Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) (I) dans laquelle m représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; Ri représente un'groupe choisi parmi notamment un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, tri- azinyle, oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, naphtyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroiso- quinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, benzofuranyle, dihydrobenzo- furanyle, benzothiényle, dihydrobenzothiényle, indolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, dihydrofuropyridinyle, thiénopyridinyle, dihydrothiénopyridinyle, imidazopyridi- nyle, imidazopyrimidinyle, pyrazolopyridinyle, oxazolopyri- dinyle, isoxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R3 identiques ou différents l'un de l'autre ou par un groupe R4 ; R2représente un groupe de formule générale CHR5CONHR6,

R3 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, cyano, nitro, Ci-6-alkyle, Cl-6-alcoxy, Ci-6-thioalkyle, C16- fluoroalkyle, Ci-6-fluoroalcoxy,-0- (C2-3-alkylène)-,-0- (Ci-3- alkylène)-O-, Ci-6-fluorothioalkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7- cycloalkyle-Cl-3-alkylène, pipéridinyle, benzyloxy, pipérazinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, phényloxy, NR7R8, NHCOR7, NHSO2R7, COR7, CO2R7, CONR7R8, S02R7 ou So2NR7R8t R4 représente un groupe choisi parmi notamment un phényle, benzofuranyle, naphtyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle, oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, naphthyridinyle, cinnolinyle, imidazolpyrimidinyle, benzothiényle, indolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, pyrrolo- pyridinyle, furopyridinyle, dihydrofuropyridinyle, thiéno- pyridinyle, dihydrothiénopyridinyle, imidazopyridinyle, imidazopyrimidinyle, pyrazopyridinyle, oxazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, isothiazolopyri- dinyle ; le ou les groupes R4 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R3 identiques ou différents l'un de l'autre ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3-alkyle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyle-Cl-3-alkylène ; R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cl-3-alkyle ou un groupe phényle.

Parmi les composés de formule générale (I), un premier sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : m représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; et/ou Ri représente un groupe choisi parmi notamment un phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, naphtyle,

quinolinyle, isoquinolinyle, benzisoxazolyle, thiénopyridinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R3, plus particulièrement par un ou deux groupes R3 identiques ou différents l'un de l'autre ; et/ou R2 représente un groupe de formule générale. CHR5CONHR6 ; et/ou R3 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, un brome ou un fluor, ou un groupe cyano, Ci-6- alkyle, plus particulièrement un méthyle, éthyle, n-propyle, isobutyle, Cl-6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy, Ci-6-fluoroalkyle, plus particulièrement un CF3, Ci-6-fluoroalcoxy, plus particulièrement un-OCH2CF3,-0- (C2- 3-alkylène) -, plus particulièrement un-0- (CH2) 3-, phényloxy ; et/ou R5 représente un atome d'hydrogène ; et/ou R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle.

Parmi les composés de formule générale (I), un second sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : m est égal à 1 ; et/ou Ri représente un groupe choisi parmi notamment un pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, quinolinyle, isoquinolinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe R3 ; et/ou R2 représente un groupe de formule générale CHRsCONHR6i et/ou R3 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, ou un groupe Ci-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle, éthyle, n-propyle, isobutyle, Cl-6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy, Ci-6-fluoroalkyle, plus particulièrement un CF3 ; et/ou R5 représente un atome d'hydrogène ; et/ou R6représenteun atome d'hydrogène ou un groupe Ci-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle.

Parmi les composés de formule générale (I), un troisième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : m représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; et/ou Ri représente un groupe choisi parmi notamment un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe R4 et/ou R4 représente un groupe choisi parmi notamment un phényle, benzofuranyle, naphtyle ; le groupe R4 pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes R3 identiques ou différents l'un de l'autre, plus particulièrement par un ou deux groupes R3 identiques ou dif. fArents l'un de l'autre ; et/ou R2 représente un groupe de formule générale CHR5CONHR6 ; et/ou R3 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, un brome ou un fluor, ou un groupe nitro, C1-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle, isopropyle, Cl-6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy, éthoxy, Ci-6-fluoroalkyle, plus particulièrement un CF3, Ci-6-fluoroalcoxy, plus particulièrement un OCF3, -O- (Ci-3-alkylène)-O-, plus particulièrement un-0-CH2-0-, benzyloxy ; et/ou R5 représente un atome d'hydrogène ; et/ou R6représenteun atome d'hydrogène ou un groupe Ci-6-alkyle, plus particulièrement'un méthyle ou un éthyle, ou 3-7- cycloalkyle-Cz3-alkylène, plus particulièrement un cyclopropyl-CH2-.

Parmi les composés de formule générale (I), un quatrième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : m est égal à 1 ; et/ou Rlreprésente un groupe choisi parmi notamment un phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe R4 ; et/ou R4 représente un groupe choisi parmi notamment un phényle,

benzofuranyle, naphtyle le groupe R4 pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes R3 identiques ou différents l'un de l'autre, plus particulièrement par un ou deux groupes R3 identiques ou différents l'un de l'autre ; et/ou R2 représente un groupe de formule générale CHRsCONHR6 ; et/ou R3 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, un brome ou un fluor, ou un groupe nitro, C1-6- alkyle, plus particulièrement un méthyle, isopropyle, C1-6- alcoxy, plus. particulièrement un méthoxy, éthoxy, C1-6- fluoroalkyle, plus particulièrement un CF3, C1-6- fluoroalcoxy, plus particulièrement un OCF3,-O-(C13- alkylène)-O-, plus particulièrement un-O-CH2-O-, benzyloxy ; et/ou R5représente un atome d'hydrogène ; et/ou R6représenteun atome d'hydrogène ou un groupe Ci-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ou un éthyle.

Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.

Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme

d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par : Ct-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone, alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Cl-3-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyle, alkyle, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Cl-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène, cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3_5-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 5 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, - alcoxy, un groupe-0-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, - thioalkyle, un groupe-S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, - fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor, - fluoroalcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor, - fluorothioalkyle, un groupe thioalkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un

iode.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes, illustrées par les schémas qui suivent.

Ainsi une première méthode de préparation (schéma 1) consiste à faire réagir une amine de formule générale (II), dans laquelle R1 et m sont tels que définis dans la formule générale (I), avec un carbonate de formule générale (III), dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupement nitro et R2 est tel que défini dans la formule générale (I), dans un solvant tel que le toluène ou le dichloroéthane, à une température comprise entre 0 et 80°C.

Schéma 1 Les carbonates de formule générale (III) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple par réaction d'un alcool de formule générale HOR2 avec le chloroformiate de phényle ou de 4- nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.

Selon une seconde méthode (schéma 2), les composés de formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir une amine de formule générale (II), telle que définie ci-dessus, avec un carbonate de formule générale (IIIa) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R5 est tel que défini dans la formule générale (I) et R représente un groupe méthyle ou éthyle.

