino) phenyl cysteinamid Hydrochlorid C24H24CIN303S (469.99 gmol) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetylamino) phenyl-N"- tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.155 g, 0.2 mmol).

Ausbeute : 0.068 g (73%), hellgelber Feststoff, Fp. : 122°C.

Ber. : C, 61.33 ; H, 5.15 ; N, 8.94 ; Gef. : C, 61.15 ; H, 5.46 ; N, 9.00.

IR (KBr) : v = 3060,2925,1670,1560,1495 cm~1. 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 3.04 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.54-7.68 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.45 (s, 3H), 10.19 (s, 1H), 10.94 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 5 = 7,128.9,130.1, 5,195.2.

Beispiel 3 : N- 3-Benzoyl-4- (3-phenylpropionylamino) phenyl-cysteinamid Hydrochlorid 1. Stufe : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3-phenylpropionsäureamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 3- Phenylpropansäurechlorid (0.55 ml, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute 1.217 g (65%).

'H-NMR (CDC13) : 8 = 2.75 (t, J=7Hz, 2H), 3.01 (t, J=7 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 8.35 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.85 (d, J=10 Hz, 1H), 11.00 (s, 1H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-3-phenylpropionsäureamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3-phenylpropion- säureamid (1.217 g, 3.2 mmol).

Ausbeute 0.933 g (85%).

1H-NMR (CDC13) : 8 =2.60 (t, J=8 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 8.27 (d, J=9 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H).

3. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- (3-phenylpropionylamino) phenyl-Na-tert.-butyloxycarbonyi-S- trityl-cysteinamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.463 g, 1 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-3-phenylpropansäureamid (0.374 g, 1 mmol).

Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.

Ausbeute 0.342 g (51%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 1.32 (s, 9H), 2.60 (m, 2H), 2.64 (t, J=8 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.04 (m, 1 H), 7.16 (m, 15H), 7.34 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.46 (d, J=9 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H).

4. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- (3-phenylpropionylamino) phenyl-cysteinamid Hydrochlorid C25H26CIN303S (484.03 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N- 3-Benzoyl-4- (3-phenylpropionylamino) phenyl-N"- tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.158 g, 0.2 mmol).

Ausbeute : 0.062 g (64 %), hellgelber Feststoff, Fp. : 109°C.

Ber. : C 62.04, H 5.41, N 8.68, S6.62 ; Gef. : C 61.94, H 5.42, N 7.88, S 6.77.

IR (KBr) : v = 1596,1565,1556,1507,1409,1242,748,700 cm'\ 1H- NMR (DMSO-d6) : 8 =2.27 (t, J=8 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.49 (s, 2H), 9.99 (s, 1H), 11.01 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 3,54.5, 6,137.1,140.0,141.1, 1. ESI-MS : m/z = 212 (100), 344 (88), 211 (39), 238 (34), 447 (3, Base-1).

Beispiel 4 : N-3-BenzOyl-4-2-(4-methylphenyl) acetylamino phenyl-cysteinamid Hydrochlorid 1. Stufe : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (4-Methylphenyl) acetylchlorid (0.843 g, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute 1.75 g (93%).

'H-NMR (CDC13) : 8 =2.33 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (m, 3H), 8,37 (m, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.88 (d, J=9 Hz, 1 H), 11.05 (s, 1 H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-methylphenyl) acet- amid (1.75 g, 4.7 mmol).

Ausbeute : 1.053 g (65%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 2.25 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 6.66 (d, J=3 Hz, 1 H), 6.78 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.61 (m, 2H), 8.18 (d, J=9 Hz, 1H), 9.97 (s, 1 H).

3. Stufe : N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-methylphenyl)acetylamino]phenyl]-Nα-t ert.-butyloxy- carbonyl-S-tritylcysteinamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (1.076 g, 2.3 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0.869 g, 2.3 mmol).

Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.

Ausbeute 1.11 g (61%).

1H-NMR (CDCI3) : â = 1.31 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 2.51 (dd, J=13,5 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=13, 7 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 7.14 (m, 14H), 7.32 (m, 6H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 8.42 (d, J=9 Hz), 10.39 (s, 1H).

4. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetylamino phenyl-cysteinamid Hydrochlorid C25H26CIN303S (484.03 gmol-1) Gemäß Aligemeiner Vorschrift 5 aus N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetylamino- phenyl-N «-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.18 g, 0.23 mmol).

Ausbeute : 0.092g (83%), heligelber Feststoff, Fp. : 114°C.

Ber. : C 62.04, H 5.41, N 8.68, S 6.62 ; Gef. : C 62.51, H 5.72, N 8.65, S 6.48.

IR (KBr) : v = 702 cm'\H-NMR (DMSO-dg) : 8 = 2.23 (s, 3H), 3.05 (d, J=5 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.61 (m, 4H), 7.72 (m, 1H), 7.79 (m, 1 H), 8.48 (s, 2H), 10.15 (s, 1H), 11.01 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 6,120.5,122.2,124.2, 128.0,128.6,128.8,129.3,131.0,132.1,132.5,134.1,135.3,137.1, 165.7,168.9,198.9.

ESI-MS : m/z = 212 (100), 344 (66), 211 (38), 105 (27), 239 (24), 238 (24), 449 (0.5, M+ Base).

Beispiel 5 : N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]-cystei namid Hydrochlorid 1. Stufe : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-chlorphenyl) acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (4-Chlorphenyl) acetylchlorid (0.995 g, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 1.506 g (76%).

¹H-NMR (CDCI3) : 8 =3.71 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 8.33 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.82 (d, J=9 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-chlorphenyl)-acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-chlorphenyl)- acetamid (1.5 g, 3.8 mmol).

Ausbeute : 1.15g (83%).

¹H-NMR (CDCI3) : 8 = 3.53 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 8.22 (d, J=9 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H).

3. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-chlorphenyl) acetylamino phenyl-N'-tert.-butyloxycarbonyl- S-tritylcysteinamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-chlorphenyl) acetamid (0.547 g, 1.5 mmol).

Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.

Ausbeute 0.446 g (55%).

¹H-NMR (CDCl3): 8 = 1.31 (s, 9H), 2.51 (dd, J=13,5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13,7 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.19 (m, 12H), 7.32 (m, 5H), 7.39 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).

4. Stufe : N- (3-Benzoyl-4- 2- (4-chlorphenyl) acetylamino phenyl cysteinamid Hydrochlorid C24H22CIN303S (504.44 mol-') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-chlorphenyl) acetylamino- phenyl]-Nα-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.15 g, 0.185 mmol).

Ausbeute : 0.08 g (92 %), hetfgeiber Feststoff, Fp. : 117°C.

Ber. : C 61.60, H 4.74, N 8.98, S 6.85 ; Gef. : C 61.45, H 4.82, N 8.22, S 6.85.

IR (KBr) : v = 3444,3045,1666,1596,1558,1492,1448,1409,1318,1298,1243,1090, 1016,979,746,704 cm'\H-NMR (DMSO-dg) : 8 = 3.04 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 10.20 (s, 1H), 10.98 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 24.8, 0,132.5, 134.1,134.2 4,168.3,194.4. ESI-MS : m/z = 212 (100), 364 (87), 211 (52), 239 (33), 366 (31), 238 (29), 345 (27), 452 (26), 300 (23), 365 (21) ; 467 (0.5, M+ [Base]).

Beispiel 6 : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-biphenyl) acetylamino phenyl-cysteinamid Hydrochlorid 1. Stufe : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-biphenylyl)-acetamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (4-Biphenylyl) acetylchlorid (1.153 g, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 1.5 g (69%).

¹H-NMR (CDCI3) : 8 = 3.83 (s, 2H), 7.31-7.67 (m, 14H), 8.38 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.90 (d, J=9 Hz, 1 H), 11.14 (s, 1H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-biphenylyl)-acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-biphenylyl)- acetamid (1.63 g, 3.75 mmol).

Ausbeute : 1.097 g (72%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.29-7.68 (m, 14), 8.29 (d, J=9 Hz, 1 H), 10.19 (s, 1H).

3. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-biphenyl) acetylamino phenyl-N°-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.925 g, 2 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-biphenylyl) acetamid (0.813 g, 2 mmol).

Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.

Ausbeute : 0.954 g (56%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 1.31 (s, 9H), 2.51 (dd, J=13,5 Hz, 1H), 2.66 (dd, J=13,8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.78 (m, 1 H), 4.67 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.18 (m, 6H), 7.26 (m, 1H), 7.35

(m, 12H), 7.44 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.60 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.46 (d, J=9 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H).

4. Stufe : N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-biphenyl)acetylamino]phenyl]-cysteinam id Hydrochlorid C3oH28CiNgO3S (546.09 gmol) Gemäß Aligemeiner Vorschrift 5 aus N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-biphenyl) acetylamino phenyl- Na-tert.-butyloxycarbonyl-S-trityl-cysteinamid (0.16 g, 0.19 mmol).

Ausbeute : 0.1 g (95%), hellgelber Feststoff, Fp. : 116°C.

Ber. : C 65,98, H 5,17, N 7.69, S 5.87 ; Gef. : C 65.89, H 5.29, N 7.44, S 5.75.

IR (KBr) : v = 3422,3025,1690,1646,1596,1558,1506,1410,1295,1244,979,752,69 8 cm. 1H-NMR (DMSO-d6) : â = 3.05 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7. m, 1H), 7.41-7.80 (m, 14H), 8.46 (s, 2H), 10.22 (s, 2H), 10.97 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1,128.7,129.3,129.5, 7,194.5. ESI-MS : m/z = 212 (100), 406 (99), 167 (62), 211 (51), 378 (47), 194 (33), 407 (30), 239 (27), 386 (26), 238 (25), 168 (21).

Beispiel 7 : N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]-cysteinam id Hydrochlorid 1. Stufe : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (1-naphthyl) acetamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (1-Naphthyl) acetylchlorid (1.02 g, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 0.53 g (26%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 4.18 (s, 2H), 7.18-7.58 (m, 9H), 7.79 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.79 (m, 1H), 10.87 (s, 1H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (1-naphthyl)-acetamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (1-naphthyl)-acet- amid. (0.475 g, 1.15 mmol) Ausbeute : 0.42 g (96%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 4.06 (s, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.18-7.52 (m, 11), 7.76 (m, 2H), 7.96 (m, 1 H), 8.14 (m, 1H), 9.86 (s, 1H).

3. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- 2- (1-naphthyl) acetylamino phenyl-N"-tert.-butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.509 g, 1.1 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (1-naphthyl) acetamid (0.42 g, 1.1 mmol).

Säulen-chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.

Ausbeute : 0.572 g (63%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 1.30 (s, 9H), 2.49 (dd, J=13,6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13,7 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 7.11 (m, 5H), 7.41 (m, 21 H), 7.54 (m, 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 10.27 (s, 1H).

4. Stufe : N-[[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl)acetylamino]phenyl]-cysteinam id Hydrochlorid C28H26CIN303S (520.05 mol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N-3-Benzoyl-4-2-(1-naphthyl) acetylamino phenyl- N «-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.17 g, 0.2 mmol).

Ausbeute : 0.092 g (95%), hellgelber Feststoff, Fp. : 118°C.

Ber. : C 64.67, H 5.04, N 8.08, S 6.17 ; Gef. : C 64.50, H 5.27, N 7.52, S 6.08.

IR (KBr) : v = 3427,3047,1687,1597,1559,1509,1410,1294,1242,979,781,707 cm~1.

