MOUSSES DERMATOLOGIQUES OBTENUES À PARTIR D'UN GEL OU D'UNE SUSPENSION CONTENANT UNE COMBINAISON D'ADAPALÈNE ET DE PEROXYDE DE BENZOYLE

La présente invention a trait à des compositions de mousses à base d'une combinaison d'adapalène et de péroxyde de benzoyle, en particulier à titre de compositions dermatologiques topiques, notamment pour le traitement de dermatoses, telles que l'acné.

L'utilisation de plusieurs classes de principes actifs est un outil thérapeutique auquel il est fréquemment fait recours, notamment pour le traitement de désordres dermatologiques.

En effet, différents antifongiques comme les dérivés allylamines, les triazoles, les antibactériens ou antimicrobiens comme par exemple les antibiotiques, les quinolones et les imidazoles, sont classiquement associés dans le traitement de maladies dermatologiques. Il est également connu d'utiliser les péroxydes, les vitamines D et les rétinoïdes pour le traitement topique de diverses pathologies liées à la peau ou les muqueuses, en particulier l'acné.

La combinaison de plusieurs traitements locaux (antibiotiques, rétinoïdes, péroxydes, zinc) est également utilisée en dermatologie pour permettre d'augmenter l'efficacité des principes actifs et de diminuer leur toxicité (Cunliffe W.J . , J. Dermatol. Treat, 2000, 1 1 (suppl2), S13-S14).

L'application multiple de différents produits dermatologiques peut être assez lourde et astreignante pour le patient.

On comprend donc l'intérêt de chercher à obtenir un nouveau traitement efficace sur les affections dermatologiques dans une composition stable offrant une bonne cosméticité, permettant une application unique, ciblée ainsi qu'une utilisation agréable pour le patient.

Parmi cette panoplie de thérapeutiques proposée à l'homme du métier, rien ne l'encourageait à associer, dans la même composition, le péroxyde de benzoyle et un rétinoïde.

En effet, la formulation d'une telle composition pose plusieurs problèmes.

Tout d'abord, l'efficacité du péroxyde de benzoyle est liée à sa décomposition lorsqu'il est mis en contact avec la peau. Ainsi, ce sont les propriétés oxydantes des radicaux libres produits lors de cette décomposition qui conduisent à l'effet désiré. Aussi, afin de maintenir au péroxyde de benzoyie une efficacité optimale, il est important de prévenir sa décomposition avant utilisation, c'est à dire durant le stockage.

Or le péroxyde de benzoyie est un composé chimique instable qui rend difficile sa formulation dans des produits finis.

La solubilité et la stabilité du péroxyde de benzoyie ont été étudiées par Chellquist et al. dans l'éthanol, le propylène glycol et différents mélanges de polyéthylène glycol 400 (PEG 400) et d'eau (Chellquist E.M. et Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341 -1346).

Le péroxyde de benzoyie est particulièrement soluble dans le PEG400 et l'éthanol comme le montre le tableau suivant :

Ce document précise par ailleurs que la stabilité du péroxyde de benzoyie est fortement influencée par la composition chimique de la formulation et par la température de stockage. Le péroxyde de benzoyie est extrêmement réactif et se dégrade en solution à basse température en raison de l'instabilité de sa liaison péroxyde.

Les auteurs constatent ainsi que le péroxyde de benzoyie en solution se dégrade plus ou moins rapidement dans tous les solvants étudiés en fonction du type de solvant et de sa concentration.

Les temps de dégradation (temps de ½ vie) du péroxyde de benzoyie dans le PEG 400 (0.5 mg/g), dans l'éthanol et dans le propylène glycol sont respectivement de 1 ,4 ; 29 et 53 jours à 40°C.

Une telle dégradation ne permet pas la préparation d'un produit destiné à la vente. Il est connu par ailleurs que le péroxyde de benzoyie est plus stable dans l'eau et le propylène glycol lorsqu'il est en suspension (ie sous forme dispersée), puisqu'il n'est pas dégradé après 90 jours de conservation dans ces solvants.

Ainsi, pour limiter le problème d'instabilité rapide du péroxyde de benzoyie en solution, il s'est avéré avantageux de formuler le péroxyde de benzoyie sous forme dispersée. Cependant, ce type de formulation n'est pas totalement satisfaisant dans la mesure où on constate toujours une dégradation du péroxyde de benzoyie dans le produit fini.