Le carbamate-ester de formule générale (Ia) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I), par aminolyse au moyen d'une amine de formule générale R6NH2 dans laquelle R6 est tel que défini dans la formule générale (I). La réaction d'aminolyse peut être réalisée dans un solvant tel que le méthanol ou un mélange de solvants tels que le méthanol et le tétrahydrofurane ou le méthanol et le dioxane. schéma 2 Les carbonates de formule générale (IIIa) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple par réaction d'un alcool de formule générale HOCHR5COOR où R représente un groupe méthyle ou éthyle, avec le chloroformiate de phényle ou de 4-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine.

"' Les composés de formule générale (I), dans laquelle RI représente un groupe substitué par un groupe R3 de type Cl6-alkyle, C37-cycloalkyle ou C37-cycloalkyle-Cl-3- alkylène, ou par un groupe R4 tel que défini dans la formule générale (I), peuvent être également préparés par une réaction de type Suzuki réalisée sur les composés de formule générale (I) correspondants, pour lesquels RI est substitué par un atome de chlore, de brome, d'iode ou par un groupement triflate dans la position où le groupe R3 ou R4 doit être introduit, par exemple au moyen d'un acide boronique d'alkyle, de cycloalkyle, d'aryle ou d'hétéroaryle.

Pour les composés de formule générale (I), dans laquelle RI

représente un groupe substitué par un groupe R3 de type Ci- 6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C37-cycloalkyle-Cl3-alkylène ou par un groupe R4 tel que défini dans la formule générale (I), et R2 représente plus particulièrement un groupement de formule générale CHR5CONHR6, la réaction de Suzuki décrite ci-dessus peut-être effectuée sur le carbamate- ester de formule générale (Ia) telle que définie ci- dessus. L'action d'une amine de formule générale R6NH2 telle que définie ci-dessus sur le carbamate-ester ainsi obtenu permet d'obtenir les composés de formule générale (I).

Les composés de formule générale (II), quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.

Les amines de formule générale R6NH2 sont disponibles dans le commerce.

L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (Ia). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).

Les exemples qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres I. R. et R. M. N. et/ou la LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) confirment les structures et les puretés des composés obtenus.

PF (°C) représente le point de fusion en degrés Celsius.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la lère colonne du tableau ci-après.

Exemple 1 (Composé N°44) 4-{4'-[(trifluorométhyl) oxy]-4-biphénylyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 1. 1. [ (phényloxycarbonyl) oxy] acétate d'éthyle A une solution de 25 g (240 mmoles) de glycolate d'éthyle et de 55 ml (315 mmoles) de diisopropyl- éthylamine dans 500 ml de toluène, on ajoute lentement à température ambiante 32 ml (256 mmoles) de chloro- formiate de phényle. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 2 heures.

On sépare le sel formé et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient 53,7 g de produit huileux que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

1.2. 4- (4-bromophényl)-l-pipérazine carboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle On chauffe à 80°C pendant 12 heures, une solution de 5,81 g (24,08 mmoles) de 1- (4-bromophényl) pipérazine et de 6 g (26, 76 mmoles) de [ (phényloxycarbonyl) oxy] acétate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.1., dans 50 ml de toluène.

On laisse revenir à température ambiante, on concentre sous pression réduite puis on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 puis 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

On obtient ainsi 7,75 g de produit pur sous forme d'huile qui cristallise à température ambiante.

PF (°C) : 80-82 C 1.3. 4-{4'-(trifluorométhyl) oxy]-4-biphénylyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle Sous atmosphère inerte, on introduit 2 g (5,39 mmole) de 4- (4-bromophényl)-l-pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy) -2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 1.2., 3,33 g (16,16 mmoles) d'acide 4- (trifluorométhoxy) phényle boronique et 4,57 g (21,55 mmoles) de phosphate de potassium hydraté en suspension dans 18 ml de 1,2- diméthoxyéthane. On ajoute ensuite 0,62 g (0,54 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphosphine)-. On porte ensuite le mélange réactionnel à environ 80°C pendant 12 heures.

On concentre sous pression réduite. On reprend le résidu avec de dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane.

On obtient 1,65 g de produit sous forme de solide blanc.

PF (°C) : 112-116°C 1. 4. 4-{4'-[(trifluorométhyl) oxy]-4-biphénylyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution de 1,60 g (3,54 mmoles) de 4- {4'- [(trifluorométhyl) oxy]-4-biphénylyl}-1-pipérazine carboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle, préparé à l'étape 1.3., dans 14 ml de méthanol, on ajoute 7,10 ml (14,15 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 12 heures.

Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient un solide qu'on recristallise dans

un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther.

On obtient ainsi 0,86 g de produit pur sous forme de solide blanc.

LC-MS : M+H = 438 PF (°C). 187-189°C RMN1H (CDCl3) # (ppm) : 2, 90 (d, 3H) ; 3, 25 (m, 4H) ; 3,70 (m, 4H) ; 4, 60 (s, 2H) ; 6,10 (large s, 1H) ; 7,0 (d, 2H) ; 7, 30 (d, 2H) ; 7, 50 (d, 2H) ; 7, 60 (d, 2H).

Exemple 2 (Composé N°37) 4- [3'- (trifluorométhyl)-4-biphénylyl]-l-pipérazine carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle 2.1. 4-nitrophényle carbonate de 2- (méthylamino)-2- oxoéthyle A une suspension de 2,62 g (29,4 mmoles) de 2-hydroxy-N- méthylacétamide et de 16,5 g (58,7 mmoles) de diisopropyléthylamine supportée (Ps-DIEA d'Argonaut, charge = 3,56 mmoles/g) dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites portions et à température ambiante 5,93 g (29,4 mmoles) de chloroformiate de 4- nitrophényle. On poursuit l'agitation orbitalaire à température ambiante pendant 16 heures.

On filtre la résine, on rince avec 150 ml de dichlorométhane et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient 6 g de produit sous forme de solide jaune- claire (pureté estimée à 70%) que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

2.2. 4- (4-bromophényl)-1-pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution de 1,47 g (4 mmoles) de 4-nitrophényle carbonate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 2.1., dans 18 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 1,17 g (4,85 mmoles) de 1- (4- bromophényl) pipérazine. On chauffe ce mélange réactionnel à 65°C pendant 2,25 heures.

On laisse revenir à température ambiante puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu huileux jaune avec du dichlorométhane et on lave successivement avec de la soude (1N), de l'eau, une solution aqueuse d'acide citrique à 5%, de l'eau puis de la saumure. On sèche cette phase organique sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. Après lavage par le diisopropyléther, on obtient 1,3 g de produit sous. forme de solide blanc.