1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 3.04 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.17 (s, 1H), 7.28 (m 1H), 7.37-7.48 (m, 5H), 7.58-7.65 (m, 4H), 7.72 (m, 1 H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 2H), 8.45 (s, 2H), 10.31 (s, 1H), 10.94 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 4,109.2, 4,132.3,133.9,139.4,165.5,169.1, 188.9. ESI-MS : m/z = 380 (100), 212 (83), 361 (48), 141 (45), 239 (38), 211 (34), 381 (29), 360 (24), 142 (23), 168 (20), 484 (0.6, M+ [Base]).

Beispiel 8 : N-[[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]-cysteinam id Hydrochlorid 1. Stufe : N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2-(2-naphthyl)-acetamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (0.816 g, 4 mmol) und 2- (2-Naphthyl) acetylchlorid (0.972 g, 4 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 1.106 g (67%).

'H-NMR (CDCI3) : 8 = 3.89 (s, 2H), 7.39-7.47 (m, 5H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.75-7.81 (m, 4H), 8.30-8.41 (m, 2H), 8.83 (m, 1 H), 11.11 (s, 1H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (2-naphthyl)-acetamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (2-naphthyl) acetamid (1.054 g, 2.6 mmol).

Ausbeute : 0.969 g (98%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 3.76 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.47- 7.53 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 4H), 8.20 (m, 1 H) 10.10 (s, 1 H).

3. Stufe : N-[[3-Benzoyl-4-[2-(2-naphthyl)acetylamino]phenyl]-Nα-tert. -butyloxycarbonyl-S- tritylcysteinamid Gemaf3 Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (2-naphthyl) acetamid (0.57 g, 1.5 mmol).

Säulen-chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.

Ausbeute : 0.533 g (43%).

'H-NMR (CDCI3) : 8 = 1.30 (s, 9H), 2.40 (dd, J=13,6 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13,7 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 7.15 (m, 10H), 7.37 (m, 13H), 7.48 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 8.42 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).

4. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- 2- (2-naphthyl) acetylamino phenyl-cysteinamid Hydrochlorid C28H26CIN303S (520.05 gmol-1) Gemäß Aligemeiner Vorschrift 5 aus N- 3-Benzoyl-4- 2- (2-naphthyl) acetylamino phenyl- Nt-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.13 g, 0.16 mmol).

Ausbeute : 0.07 g (85%), hellgelber Feststoff, Fp. : 112°C.

Ber. : C 64.67, H 5.04, N 8.08, S 6.17 ; Gef. : C 64.71, H 5.32, N 7.88, S 5.90.

IR (KBr) : v = 1242,979,819, 743,709 cm~1. 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 3.05 (s, 2H), 3.56 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.41 = 7.48 (m, 4H), 7.56 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 4H), 7.85 (m, 1 H), 8.46 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.98 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : S = 1,54.6, 3,132.1, 0,137.0,165.4,168.7,194.4. ESI-MS : m/z = 212 (100), 380 (83), 361 (60), 141 (50), 360 (44), 211 (43), 239 (27), 381 (24), 300 (21), 142 (20), 484 (0.2).

Beispiel 9 : N- 3-Benzoyl-4- (phenylglyoxylamino) phenyl-cysteinamid Hydrochlorid 1. Stufe : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl) phenylglyoxylsäureamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Phenylglyoxylchlorid (0.842 g, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 1.58 g (84%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 7.50-7.56 (m, 4H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H), 8.39 (m, 2H), 8.49 (m, 1 H), 8.54 (d, J=7 Hz, 1 H), 9.02 (m, 1 H), 12.34 (s, 1 H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl) phenylglyoxylsäureamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl) phenylglyoxylsäureamid (1.122 g, 3 mmol).

Ausbeute : 0.897 g (87%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 3.66 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.38-7.56 (m, 7H), 7.69 (m, 2H), 8.29 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 11.50 (s, 1H).

3. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- (phenylglyoxylamino) phenyl-N"-tert.-butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.516 g, 1.5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl) phenylglyoxylsäureamid (0.696 g, 1.5 mmol).

Ausbeute : 0.236 g (20%).

'H-NMR (CDCI3) : 8 =1.33 (s, 9H), 2.55 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 7.11-7.15 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, 5H), 7.31-7.35 (m, 6H), 7.40-7.42 (m, 4H), 7.44-7.61 (m, 5H), 7.68-7.74 (m, 3H), 8.30 (m, 2H), 8.62 (m, 1 H), 11.80 (s, 1 H).

4. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- (phenylglyoxylamino) phenyl-cysteinamid Hydrochlorid C24H22CIN304S (483.97 mol~) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N- 3-Benzoyl-4- (phenylglyoxylamino) phenyl-N"- tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.108 g, 0.14 mmol).

Ausbeute : 0.06 g (88%), hellgelber Feststoff, Fp. : 133°C.

Ber. : C 59.56, H 4.58, N 8.68, S 6.63 ; Gef. : C 58.55, H 5.22, N 8.55, S 6.90.

IR (KBr) : v = 1559,1507,1411,1259,742,700 cm-'. IH-NMR (DMSO- d6) : 8 = 3.04 (d, J=7 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 4H), 7.65-7.80 (m, 4H), 7.85-7.91 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 10.99 (s, 1H), 11.15 (m, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 6,51.5,118.5,120.8,121.1, 8. ESI-MS : m/z = 239 (100), 346

(47), 212 (67), 105 (59), 211 (47), 240 (33), 44 (31), 310 (22), 107 (22), 327 (20), 448 (0.2, M+ [Base]).

Beispiel 10 : N- 3-Benzoyl-4- (3,5,5-trimethylhexanoylamino) phenyl-cysteinamid Hydrochlorid 1. Stufe : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3,5,5-trimethylhexansäureamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 3,5,5-Trimethylhexansäurechlorid (0.95 ml, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute : 1.1 g (57%).