Une autre difficulté à surmonter pour la préparation d'une composition comprenant à la fois du péroxyde de benzoyie et un rétinoïde est que la plupart des rétinoïdes est particulièrement sensible à l'oxydation naturelle, à la lumière visible et aux ultraviolets, et le péroxyde de benzoyie étant un oxydant fort, la compatibilité chimique de ces composés dans une même formulation pose de nombreux problèmes de stabilité du point de vue physique et chimique.

Une étude de stabilité pendant 24 heures uniquement de deux rétinoïdes a été réalisée en combinant deux produits commercialisés, l'un contenant un rétinoïde (trétinoïne ou adapalène) et le second à base de péroxyde de benzoyie (B. Martin et al., Br.J.Dermatol. (1998) 139, (suppl.52), 8-11).

La présence de la formulation à base de péroxyde de benzoyie provoque une dégradation très rapide des rétinoïdes sensibles à l'oxydation : on mesure que 50% de la trétinoïne se dégrade en 2 heures, et 95% en 24 heures. Dans la composition dans laquelle le rétinoïde est l'adapalène, aucune dégradation de l'adapalène n'a été mesurée pendant 24 heures. Cette étude confirme que le péroxyde de benzoyie se dégrade et dégrade les rétinoïdes sensibles à l'oxydation au cours du temps en relarguant progressivement de l'acide benzoïque dans des produits finis.

Or il est clair que la dégradation du péroxyde de benzoyie et des rétinoïdes n'est pas souhaitable dans la mesure où elle nuit à l'efficacité de la composition les contenant. L'acide 6-[3-(1 -adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthanoïque (ci-après adapalène) est un dérivé de l'acide naphtoïque ayant des propriétés de rétinoïde et antiinflammatoires. Cette molécule a fait l'objet de développement pour le traitement topique de l'acné vulgaire et de dermatoses sensibles aux rétinoïdes.

L'adapalène est commercialisé sous la marque Differin® à une concentration pondérale de 0,1 %, sous forme d'une solution dite lotion alcoolique, d'un gel aqueux et d'une crème. Ces compositions sont destinées au traitement de l'acné. La demande de brevet FR2837101 décrit de son côté des compositions d'adapalène à une concentration pondérale de 0,3%, pour le traitement de l'acné.

La demande WO03/055472 décrit par ailleurs des compositions pharmaceutiques stables comprenant de l'adapalène et du péroxyde de benzoyie (BPO).

Un article de Korkut and Piskin, J. Dermatology, 2005, 32 :169-173, rapporte les résultats d'une étude comparant un traitement dit « combiné », constitué en une application d'adapalène le soir et une application de BPO le matin, par rapport à une application de chacun des principes actifs seuls. Les auteurs n'observent aucune supériorité du traitement dit « combiné » sur une période de 1 1 semaines de traitement.

Rien n'incitait à associer ces deux agents actifs au sein d'une même composition afin d'obtenir une composition stable de type mousse sachant qu'il était usuellement connu que la présence du péroxyde de benzoyie déstabilisait chimiquement et physiquement ce type de composition.

Un but de la présente invention est donc de fournir de nouvelles compositions mousses particulièrement bien adaptées à l'administration topique, comprenant au sein de la même composition (i-e dans le même véhicule) de l'adapalène et du péroxyde de benzoyie sous forme dispersée.

La formulation sous forme de mousse contenant un rétinoïde et du péroxyde de benzoyie est avantageuse pour les traitements topiques, tels que celui de l'acné, car elle permet une application à la fois agréable pour le patient, aisée, unique et efficace de la combinaison d'adapalène et de péroxyde de benzoyie au niveau de la peau. De plus, ce type de formulation présente une très bonne cosméticité pour les patients.

La plupart des bases formulaires existantes aujourd'hui permettant d'obtenir une mousse, se présentent sous la forme d'émulsions.

En effet, le brevet WO2009/069006 décrit des compositions de type mousse obtenues à partir d'émulsions contenant seulement du péroxyde de benzoyie. Ces compositions présentent notamment une viscosité inférieure à 8000cps.

Le brevet WO2007/007198 décrit des compositions de type mousses obtenues à partir d'émulsions contenant un rétinoïde. Ces compositions présentent une part importante de véhicule organique représentant de 2 à 50% en poids total de la composition. Cette teneur importante de véhicule organique n'est pas adaptée au traitement de l'acné car elle confère un toucher gras.