2.3. Synthèse du catalyseur au palladium greffé sur la résine Merrifield Sous atmosphère inerte, à une suspension de 5 g (3.5 mmoles) de résine Merrifield (Fluka, 200-400 Mesh, recticulée avec 2% de divinylbenzène (DVB), Charge = 0,7 mmole/g) dans 50 ml de tétrahydrofurane (THF) anhydre, on introduit 54,6 ml (27,3 mmoles) d'une solution de diphénylphosphide de lithium commercialisée à 0, 5 M dans le THF. On poursuit l'agitation orbitalaire à température ambiante pendant 24 heures puis on ajoute 60 ml d'acétone et 20 ml d'eau. On filtre la résine et on la lave successivement avec de l'eau, de l'acétone, du THF, un mélange THF/H20 (2/1), du THF, du toluène, du dichlorométhane et de l'éther éthylique puis on la sèche sous vide pendant 2 heures.

On porte à 70°C pendant 24 heures une suspension de la résine ainsi obtenue dans 47 ml d'éthanol et 23 ml de toluène. Après filtration, on lave la résine successivement avec de l'acétone, du THF et de l'éther éthylique. Au total, ce traitement est répété quatre

fois pour éliminer les fractions solubles du polymère.

On sèche la résine ainsi obtenue sous vide pendant 2 heures.

A une suspension de cette résine dans 60 ml de toluène, on ajoute 0,18 g (0,16 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphosphine) et on porte ce mélange réactionnel à 95°C pendant 24 heures.

On laisse revenir à température ambiante, on filtre la résine et on la lave successivement avec de l'acétone, du THF puis de l'éther éthylique. On obtient 5,135 g de résine que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.- 2.4. 4- [3'- (trifluorométhyl)-4-biphénylyl]-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On introduit 0,18 g (0,5 mmole) de 4- (4-bromophényl)-l- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 2.2., 0,21 g (1,1 mmoles) d'acide 3- (trifluorométhyl) phényle boronique et 0,16 g (1,5 mmoles) de carbonate de sodium en suspension dans 3 ml de toluène et 0,3 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 0,14 g (-10% molaire) de catalyseur au palladium supporté, obtenu à l'étape 2.3. et on poursuit l'agitation orbitalaire à 80°C pendant 48 heures.

On laisse revenir à température ambiante, on filtre la résine, on rince avec du dichlorométhane et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On reprend le résidu dans 5 ml de dichlorométhane et on lave avec de l'eau puis une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On filtre la phase organique sur une cartouche hydrophobe puis on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient un résidu huileux qui cristallise dans le diisopropyléther.

On obtient 0,15 g de cristaux blancs.

LC-MS : M+H = 422 PF (°C) : 129-130°C RMN1H (CDC13) 8 (ppm) : 2,95 (d, 3H) ; 3,20-3, 35 (m, 4H) ;

3,65-3, 80 (m, 4H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,05 (large s, 1H) ; 7,05 (d, 2H) ; 7,50-7, 60 (m, 4H) ; 7,65-7, 80 (m, 2H) Exemple 3 (Composé N°76) 4- {5- [3- (trifluorométhyl) phényl]-2-pyridinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 3.1. 4- (5-bromo-2-pyridinyl)-1-pipérazine carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle Dans un autoclave, on introduit 29,2 g (157 mmoles) de 1-pipérazinecarboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, 37 g (157 mmoles) de 2,5-dibromopyridine et 21,7 g (157 mmoles) de carbonate de potassium en suspension dans 27 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO). On chauffe, ensuite à 150°C pendant 21 heures.

On laisse revenir à température ambiante, on reprend le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle et de l'eau puis oll sépare l'insoluble par filtration. On sépare la phase aqueuse, on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane et de méthanol.

On obtient ainsi 44 g de produit sous forme de solide blanc.

PF (°C) : 83-85°C

3.2. 1- (5-bromo-2-pyridinyl) pipé razine A une solution de 18,60 g (54,40 mmoles) de 4- (5-bromo- 2-pyridinyl)-1-pipérazine-carboxylate de 1, 1-diméthyl- éthyle, obtenu à l'étape 3.1., dans 100 ml de 1,4- dioxane, on ajoute à température ambiante, 49 ml (272 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique (6N) dans l'isopropanol. On porte ensuite le mélange réactionnel à environ 60°C pendant 3 heures.

On concentre à sec sous pression réduite. On reprend le dichlorhydrate obtenu dans 200 ml de dichlorométhane et 200 ml d'eau puis on additionne par petites portions, sous agitation,-10 g d'hydrogénocarbonate de sodium. On décante, on extrait deux fois la phase aqueuse par du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite.

On obtient 12 g de produit sous forme de solide blanc.

PF (C) : 72 C 3.3. 4- (5-bromo-2-pyridinyl)-1-pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle On procède comme décrit dans l'exemple 1 (étape 1.2.). A partir de 6 g (24,80 mmoles) de 1- (5-bromo-2- pyridinyl) pipérazine, obtenu à l'étape 3.2., et de 10,88 g (48,52 mmoles) de [ (phényloxycarbonyl) oxy] acétate d'éthyle, préparé à l'étape 1.1. de l'exemple 1, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 15/85 puis 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 6,70 g de produit sous forme d'huile qui cristallise en solide blanc.

3.4. 4- {5- [3- (trifluorométhyl) phényl]-2-pyridinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.3.). A partir de 3 g (8,06 mmoles) de 4- (5-bromo-2-pyridinyl)-l-pipérazine-carboxylate de

2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 3.3., de 4,59 g (24,17 mmoles) d'acide 3- (trifluorométhyl) phényle boronique, de 6,84 g (32,23 mmoles) de phosphate de potassium hydraté et de 0,93 g (0,806 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphosphine), et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 2,22 g de produit sous forme de solide blanc.

3.5. 4- {5- [3- (trifluorométhyl) phényl]-2-pyridinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape-~. 4. ). A partir de 1,50 g (3,43 mmoles) de 4- {5- [3- (trifluorométhyl) phényl]-2- pyridinyl}-l-pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy)-2- oxoéthyle, obtenu à l'étape 3.4., et de 8, 6 ml (17,15 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'un lavage par le diisopropyléther, on obtient 1,18 g de produit sous forme de solide blanc.

LC-MS : M+H = 423 PF (OC) 158-1600C RMNH (CDCIs) 8 (ppm) : 2,90 (d, 3H) ; 3, 75 (large s, 8H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6, 05 (large s, 1H) ; 6, 75 (d, 1H) ; 7,50-7, 80 (massif, 5H) ; 8, 50 (d, 1H).

