L ' invention a pour obj et des dérivés de alkylpipérazine - et alkylhomopipérazine-carboxylates , leur préparation et leur application en thérapeut ique .

On connaît déj à des dérivés de phénylalkylcarbamates , de dioxane- 2 -alkylcarbamate s et de 1 -pipérazine- et 1 -homopipérazine-carboxylates , décrits respectivement dans les documents WO2004 /0674 98 A, WO2004 / 020430 A et PCT/FR2004 / 00328 , inhibiteurs de l ' enzyme FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) . II existe touj ours une nécessité de trouver et de développer des produits inhibiteurs de l ' enzyme FAAH . Les composés de l ' invention répondent à ce but .

Les composés de 1 ' invention répondent à la formule générale ( I )

N' o' >r rs Γ -ι JM r J I IV -G r P N>^

(D dans laquelle n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; p représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X , Y et/ou Z ; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ci_6- alkyle , C3.7- cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl -C1-3 -alkyl êne ; Y représente soit un groupe C2 - alcènylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-g -alkyle , C3 -7-cycloalkyle ou C3 -7-cycloalkyl -C1_3 -alk:ylène ; soit un groupe C2-alcynylêne ; Z représente un groupe de formule : -( CH2)O pu ).

(CH' 2)*5 o représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; r et s représentent des nombres entiers et sont définis tels que r+s soit un nombre allant de 1 à 5 ; G représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe SO, SO2, C=O ou CH(OH) ; Rx représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R6 ; R4 représente un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, triazinyle, pyrrolyle, furanyle, thiènyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, naphtalènyle, diphénylméthyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phthalazinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiènyle, dihydrobenzothiènyle, indolyle, indolinyle, indanyle, indazolyle, isoindolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, benzotriazolyle, benzoxadiazolyle, benzothiadiazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiènopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle ; R5 représente un atome d'halogène ou un groupe cyano, nitro, C1-s-alkyle, C1-6-alcoxy, hydroxyle, Ci_6-thioalkyle, C1-s-fluoroalkyle, Ci_6-fluoroalcoxy, Cx-e-fluorothioalkyle, NR7R8, NR7COR8, NR7CO2R8, NR7SO2R8, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8 ou -0-(Cχ-3-alkylène)-0 ; R6 représente un groupe phényle, phényloxy, benzyloxy, naphtalènyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle ou pyrazinyle ; le ou les groupes R6 étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R5 identiques ou différents l'un de l'autre ; R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_6-alkyle, ou forment avec le ou les atomes qui les portent un cycle choisi parmi azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine, pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci_6-alkyle ou benzyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_s-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyl-C1-3-alkyle.

Dans le cadre de l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent donc comporter plusieurs groupes A identiques ou différents entre eux.

Parmi les composés de formule générale (I) , un premier sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; p représente un nombre entier allant de 1 à 7 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Y ; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-6-alkyle, plus particulièrement méthyle; Y représente soit un groupe C2-alcênylène, soit un groupe C2-alcynylène ; G représente une liaison simple, un atome d'oxygène ou un groupe C=O ; R1 représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R6 ; R4 représente un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, diphénylméthyle, quinolinyle, indolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyrimidinyle, thiazolyle ; R5 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, un fluor, un brome ou un iode, ou un groupe cyano, C1-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle, un isopropyle ou un tert-butyle, C1-6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy, Cx-6-fluoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle, Cχ-6-fluoroalcoxy, plus particulièrement un trifluorométhoxy, ou -0-(C!-3-alkylène)-0, plus particulièzrement un -OCH2O- ; R6 représente un groupe phényle, naphtalènyle ou benzyloxy ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyl-C1-3-eιlkyle.

Parmi les composés de formule générale (I) , un second sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : n représente un nombre entier égal à 1 ; p représente un nombre entier allant de 1 à 4 ; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Y ; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-6-alkyle, plus particulièrement méthyle; Y représente un groupe C2-alcynylène ; G représente une liaison simple ou un atome d'oxygène ; Ri représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R6 ; R4 représente un groupe choisi parmi un phényle, naphtalènyle, isoxazolyle ; R5 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore ou un fluor, ou un groupe cyano, Ci_6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy, C1-S-fluoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle ; R6 représente un groupe phênyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_6-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyl-C1-3-a.lkyle.

Parmi les composés de formule générale (I), un troisième sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : n, p, A, X, Y, Z, o, r, s, G, Ri, R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la formule générale (I) ou dans les sous- groupes tels que définis ci-dessus ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_6-alkyle, plus particulièrement un méthyle, C3-7-cycloalkyle, plus particulièrement un cyclopropyle, ou C3_7-cycloalkyl-C1-3- alkyle, plus particulièrement un -CH2-cyclopropyle.

Parmi les composés de formule générale (I) , les composés suivants peuvent être cités : - 4-(2-biphényl-3-yléthyl)pipérazine-1-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-(2-biphényl-4-ylêthyl)pipérazine-1-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[2-(1-naphtyl)éthyl]pipërazine-l-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-{2-[3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]éthyl}pipérazine-l- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-{2-[5-(4-chlorophényl)isoxazol-3-yl]éthyl}pipérazine-l- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-(3-biphényl-3-ylpropyl)pipérazine-1-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-(3-biphényl-4-ylpropyl)pipérazine-1-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-(3-biphényl-3-yl-1,1-diméthylpropyl)pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(3'-chlorobiphényl-3-yl)propyl]p±pérazine-l- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(4'-chlorobiphényl-3-yl)propyl]p±pérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(3'-methoxybiphényl-3-yl)propyl]pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(4'-methoxybiphényl-3-yl)propyl]pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(3'-chlorobiphényl-4-yl)propyl]pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(4'-chlorobiphényl-4-yl)propyl]pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(2-naphtyl)propyl]pipérazine-1-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-{3-[5-(4-chlorophényl)isoxazol-3-yl]propyl}pipérazine-l- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-{3-[3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]propyl}pipérazine-l- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[4-(3-chlorophényl)butyl]pipérazine-1-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[4-(4-chlorophényl)butyl]pipérazine-1-carboxylate de 2- (méthylamino)'-2-oxoéthyle - 4-{4-[3-(trifluorométhyl)phényl]butyl}pipérazine-l- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-{4-[4-(trifluorométhyl)phényl]butyl}pipérazine—1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-{4-[4-(trifluorométhyl)phényl]but-3-yn-l-yl}pipérazine- 1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[5-(3-chlorophényl)pent-4-yn-l-yl]pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[5-(2,4-dichlorophényl)pent-4-yn-l-yl]pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[5-(2,5-dichlorophényl)pent-4-yn-l-yl]pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[5-(3,4-dichlorophényl)pent-4-yn-l-yl]pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[5-(3-chloro-4-fluorophényl)pent-4-yn-l-yl]pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(2-chlorophénoxy)propyl]pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(3-chlorophénoxy)propyl]pipérazine-l-carbox;ylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(4-chlorophénoxy)propyl]pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(2,3-dichlorophénoxy)propyl]pipérazine-l-ca_rboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(2,4-dichlorophénoxy)propyl]pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(2,5-dichlorophénoxy)propyl]pipérazine-l-caαrboxylat e de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(2,6-dichlorophénoxy)propyl]pipérazine-l-cax-boxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle - 4-[3-(3,5-dichlorophénoxy)propyl]pipérazine-1-ca.rboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle.

Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous forme de stéréoisomères cis (Z) ou trans (E). Ces stéréoisomères, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.

Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par : Ct-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci_3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe C1-6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, prropyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle ; alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Ci_.3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méttrylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3-7-cycloalkyle représente un groupe carboné cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cycloh.exyle, cycloheptyle ; alcênylène, un groupe aliphatique à 2 carbones, insaturé divalent, plus particulièrement un éthylène, C2-alcynylène, un groupe -C≡C- ; alcoxy, un groupe -O-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; thioalkyle, un groupe -S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; fluoroalcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; fluorothioalkyle, un groupe thioalkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes, illustrées par les schémas qui suivent.

Ainsi selon une première méthode (schéma 1) , les composés de formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir une aminé de formule générale (IV) , dans laquelle R1, G, A, p et n sont tels que définis dans la formule générale (I) , avec un carbonate de formule générale (HIa) dans laquelle V représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R2 est tel que défini dans la formule générale (I) et R représente un groupe méthyle ou éthyle. Le carbamate-ester de formule générale (II) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I) , par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R3NH2 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule générale (I) . La réaction d'aminolyse peut être réalisée dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, ou dans un mélange de solvants tels que le méthanol et le tétrahydrofurane. l'l'

Schéma 1

R3NH2 (I)

(IV) (II)

Une autre méthode (schéma 2) d'obtention des composés de formule générale (I) consiste à faire réagir un dérivé de pipérazine ou d'homopipérazine de formule générale (VII) , dans laquelle PG représente un groupe protecteur tel qu'un tert-butyloxycarbonyl (Boc) , avec un carbonate de formule générale (HIb) dans laquelle V représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro et R2 et R3 sont tels que définis dans la formule générale (I) , puis à déprotéger le composé résultant, par exemple en présence d'une solution d'acide chlorhydrique dans un solvant tel que isopropanol. Le carbamate-amide de formule générale (V) ainsi obtenu est ensuite transformé en composé de formule générale (I) , par réaction avec un dérivé de formule générale (VI) dans laquelle R1, G, p et A sont tels que définis dans la formule générale (I) et W représente un atome de chlore, brome ou iode, ou un groupe mésylate ou tosylate. La réaction de N- alkylation peut être réalisée dans un solvant tel que acétonitrile ou le toluène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou la diisopropyléthylaminé.

Schéma 2

R3 p^i^jJ ^ - JI. ïE *" HII (Vl) "3 v*" - (D

/γ|n 2) déprotection H' ∏ ° Les composés de formule générale (I), (II) et (IV) , dans laquelle Ri représente un groupe de type aryle-aryle, aryle- hétéroaryle, hétéroaryle-aryle ou hétéroaryle-hétéroaryle, peuvent être également préparés par réaction des composés de formule générale (I) , (II) ou (IV) correspondants, pour lesquels R4 est substitué par un atome de chlore, de brome, d'iode ou par un groupement triflate dans la position où le groupe R6 doit être introduit, avec un dérivé d'acide aryl- ou hétéroaryl-boronique suivant les conditions de réaction de Suzuki (Chem. Rev. 1995, _9_5, 2457-2483) ou avec un dérivé d'aryl- ou d'hétëroaryl-tri-alkylstannane suivant les conditions de réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524) .

Les carbonates de formule générale (HIa) et (HIb) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple par réaction d'un alcool de formule générale respective HOCHR2COOR où R représente un groupe méthyle ou éthyle, ou HOCHR2CONHR3 OÙ R3 est tel que défini dans la formule générale (I), avec le chloroformiate de phényle ou de 4-nitrophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine.

Les composés de formule générale (IV), (VI) et (VII) ainsi que les aminés de formule générale R3NH2, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon différentes méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de métier.

L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (II) et (V) . Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) .

Les exemples qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les microanalyses, les spectres I.R. et R.M.N. et/ou la LC-MS (Liquid Chromâtography coupled to Mass Spectroscopy) confirment les structures et les puretés des composés obtenus. PF(0C) représente le point de fusion en degrés Celsius. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau ci-après.

Exemple 1 (composé n° 85) traπs-4-(3-phénylprop~2-en-l-yl)pipërazine-l~carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle O H

N.J O

1.1. trans - 4-(3-phénylprop-2-en-l-yl)pipérazine-1- carboxylate de 2-(éthoxy)-2-oxoéthyle On chauffe à 800C pendant une nuit une solution de 1,40 g (6,93 mmoles) de trans-1-cinnamylpipérazine et de 1,74 g (7,76 mmoles) de { [(phénoxy)carbonyl]oxy}acétate d'éthyle (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) dans 15 ml de toluène. On évapore à sec et on reprend avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave avec 2 fois 20 ml d'eau et 1 fois 10 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 50/50 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, puis par de l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,814 g de produit sous forme d'une huile jaune-pâle.

1.2. trans-4-(3-phénylprop-2-en-l-yl)pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle On dissout 0,8 g (2,4 mmoles) de tra.ns-4-(3-phénylprop-2-en- 1-yl)pipérazine-1-carboxylate de 2-(éthoxy)-2-oxoéthyle, obtenu à l'étape 1.1., dans 10 ml d'une solution 2M de méthylamine (20 mmoles) dans le méthanol. On laisse réagir une heure et demie à température ambiante puis on évapore à sec. On purifie le résidu par chromâtographie sur gel de silice en éluant d'abord par de l'acétate d'éthyle, puis par un mélange 90/10 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On obtient 0,548 g de poudre blanche Point de fusion (0C) : 109 - 111 LC-MS : M+H = 318 RMN-1H (DMSO-d6) : δ (ppm) : 7,80 (s large, IH) ; 7,50 - 7,15 (m, 5H) ; 6,55 (d, IH) ; 6,25 (td, IH) ; 4,40 (s, 2H) ; 3,40 (m, 4H) ; 3,10 (d, 2H) ; 2,60 (d, 3H) ; 2,40 (m, 4H) .