En effet, les compositions sous forme de mousses existantes dans l'art antérieur présentent donc les inconvénients suivants :

La viscosité des formulations n'est pas adaptée à une application aisée. Ce qui confère une mauvaise efficacité de la formulation.

Les mousses sont largement obtenues à partir d'émulsions. Or, les émulsions sont des compositions qui comprennent une phase grasse et sont donc riches en huiles (près de 15% d'huiles) incompatibles avec le traitement de l'acné qui nécessite au contraire des compositions aqueuses, rafraîchissantes et non grasses. Ces compositions laissent subsister un toucher gras sur la peau après application.

Les compositions sous forme de mousses existantes ne présentent donc pas toutes les propriétés requises pour le traitement de l'acné tel que décrit précédemment.

Il s'avère donc indispensable de mettre au point une composition dermatologique de type mousse obtenue à partir d'une composition intermédiaire de type gel et/ou d'une suspension pour application topique procurant une très bonne stabilité, un toucher non gras cosmétiquement acceptable (absence de phase grasse), un bon maintien des actifs sous forme dispersée au sein de la formulation, une viscosité permettant une application aisée sur la peau, ciblée sur les lésions.

Les compositions de type mousses obtenues à partir de compositions intermédiaires de type gel selon l'invention ne contiennent pas de phase grasse et présentent une viscosité supérieure à 8000cps après préparation à température ambiante (25°C) mesurée selon les conditions définies à l'exemple 1 de la présente demande (« Exemple 1 : Caractérisation des formulations intermédiaires de type gel et suspensions »).

Les compositions de type mousses obtenues à partir de compositions intermédiaires de type suspension selon l'invention ne contiennent pas de phase grasse et présentent une viscosité comprise entre 8000cps et 32000cps après préparation à température ambiante (25°C) mesurée selon les conditions définies à l'exemple 1 de la présente demande (« Exemple 1 : Caractérisation des formulations intermédiaires de type gel et suspensions »).

Dans la suite de la présente demande, les expressions « composition intermédiaire », « gel », « composition de type gel », « formulation intermédiaire », « formulation de type gel », « suspensions », « composition de type suspension », « formulation de type suspension » seront indifféremment utilisées pour désigner la composition intermédiaire conduisant à l'obtention de la composition mousse selon l'invention. Les termes « composition » ou « composition de type mousse » ou « mousse «représentent la composition finale sous forme de mousse.

Dans les compositions intermédiaires selon la présente invention, les actifs sont présents sous une forme dispersée.

Par gel, on entend, une préparation semi-solide contenant un agent gélifiant qui fournit de la rigidité à une solution ou à une dispersion colloïdale (Lucinda Buhse et al, « Topical drug classification », International Journal of Pharmaceutics, 2005 (295), 101 -1 12).

Par suspension, on entend, une préparation liquide contenant des particules solides dispersées dans un véhicule liquide compatible pour une application cutanée (CDER Data Standards Manual, version 008, April 14, 1992). Un liquide coule avec peu ou pas de forces externes et montre un comportement newtonien ou pseudoplastique (Lucinda Buhse et al, « Topical drug classification », International Journal of Pharmaceutics, 2005 (295), 101 -1 12).

La demanderesse a en particulier réalisé une mousse à partir d'une composition intermédiaire de type gel comprenant :

- de l'adapalène et du péroxyde de benzoyle,

- de l'eau,

- au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant,

- au moins un agent tensioactif, - au moins un agent mouillant,

- optionnellement, un agent chélatant,

- optionnellement, au moins un humectant et/ou émollient,

- optionnellement, un ou plusieurs additifs,

Ledit Adapalène et ledit péroxyde de benzoyle étant sous forme dispersée dans ladite composition.

La demanderesse a aussi réalisé une mousse à partir d'une composition intermédiaire de type suspension comprenant :

- de l'adapalène et du péroxyde de benzoyle,

- de l'eau,

- au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant,

- au moins un agent de suspension et/ou viscosant,

- au moins un agent tensioactif,

- au moins un agent mouillant,

- optionnellement, un agent chélatant,

- optionnellement, au moins un humectant et/ou émollient,

- optionnellement, un ou plusieurs additifs,

Ledit Adapalène et ledit péroxyde de benzoyle étant sous forme dispersée dans ladite composition.

La combinaison d'adapalène et de péroxyde de benzoyle est de préférence une combinaison fixe à savoir une combinaison dont les principes actifs sont associés à des doses fixes au sein d'un seul et même véhicule (formule unique) les délivrant ensemble au point d'application.