Exemple 4 (Composé N°79) 4- {5- [4- (trifluorométhyl) phényl]-2-pyridinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle

4.1. 4- {5- [4- (trifluorométhyl) phényl]-2-pyridinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.3.). A partir de 4 g (10,75 mmoles) de 4- (5-bromo-2-pyridinyl)-l-pipérazine carboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 3.3. de l'exemple 3, de 5,50 g (28,96 mmoles) d'acide 4- (trifluorométhyl) phényle boronique, de 9,12 g (42,99 mmoles) de phosphate de potassium hydraté et de 1,24 g (1,07 mmoles) de palladium tétrakis (triphénylphosphine), et après chromatographie sur gel de sili-ce en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 2,78 g de produit sous forme de solide blanc.

4.2. 4- {5- [4- (trifluorométhyl) phényl]-2-pyridinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1."1-.). A partir de 2, 7 7 g (6,33 mmoles) de 4- {5- [4- (trifluorométhyl) phényl]-2- pyridinyl}-l-pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy)-2- oxoéthyle, obtenu à l'étape 4.1., et de 15,80 ml (31,67 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,69 g de produit sous forme de solide blanc.

LC-MS : M+H = 423 PF (OC) 206-2090C RMN1H (CDC13) 8 (ppm) : 2,90 (d, 3H) ; 3, 70 (large s, 8H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,05 (large s, 1H) 6, 75 (d, 1H) ; 7,60-7, 75 (m, 4H) ; 7,80 (dd, 1H) ; 8,50 (d, 1H).

Exemple 5 (Composé N°83) <BR> <BR> 4-(5-{4-[(trifluorométhyl) oxy] phényl}-2-pyridinyl)-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 5.1. 2- (méthylamino)-2-oxoéthyl 1,4-pipérazine dicarboxylate de 1, 1-diméthyléthyle A une solution refroidie à 0°C de 1,1 g (3 mmoles) de 4- nitrophényle carbonate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle, préparé à l'étape 2.2. de l'exemple 2, dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute goutte à goutte et à environ 0°C, une solution de 0,53 g (2,85 mmoles) de 1- pipérazinecarboxylate de 1, l-diméthyléthyle dans 5 ml de 1,2-dichloroéthane. On poursuit l'agitation à 0°C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 3 heures.

On concentre sous pression réduite et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On augmente progressivement le gradient pour terminer l'élution avec l'acétate d'éthyle.

On obtient un résidu huileux qui cristallise dans le diisopropyléther.

On obtient 0,61 g de produit sous forme de solide blanc que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

5.2. Chlorhydrate de 1-pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution de 2,68 g (8,9 mmoles) de 1,1- diméthyléthyl 1, 4-pipérazine dicarboxylate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle, obtenu selon l'étape 5.1., dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N dans l'isopropanol.

On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1 heure.

On élimine la phase organique par filtration à travers une cartouche hydrophobe et on concentre la phase aqueuse acide sous pression réduite.

Après cristallisation dans l'isopro, pnnol, on obtient 2,05 g de produit sous forme de solide blanc que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

PF (°C) : 167-169°C 5.3. 4- (5-nitro-2-pyridinyl)-1-pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution de 2,05 g (8,62 mmoles) de chlorhydrate de 1-pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2- oxoéthyle, obtenu à l'étape 5.2., et 3, 85 ml (22,4 mmoles) de N, N diisopropyléthylamine dans 55 ml de 1,2- dichloroéthane, on ajoute 1,84 g (11,6 mmoles) de 2- chloro-5-nitropyridine. On porte ce mélange réactionnel à 70°C pendant 5 heures.

On laisse revenir à température ambiante, on concentre sous pression réduite et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de 98/2 de dichlorométhane et de méthanol.

On obtient 2,48 g de produit sous forme de solide jaune- claire que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

5.4. 4- (5-amino-2-pyridinyl)-1-pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle A une suspension de 0,64 g (1,98 mmole) de 4- (5-nitro-2- pyridinyl)-l-pipérazinecarboxylate de 2-(méthylamino)-2-

oxoéthyle, préparé à l'étape 5.3., dans 90 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 0,24 g de palladium sur charbon à 10%. On poursuit l'agitation à température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène de 60 psi pendant 14 heures.

Après filtration du catalyseur, on concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol.

On obtient 0,47 g de produit sous forme d'huile violacée que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

--5.. 5. 4-. (5-iodo-2-pyridinyl)-1-pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution refroidie à 0°C de 0,47 g (1,5 mmoLes) de 4- (5-amino-2-pyridinyl)-l-pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle, préparé à l'étape 5.4., dans 15 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique (0,33N), on ajoute lentement une solution de 0,16 g (2,2 mmoles) de nitrite de sodium dissout dans 3,5 ml d'eau. On poursuit l'agitation à environ 0°C pendant 0,5 heure et on ajoute lentement 0,83 g (5 mmoles) d'iodure de potassium. On poursuit l'agitation à cette température pendant 0,5 heure puis on porte le mélange réactionnel à 85°C pendant 2 heures.

Après refroidissement à température ambiante, on basifie le milieu réactionnel jusqu'à pH = 14, par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.

On extrait la phase aqueuse trois fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse de thiosulfite à 35%, de l'eau, de la saumure et on les sèche sur sulfate de sodium. On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol.

Après lavage par le diisopropyléther, on obtient 0,35 g de produit sous forme de solide beige que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

5.6. 4-(5-{4-[(trifluorométhyl) oxy] phényl}-2-pyridinyl)- 1-pipérazinecarboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 (étape 2.4.). A partir de 0,250 g (0,61 mmole) de 4- (5-iodo-2-pyridinyl)-1-pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 5. 5., de 0,51 g (2,44 moles) d'acide 4- (trifluorométhoxy) phényle boronique, de 0,61 g (-8% molaire) de catalyseur au palladium sur support solide, préparé à l'étape 2.1. de l'exemple 2, et de 2,9 ml (7,32 mmoles) d'une solution aqueuse de carbonate de sodium. (2,5M) en suspension dans 12 ml de toluène et 3 ml d'éthanol, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'un lavage par le diisopropyléther, on obtient 0,092 g de produit sous forme de solide blanc.

LC-MS : M+H = 439 PF (OC) : 188-1900C RMN1H (CDC13) (ppm) : 2,90 (d, 3H) ; 4, 70 (large s, 8H) 4,65 (s, 2H) ; 6,05 (large s, 1H) ; 6, 75 (dd, 1H) ; 7,30 (d, 2H) ; 7, 55 (d, 2H) ; 7, 75 (dd, 1H) ; 8, 45 (dd, 1H).

Exemple 6 (Composé N°63) 4- [5- (2-méthylpropyl)-2-pyridinyl]-1-pipérazine carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 6.1. 4- (5-bromo-2-pyridinyl)-l-pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On procède comme décrit dans l'exemple 1 (étape 1.4.). A partir de 2,20 g (5,91 mmoles) de 4- (5-bromo-2-

pyridinyl)-1-pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy)-2- oxoéthyle, obtenu à l'étape 3.3. de l'exemple 3, et de 14,80 ml (29,55 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 1,974 g de produit pur sous forme de solide blanc.