H-NMR (CDCI3) : 8 = 0.90 (s, 9H), 1.03 (d, J=7 Hz, 3H), 1.16 (m, 1 H), 1.28 (m, 1H), 2.14 -2.20 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 3H), 8.39 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 11.14 (s, 1H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-3,5,5-trimethylhexansäureamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-3,5,5-trimethyl-hexan- säureamid. (0.97 ml, 2,54 mmol).

Ausbeute : 0.795 g (89%).

H-NMR (CDCI3) : 8 = 0.82 (s, 9H), 0.94 (d, J=7 Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 2.04 -2.10 (m, 2H), 2.29 (m, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 10.17 (s, 1H).

3. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- (3,5,5-trimethylhexanoylamino) phenyl-N"-tert.-butyloxycarbonyl- S-tritylcysteinamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-3,5,5-trimethylhexansäureamid (0.528 g, 1.5 mmol).

Ausbeute : 0.467g (39%).

'H-NMR (CDCI3) : 8 = 0.83 (s, 9H), 0.95 (d, J=6 Hz, 3H), 1.07 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.32 (s, 9H), 2.33 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.33 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.69m, 1H), 8.51 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).

4. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- (3,5,5-trimethylhexanoylamino) phenyl-cysteinamid Hydrochlorid C25H34CIN303S (492.08 gmo)") Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N- 3-Benzoyl-4- 2- (1-naphthyl) acetylamino phenyl- N «-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.16 g, 0.2 mmol).

Ausbeute : 0.09 g (91 %), hellgelber Feststoff, Fp. : 238°C.

IR (KBr) : v = 1410,1364,1319,1296,1247,981, 840,702 cm'\"H-NMR (DMSO-de) : 8 = 0.75 (d, J=7 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.96 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 4.24 (s, 1 H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 2H), 8.78 (s, 2H), 9.96 (s, 1H), 11.23 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : â = 5,45.2,50.0,54.3,109.2,120,3, 2,136.5,165.4,169.9,194.8. ESI-MS : m/z = 212 (100), 352 (59), 213 (26), 211 (26), 492 (4.8, M-+), 456 (0.03, M+ Base).

Beispiel 11 : 3- N- 2-Benzoyl-4- (cysteinylamino) phenyl carbamoyl-propionsäure Hydrochlorid 1. Stufe : 3-N-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl) carbamoyl-propionsäuremethylester Gemäß Aligemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Bern-steinsäuremethylesterchlorid (0.62 mi, 5 mmol).

Ausbeute : 1.58 g (87%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 2.69 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.63 (m, 3H), 8.34 (m, 1 H), 8.42 (m, 1H), 8.83 (m, 1 H), 11.15 (s, 1H).

2. Stufe : 3- N- (4-Amino-2-benzoylphenyl) carbamoyl-propionsäuremethylester Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus 3- N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl) carbamoyl-propion- säuremethylester.

Ausbeute : 0.899 g (92%).

'H-NMR (CDC13) : 8 = 2.64 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 6.73 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.23 (d, J=9 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H).

3. Stufe : 3- N- 2-Benzoyl-4- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino)-phenyl- carbamoyl-propionsäuremethylester Gemäß Aligemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und 3- N- (4-Amino-2-benzoylphenyl) carbamoyl-propionsäuremethylester (0.49 g, 1.5 mmol).

Ausbeute : 0.44 g (38%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 1.32 (s, 9H), 2.38 (m, 1H), 2.52 (dd, J=13,6 Hz, 1H), 2.66 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.20 (m, 6H), 7.32 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 10.57 (s, 1H).

4. Stufe : 3- N- 2-Benzoyl-4- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino)-phenyl- carbamoyl-propionsäure Gemäß Allgemeiner Vorschrift 4 aus 3- N- 2-Benzoyl-4- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinylamino) phenyl-carbamoyl-propionsäuremethylester (0.123 g, 0.16 mmol).

Ausbeute : 0.08 g (66%) 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1.18 (t, J=7 Hz, 4H), 1.31 (s, 9H), 2.40-2.48 (m, 1H), 2.51- 2.57 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 12H), 7.31-7.33 (m, 6H), 7.39-7.41 (m, 1 H), 7.63-7.65 (m, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 10.62 (s, 1 H).

5. Stufe : 3- N- 2-Benzoyl-4- (cysteinylamino) phenyl carbamoyl-propionsäure Hydrochlorid C23H22CIN303S (455.97 gmol-1) Gemäß. Aligemeiner Vorschrift 5 aus 3-N-2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinylamino) phenyl carbamoyl-propionsäure (0.06 g, 0.08 mmol).

Ausbeute : 0.03 g (83%), hellgelber Feststoff, Fp. : 112°C.

IR (KBr) : v = 3410,2970,1654,1596,1563,1495,1410,1171,839,702 cm~1. 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2.22 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 4H), 7.61-7.65 (m, 3H), 7.72-7.80 (m, 1H), 8.49 (s, 2H), 10.01 (s, 1H), 10.99 (s, 1 H). ESI-MS : m/z = 294 (100), 212 (38), 105 (24), 295 (20), 416 (0.8, M+ [Base]).

Beispiel 12 : 4-N-2-Benzoyl-4-(cysteinylamino) phenyl carbamoyl-buttersäure Hydrochlorid 1. Stufe : 4- N- (4-Amino-2-benzoylphenyl) carbamoyl buttersäuremethylester Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und Glutarsäuremethylesterchlorid (0.69 ml, 5 mmol).

Ausbeute : 1.85 g (99%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 2.06 (m, 2H), 2.43 (t, J=7 Hz, 2H), 2.55 (t, J=7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.64-7.69 (m, 3H), 8.39 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 11.13 (s, 1H).

2. Stufe : 4- N- (4-Amino-2-benzoylphenyl) carbamoyl buttersäuremethylester Gemäß Aligemeiner Vorschrift 2 4- N- (4-Amino-2-benzoylphenyl) carbamoyl-buttersäure- methylester.