Dans les gels et suspensions selon l'invention, l'adapalène est utilisé à des concentrations comprises entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire, et de préférence à des concentrations comprises entre 0,01 et 5%, plus préférentiellement, entre 0,05% et 0,5% et tout préférentiellement de 0,1 % à 0,3% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire. Le péroxyde de benzoyie pourra aussi bien être utilisé sous la forme libre ou bien sous une forme encapsulée par exemple sous forme adsorbée sur, ou absorbée dans tout support poreux. Il peut s'agir par exemple de péroxyde de benzoyie encapsulé dans un système polymérique constitué de microsphères poreuses, comme par exemple des microéponges vendues sous le nom de Microsponges P009A Benzoyie péroxyde par la société Cardinal Health.

Dans les gels et suspensions selon l'invention, le péroxyde de benzoyie est utilisé à des concentrations comprises entre 1 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire, et de préférence à des concentrations comprises entre 2 % et 7%, plus préférentiellement, entre 2.5% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire. De façon avantageuse, la granulométrie de l'adapalène est telle qu'au moins 90% en nombre des particules, ont un diamètre inférieur à 10 μηη et au moins 99% en nombre des particules ont un diamètre inférieur à 50 μηη.

De façon avantageuse, la granulométrie du peroxyde de benzoyie est telle qu'au moins 100% en nombre des particules ont un diamètre inférieur à 100 μηη, et de préférence au moins 90% en nombre des particules, ont un diamètre inférieur à 20 μηη et au moins 99% en nombre des particules ont un diamètre inférieur à 50 μηη. Les tailles des particules étant mesurées de préférence par microscopie optique.

De manière préférée l'adapalène et le péroxyde de benzoyie sont sous forme dispersés.

Par actif sous forme dispersée selon l'invention, on entend un principe actif sous forme de particules solides, mises en suspension dans un véhicule donné. De telles particules ont de préférence une taille supérieure à Ι Ομηι.

Le pouvoir suspensif des actifs dispersés tels que l'Adapalène et le péroxyde de benzoyie de nos compositions de type gel et suspension est optimisé grâce à l'addition d'au moins un agent gélifiant et en présence ou non d'au moins un agent de suspension et/ou viscosant. La phase aqueuse du gel ou de la suspension peut être présente à une teneur comprise entre 40 et 90% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire, de préférence comprise entre 65% et 85% en poids. Le ou les agents gélifiants et/ou agents gélifiants pH-indépendants présents dans le gel ou la suspension ont pour rôle d'augmenter la viscosité de la phase aqueuse. Ceci permet notamment d'améliorer la stabilisation de cette phase et son caractère liant, ce qui conduit à la fois à une bonne homogénéité de la répartition des actifs dans la composition intermédiaire et à l'obtention de mousses ayant la texture et la stabilité recherchées. A titre d'exemple non limitatif, le ou les agents gélifiants et/ou agents gélifiants pH-indépendants peuvent notamment être choisis parmi :

Les carbomers dits non sensibles aux électrolytes vendus à titre d'exemple non limitatif sous le nom de Carbopol Ultrez-20®, Carbopol 1382® ou de Carbopol ETD 2020® vendus par la société Noveon, l'acrylates/C 10-30 alkyl crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1® ou Pemulen TR-2® par la société Noveon ;

Les polysaccharides avec à titre d'exemple non limitatif la gomme xanthane vendue sous le nom de Xantural 180® par la société Kelco ou Satiaxane UCX91 1® par la société Cargill, la gomme de guar vendue sous le nom de N- Hance® par la société IMCD, la gomme de caroube vendue sous le nom de

Viscogum® par la société Cargill, la gomme adragante, les extraits de pépins de coing ; les alginates tels que l'alginate de sodium vendus sous le nom de Satialgine® par la société Cargill ;

Les amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure Solanace® ou bien leurs mélanges ;

Les celluloses et ses dérivés avec à titre d'exemple l'hydroxyéthylcellulose vendue sous le nom de Natrosol 250HHX® par la société IMCD, la méthylcellulose vendue sous le nom de Benecel® par la société IMCD, la carboxyméthylcellulose vendue sous le nom de Blanose 7H4F® par la société IMCD, l'hydroxypropylméthylcellulose vendue sous le nom de Methocel E4M® par la société Dow Chemicals, l'hydroxypropylcellulose vendue sous le nom de Klucel HF® par la société IMCD,