Exemple 2 (composé n° 99) 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-l,4-diazep ane- 1-carboxylate de 2-amino-2-oxoéthyle

O 1 . .NH. \_N i H

2.1. 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4- diazepane-1-carbaldéhyde On chauffe à 800C un mélange de 1,28 g (10 mmoles) de 1,4- diazepane-1-carbaldéhyde et de 0,33 g (11 mmoles) de paraformaldéhyde dans 13 ml de dioxane jusqu'à obtention d'une solution homogène. On ajoute 1,70 g (10 mmoles) de 3- trifluorométhylphénylacétylène en solution dans 7 ml de dioxane et 1,81 g (10 mmoles) de diacétate de cuivre. On chauffe à 800C pendant 4 heures. On refroidit à température ambiante et on dilue par 75 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par 25 ml d'une solution d'ammoniaque à 30% puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2/0,2 puis 96/4/0,4 et 94/6/0,6 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 30% pour obtenir 2,67 g de produit sous forme d'huile jaune. 2.2. 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4- diazepane On dissout 2,63 g (8,48 mmoles) de 4-{3-[3-(trifluoro¬ méthyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4-diazepane-l-carbaldéhyd e obtenu à l'étape 2.1. dans 7,5 ml de méthanol. On ajoute 3,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (30 mmoles) à 35% et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On refroidit à température ambiante. On dilue par 20 ml d'eau et 75 ml de dichlorométhane. On décante puis on extrait la phase aqueuse par 2 fois 25 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques par 25 ml d'eau puis par 25 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec pour obtenir 2,25 g de produit sous forme d'huile rouge, utilisée tel quelle dans l'étape suivante.

2.3. 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4- diazepane-1-carboxylate de 2-(éthyloxy)-2-oxoéthyle On chauffe à 6O0C pendant une nuit une solution de 2,25 g (7,95 mmoles) de 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn- l-yl}-1,4-diazepane obtenu à l'étape 2.2. et de 2,68 g (11,9 mmoles) de { [(phényloxy)carbonyl]oxy}- acétate d'éthyle dans 10 ml de toluène. On ajoute 5 g de silice et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 60/40 puis 40/60 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle puis par de l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,42 g de produit sous forme d'huile orange.

2.4. 4-{3-[3-(trifluorométhyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4- diazepane-1-carboxylate de 2-amino-2-oxoéthyle On dissout 0,77 g (1,87 mmole) de 4-{3-[3-(trifluoro¬ méthyl)phényl]prop-2-yn-l-yl}-1,4-diazepane-l-carboxylate de 2-(éthyloxy)-2-oxoéthyle obtenu à l'étape 2.3., dans 14 ml d'une solution 7 M d'ammoniac (98 mmoles) dans le méthanol. On laisse réagir une nuit à température ambiante puis on ajoute 2 g de silice et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 97/3/0,3 puis 95/5/0,5 et 93/7/0,7 de dichlorométhane, de raéthanol et d'ammoniaque à 30%. On recristallise ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle et de diisopropyléther pour obtenir 0,57 g de cristaux blancs. Point de fusion (0C) : 102-104 LC-MS : M+H = 384 RMN-1H (CDCl3) δ(ppm) : 7,70 (s, IH); 7,55 (m, 2H); 7,45 (d, IH) ; 6,15 (m large, IH) ; 5,50 (m large, IH) ; 4,65 (s, 2H) ; 3,65 (m+s, 6H); 2,85 (m, 4H); 1,95 (m, 2H) .

Exemple 3 (composé n° 130) 4-{2-[(4-chlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-l-carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle O H

'3 J^S/NJ O

3.1. carbonate de 4-nitrophényle et de 2-(méthylamino)-2- oxoéthyle A une suspension de 2,62 g (29,4 mmoles) de 2-hydroxy-N- méthylacétamide et de 16,5 g (58,7 mmoles) de diisopropyléthylaminé supportée (Ps-DIEA d'Argonaut, charge = 3,56 mmoles/g) dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites portions et à température ambiante 5,93 g (29,4 mmoles) de chloroformiate de 4-nitrophényle. On poursuit l'agitation orbitalaire à température ambiante pendant 16 heures. On filtre la résine, on rince avec 150 ml de dichlorométhane et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 6 g de produit sous forme de solide jaune clair que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

3.2. pipérazine-1,4-dicarboxylate de 1,1-diméthyléthyle et de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution refroidie à 00C de 1,1 g (3 mmoles) de carbonate de 4-nitrophényle et de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle préparé à l'étape 3.1., dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute goutte à goutte, à environ 00C, une solution de 0,53 g (2,85 mmoles) de pipérazine-1-carboxylate de 1,1- l'

diméthyléthyle dans 5 ml de 1,2-dichloroéthane. On poursuit l'agitation à 00C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 3 heures. On concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromâtographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane puis on augmente progressivement le gradient pour terminer l'élution avec l'acétate d'éthyle. On triture dans le diisopropyléther pour obtenir 0,61 g de produit sous forme de solide blanc utilisé tel quel dans l'étape suivante.

3.3. chlorhydrate de pipérazine-1-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution de 2,68 g (8,9 mmoles) de pipérazine-1,4- dicarboxylate de 1,1-diméthyléthyle et de 2-(méthylamino)-2- oxoéthyle, obtenu selon l'étape 3.2., dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N dans isopropanol. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1 heure. On sépare la phase organique par filtration à travers une cartouche hydrophobe et on concentre sous pression réduite. Après trituration dans 1'isopropanol, on obtient 2,05 g de produit. Point de fusion (0C) : 167-1690C

3.4. 4-{2-[(4-chlorophényl)oxy]éthyl}pipérazine-l- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle On chauffe à 85°C pendant 16 heures, une solution de 0,073 g (0,3 mmole) de chlorhydrate de pipérazine-1-carboxylate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle préparé à l'étape 3.3., 0,13 g (0,9 mmole) de carbonate de potassium et 0,069 g (0,29 mmole) de 1- (2-bromo-éthoxy)-4-chlorobenzène dans 3 ml d'acétonitrile. Après refroidissement à température ambiante, on filtre les minéraux à travers une cartouche munie d'un fritte et contenant de la célite. On rince avec de l'acétone et on concentre sous pression réduite. Après chromâtographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 0,089 g de produit sous forme de solide blanc. LC-MS: M+H = 356 Point de fusion: 159-1610C RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) : 7,25 (dd, 2H) ; 6,85 (dd, 2H) ; 6,05 (large s, IH) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,10 (t, 2H) ; 3,55 (m, 4H) ; 2,90 (d, 3H) ; 2,85 (t, 2H) ; 2,60 (m, 4H) .