Ausbeute : 0.979 g (96%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 1.97 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 6.74 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 10.20 (s, 1H).

3. Stufe : 4- N- 2-Benzoyl-4- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino) phenyl- carbamoyl-buttersäuremethylester Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.696 g, 1.5 mmol) und 4- N- (4-Amino-2-benzoylphenyl) carbamoyl buttersäuremethylester (0.51 g, 1.5 mmol).

Ausbeute 0.43g (37%).

H-NMR (CDCI3) : â = 1.32 (s, 9H), 1.98 (q, J=7 Hz, 2H), 2.35 (t, J=7 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7 Hz, 2H), 2.52 (dd, J=14,8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J=14,5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.19 (m, 6H), 7.32 (m, 7H), 7.45 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.64 (m, 1H), 7.69 (1H), 8.47 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).

4. Stufe : 4- N- 2-Benzoyl-4- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinylamino) phenyl- carbamoyl-buttersäure Gemäß Allgemeiner Vorschrift 4 aus 4- N- 2-Benzoyl-4- (N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinylamino) phenyl carbamoyl-buttersäuremethylester (0.167 g, 0.21 mmol).

Ausbeute : 0.156 g (96%) 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1.32 (s, 9H), 2.00 8m, 2H), 2.35-2.41 (m, 4H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.76 (m, 1 H), 7.11-7.16 (m, 3H), 7.17-7.24 (m, 6H), 7.30-7.35 (m, 6H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.62-7.74 (m, 2H), 8.54 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H).

5. Stufe : 4-N-2-Benzoyl-4-(cysteinylamino) phenyl carbamoyl-buttersäure Hydrochlorid C21H24CIN305S (465.96 mol-1) Gemäß A) ! gemeiner Vorschrift 5 aus 4-N-2-Benzoyl-4-(N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-trityl- cysteinylamino) phenyl-carbamoyl buttersäure (0.130 g, 0.17 mmol).

Ausbeute : 0.066 g (86%), hellgelber Feststoff, Fp. : 88°C.

IR (KBr) : v = 3430,1700,1560,1508,1411,1176,703 cm~1. 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1.51-1.54 (m, 2H), 2.04 (t, J=8 Hz, 2H), 2.15 (t, J=7 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 4.36 (m, 1H),

7.45-7.51 (m, 3H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.62 (s, 2H), 9.99 (s, 1H), 11.22 (s, 1 H). ESI-MS : m/z = 212 (100), 211 (43), 340 (36), 308 (31), 309 (26), 235 (26), 326 (20), 428 (4.4, Base-2), 430 (1.5, M+ [Base]).

Beispiel 13 : 3- {N- 3- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetyl) amino-phenylamino-carbamoyl}- propionsäure Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 3. Stufe : 3- {N- 3- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetyl) amino-phenylamino-carbamoyl}- propionsäure C25H22NO5 (430.46 mol-1) Gemäß Aligemeiner Vorschrift 6 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.66 g, 2 mmol) und Bernsteinsäureanhydrid (0.2 g, 2 mmol).

Ausbeute : 0.78 g (91%), heligelber Feststoff, Fp. : 161°C.

Ber. : C 69.76, H 5.15, N 6.51 ; Gef. : C 69.39, H 5.18, N 7.10.

IR (KBr) : v = 3330,2900-2600,1690,1635,1560 cm~1. 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2.40 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.59-7.66 (m, 4H), 7.74-7.76 (m, 1H), 10.05 (s, 1H), 12.06 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 9, 42.4,119.9,121.8,124.2,126.3,128.1,129.0,131.1,132.5,135.3,1 37.0,168.7,170.0, 173.6,195.1. MS : m/z = 430 (8, M+), 394 (40), 393 (65), 321 (80), 294 (100).

Beispiel 14 : 3- {N- 3- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetyl) amino] phenylamino carbamoyl}-butter- säure Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 3. Stufe : 3- {N- 3- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetyl) amino] phenylamino-carbamoyl}- buttersäure C26H24NO5 (444.49 gmol-1) Gemäß Aligemeiner Vorschrift 6 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.33 g, mmol) und Bernsteinsäureanhydrid (0.14 g, 1 mmol).

Ausbeute : 0.382 g (86%), hellgelber Feststoff, Fp. : 112°C.

Ber. : C 70.26, H 5.44, N 6.30 ; Gef. : C 70.57, H 5.45, N 6.50.

IR (KBr) : v = 3290,2900-2600,1665,1595 cm~1. 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1.77 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.58-7.66 (m, 4H), 7.78-7.80 (m, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 12.00 (s, 1H).

13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 20.3,32.8,35.2,42.5,120.5,122.2,124.2,126.3,128.1,129.0 0,168.8,170.8,173.9. MS : m/z = 444 (100, M+), 330 (76), 326 (53), 212 (97).

Beispiel 15 : 3- N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino] phenylamino- carbamoyl-buttersäure Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 4 Stufe 3 : 3- N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino] phenylamino carbamoyl- buttersäure C27H26N205 (458.52 mol-1) Gemäß a) ! gemeiner Vorschrift 6 aus N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methyl- phenyl) acetamid (0.688 g, 2 mmol) und Glutarsäureanhydrid (0.228 g, 2 mmol).

Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0.740 g (81 %), hellgelber Feststoff.

IR (KBr) : v = 3285,2900-2600,1735,1690,1660 cm~5. 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 1.76 (m, 2H), 2.22 (m, 5H), 2.28 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.51- (m, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.93 (s, 1 H), 11.91 (s, 1H). 13C- NMR (DMSO-d6) : 8 = 4,32.8,35.2,42.5,120.1,122.0,124.0,128.0,128.6, 128.7,129.3 8,170.6,173.7,194.3.