L'alcool polyvinylique avec à titre d'exemple l'alcool polyvinylique 40-88® vendu par la société Merck ;

- La famille des polyquaterniums avec à titre d'exemple le Polyquaternium 10® vendu sous le nom de Celquat SC-240C® par la société National Starch ; Les polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG- 150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44® (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4- cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)) ;

Les polyacrylamides tels que le mélange Acry!amide/Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom de Sepineo P600® (ou Simulgel 600PHA®) par la société Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel 305® par la société Seppic, le mélange hydroxyethylacrylate/sodium acryloyldimethyl Taurate Copolymer vendu sous le nom de Sepinov EMT 10® par la société Seppic; et

Les mélanges de ces composés.

Le gélifiant et/ou gélifiant pH-indépendant tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 % à 10% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0,2 à 5%. A titre d'agent gélifiant préféré, on peut citer les polysaccharides tel que la gomme xanthane (Xantural 180®), les polyacrylamides tel que le mélange Acryiamide / Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 (Sepineo P600® (ou Simulgel 600PHA®)) et le mélange hydroxyethylacrylate/sodium acryloyldimethyl Taurate Copolymer (Sepinov EMT 10®).

Le ou les agents de suspension présents optionnellement dans la composition intermédiaire ont pour rôle de maintenir en suspension les actifs présents dans les compositions sans toutefois en augmenter la viscosité. A titre d'exemple, on peut citer :

- la famille des celluloses avec entre autre la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendu sous le nom d'Avicel CL-61 1® par la société FMC Biopolymer,

la famille des silices avec entre autre l'Aerosil 200® Pharma et l'Aerosil R972® vendu par la société Evonik ; la famille des polysaccharides avec entre autre le sclerotium rolfsii vendu sous le nom d'Amigel® par la société Alban Muller, l'association gomme xanthane- gomme caroube vendu sous le nom de XPV-SG 600® par la société Cargill; la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : κ, λ, β, ω tel que les Viscarin® (à titre d'exemple non limitatif le

Viscarin GP-379NF® et le Viscarin GP-209NF®) et les Gelcarin® (à titre d'exemple non limitatif le Gelcarin GP-379NF®) commercialisés par la société IMCD ;

la famille des argiles avec entre autre l'aluminium magnésium silicate tel que le Veegum K® vendu par la société Lavollée Chimie ou les bentones tel que le

Veegum HS® vendu par la société Lavollée Chimie ;

la famille des sels avec entre autre le chlorure de sodium® vendu par la société Merck ;

et leurs mélanges.

L'agent de suspension et/ou viscosant tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,1 % à 10% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0,2 à 5%. A titre d'agent de suspension et/ou viscosant préféré, on peut citer la microcrystalline cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom d'Avicel CL-61 1®, les carraghénanes avec à titre d'exemple le Viscarin GP-209NF®, les argiles avec à titre d'exemple le Veegum HS®, les polysaccharides avec à titre d'exemple l'Amigel®. Les gels et suspensions de la présente invention contiennent des tensioactifs, molécules amphiphiles, qui vont permettre de former la mousse et de la stabiliser (A.Arzhavitina, « Foams for pharmaceutical and cosmetics application », International Journal of Pharmaceutics, 394 (2010), 1 -17). En effet, les tensioactifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. La polarité du tensioactif est définie par la HLB (Balance Hydrophile/Lipophile). Une HLB élevée indique que la fraction hydrophile est prédominante, et, à l'inverse, une faible HLB indique que la partie lipophile est prédominante. Par exemple, des valeurs de HLB supérieures à environ 10 correspondent à des tensioactifs hydrophiles.

Les tensioactifs peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes génériques "ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques". Les tensioactifs non ioniques sont des tensioactifs qui ne se dissocient pas en ions dans l'eau et sont donc insensibles aux variations de pH.

Les tensioactifs présents dans la composition intermédiaire assurent une modification de surface aux interfaces de type liquide/gaz, ce qui permet d'assurer la formation de la mousse (Dominique Langevin, « Aqueous foams : a field of investigation at the frontier between chemistry and physics », ChemPhysChem, 2008 (9), 510-522) et de stabiliser le film qui entoure chaque bulle de la mousse (Tim Kealy, Alby Abram, Richard Buchta, « The rheological properties of pharmaceutical foam : implications for use », International Journal of Pharmaceutics, 2008 (355), 67-80 ».