Exemple 4 ( composé n° 25 ) 4 - (2 -naphtalèn- 2 -yléthyl) pipérazine- l-carboxylate de . (méthylamino) - 2 -oxoéthyle O H ^tfX0^γKH3

A une solution refroidie à 00C de 0,13 g (0,75 mmole) de 2- naphtalène-2-yléthanol et de 0,19 ml (1,13 mmole) de diisopropyléthylaminé dans 7,5 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,07 ml (0,9 mmole) de chlorure de méthanesulfonyle. On poursuit l'agitation à froid pendant 0,5 heure, puis à température ambiante pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 5 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,12 g (0,5 mmole) de chlorhydrate de pipérazine-1-carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle préparé suivant l'exemple 3.3., et 0,20 g (1,5 mmole) de carbonate de potassium. On chauffe à 700C pendant 16 heures. Après refroidissement à température ambiante, on concentre sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans du dichlorométhane et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On récupère la phase organique par filtration sur une membrane hydrophobe et on concentre sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de 95/5 de dichlorométhane et de méthanol, suivie d'une cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 0,069 g de produit sous forme de solide blanc. LC-MS: M+H = 356 Point de fusion: 133-1350C RMN 1H (CDCl3) δ(ppm) : 7,85 (m, 3H) ; 7,65 (s, IH) ; 7,55- 7 , 3 0 (m, 3H) ; 6 , 05 ( large s , IH) ; 4 , 60 ( s , 2H) ; 3 , 55 (m, 4H) ; 3 , 05 - 2 , 65 (m, 7H) ; 2 , 55 (m, 4H) .

Exemple 5 ( composé n° 50 ) Chlorhydrate de 4 - (3 ~biphényl- 3 -yl - l , 1 - dimethylpropyl) pipêrazine- l -carboxylate de 2 - (méthylamino) - 2 -oxoëthyle

O H

N. J O

5.1. 1-(2,2-diméthylpropanoyl)-4-(1,l-diméthylprop-2-yn-l- yl)pipérazine On dissout 0,756 g (6 mmoles) d'acétate de 1,l-diméthylprop-2- yn-l-yle (J. Org. Chem.1994, 59, 2282-2284) et 2,235 g (12 mmoles) de pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 9 mL de tétrahydrofurane puis on ajoute 0,059 g (0,6 mmole) de chlorure cuivreux. On chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 100 mL d'acétate d'éthyle, 10 mL d'hydroxyde de sodium aqueux IN et 2 mL d'ammoniaque à 30%. On décante la phase organique, on la lave par 2 fois 10 mL d'eau puis par 10 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 85/15 puis 75/25 et 65/35 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,19 g (4,71 mmoles) de produit sous forme de solide jaune pâle. Point de fusion: 106-1090C

5.2. 1-(3-biphényl-3-yl-l,l-diméthylprop-2-yn-l-yl)-4-(2,2- diméthylpropanoyl)pipérazine On dissout 1,05 g (4,5 mmoles) de 3-bromo-biphényle et 0,9 g (3,6 mmoles) de 1-(2,2-diméthylpropanoyl)-4-(1,l-diméthylprop- 2-yn-l-yl)pipérazine, préparé à l'étape 5.1., 0,75 mL (5,38 mmoles) de triéthylamine et 0,028 g (0,11 mmole) de triphénylphosphine dans 8 mL de tétrahydrofurane. Sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,126 g (0,18 mmole) du complexe dichlorure de bis(triphénylphosphine) de palladium. On agite 15 minutes puis on ajoute 0,014 g (0,07 mmole) d'iodure cuivreux. On agite à température ambiante pendant 4 heures puis à 600C pendant la nuit. Après refroidissement à température, on dilue par 25 mL d'acétate d'éthyle et on filtre sur papier. On rince le solide par 4 fois 10 mL d'acétate d'éthyle. On ajoute 4 g de silice au filtrat et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 90/10 puis 80/20 et 70/30 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 0,90 g (2,22 mmoles) de produit sous forme d'huile orange.

5.3. 4-(3-biphényl-3-yl-l,1-diméthylpropyl)pipérazine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On dissout 0,87 g (2,15 mmoles) de 1-(3-biphényl-3-yl-l,1- diméthylprop-2-yn-l-yl)-4-(2,2-diméthylpropanoyl)pipérazi ne, préparé à l'étape 5.2., dans un mélange de 5 mL de méthanol et 15 mL d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,2 g d'oxyde de platine et on agite sous une atmosphère d'hydrogène à 40 Psi pendant 6 heures. On filtre sur papier et on rince par 3 fois 10 mL d'acétate d'éthyle. On ajoute 2 g de silice au filtrat et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 90/10 puis 85/15 et 80/20 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 0,36 g (0,88 mmole) de produit sous forme d'huile incolore.

5.4. 1-(3-biphényl-3-yl-l,1-diméthylpropyl)pipérazine On ajoute 0,65 mL (8,4 mmoles) d'acide trifluoroacétique à une solution de 0,35 g (0,86 mmole) de 4-(3-biphényl-3-yl-l,1- diméthylpropyl)pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, préparé à l'étape 5.3., dans 5 mL de dichlorométhane. On agite 2 heures puis on rajoute 0,65 mL d'acide trifluoroacétique. On agite 2 heures supplémentaires puis on dilue par 10 mL de 1,2- dichloroéthane et on évapore à sec. On reprend le résidu par un mélange de 50 mL de dichlorométhane et de 20 mL d'une solution aqueuse à 15% d'hydroxyde de sodium. On décante et on extrait la phase aqueuse par 2 fois 20 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées par 10 mL d'eau puis par 20 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées pour fournir 0,25 g (0,81 mmole) de produit sous forme d'huile jaune.

5.5. Chlorhydrate de 4-(3-biphényl-3-yl-l,1- dimethylpropyl)pipérazine-l-carboxylate de 2-(méthylamino)- 2-oxoéthyle On chauffe à 6O0C pendant une nuit une solution de 0,25 g (0,81 mmole) de 1-(3-biphényl-3-yl-l,1- diméthylpropyl)pipérazine, préparé à l'étape 5.4., et de 1,5 g (1,22 mmole) de { [(phényloxy)carbonyl]oxy}acétate d'éthyle puis on évapore à sec. On redissout le résidu dans un mélange de 4 mL d'une solution de méthylamine 2M (8 mmoles) dans le tétrahydrofurane et de 2 mL de méthanol. On laisse réagir une nuit puis on ajoute 1 g de silice et on évapore. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 98/2 puis 96/4 et 94/6 de dichlorométhane et de méthanol pour obtenir 0,23 g (0,54 mmole) de produit sous forme de gomme incolore. On redissout le produit dans 5 mL d'acétate d'éthyle et on ajoute 1 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 5N dans 1'isopropanol. On évapore à sec. On reprend le résidu dans 15 mL d'acétate d'éthyle chaud. On filtre le solide, on le rince par 2 fois 3 mL d'acétate d'éthyle et on le sèche pour obtenir 0,215 g (0,46 mmole) de produit sous forme de poudre blanche. LC-MS: M+H = 424 Point de fusion: 212-216°C (déc.) RMN 1H (CDCl3) δ(ppm) : 12,50 (large s, IH) ; 7,55 (d, 2H) ; 7,40 (m, 6H) ; 7,20 (d, IH); 6,05 (large s, IH); 4,60 (s, 2H); 4,30- 4,10 (m, 4H) ; 3,55 (large d, 2H) ; 3,05-2,75 (m+d, 5H) ; 2,15 (m, 2H) ; 1,70 (s, 8H) . Exemple 6 (composé n° 29) 4-{2-[3-(4-chlorophënyl)isoxazol-5-yl]éthyl}pipérazine-l- carboxylate de 2-(mêthylamino)-2-oxoéthyle