Beispiel 16 : N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-bromphenyl)acetylamino]phenyl]-cystein amid Hydrochlorid 1. Stufe : N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-bromphenyl) acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 1 aus 2-Amino-5-nitrobenzophenon (1.2 g, 5 mmol) und 2- (4-Bromphenyl) acetylchlorid (1.167 g, 5 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Ethanol.

Ausbeute 1.89g (86 %).

1H-NMR (CDCI3) : 8 =3.75 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 8.39 (m, 1H), 8.45 (d, J=3 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=9 Hz, 1 H), 11.17 (s, 1H).

2. Stufe : N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-bromphenyl) acetamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 2 aus N- (2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-2- (4-bromphenyl)- acetamid (1.89 g, 4.3 mmol).

Ausbeute 0,957g (66 %).

'H-NMR (CDCI3) : 8 = 3.58 (s, 4H), 6.71 (d, J=3 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.15 (d, J=9 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 8.21 (d, J=9 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H).

3. Stufe : N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-bromphenyl)acetylamino]phenyl]-Nα-ter t.-butyloxycarbonyl- S-tritylcysteinamid Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-tritylcystein (0.409 g, 1.0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-bromphenyl) acetamid (0.463 g, 1.0 mmol).

Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 als Fließmittel.

Ausbeute 0.443 g (52%).

1H-NMR (CDCI3) : 8 = 1.31 (s, 9H), 2.51 (dd, J=13,5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=13,7 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 7.15 (m, 12H), 7.32 (m, 6H), 7.38 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).

4. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-bromphenyl) acetylamino phenyl cysteinamid Hydrochlorid C24H22BrN303S (548,89 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 5 aus N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-bromphenyl) acetylamino- phenyl-Na-tert.-butyloxycarbonyl-S-tritylcysteinamid (0.427 g, 0.5 mmol).

Ausbeute : 0.206 g (91 %), hellgelber Feststoff, Fp. : 112 °C.

Ber. : C 52.52, H 4.22, N 7.66 ; Gef. : C 52.60, H 4.26, N 7.61.

IR (KBr) : v = 1564,1509,1409,1295,1251,1198,1071,1012, 979,803,702,650,527,481 cm'\H-NMR (DMSO-de) : 8 = 2.86 (m,1H), 3.05 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.46 (s, 2H), 10.22 (s, 1H), 10.99 (s, 1H). ¹³C-NMR (DMSO-d6): 8 = 25.7,42.4,55.5,119.4,120.5,121.3,123.3,125.4,129.0,130.3,131 .8,132.1,132.4, 132.7,133.5,135.2,135.5 137,6,166.4,169.2,195.2. ESI-MS : m/z = 58 (100), 212 (44), 105 (34), 211 (33), 169 (31), 239 (23), 281 (21) ; 513 (0.34, Base).

Beispiel 17 : N- 3- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetyl) amino] phenylamino-3-oxopropyl-hexa- decansäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 3. Stufe : N- 3- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetyl) amino] phenylamino-3-oxopropyl-hexa- decansäureamid C4oH53N304 (639.89 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-Hexadodecanoyl-*alanin (0.490 g, 1.5 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.495 g, 1.5 mmol). Reinigung : Säulen- chromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 2 : 3 und 2. Ethylacetat als Fließ- mittel.

Ausbeute : 0.85 g (88%), gelber Feststoff, Fp. : 117°C.

Ber. : C 75.08, H 8.35, N 6.57 ; Gef. : C, 74.77 H, 8.38 N 6.89.

IR (KBr) : v = 1640,1550 cmi'.'H-NMR (CDCI3) : 5 = 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 1.17 (m, 24H), 1.45 (m, 2H), 2.02 (t, J=7 Hz, 2H), 2.46 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.12 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.43 (m, 2H), 10.45 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3) : 8 = 14.1,22.7,25.6, 4,124.2,124.3, 2,136.2,138.0,169.7,170.0, 174.0,198.6. MS : m/z = 639 (100, M+), 330 (69), 312 (67), 212 (73).

Beispiel 18 : N- 3- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetyl) amino] phenylamino-3-oxopropyl-4- benzyloxy-zimtsäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 2 3. Stufe : N- 3- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetyl) amino] phenylamino-3-oxopropyl-4- benzyloxy-zimtsäureamid C4oH35N305 (637.74 gmol) Gemcig Allgemeiner Vorschrift 3 aus N- (4-Benzyloxycinnamoyl)- (3-alanin (0.44 g, 1.35 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2-phenylacetamid (0.445 g, 1.35 mmol).

Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 3 : 2 2.

Ethylacetat als Fließmittel.

Ausbeute : 0.8 g (93%), gelber Feststoff, Fp. : 138°C.

Ber. : C 75.34, H, 5.53 N, 6.59 ; Gef. : C 74.95, H 5.72, N, 6.22.

IR (KBr) : v = 3300,3090,2925,1710,1685,1655,1615,1610,1510, cm'\H-NMR (CDCI3) : 8 = 2.54 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.13 (d, J=16 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.21-7.46 (m, 17H), 7.58 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.45 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3) : 8 = 4, 115.2117.8,122.5,124.3,124.6,125.5,127.4,127.5,128.2,128.4,1 28.7,129.0,129.5, 2,170.0,170.1,198.7.

MS : m/z = 637 (0.2, M+), 384 (14), 312 (21), 311 (22), 253 (27), 91 (100).

Beispiel 19 : N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenylamino-3- oxopropyl-hexadecansäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 4 3. Stufe : N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenylamino-3- oxopropylhexadecansäureamid C41H55N304 (653.91 mol'') Gemäß Attgemeiner Vorschrift 3 aus N-Hexadodecanoyl-ß-alanin (0.270 g, 0.82 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0.286 g, 0.82 mmol).

Reinigung : Säulen-chromatographie an Kieselgel mit EtAc : n-Hexan 3 : 2.

Ausbeute : 0.215 g (40%), gelber Feststoff, Fp. : 119°C.