A titre d'exemples non limitatifs des tensioactifs anioniques, on peut citer les laurylsulfates de sodium (le sodium lauryl sulfate vendu sous le nom de Texapon K12 P PH® par la société Cognis), d'ammonium ou de triéthanolamine, les lauryléthersulfates de sodium (le sodium laureth sulfate vendu sous le nom de Texapon N70® par la société Cognis), de magnésium, d'ammonium, de TEA (triethylamine), le sodium lauroyl sarcosinate vendu sous le nom de Protelan LS901 1® par la société Zschimmer & Schwarz, les oléfines sulfonates de sodium, les sulfoacétates, les sulfosuccinates, les taurates de sodium, le sodium cocoyl glutamate & disodium cocoyl glutamate vendu sous le nom d'Amisoft CS-22® par la société Ajinomoto.

On peut citer à titre d'exemples non limitatifs de tensioactifs cationiques, les ammoniums quaternaires, les chlorures d'alkylpyridinium, les saccharinates d'alkylammonium, les aminoxydes.

On peut citer à titre d'exemples non limitatifs de tensioactifs amphotères, les bétaines et leurs dérivés avec à titre d'exemple la cocamidopropylbetaine vendu sous le nom d'Amonyl 380BA® par la société Seppic, la cocobetaine vendue sous le nom d'Amonyl 265BA® par la société Seppic ou le Dehyton AB 30® par la société Cognis, le disodium cocoamphoacetate vendu sous le nom de Rewoteric AM2 C NM® par la société Evonik.

On peut citer à titre d'exemples non limitatifs de tensioactifs non ioniques, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu sous le nom de Tween 80®, le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le nom de Tween 60 ®, le monostéarate de sorbitan vendu sous le nom de Span 60® par la société Uniqema, les esters de glycérol tel que le monostéarate de glycerol vendu sous le nom de Cutina GMSVPH® par la société Cognis, les esters de polyethylène glycol tel que le PEG-6 isostéarate vendu sous le nom d'Olepal isostéarique® par la société Gattefossé, les éthers d'alcools gras tels que le POE (21 ) stéaryl ether vendu sous le nom de Brij 721® par la société Uniqema, ou le ceteareth 20 vendu sous le nom d' Eumulgin B2PH® par la société Cognis, les esters de polyoxyethylene glycol tel que le glyceryl stéarate and PEG 100 stéarate vendu sous le nom d'Arlacel 165 Flakes® par la société Uniqema , le PEG 6 Stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous le nom de Tefose 1500® par la société Gattefossé, les sucro-esters avec le sucrose laurate vendu sous le nom de Surfhope D-1216® ou le Surfhope C1215L® par la société Gattefossé, ou le mélange aqua (and) sucrose laurate (and) alcohol vendu sous le nom de Sisterna L70C® par la société Gattefossé, le PEG-40 hydrogenated castor oil vendu sous le nom d'Eumulgin HRE40PH® par la société Cognis, le decyl glucoside vendu sous le nom d'Oramix NS10® par la société Seppic, le caprylyl capryl glucoside vendu sous le nom d'Oramix CG1 10® par la société Seppic.

Quelle que soit sa nature, le tensioactif tel que décrit ci-dessus est de préférence compris à une teneur comprise entre 0,2 et 15% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire, de préférence entre 0,5 et 10%.

Pour obtenir une mousse avec des propriétés optimales, les tensioactifs particulièrement préférés sont choisis parmi les non ioniques (Tween 80 ®, Surfhope C1215L®, Sisterna L70C®, Oramix NS10®, Eumulgin HRE40PH®).

La composition de type gel ou suspension selon l'invention comprend également au moins un agent mouillant. Les agents mouillants ont pour rôle de diminuer la tension superficielle et de permettre un plus grand étalement du liquide. On utilise, sans que cette liste soit limitative, un agent mouillant pouvant présenter préférentiellement une HLB de 10 à 14. Parmi les agents mouillants utilisables selon l'invention, on peut citer des composés de la famille des Poloxamers avec le Poloxamer 124 vendu sous le nom de Synperonic PE/L44® par la société Uniquema ou le Lutrol L44® vendu par la société BASF, le poloxamer 182 vendu sous le nom de Synperonic PE/L62® par la société Uniquema ou le Lutrol L62® par la société BASF, des composés de la famille des glycols avec le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol, l'éthoxydiglycol.