H

6.1. 2- [3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]éthanol On ajoute goutte à goutte 1,63 mL (11,58 mmoles) de triéthylamine à une solution de 1,18 mL (15,57 mmoles) de but- 4-yn-l-ol et de 2,0 g (10,52 mmoles) de chlorure de 4-chloro- N-hydroxybenzènecarboximidoyle(J.Med.Chem.1998,41,4556-4566 ) dans 30 mL de dichlorométhane refroidie par un bain de glace. On laisse réagir une nuit à température ambiante. On ajoute 50 mL de dichlorométhane et on lave par 2 fois 50 mL d'eau puis par 50 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange 80/20 puis 70/30 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,1 g (4,91 mmoles) de produit sous forme de solide blanc. Point de fusion: 65-67°C

6.2. 4-{2-[3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]éthyljpipérazine- 1-carboxylate de 2-(mêthylamino)-2-oxoéthyle A une solution de 0,100 g (0,447 mmole) de 2-[3-(4- chlorophényl)isoxazol-5-yl]éthanol, préparé à l'étape 6.1., et de 0,082 ml (0,47 mmole) de diisopropyléthylamine dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,036 ml (0,469 mmole) de chlorure de méthanesulfonyle. On agite à température ambiante pendant 4 heures, puis on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 5 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,107 g (0,45 mmole) de chlorhydrate de pipérazine-1- carboxylate de 2-(mêthylamino)-2-oxoéthyle préparé suivant l'exemple 3.3, et 0,186 g (1,35 mmole) de carbonate de potassium. On chauffe à 75°C pendant 16 heures. Après refroidissement à température ambiante, on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On évapore et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane puis par un mélange 90/10 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,054 g (0,132 mmole) de produit sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 407 Point de fusion: 130-1320C RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,85 (d, 2H) ; 7,75 (massif, IH) ; 7,55 (d, 2H) ; 6,85 (s, IH) ; 4,40 (s, 2H) ; 3,40 (m, 4H) ; 2,95 (t, 2H) ; 2,70 (t, 2H) ; 2,55 (d, 3H) ; 2,40 (m, 4H) .

Exemple 7 (composé n° 52) 4-[3-(3'-Chloro-biphényl-3-yl)propyl]pipérazine-1- carboxylate de 2-(méthylamino)-2-oxéthyle

O H

«OI^N-VVo^CH,

7.1. 3-(3-Bromo-phényl)propan-1-ol A une suspension de 1,84 g (8 mmoles) d'acide 3-(3-bromo- phényl)propionique et de 0,91 g (24 mmoles) borohydrure de sodium dans 20 ml de THF, refroidie à 00C, on ajoute par petites portions 3,2 ml (25 mmoles) du complexe trifluoroborane-diéthyléther. On poursuit l'agitation à froid pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 16 heures. On refroidit le milieu réactionnel à O0C et on le neutralise à pH 7-8 par addition d'une solution IN d'hydroxyde de sodium aqueux. On concentre sous pression réduite puis on reprend le résidu dans de l'eau. On extrait avec du dichlorométhane et on sèche sur sulfate de sodium. Après filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite. On obtient 1,62 g (7,53 mmoles) de produit sous forme d'hu±le que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

7.2. 4-[3-(3-Bromo-phényl)propyl]pipérazine-1-carboxylate de 2-(mêthylamino)-2-oxéthyle A une solution de 1,57 g (6,7 mmoles) de 3-(3-bromo- phényl)propan-l-ol préparé à l'étape 7.1 et de 1,73 ml (10,1 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 38 ml de dichlorométhane, refroidie à O0C on ajoute 0,63 ml (8,14 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle. On poursuit l'agitation à froid pendant 0,5 heure puis à température ambiante pendant 2 heures. On concentre sous pression réduite puis on met le résidu en suspension dans 35 ml d'acétonitrile. On ajoute 1,34 g (5,35 mmoles) de chlorhydrate de pipérazine- l-car\boxylate de 2-(mêthylamino)-2-oxoéthyle préparé suivant l'exemple 3.3., et 2,2 g (16 mmoles) de carbonate de potassium. On chauffe à 750C pendant 16 heures. Après refroidissement à température ambiante, on concentre sous pression réduite puis on reprend le résidu dans de l'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle et on sèche sur sulfate de sodium. Après filtration, la phase organique est concentrée sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol. Après cristallisation dans le diisopropyléther, on obtient 0,84 g (2,10 mmoles)de cristaux blancs.

7.3. 4- [3-(3'-Chloro-biphényl-3-yl)propyl]pipérazine-1- carbo_xylate de 2-(mêthylamino)-2-oxéthyle A une suspension de 0,14 g (0,35 mmole) de 4-[3-(3-bromo- phenyIL)propyl]pipérazine-1-carboxylate de 2-(mêthylamino)-2- oxéthyle préparé à l'étape 7.2., dans un mélange de 4 ml de toluène et 0,6 ml d'éthanol, on ajoute 0,08 g (0,07 mole) du complexe tetrakis(triphénylphospine) de palladium, 1,05 ml (2,1 mmoles) d'une solution aqueuse 2M de carbonate de sodium et 0,22 g (1,4 mmole) d'acide 3-chloro-benzeneboronique. On chauffe à 1500C sous irradiations micro-ondes pendant 5 minutes et on récupère la phase organique par filtration sur une cartouche munie d'un fritte et contenant de la célite et du sulfate de sodium. On rince avec du toluène et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le produit par chiromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On reprend ensuite dans du n-heptane pour obtenir 0,086 g (0,18 mmole) de produit sous forme de cristaux blancs. LC-MS: M+H = 430 Point de fusion: 82-85°C RMM 1H δ (ppm) : 7,35 (m, 8H); 6,05 (large s, IH); 4,6 (s, 2H); 0 3,55 (m, 4H) ; 2,85 (d, 3H) ; 2,75 (t, 2H) ; 2,45 (m, 6H) ; 1,9 (m, 2H) .

Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. 5 Dans la colonne « base ou sel », « base » représente un composé sous forme de bas libre, alors que « HCl » représente un composé sous forme de chlorhydrate.