6.2. 4- [5- (2-méthylpropyl)-2-pyridinyl]-l-pipérazine carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle Sous atmosphère inerte, on met 0,88 g (2,47 mmoles) de 4- (5-bromo-2-pyridinyl)-l-pipérazine carboxylate de 2- (méthylamino) -2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 6.1., 0,33 g (3,22 mmoles) d'acide isobutylboronique, 1,16 g ; (5,44 mmoles) de phosphate de potassium hydraté et 0,07 g (0,25 mmole) de tricyclohexylphosphine en suspension dans 11 ml de toluène. On ajoute ensuite 0,028 g (0,12 mmole) de palladium diacétate. On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures.

On laisse revenir à température ambiante puis on ajoute 15 ml d'eau et 15 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les sels par filtration sur fritté, on décante, on extrait la phase aqueuse deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane et de méthanol.

On obtient, après cristallisation dans le diisopropyl éther, 0,17 g de produit sous forme de solide blanc.

LC-MS : M+H = 335 PF (°C). 127-129°C RMNH (CDCIs) 5 (ppm) : 0,90 (d, 6H) ; 1,80 (m, 1H) ; 2,35 (d, 2H) ; 2, 90 (d, 3H) ; 3,60 (m, 8H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6, 10 (large s, 1H) ; 6,60 (d, 1H) ; 7,35 (dd, 1H) ; 8, 0 (d, 1H).

Exemple 7 (Composé N°85) 4- {6- [3- (trifluorométhyl) phényl]-3-pyridinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 7.1. 4-(3-pyridinyl~)-I-pipérazinecarboxylate de 1,1- diméthyléthyle Sous atmosphère inerte, on introduit 7,07 g (44,74 mmoles) de 3-bromopyridine, 10 g (53,69 mmoles) de 1-pipérazinecarboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, 6,02 g (62,64 mmoles) de tert-butylate de sodium et 0,836 g (1,34 mmole) de (2, 2'-bis (diphénylphosphino)-l, 1'- binaphthyle) (BINAP) en suspension dans 100 ml de toluène. On ajoute ensuite 0,41 g (0,45 mmole) de [dipalladium tris (dibenzylidèneacétone)] (Pd2 (dba) 3). On porte ensuite le mélange réactionnel au reflux pendant 22 heures.

On laisse revenir à température ambiante, on sépare les sels par filtration sur fibre de verre puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol.

On obtient 9,80 g de produit sous forme d'huile qui cristallise à température ambiante.

7.2. 4- (6-bromo-3-pyridinyl)-l-pipérazinecarboxylate de 1, 1-diméthyléthyle A une solution de 4 g (15,19 mmoles) de 4- (3-pyridinyl)- 1-pipérazinecarboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, obtenu à l'étape 7.1., dans 50 ml d'acétonitrile, refroidie à environ 0°C, on ajoute par petites portions 2,70 g (15,19 mmoles) de N-bromosuccinimide (NBS). On poursuit l'agitation à 0°C pendant 15 minutes puis à température ambiante pendant 2 heures.

On ajoute au milieu réactionnel 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (1M) et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la-hase aqueuse, on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient ainsi 5,16 g de produit sous forme de solide jaune orangé utilisé tel quel dans l'étape suivante.

7.3. 1-(6-bromo-3-pyridinyl) pipérazine A une suspension de 5,16 g (15,08 mmoles) de 4- (6-bromo- 3-pyridinyl)-1-pipérazinecarboxylate de 1,1- diméthyléthyle, obtenu à l'étape 7.2., dans 70 ml de a Ghlorométhane, on ajoute lentement 11,20 ml (150,77 mmoles) d'acide trifluoroacétique. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 16 heures.

On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec 40 ml de chloroforme puis on additionne lentement 4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (10M).

On sépare la phase aqueuse puis on l'extrait deux fois avec de chloroforme. On réunit les phases organiques et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient ainsi 5,16 g de produit sous forme d'huile orange qui cristallise à température ambiante. Ce

produit est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

7.4. 4- (6-bromo-3-pyridinyl)-l-pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle On procède comme décrit dans l'exemple 1 (étape 1.2.). A partir de 3,57 g (14,76 mmoles) de 1-(6-bromo-3- pyridinyl) pipérazine, obtenu à l'étape 7.3., et de 3,97 g (17,71 mmoles) de [ (phényloxycarbonyl) oxy] acétate d'éthyle, préparé à l'étape 1.1. de l'exemple 1, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 puis 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 3,75 g de produit sous forme d'huile jaune qui cristallise à température ambiante.

7.5. 4-16- [3- (trifluorométhy'l) phényll-3-pyridinyll-1- pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.3.). A partir de 1, 28 g (3,43 mmoles) de 4- (6-bromo-3-pyridinyl)-1-pipérazine carboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 7.4., de 1,96 g (10,29 mmoles) d'acide 3- (trifluorométhyl) phényle boronique, de 2, 91 g (13,72 mmoles) de phosphate de potassium hydraté et de 0,40 g (0,34 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphosphine), et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 35/65 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 0, 98 g de produit pur sous forme d'huile qui cristallise à température ambiante.

7.6. 4- {6- [3- (trifluorométhyl) phényl]-3-pyridinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.4.). A partir de 0,60 g (1,37 mmoles) de 4- {6- [3-(trifluorométhyl) phényl]-3-pyridinyl}-1-pipérazine carboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 7.5. et de 3,40 ml (6,86 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après

chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 97/3 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'un lavage par le diisopropyléther, on obtient 0,36 g de produit pur sous forme de solide blanc.

LC-MS : M+H = 423 PF (OC) 146-1500C RMN1H (CDC13) 8 (ppm) : 2,90 (d, 3H) ; 3,35 (m, 4H) ; 3,80 (m, 4H) ; 4, 65 (s, 2H) ; 6,05 (large s, 1H) ; 7,30 (m, 1H) ; 7,65 (m, 2H) ; 7,70 (d, 1H) ; 8,10 (d, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,45 (d, 1H).

Exemple 8 (Composé N°86) 4-f6- [3- (trifluorométhyl) phényll-3-pyridinyll-1- pipérazinecarboxylate de 2-amino-2-oxoéthyle A une solution de 0,30 g (0,69 mmole) de 4-{6-r3_ (trifluorométhyl) phényl]-3-pyridinyl}-1-pipérazine carboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 7.5. de l'exemple 7, dans 6 ml d'un mélange 1/1 de méthanol et de tétrahydrofurane, on ajoute 5,90 ml (41,40 mmoles) d'une solution d'ammoniac (7N) dans le méthanol. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 22 heures.

Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 96/4 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'un lavage par le diisopropyléther.

On obtient 0,19 g de produit pur sous forme de solide jaune.