Ber. : C 75.31, H 8.48, N 6.43 ; Gef. : C, 75.12 H, 8.38 N 6.48.

IR (KBr) : v = 3300,2925,2855,1650,1545 cm~1. 1H-NMR (CDC13) : 8 = 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 1.18 (m, 24H), 1.47 (m, 2H), 2.03 (t, J=7 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 2.48 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 6.06 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.76 (m, 1 H), 8.13 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 10.43 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3) : 8 = 62,29.64,29.7,31.9, 1, 0,169.7,170.2,174.0,198.5. MS : m/z = 653 (5, M+), 521 (6), 344 (6).

Beispiel 20 : 3- N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino] phenylamino- carbamoyl-buttersäure-N-tetradecylamid Gemäß Aligemeiner Vorschrift 7 aus Tetradecylamin (0.220 g, 1.0 mmol) 3- N- 3- 3- Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino] phenylamino carbamoyl buttersäure (0.460 g, 1.0 mmol). Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtAc : n-Hexan 3 : 2.

Ausbeute : 0.325 g (50%), gelber Feststoff, Fp. : 109°C.

Ber. : C 75.31, H 8.48, N 6.43 ; Gef. : C, 75.04 H, 8.23 N 6.72.

IR (KBr) : v = 3300,3060,2925,2855,1655,1550 cm-'.'H-NMR (CDC13) : 8 = 0.81 (t, J=7 Hz, 3H), 1.18 (m, 20H), 1.39 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 5.55 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.42 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3) : 8 = 0,36.3,39.7,45.0,122.3, 1,172.7,198.7.

Beispiel 21 : N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino] phenylamino-3-oxo- propyl-4-phenylzimtsäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 4 3. Stufe : N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino] phenylamino-3-oxopropyl- 4-phenylzimtsäureamid C4oH35N304(621.74 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N-(4-Phenylcinnamoyl)->alanin (0. 307 g, 1.0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0.344 g, 1.0 mmol).

Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3 : 2.

Ausbeute : 0.385 g (62%), gelber Feststoff, Fp. : 181°C.

Ber. : C 77.27, H, 5.67 N, 6.76 ; Gef. : C 77.69, H 5.67, N, 6.38.

IR (KBr) : v = 3270,3030,2920,1655,1610,1535, cm'\H-NMR (CDOg) : 8 = 2.26 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 6.31 (d, J=16 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.48 (m, 6H), 7.59 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.38 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3) : 8 = 21.1,35.5,36.9, 6,130.0, 6,169.1,170.3, 198.5. MS : m/z = 621 (18, M+), 489 (25), 398 (45), 223 (100).

Beispiel 22 : N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenylamino-3-oxo- ethyl-4-phenylzimtsäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 4 3. Stufe : N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino] phenylamino-3-oxoethyl-4- phenylzimtsäureamid C4oH35N304 (607.72 mol") Gemäß Allgemeiner Vorschrift 3 aus N- (4-Phenylcinnamoyl) glycin (0.282 g, 1.0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0.344 g, 1.0 mmol).

Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit 1. Ethylacetat n-Hexan 3 : 2,2.

Ethylacetat.

Ausbeute : 0.476 g (78%), gelber Feststoff, Fp. : 223°C.

Ber. : C 77.08, H, 5.47 N, 6.92 ; Gef. : C 76.75, H 5.95, N, 6.66.

IR (KBr) : v = 3275,3030,2925,1655,1610,1510, cm~1. 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 = 2.22 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.77 (d, J=16 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.18 (d, J=16 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.68 (m, 10H), 7.75 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 10.0 (s, 1H), 10.10 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-d6) : 8 = 20.9,42.5,43.0,119.1,120.8, 5,126.8,126.9,127.2,127.4,128.0,128.4,128.5,128.8,129.1,129. 2, 129.3,129.8,132.1,132.5,132.8,134.3,134.7,135.3,135.7,137.5, 138.8,139.7,139.8, 3,195.4.

Beispiel 23 : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenyl nicotinsäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 4 3. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenyl nicotinsäureamid C28H23N303 (449.51 gmol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 8 aus Nicotinsäurechlorid (0.142 g, 1.0 mmol) und N- (4- Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0.344 g, 1.0 mmol). Reinigung : Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat n-Hexan 3 : 2.

Ausbeute : 0.098 g (22%), gelber Feststoff, Fp. : 198°C.

Ber. : C 74.82, H, 5.16 N, 9.35 ; Gef. : C 74.66, H 5.39, N, 9.05.

IR (KBr) : v = 1635,1595,1555 cm~1. 1H-NMR (CDCI3) : 8 = 2.26 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.44 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3) : 8 = 1,125.9, 9, 152.6,163.9,170.5,198.4. MS : m/z = 449 (75, M+), 317 (100).

Beispiel 24 : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenyl benzoesäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 4 3. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenyl benzoesäureamid C29H24N203 (448.53 mol-1) Gemäß Allgemeiner Vorschrift 8 aus Benzoesäurechlorid (0.14 g, 1.0 mmol) und N- (4- Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0.344 g, 1.0 mmol). Reinigung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0.365 g (81 %), gelber Feststoff, Fp. : 212°C.

Ber. : C 77.66, H, 5.36 N, 6.25 ; Gef. : C 77.40, H 5.29, N, 6.38.

IR (KBr) : v = 3420,1650,1620,1550,1500 cm~. 1H-NMR (CDCI3) : 5 = 2.34 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.90 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 10.52 (s, 1 H). MS : m/z = 448 (96, M+), 316 (100).

Beispiel 25 : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenyl-3-phenylpropion- säureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 4 3. Stufe : N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino] phenyl-3-phenylpropionsäure- amid C28H28N203 (476.58 mol"') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 8 aus 3-Phenylpropionsäurechlorid (0.17 ml, 1.0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0.344 g, 1.0 mmol).

Reinigung : Umkristallisation aus Toluol.