Tableau 1 0 O R

N (i)

R,''^Mr

PF ( 0 C) base N° R1 G [A] p n R2 R3 (ou ou M+H) sel 1 . 2 - F -phényl liaison CH2 1 H CH3 196 - 200 HCl 2 . 2 - Cl -phényl liaison CH2 1 H CH3 212 - 217 HCl 3 . 3 - F -phényl liaison CH2 1 H CH3 161 - 166 HCl 4 . 3 - J -phënyl liaison CH2 1 H CH3 ( 418 ) base 5 . 3 - Cl -phényl liaison CH2 1 H CH3 203 - 207 HCl 6 . 4 - Cl -phényl liaison CH2 1 H CH3 112 - 115 HCl 7 . 4 - CH3O-phényl liaison CH2 1 H CH3 155 - 159 HCl 8 . 4 - (phény ICH2O) - HCl liaison CH2 1 H CH3 172 - 178 phényl 9 . 4 - ( CH3 J 2CH- HCl liaison CH2 1 H CH3 104 - 108 phényl 10 . 3 -phényl -phényl liaison CH2 1 H CH3 111 - 114 HCl 11 . 4 -phényl -phényl liaison CH2 1 H CH3 173 - 179 HCl 12 . naphtalèn- 1 -yl liaison CH2 1 H CH3 143 - 145 base 13 . naphtalèn- 2 -yl liaison CH2 1 H CH3 184 - 186 HCl 14 . phënyl liaison ( CH2 ) 2 1 H CH3 167 - 169 base 15 . 3 -Br -phényl liaison ( CH2 ) 2 1 H CH3 ( 384 ) base PF (0C) base N° Ri G [A]p n R2 R3 (ou ou M+H) sel 16. 4-Br-phényl liaison (CH2)2 1 H CH3 (384) base 17. 4-CH3O-phényl liaison (CH2)2 1 H CH3 124-126 base 18. 3-phényl-phényl liaison (CH2)2 1 H CH3 118-120 base 19. 4-phényl-phényl liaison (CH2)2 1 H CH3 148-150 base 20. naphtalèn-1-yl liaison (CH2)2 1 H H 125-127 base 21. naphtalèn-1-yl liaison (CH2)2 1 H CH3 109-112 base 22. naphtalèn-1-yl liaison (CH2)2 1 H CH2CH3 113-115 base 23. cyclo base naphtalèn-1-yl liaison (CH2)2 1 H 125-127 propyle 24. CH2- naphtalèn-1-yl liaison (CH2)2 1 H cyclo 113-115 base propyle 25. naphtalèn-2-yl liaison (CH2)2 1 H CH3 133-135 base 26. naphtalèn-2-yl liaison (CH2)2 2 H H 115-119 base 27. indol-3-yl liaison (CH2)2 1 H CH3 121-123 base 28. 3- (4-C1- liaison (CH2)2 1 H CH3 141-143 base phényl)-IH- méthyl-pyrazol- 5-yl 29. 3- (4-Cl- liaison (CH2)2 1 H CH3 130-132 base phényl)isoxazol -5-yl 30. 5-(4-C1- liaison (CH2)2 1 H CH3 146-148 base phényl)isoxazol -3-yl 31. 6-(4-C1- liaison (CH2)2 1 H CH3 132-134 base phényl)pyrimidi n-4-yl 32. 1,1- base liaison (CH2)2 1 H 86-88 diphénylméthyl CH3 33. phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 315-317 HCl 34. 3-Cl-phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 85-87 base 35. 4-Cl-phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 115-117 base 36. 3-Br-phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 (398) base 37. 4-Br-phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 (398) base 38. 3-CN-phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 107-109 base 39. 3-CF3-phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 98-100 base 40. 4-CF3-phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 85-87 base 41. 2-Cl,4-Cl- base liaison phényl (CH2)3 1 H CH3 103-105 42. 2-Cl,5-Cl- base liaison (CH2)3 1 H H 128-130 phényl 43. 2-Cl,5-Cl- liaison base phényl (CH2)3 1 H CH3 121-123 44. pyrimidin-2-yl liaison (CH2)3 1 H CH3 103-105 base 45. pyrimidin-5-yl liaison (CH2)3 1 H CH3 116-118 base 46. thiazol-2-yl liaison (CH2)3 1 H CH3 83-85 base 47. 2-phényl-phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 (396) base 48. 3-phényl-phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 99-101 base 49. 4-phényl-phényl liaison (CH2)3 1 H CH3 110-113 base (CH2)2- 50. 3-phényl-phényl liaison 1 H CH3 212-216 HCl C(CH3)2 51. 4-phényl-phényl liaison (CH2)2- 1 H CH3 101-103 base PF (0C) base N° Ri G [A]p n R2 R3 (ou ou M+H) sel C(CH3)2 3-(3-C1- 52. liaison (CH2)3 1 H CH3 82-85 base phényl)-phényl 3-(4-C1- 53. liaison (CH2)3 1 H CH3 136-138 base phényl)-phényl 3-(3- 54. CH3O)phényl)- liaison (CH2)3 1 H CH3 (426) base phényl 3-(4- 55. CH3O)phényl)- liaison (CH2)3 1 H CH3 135-137 base phényl 3-(3-CN- 56. liaison (CH2)3 1 H CH3 152-154 base phényl)-phényl 3-(4-CN- 57. liaison phényl)-phényl (CH2)3 1 H CH3 137-139 base 4-(3-Cl- 58. liaison phényl)-phényl (CH2)3 1 H CH3 101-103 base 59. 4-(4-C1- liaison (CH2)3 1 H CH3 125-128 base phényl)-phényl 4-(3- 60. CH3O)phényl)- liaison (CH2)3 1 H CH3 97-100 base phényl 4-(4- 61. CH3O)phényl)- liaison (CH2)3 1 H CH3 128-130 base phényl 4-(3-CN- 62. liaison (CH2)3 1 H phényl)-phényl CH3 108-110 base 4-(4-CN- 63. liaison (CH2)3 1 H CH3 148-150 base phényl)-phényl