De préférence, les agents mouillants sont sous forme liquide de manière à s'incorporer aisément dans la composition de type gel ou suspension sans qu'il soit nécessaire de la chauffer. L'agent mouillant tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0,05% à 10% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0,1 % à 8%.

L'agent mouillant particulièrement préféré est le propylène glycol et le Lutrol L44® vendu par la société BASF.

Parmi les agents chélatants optionnellement présents dans la composition intermédiaire selon l'invention, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide éthylène diamine tétra-acétique (EDTA), l'acide diéthylène triamine penta-acétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (O-hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène diamine triacétique (HEDTA), l'acide éthyldiamine-di (O- hydroxy-p-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5- carboxy-2-hydroxyphényl) acétique (EDDCHA). L'agent chélatant tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0% à 1 ,5% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0% à 1 %. Lorsque l'agent chélatant est présent dans la composition, sa concentration est de préférence comprise entre 0.01 % et 1 %

A titre d'agent chélatant préféré, on peut citer l'acide éthylène diamine tétra- acétique (EDTA) vendu notamment sous le nom Titriplex III®.

Les compositions intermédiaires de type gel ou suspension selon l'invention peut également contenir des agents humectants et/ou émollients qui ont pour rôle d'hydrater la peau et de faciliter l'application de la formulation. A titre d'agents humectants et/ou émollients, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que la glycérine et le sorbitol, les sucres (à titre d'exemple le glucose, le lactose), les PEG (à titre d'exemple le Lutrol E400), l'urée, les acides aminés (à titre d'exemple la sérine, la citrulline, l'arginine, l'asparagine, l'alanine). Ces agents sont pris seuls ou combinés dans la composition.

L'agent humectant et/ou émollient tel que décrit ci-dessus peut-être utilisé aux concentrations préférentielles allant de 0% à 20% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0 à 15%. Lorsque l'agent humectant et/ou émollient est présent dans la composition, sa concentration est de préférence comprise entre 0.01 % et 15%.

A titre d'agent humectant et/ou émollient préféré, on peut citer la glycérine.

Les compositions intermédiaires selon l'invention peuvent comprendre en outre optionnellement tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique tel que, des agents neutralisants de type bases ou acides usuels, minéraux ou organiques, des filtres solaires, des antioxydants, des charges, des électrolytes, des conservateurs, des colorants, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, un stabilisant du péroxyde de benzoyle ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.

Ces additifs tel que décrit ci-dessus peuvent-être utilisés aux concentrations préférentielles allant de 0% à 20% en poids par rapport au poids total de la composition intermédiaire et, plus préférentiellement, allant de 0 à 15%. Lorsque l'additif est présent dans la composition, sa concentration est de préférence comprise entre 0.01 % et 15%. L'homme du métier veillera à choisir les excipients constituant les compositions intermédiaires selon l'invention en fonction de la forme galénique souhaitée et de manière à ce que les propriétés avantageuses de la composition intermédiaire selon l'invention soient respectées.

L'invention se rapporte donc à une composition pharmaceutique à base d'adapalène ou l'un de ses sels et de péroxyde de benzoyie, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une mousse obtenue à partir d'une composition intermédiaire de type gel ou suspension :

Plus particulièrement, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une mousse obtenue à partir d'une composition intermédiaire de type gel ou suspension la dite composition comprenant :

- entre 60 et 98 % en poids par rapport au poids total de la composition, d'un gel ou d'une suspension, préférentiellement entre 80 et 96%,

- entre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition et préférentiellement entre 4 et 20% d'au moins un gaz propulseur.

Dans un mode particulier selon l'invention, la composition intermédiaire sous forme de gel comprend (% exprimé en poids par rapport au poids total de la composition de type gel) :

(a) 0,001 % à 10% et préférentiellement de 0.01 % à 5% d'adapalène et 1 % à 10% et préférentiellement de 2% à 7% de péroxyde de benzoyie en combinaison ;

(b) 40% à 90% d'eau et préférentiellement de 65% à 85% d'eau ;

(c) 0,1 % à 10% et préférentiellement de 0,2% à 5% d'au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant de la phase aqueuse;

(d) 0,2% à 15% et préférentiellement de 0,5% à 10% d'au moins un agent tensioactif ;

(e) 0,05% à 10% et préférentiellement de 0,1 % à 8% d'au moins agent mouillant ; (f) 0% à 1 ,5% et préférentiellement de 0% à 1 % d'un agent chélatant ;

(g) 0% à 20% et préférentiellement de 0% à 15% d'au moins un humectant et/ou émollient ; (h) 0% à 20% et préférentiellement de 0% à15% d'un ou plusieurs additifs ;

ledit Adapalène et péroxyde de benzoyie étant sous forme dispersée dans ledit gel.