Ausbeute : 0.070 g (15%), gelber Feststoff, Fp. : 59°C.

Ber. : C 78.18, H, 5.92 N, 5.88 ; Gef. : C 78.22, H 5.91, N, 5.78.

IR (KBr) : v = 1555,1505 cm-1.'H-NMR (CDC13) : 8 = 2.32 (s, 3H), 2.56 (t, J=8 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 7.14 (m, 5H), 7.22 (m, 5H), 7.35 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 10.47 (s, 1H). 13C-NMR (CDCI3) : 8 = 4, 6,129.3,129.6,130.0,131.1,132.2,132.7,136.0,137.0,138.0,140. 4, 170.3,170.4,198.5. MS : m/z = 476 (57, M+), 458 (100).

Beispiel 26 : N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino] phenylamino-4-phenyl- zimtsäureamid Stufen 1 und 2 : s. Beispiel 4 3. Stufe : N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino] phenylamino-4- phenylzimtsäureamid C37H3oN204 (550.66 mol-') Gemäß Allgemeiner Vorschrift 8 aus 4-Phenylzimtsäurechlorid (0.282 g, 1.0 mmol) und N- (4-Amino-2-benzoylphenyl)-2- (4-methylphenyl) acetamid (0.270 g, 1.0 mmol).

Reinigung : Umkristallistion aus Toluol.

Ausbeute : 0.456 g (83%), gelber Feststoff, Fp. : 200°C.

Ber. : C 80.70, H, 5.49 N, 5.09 ; Gef. : C 80.53, H 5.36, N, 5.12.

IR (KBr) : v = 3445,1700,1685,1655,1640,1550,1505 cm-'.'H-NMR (CDC13) : 8 = 2.24 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 6.42 (d, J=16 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.48 (m, 6H), 7.61 (m, 3H), 7.96 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 10.46 (s, 1H). MS : m/z = 550 (98, M+), 207 (100).

27. In vitro Farnesyltransferase-Inhibitions-Test GST-Farnesyltransferase wurde in Escherichia coli DH5a, wie beschrieben Del Villar, K., Tamanoi, F., et. al. J. Biol. Chem. 1997,272,680], exprimiert und durch Affinitätschromato-graphie an Glutathion-Agarose gereinigt.

Die Testlösung enthält 50 mM Tris-HCI-Puffer, pH 7.5,5 mM DTT, 5 mM Mec12,10 uM ZnC12,20 gM Farnesylpyrophosphat, 7 uM Ds-GCVLS, 5 nM GST-FTase und

wechselnde Mengen der Testverbindungen in DMSO gelost. Die Reaktions- geschwindigkeit in An-bzw. Abwesenheit der Testsubstanzen wird anhand der Zunahme der Fluoreszenzintensität bei 505 nm (Anregung bei 340 nm) über 20 Minuten gemessen [nach Pompliano, D. L., et. al. J. Am. Chem. Soc. 1992,114,7945]. Die Reaktionsmischung wird bei 30° C inkubiert. In der folgenden Tabelle (Tabelle 1) sind exemplarische Ergebnisse der biologischen Wirkung zusammengefaßt.

Tabelle 1 : Die Farnesyltransferase inhibierende Konzentrationen ausgewählter Beispiel- verbindungen Beispiel Verbindung IC50 1 N- (3-Benzoyl-4-benzoylaminophenyl)-cysteinamid Hydrochlorid 4.8 pM 2 N- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetylamino) phenyl-cysteinamid 0.7 uM Hydrochlorid 3 N- 3-Benzoyl-4- (3-phenylpropionylamino) phenyl-cysteinamid 1.3 pM Hydrochlorid 4 N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetylamino phenyl- 0. 1 PM cysteinamid Hydrochlorid 5 N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]- 0.1 PM cysteinamid Hydrochlorid 6 N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-biphenyl) acetylamino phenyl-cysteinamid 2.0 uM Hydrochlorid 7 N- [[3-Benzoyl-4-[2-(1-naphthyl) acetylamino] phenyl]-cysteinamid 0.4 µM Hydrochlorid 8 N- 3-Benzoyl-4- 2- (2-naphthyl) acetylamino phenyl-cysteinamid 0.5 µM Hydrochlorid 9 N- 3-Benzoyl-4- (phenylglyoxylamino) phenyl-cysteinamid 1.4 µM Hydrochlorid 11 3- N- 2-Benzoyl-4- (cysteinylamino) phenyl carbamoyl- 0.7 pM propionsäure Hydrochlorid 12 4- N- 2-Benzoyl-4- (cysteinylamino) phenyl carbamoyl- 0.6 pM buttersäure Hydrochiorid 16 N-[[3-Benzoyl-4-[2-(4-chlorphenyl)acetylamino]phenyl]- 0.1 µM cysteinamidHydrochlorid 17 N- 3- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetyl) amino] phenylamino-3- 0. 7 pM oxopropyl-hexadecansäureamid 18 N- 3- 3-Benzoyl-4- (2-phenylacetyl) amino] phenylamino-3- 3. 0 pM oxopropyl-4-benzyloxyzimtsäureamid 19 N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino- 0. 4 pM phenylamino-3-oxopropyl-hexadecansäureamid 20 3- N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino- 1. 0 NM phenylamino carbamoyl-buttersäure-N-tetradecylamid 21 N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino- 3.1 uM phenylamino-3-oxopropyl-4-phenylzimtsäureamid 22 N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino- 2. 3 pM phenylamino-3-oxoethyl-4-phenylzimtsäureamid 23 N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenyl- 22 pM nicotinsäureamid 24 N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenyl- 14 pM benzoesäureamid 25 N- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyl) acetyl amino phenyl-3- 6. 9 pM phenylpropionsäureamid 26 N- 3- 3-Benzoyl-4- 2- (4-methylphenyf) acetyl aminol- 4. 6 pM phenylamino-4-phenylzimtsäureamid