64. naphtalèn-1-yl liaison (CH2)3 1 H CH3 104-106 HCl 65. naphtalèn-2-yl liaison (CH2)3 1 H CH3 110-112 base 3-(4-Cl- phényl)-IH- 66. liaison (CH2)3 1 H CH3 157-159 base méthyl-pyrazol- 5-yl 5-(4-Cl- 67. phényl)isoxazol liaison (CH2)3 1 H CH3 125-127 base -3-yl 3-(4-C1- 68. phényl)isoxazol liaison (CH2)3 1 H H 132-134 base -5-yl 3-(4-C1- 69. phényl)isoxazol liaison (CH2)3 1 H CH3 108-110 base -5-yl 3-(naphtalen-2- 70. yl)isoxazol-5- liaison (CH2)3 1 H CH3 71-73 base yi 1,1-di-(4-F- 71. liaison phényl)méthyl (CH2)3 1 H CH3 (446) base 72. 3-Cl-phényl liaison (CH2)4 1 H CH3 103-105 base 73. 4-Cl-phényl liaison (CH2)4 1 H CH3 120-122 base 74. 3-CN-phényl liaison (CH2)4 1 H CH3 127-129 base 75. 3-CF3-phényl liaison (CH2)4 1 H CH3 98-100 base PF ( 0C) base N° Ri G [A] p n R2 R3 (ou ou M+H) sel 76 . 4 -CF3-phényl liaison ( CH2 ) 4 1 H CH3 129 - 131 base 77 . pyrimidin- 2 -yl liaison ( CH2 ) 4 1 H CH3 141-143 base 78 . pyrimidin- 5 -yl liaison ( CH2 ) 4 1 H CH3 114 -116 base 79 . thiazol-2 -yl liaison ( CH2 ) 4 1 H CH3 93 - 95 base 80 . naphtalèn-1-yl liaison ( CH2 ) 4 1 H CH3 90 - 92 base 81 . naphtalèn-2 -yl liaison ( CH2 ) 4 1 H CH3 109- 111 base 82 . 2 -phényl -phényl liaison ( CH2 ) 4 1 H CH3 92 - 94 base 83 . 3 -phényl -phényl liaison ( CH2 ) 4 1 H CH3 97 - 99 base CH=CHCH2 84 . phényl liaison 1 H H 115 -117 base (E) CH=CHCH2 85 . phényl liaison 1 H CH3 109 - 111 base (E) 86 . 3 -Cl -phényl liaison C≡CCH2 1 H CH3 114 -116 base 87 . 4 -Cl -phényl liaison C≡CCH2 1 H CH3 127 -129 base 88 . 3 -CF3 -phényl liaison C≡CCH2 1 H CH3 131 - 133 base 89 . 4 -CF3 -phényl liaison C≡CCH2 1 H CH3 125 - 127 base 90 . 3 -CN-phênyl liaison C≡CCH2 1 H CH3 134 - 140 base 91 . pyrimidin-2 -yl liaison C≡CCH2 1 H CH3 137 - 139 base 92 . pyrimidin- 5 -yl liaison C≡CCH2 1 H CH3 151 - 153 base 93 . thiazol -2 -yl liaison G=CCH2 1 H CH3 111 - 113 base 94 . naphtalèn-1 -yl liaison C≡CCH2 1 H CH3 131 - 134 base 95 . naphtalèn-2 -yl liaison G=CCH2 1 H CH3 (366 ) base 96 . 2 -phényl -phényl liaison G=CCH2 1 H CH3 (392 ) base 97 . 3 -phényl -phényl liaison G=CCH2 1 H CH3 125 -127 base 98 . 4 -phényl -phényl liaison C≡CC ( CH3 ) 2 1 H CH3 137 - 139 base 99 . 3 -CF3 -phényl liaison G=CCH2 2 H H 102 - 104 base 100 . 3 -CF3 -phényl liaison G=CCH2 2 H CH3 92 - 94 base 101 . 3 -Cl -phényl liaison G=C ( CH2 ) 2 1 H CH3 115 -117 base 102 . 4 -Cl -phényl liaison G=C ( CH2 ) 2 1 H CH3 141 -143 base 103 . 3 -CF3 -phényl liaison C≡C ( CH2 ) 2 1 H CH3 93 - 95 base 104 . 4 -CF3 -phényl liaison C≡C (CH2 ) 2 1 H CH3 142 - 144 base 105 . 3 -CN-phényl liaison C=C ( CHa ) 2 1 H CH3 144 - 146 base 106 . pyrimidin- 2 -yl liaison C=C ( CH2 ) 2 1 H CH3 120 - 122 base 107 . pyrimidin- 5 -yl liaison G=C ( CH2 ) 2 1 H CH3 159-161 base 108 . thiazol -2 -yl liaison G=C ( CH2 ) 2 1 H CH3 103 -105 base 109 . naphtalèn- 1 -yl liaison G=C ( CH2 ) 2 1 H CH3 99-101 base 110 . naphtalèn-2 -yl liaison C≡C (CH2 ) 2 1 H CH3 140 - 142 base 111 . 2 -phényl -phényl liaison C≡C (CH2 ) 2 1 H CH3 (406 ) base 112 . 3 -phényl -phényl liaison C≡C (CH2 ) 2 1 H CH3 102 - 104 base 113 . 3 -Cl -phényl liaison G=C (CH2 ) 3 1 H CH3 79- 81 base 114 . 4 -Cl -phényl liaison C≡C ( CH2 ) 3 1 H CH3 126 -128 base 115 . 2 -F, 4 -Cl -phényl liaison G=C ( CH2 ) 3 1 H CH3 131- 133 base 116 . 2 -Cl , 4 -F-phényl liaison C≡C ( CH2 ) 3 1 H CH3 133 - 135 base 2 -Cl , 4 -Cl- 117 . liaison phényl C=C ( CH2 ) 3 1 H CH3 133 - 135 base 2 -Cl , 5 -Cl - 118 . liaison phényl G=C (CH2 ) 3 1 H CH3 110 - 112 base PF (0C) base N° R1 G [A]p n R2 R3 (ou ou M+H) sel 119.3-Cl,4-Cl- liaison 1 H phényl C=C(CH2)3 CH3 119-121 base 120.3-Cl,4-F-phényl liaison C≡C(CH2)3 1 H CH3 98-100 base 121.phényl O (CH2)2 1 H CH3 233-235 base 122.2-Cl-phényl O (CH2)2 1 H H 90-92 base 123.2-Cl-phényl O (CH2)2 1 H CH3 184-186 HCl 124.2-CN-phényl O (CH2)2 1 H CH3 109-111 base 125.3-Cl-phényl O (CH2)2 1 H H > 300 HCl 126.3-Cl-phényl O (CH2)2 1 H CH3 105-107 base 127.3-CN-phényl O (CH2)2 1 H CH3 141-143 base 128.4-F-phényl O (CH2)2 1 H CH3 134-136 base 129.4-Cl-phênyl O (CH2)2 1 H H 115-117 base 130.4-Cl-phényl O (CH2)2 1 H CH3 159-161 base 131.4-CN-phényl O (CH2)2 1 H H 145-147 base 132.4-CN-phényl O (CH2)2 1 H CH3 138-140 base 133.4-(CH3)3C-phényl O (CH2)2 1 H CH3 111-113 HCl 134.4-CF3-pliényl O (CH2)2 1 H H 104-106 base 135.4-CF3O-phényl O (CH2)2 1 H H 96-98 base 136.4-CF3O-phényl O (CH2)2 1 H CH3 93-96 base 2-Cl,3-Cl- 137. O 136-138 base phényl (CH2)2 1 H H 2-Cl,3-Cl- 138. O phényl (CH2)2 1 H CH3 132-134 base 2-Cl,4-Cl- 139. O phényl (CH2)2 1 H H 178-180 base 2-Cl,4-Cl- 140. O (CH2)2 1 H CH3 102-104 base phényl 141.3-Cl,4-Cl- O phényl (CH2)2 1 H CH3 128-130 base 3-Cl,4-Cl- 142. O phényl (CH2)2 1 H H 126-128 base 3-Cl,5-Cl- 143. O (CH2)2 1 H CH3 111-113 base phényl 3-CF3,5-CF3- 144. O phényl (CH2)2 1 H CH3 137-139 base 3,4-(OCH2O)- 145. O (CH2)2 1 H CH3 139-141 base phényl 146.3-phényl-phënyl O (CH2)2 1 H H 120-122 HCl 147.3-phényl-phényl O (CH2)2 1 H CH3 143-145 HCl 148.4-phényl-phényl O (CH2)2 1 H H 238-240 base 149.4-phényl-phényl O (CH2)2 1 H CH3 130-132 base 150.naphtalèn-1-yl O (CH2)2 1 H H 116-118 base 151.naphtalèn-1-yl O (CH2)2 1 H CH3 135-137 base 152.naphtalèn-2-yl O (CH2)2 1 H H 88-90 base 153.naphtalèn-2-yl O (CH2)2 1 H CH3 118-120 base 154.quinolin-6-yl O (CH2)2 1 H H 203-205 base 155.quinolin-6-yl O (CH2)2 1 H CH3 126-128 base 156.quinolin-8-yl O (CH2)2 1 H CH3 99-101 base 157.phényl O (CH2)3 1 H CH3 103-105 base 158.2-Cl-phényl O (CH2), 1 H CH3 119-121 base 159.3-Cl-phényl O (CH2)3 1 H CH3 95-97 base 160.4-Cl-phényl O (CH2)3 1 H CH3 116-118 base 161.2-Cl,3-Cl- O (CH2)3 1 H CH3 110-112 base l'