LC-MS : M+H = 409 PF (°C) : 155-157°C RMN1H (CDC13) (ppm) : 3, 35 (m, 4H) ; 3,75 (m, 4H) ; 4,70 (s, 2H) ; 5, 50 (large s, 1H) ; 6,0 (large s, 1H) ; 7,30 (m, 1H) ; 7, 55 (m, 2H) ; 7,70 (d, 1H) ; 8,10 (d, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,40 (d, 1H).

Exemple 9 (Composé N°66) 4-[6-(2-méthylpropyl)-3-pyridinyl]-1- pipérazinecarboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle 9.1. 4-(6-bromo-3-pyridinyl)-1-pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.4.). A partir de 2,35 g (6,32 mmoles) de 2- (éthyloxy) -2-oxoéthyl 4- (6-bromo-3-pyridinyl)-l- pipérazine carboxylate, obtenu à l'étape 7.4. de ltexemp'e 7, et de 15,80 ml (31,61 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 97/3 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 1,779 g de produit sous forme de solide blanc.

PF (°C) : 164°C 9.2. 4-[6-(2-méthylpropyl)-3-pyridinyl]-1-pipérazine carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle Sous atmosphère inerte, on introduit 1,25 g (3,50 mmoles) de 4- (6-bromo-3-pyridinyl)-l-pipérazine carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle, préparé à l'étape 9.1., et 0,12 g (0,17 mmole) de palladium

dichloro bis (triphénylphosphine) (Pd (PPh3) 2Cl2) en suspension dans 7 ml de tétrahydrofurane. On ajoute ensuite 17,50 ml (8,74 mmoles) d'une solution de bromoisobutyl) zinc (0,5M) dans le tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 19 heures.

On verse le mélange réactionnel dans 25 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle. On filtre l'insoluble sur fibre de verre. On décante, on extrait deux fois la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une cristallisation dans le diisopropyléther.

On obtient 0,36 g de produit pur sous forme de solide marron.

LC-MS : M+H = 335 PF (°C) : 87-89°C RMNH (CDCIs) 8 (ppm) : 0,90 (d, 6H) ; 2, 05 (m, 1H) ; 2,60 (d, 2H) ; 2,90 (d, 3H) ; 3,20 (m, 4H) ; 3,70 (m, 4H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,05 (large s, 1H) ; 7,0-7, 20 (m, 2H) ; 8,25 (d, 1H).

Exemple 10 (Composé N°87) 4- {6- [3- (trifluorométhyl) phényl]-3-pyridazinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle 10.1. 4-(6-chloro-3-pyridazinyl)-1-pipérazinecarboxylate

de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle On procède comme décrit dans l'exemple 1 (étape 1.2.). A partir de 1,60 g (8,05 mmoles) de 3-chloro-6- (l- pipérazinyl) pyridazine (J. Med. Chem., 18,2002, 4011- 4017) et de 1,99 g (8,86 mmoles) de [ (phényloxy carbonyl) oxy] acétate d'éthyle, préparé à l'étape 1.1. de l'exemple 1, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol, on obtient 1,70 g de produit sous forme de solide blanc.

PF (°C) : 149-151°C 10. 2. 4- {6- [3- (trifluorométhyl) phényl]-3-pyridazinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.3.). A partir de 1,15 g (3,50 mmoles) de 4- (6-chloro-3-pyridazinyl)-l-pipérazine carboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 10.1., de 1,99 g (10,49 mmoles) d'acide 3- (trifluorométhyl) phényle boronique, de 2,97 g (13,99 mmoles) de phosphate de potassium hydraté et de 0,40 g (0,35 mmole) de palladium tétrakis (triphényl phosphine), et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 35/65 puis 45/55 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, on obtient 0,67 g de pruJuit pur sous forme de solide.

PF (°C) : 126-128°C 10.3. 4- {6- [3- (trifluorométhyl) phényl]-3-pyridazinyl}-1- pipérazinecarboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On utilise le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.4.). A partir de 0,66 g (1,51 mmoles) de 4- {6- [3-(trifluorométhyl) phényl]-3-pyridazinyl}-1-pipérazine carboxylate de 2- (éthyloxy)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 10.2. et de 3 ml (6,02 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 96/4 de dichlorométhane et de méthanol, suivie

d'un lavage par le diisopropyléther, on obtient 0,50 g de produit sous forme de solide blanc.

LC-MS : M+H = 424 PF (°C) : 151-153°C RMN1H (DMSO) 8 (ppm) : 2,60 (d, 3H) ; 3,55 (m, 4H) ; 3,75 (m, 4H) ; 4,45 (s, 2H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7, 80 (m, 3H) ; 8,10 (d, 1H) ; 8, 35 (m, 2H).

Exemple 11 (Composé N°103) 4-(5-{4-[(trifluorométhyl) oxy] phényl}-2-pyridinyl)-1, 4- diazépane-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoethyle 11.1. 4- (5-bromo-2-pyridinyl)-1, 4-diazépane-1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle Dans un autoclave, on introduit 1,03 g (5 mmoles) de 1, 4-diazépane-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, 1,19 g (5 mmoles) de 2,5-dibromopyridine et 0,7 g (5 mmoles) de carbonate de potassium en suspension dans 0,90 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO). On chauffe à 150°C pendant 22 heures.

On laisse revenir à température ambiante, on reprend le le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'eau puis de la saumure, et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre le filtrat sous pression réduite et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 99,5/0, 5 de dichlorométhane et de méthanol.

On obtient 1,63 g de produit sous forme d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

11.2. 1- (5-bromo-2-pyridinyl)-1, 4-diazépane A une solution de 1,63 g (4,4 mmoles) de 4- (5-bromo-2- pyridinyl)-1, 4-diazépane-1-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle, obtenu à l'étape 11.1., dans 12 ml de dioxane et 4 ml d'éthanol, on ajoute 6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (6N) dans l'isopropanol. On porte ce mélange réactionnel à 70°C pendant 3 heures.

On laisse revenir à température ambiante puis on concentre sous pression réduite. On obtient 1,32 g de solide blanc après cristallisation dans l'acétone.

On reprend ces cristaux dans 10 ml de dichlorométhane et on basifie le milieu réactionnel jusqu'à pH = 14, par addition d'une solution d'ammoniac à 28%. On récupère la phase organique par filtration à travers une cartouche hydrophobe et on concentre le filtrat sous pression réduite.

On obtient 0,96 g de produit sous forme d'huile que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

11.3. 4- (5-bromo-2-pyridinyl)-1, 4-diazépane-1- carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On procède comme décrit dans l'exemple 1 (étape 1.2.). A partir de 0,95 g (3,70 mmoles) de 1- (5-bromo-2- pyridinyl)-1, 4-diazépane, obtenu à l'étape 11.2., et de 0,94 g (3,70 mmoles) de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyl 4- nitrophényle carbonate, préparé à l'étape 2.2. de l'exemple 2, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et. de cyclohexane puis avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 0,97 g de produit sous forme de solide blanc.