PF ( 0 C) base N° Ri G [A] p n R2 R3 (ou ou M+H) sel phényl 2 - Cl , 4 - Cl - 162 . O ( CH2 ) 3 1 H CH3 115 - 117 base phényl 2 - Cl , 5 - Cl - 163 . O ( CH2 ) 3 1 H CH3 134 - 136 base phényl 2 - Cl , 6 - Cl - 164 . O ( CH2 ) 3 1 H CH3 100 - 102 base phényl 3 - Cl , 5 - Cl - 165 . O ( CH2 ) 3 1 H CH3 121 - 123 base phényl 166 . phényl C=O ( CH2 ) 2 1 H CH3 141 - 143 base 167 . 4 - Cl -phényl C=O ( CH2 ) 2 1 H CH3 172 - 174 base 168 . phényl C=O ( CH2 ) 3 1 H CH3 110 - 112 base

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) .

L'activité inhibitrice a été mise en évidence dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide [éthanolamine 1-3H] par la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 et Journal of 0 Pharmacology and Expérimental Therapeutics (1997), 283, 729- 734) . Ainsi, les cerveaux de souris (moins le cervelet) sont prélevés et conservés à -800C. Les homogénats membranaires sont préparés extemporanément par homogénéisation des tissus au Polytron dans un tampon Tris-HCl 10 mM (pH 8) contenant 150 5 mM NaCl et 1 mM EDTA. La réaction enzymatique est ensuite conduite dans 70 μl de tampon contenant de l'albumine de sérum bovin sans acides gras (1 mg/ml) . Sont ajoutés successivement les composés testés à différentes concentrations, l'anandamide [éthanolamine 1-3H] (activité spécifique de 15-20 Ci/mmol) 0 diluée à 10 μM avec de l'anandamide froide et la préparation membranaire (400 μg tissu congelé par essai) . Après 15 minutes à 250C, la réaction enzymatique est arrêtée par addition de 140 μL de chloroforme/méthanol (2 :1) . Le mélange est agité 10 minutes puis centrifugé pendant 15 minutes à 3500g. Un aliquot 5 (30 μL) de la phase aqueuse contenant éthanolamine [1-3H] est compté par scintillation liquide. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50 % l'activité enzymatigue contrôle de la FAAH) comprises entre 0,001 et 1 μM.

Le tableau 2 ci-dessous présente les CI50 de quelques composés selon l'invention.

Tableau 2

Composé CI 50 N° 21 0 , 072 μM 48 0 , 050 μM 49 0 , 032 μM

II apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme FAAH.

L'activité in vivo des composés de l'invention a été évaluée dans un test d'analgésie. Ainsi, l'administration intrapéritonéale (i.p.) de PBQ (phénylbenzoquinone, 2 mg/kg dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % contenant 5 % d'éthanol) chez des souris mâles OFl de 25 à 30 g, provoque des étirements abdominaux, en moyenne 30 torsions ou contractions pendant la période de 5 à 15 minutes après injection. Les composés testés sont administrés par voie orale (p.o.) ou par voie intrapéritonéale (i.p.) en suspension dans du Tween 80 à 0,5 %, 60 minutes ou 120 minutes avant l'administration de PBQ. Dans ces conditions, les composés les plus puissants de l'invention réduisent de 35 à 70 % le nombre d'étirements induits par le PBQ, dans une gamme de doses comprise entre 1 et 30 mg/kg. Par exemple, les composés n° 49 et n° 69 du tableau réduisent, respectivement, de 43% et de 47% le nombre d'étirements induits par le PBQ, à la dose de 10 mg/kg p.o. à 120 minutes.

L ' enzyme FAAH { Chemistry and Physics of Lipids , (2000 ) , 108 , 107 - 121 ) catalyse l ' hydrolyse de s dérivés endogènes d ' amides et d ' esters de dif férents acides gras tels que la W-arachidonoyléthanolamine (anemdamide) , la JV-palmitoyl - éthanolamine , la JV-oléoyléthanolamine , l ' oléamide ou le 2-arachidonoylglycérol. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiqu.es en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes. Les composés de l'invention, bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoïdes endogènes et/ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués. On peut par exemple citer les maladies et les affections suivantes : la douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'rierpès et au diabète, les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable, les douleurs aiguës ou chroniques périphériques, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie, les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures , les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses, les maladies neuro-dégénérâtives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires, l'épilepsie, les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil, les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques, l'ischémie rénale, les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaire, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, l'

oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroépithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblεistomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) , les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sjôgrer's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, maladies affectant la lignée plasmocytaire, les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact, les maladies infectieuses parasitaires, virales ou bactériennes : SIDA, méningites, les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable, ostéoporose, les affections oculaires : hyper-tension oculaire, glaucome, les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème, les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées, l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.

L'utilisation des composés selon l'invention, à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.

L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I) , ou un sel d'addition à un acide, ou encore un hydrate ou un solvat pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) . Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel d'addition à un acide, ou un hydrate, ou un solvat pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intrathécale, intranasale, transdermique, pulmonaire, oculaire ou rectale, le principe actif de formule (I) ci- dessus, ou son sel d'addition à un acide, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appxopriées comprennent les formes par voie orale telles «que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'inventiondans des crèmes, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de mais 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg

Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme çjalénique.

Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. L'invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, d'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.