11.4. 4- (5- {4- [ (trifluorométhyl) oxylphényll-2- pyridinyl)-1, 4-diazépane-1-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle Dans un réacteur en Pyrex, on introduit 0,12 g (0,3

mmole) de 4- (5-bromo-2-pyridinyl)-1, 4-diazépane-1- carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle, préparé à l'étape 11.3., 0,25 g (1,2 mmoles) d'acide 4- (trifluorométhoxy) phényle boronique et 0,9 ml (1, 8 mmoles) d'une solution aqueuse de carbonate de sodium (2M), en suspension dans 3,5 ml de toluène et 0,8 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 0,07 g (0,06 mmole) de palladium tétrakis (triphénylphospnine) et, après avoir scellé le réacteur, on porte à 150°C pendant 15 minutes sous irradiation micro-onde.

On récupère la phase organique par décantation et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70/5 d'acétate d'éthyle, de cyclohexane et de méthanol.

Après cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 0,078 g de produit sous forme de solide blanc.

LC-MS : M+H= 452 PF (°C) : 191-193°C RMN1H (DMSO) (ppm) : 1, 70-2, 00 (m, 2H) ; 2, 55 (d, 3H) ; 3,25-3, 40 (m, 2H) ; 3, 40-3,90 (m, 6H) ; 4, 35 (d, 2H) ; 6,75 (d, 1H) ; 7,35 (d, 2H) ; 7,70 (large d, 2H+NH) ; 7,80 (dd, 1H) ; 8,45 (d, 1H).

Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés-physiques de quelques composés selon l'invention.

Dans la colonne « base ou sel », « base » représente un composé sous forme de bas libre, alors que « HC1 » représente un composé sous forme de chlorhydrate. Dans le tableau, OMe représente un groupe méthoxy.

Dans la colonne « PF (°C) ou M+H », PF (°C) est le point de fusion du composé en degrés Celsius et M+H est la valeur de la masse du composé protonné par un atome d'hydrogène (masse du composé + 1), déterminée par LC-MS (Liquid Chromatography-Mass Spectroscopy). Tableau 1 0 0 R'-N 1 (I) o Base p No RI m OU ou sel ou M+H 1. ! i 1 CH2CONHCH3 base 111-112 1 CH2CONHCH3 base 121-122 CI cl 1 CH2CONHCH3 base 115-116 1 CH2CONHCH3 base 154-155 zu 5. 1 CH2CONHCH3 base 132-133 F _ _ F _ 1 CH2CONHCH3 base 132-133 1 : : 1 CH2CONHCH3 base 127-128 Fe 8. 1 CH2CONHCH3 base 151-152 N l CH2CONHCH3 base 102-103 CH3 Hic 3 \ 10. hic 1 CH2CONHCH3 base 102-103 11. H3C 4 1 CH2CONHCH3 base 119-120 Li r'' H3 12. ir- 1 CH2CONHCH3 base 119-120 OMe Mu0 13. U 1 CH2CONHCH3 base 86-87 Base pF, (°C) No R1 m R2 ou sel ou M+H 14. MeO v 1 CH2CONHCH3 base 121-122 Mu0 C° 15. ! JJ CH2CONHCH3 base 189-190 i F 16. ^ 1 CH2CONHCH3 base 113-114 '--"O'CF3 17. j). J 1"'CH2CONHCH3 base 91-93 caf3 CFg 18. F3Cz fo 1 CH2CONHCH3 base 124-125 l l 19. CH2CONH2 base M+H=332 w 20. CH2CONHCH3 base 171-172 F3 C CH . CH2CONHCH3 base 110-111 3 CH3 22. H. aCH3 1 CH2CONHCH3 base 125-126 H3 2 3. H3C a 1 CH2CONHCH3 base 121-122 CH3 24. HC"f CH2CONHCH3 base 121-122 CHg CH3 25. r.. 1 CH2CONHCH3 base 108-109 ci 0 26. F X 1 CH2CONHCH3 base 123-124 ci . C I i 1 CHCONHCH3 base 148-149 CF3 Base PF (OC) 'clou sel ou M+H CI 28. CH2CONHCH3 base 165-166 "OMe 29. I I 1 CH2CONHCH3 base 117-118 i 30. kY 1 CHzCONHCHs HC1 172-174 i 31. aO 1 CH2CONHCH3 HCl 103-104 0 32. 1 CH2CONHCH3 HCl 199-200 i w 33. CH2CONHCH3 base 193-194 i 34. CH2CONHCH3 base 180-181 ci 35. CH2CONHCH3 base 175-176 F 36. CH2CONHCH3 base 197-198 ozon X X/1 CE2CONHCH3 ba : < i 38. CH2CONHCH3 base 207-208 Foc Base pM/°r'\ N R1 m R2 ou sel CH3 î'Jfj X 1 CH2CONHCH3 b. X 3 r i 40. H3C X l CH2CONHCH3 base 202-203 3 CH3 41. MeO < 1 CH2CONHCH3 base 157-158 r 42. H3c,, o CH2CONHCH3 base 139-140 r 4 43. CH2CONHCH3 base 215-216 H3C'O 44. CH2CONHCH3 base 187-189 45. F3CO 1 CH2CONH2 base 193-195 3 46. CH2CONHCH3 HCl 199-200 i CI 1 CH2CONHCH3 base 181-182 ci F 48. meo 1 CH2CONHCH3 base 164-165 i 49. F < 1 CH2CONHCH3 base 183-184 Mye0 140 Base PF (oc) m R2 ou ou M+H sel F F . i 50. CH2CONHCH3 base 180-181 o r H3C. 0 _ 51, H3C O 1 CH2CONHCH3 base M+H=414 H. cl H3C. 0 . 52. Q 1 CH2CONHCH3 base 132-133 Cl, CI 53. <0 1 CH2CONHCH3 base 196 O 0 54. » 1 CH2CONHCH3 base 227-228 v° 55. 1 CH2CONHCH3 base 188-189 I I 56. 1 CH2CONHCH3 base 187-189 .. _. zu 57. 1 CH2CONHCH3 base 194-195 CO-CI 58. 1 CH2CONHCH3 base 117-118 N CH2CONHCH3 base 164-165 N- Base PF ('C) No RI m R2 ou sel ou M+H 60. N CH2CONHCH3 base 138-140 61. CH2CONHCH2CH3 base 159-161 . H3C CHZCONHCH2-base 141-143 cyclopropyle NEZ 63. H Cm 1 CH2CONHCH3 base 127-129 Hic 64. BrJ/1 CH2CONHCH3 base 163-165 Br N Br N 65. H3CX 1 CH2CONHCH3 base 131-132 Chez w 6 6. H3Cw : CH2CONHCH3 base 87-89 H3c, N 6 .NY 1 CH2CONHCH3 base 152-154 68. NzJ CH2CONHCH2CH3 base 131-133 . N CHCONHCH3 base 200-204 . I-13C I iN 1 CHzCONHCH2-base 1$7-189 cyclopropyle 71. F3CssI/1 CH2CONHCH3 base 170-172 72. 2. CH2CONHCH2CH3 base 146-148 0 N 7 3. W 1 CH2CONHCH3 base 191-192 MeO S 74. S CH2cONHCH3 base 128-129 I N N 75. CH2CONHCH3 base 203-206 CI 76. gNt 1 CH2CONHCH3 base 158-160 C 77. J 1 CH2CONH2 base 186-188 78. N _ 1 CH2CONH2 base 228-230 79. f t CH2CONHCH3 base 206-209 80. CH2CONHCH2CH3 base 210-212 81. CH2CONHCH2-base 198-200 F3C cyclopropyle 82. 1 CH (CH3) CONHCH3 base 198-200 Base pk, (°C) N Rl m R2 ou M+H sel N 83. CH2CONHCH3 base 188-190 CF30 ci 8 4. < 1 CH2CONHCH3 base 185-187 Ci 85. N 1 CH2CONHCH3 base 146-150 3 li 86. _ 1 CH2CONH2 base 155-157 N",/ 87. F3C f 1 CH2CONHCH3 base 151-153 N N 88. ci N 1 CH2CONHCH3 base 198-202 ,, J_ 89. 1 CH2CONHCH3 base 154-158 N 90. ci 1 CH2CONH2 base 208-210 M 91. N CH2CONHCH3 base 190-191 92. ""1 CH2CONH base 188-190 93. < 1 CH2CONHCH3 base 166-168 MN 94. CH30, 1 CH2CONHCH3 base 181-183 C30 95. N 1 CH2CONH2 base 218-220 96. cl > \ CH2CONHCH3 base 188-190 N 97. Br J 2 CH2CONHCH3 base 156-158 N zu 98. 2 CH2CONHCH3 base 204-206 CI No Base PF (-C) M fi 99. F3c 2 CH2CONHCH3 base 174-176 N 1 100. 2 CH2CONHCH3 base 109-111 N N 101. CH309 2 CH2CONHCH3 lDase 124-126 p 102. 2 CH2CONHCH3 base 155-157 CH30 N 103. CF30 9/2 CH2CONHCH3 base 191-193 CF30 N 104. < 2 CH2CONHCH3 base M+H=437 F3C N 1 10 5. Cl 2 CH2CONHCH3 base 167-170 ci ci N-S i - 106. N 2 CH2CONHCH2CH3 base 124-126 L 1-

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase).

L'activité inhibitrice a été mise en évidence dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide [éthanolamine 1-3H] par la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics

(1997), 283, 729-734). Ainsi, les cerveaux de souris (moins le cervelet) sont prélevés et conservés à-80°C.

Les homogénats membranaires sont préparés extemporanément par homogénéisation des tissus au Polytron dans un tampon Tris-HCl 10 mM (pH 8) contenant 150 mM NaCl et 1 mM EDTA.

La réaction enzymatique est ensuite conduite dans 70 pi de tampon contenant de l'albumine de sérum bovin sans acides gras (1 mg/ml). Sont ajoutés successivement les composés testés à différentes concentrations, l'anandamide [éthanolamine 1-3H] (activité spécifique de 15-20 Ci/mmol) diluée à 10 uM avec de l'anandamide froide et la préparation membranaire (400 ug tissu congelé par essai).

Après 15 minutes à 25°C, la réaction enzymatique est arrêtée par addition de 140 uL de chloroforme/méthanol (2 : 1). Le mélange est agité 10 minutes puis centrifugé pendant 15 minutes à 3500g. Un aliquot (30 uL) de la phase aqueuse contenant l'éthanolamine [1-3H] est compté par scintillation liquide.

Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprises entre 0,001 et 1 uM.

Le tableau 2 ci-dessous présente les CI5o de quelques composés selon l'invention.

Tableau 2 Composé CI50 N° 34 0, 020 uM 37 0, 190uM 43 0, 044 pM 44 0, 007 pM 76 0, 290 pM 83 0, 012 uM Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme FAAH.

L'activité in vivo des composés de l'invention a été évaluée dans un test d'analgésie.

Ainsi, l'administration intrapéritonéale (i. p. ) de PBQ (phénylbenzoquinone, 2 mg/kg dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % contenant 5 % d'éthanol) chez des souris mâles OF1 de 25 à 30 g, provoque des étirements abdominaux, en moyenne 30 torsions ou contractions pendant la période de 5 à 15 minutes après injection. Les composés testés sont administrés par voie orale en suspension dans du Tween 80 à 0,5 %, 60 minutes ou 120 minutes avant l'administration de PBQ. Dans ces conditions, les composés les plus puissants de l'invention réduisent de 35 à 70 % le nombre d'étirements induits par le PBQ, dans une gamme de doses comprise entre 1 et 30. mg/kg.

Le tableau 3 ci-dessous présente les résultats du test d'analgésie pour quelques composés selon l'invention.

Tableau 3 Composé Réduction du nombre ? d'étirements (%) 37-57 (a) 44-53 (a) 76-47 (a) (a) 1 mg/kg p. o. à 2 heures.

L'enzyme FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108,107-121) catalyse l'hydrolyse des dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la N-arachidonoyléthanolamine (anandamide), la N-palmitoyl- éthanolamine, la N-oléoyléthanolamine, l'oléamide ou le 2-arachidonoylglycérol. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes.

Les composés de l'invention, bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoïdes endogènes et/ou tous autres

substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués.

On peut par exemple citer les maladies et les affections suivantes : la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète ; les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; les douleurs aiguës ou chroniques périphériques les vertiges les vomissements ; les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie ; les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ; les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses ; les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires ; l'épilepsie ; les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ; l'ischémie rénale ; les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaire, astro- cytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ; les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu

conjonctif ou connectivites, syndrome de Sjôgrer's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifféren- ciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémo- lytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyo- trophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ; les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites ; les maladies inflam- matoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, -arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable l'ostéoporose les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, broncho- spasms, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème ; les maladies gastro-intestinales : syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées ; l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.

L'utilisation des composés selon l'invention, à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.

L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition à un acide, ou encore un hydrate ou un solvat pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).

Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon

l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel d'addition à un acide, ou un hydrate, ou un solvat pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceu- tiquement acceptables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharma- ceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intrathécale, intranasale, transdermique, pulmonaire, oculaire ou rectale, le principe actif de formule (I) ci- dessus, ou son sel d'addition à un acide, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums tet les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg

Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.

Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

L'invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci- dessus indiquées qui comprend l'administration d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, d'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.