Dans un autre mode particulier selon l'invention, la composition intermédiaire sous forme de suspension comprend (% exprimé en poids par rapport au poids total de la composition de type suspension) :

(a) 0,001 % à 10% et préférentiellement de 0.01 % à 5% d'adapalène et 1 % à 10% et préférentiellement de 2% à 7% de péroxyde de benzoyie en combinaison ;

(b) 40% à 90% d'eau et préférentiellement de 65% à 85% d'eau ;

(c) 0,1 % à 10% et préférentiellement de 0,2% à 5% d'au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant de la phase aqueuse;

(d) 0.1 % à 10% et préférentiellement de 0.2% à 5% d'au moins un agent de suspension et/ou agent viscosant ;

(e) 0,2% à 15% et préférentiellement de 0,5% à 10% d'au moins un agent tensioactif ;

(f) 0,05% à 10% et préférentiellement de 0,1 % à 8% d'au moins un agent mouillant ;

(g) 0% à 1 ,5% et préférentiellement de 0% à 1 % d'un agent chélatant ;

(h) 0 à 20% et préférentiellement de 0% à 15% d'au moins un humectant et/ou émollient ;

(i) 0% à 20% d'un ou plusieurs additifs et préférentiellement de 0% à 15% ;

Ledit Adapalène et ledit péroxyde de benzoyie étant sous forme dispersée dans ladite suspension.

Selon un mode préféré, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique à base d'adapalène et de péroxyde de benzoyie en combinaison, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une mousse obtenue à partir d'une composition intermédiaire de type gel ou suspension qui comprend :

- entre 80 et 96%, en poids par rapport au poids total de la composition d'un gel ou d'une suspension,

- entre 4 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition d'au moins un gaz propulseur, Ledit gel comprenant (% exprimé en poids par rapport au poids total de la composition de type gel) :

(a) 0.01 % à 5% d'adapalène et de 2% à 7% de péroxyde de benzoyie en combinaison ;

(b) 65% à 85% d'eau ;

(c) 0,2% à 5% d'au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant de la phase aqueuse;

(d) 0,5% à 10% d'au moins un agent tensioactif ;

(e) 0,1 % à 8% d'au moins agent mouillant ;

(f) 0% à 1 % d'un agent chélatant ;

(g) 0% à 15% d'au moins un humectant et/ou émollient ;

(h) 0% à15% d'un ou plusieurs additifs ;

Ledit Adapalène et péroxyde de benzoyie étant sous forme dispersée dans ledit gel.

Ladite suspension comprenant (% exprimé en poids par rapport au poids total de la composition de type suspension) :

(a) 0.01 % à 5% d'adapalène et de 2% à 7% de péroxyde de benzoyie en combinaison ;

(b) 65% à 85% d'eau ;

(c) 0,2% à 5% d'au moins un agent gélifiant et/ou agent gélifiant pH-indépendant de la phase aqueuse;

(d) 0,2% à 5% d'au moins un agent de suspension et/ou agent viscosant ;

(e) 0,5% à 10% d'au moins un agent tensioactif ;

(f) 0,1 % à 8% d'au moins un agent mouillant ;

(g) 0% à 1 % d'un agent chélatant ;

(h) 0% à 15% d'au moins un humectant et/ou émollient ;

(i) 0% à 15% d'un ou plusieurs additifs;

(j) 4% à 20% d'au moins un gaz propulseur. Ledit Adapalène et péroxyde de benzoyie étant sous forme dispersée dans ladite suspension.

L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition de type mousse telle que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie.

De part l'activité kératolytique, bactéricide et anti-inflammatoire du péroxyde de benzoyie et de l'activité marquée de l'adapalène dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, les compositions ou les gels et suspensions de l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines thérapeutiques suivants :

1 ) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, l'hidradenite supurative,

2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal),

3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation telles que les folliculites,

4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes, le molluscum contagiosum, et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des kératoses actiniques, 5) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple,

6) dans le traitement d'affections dermatologiques à composante immunologique,

7) dans le traitement d'affections dermatologiques liées à une inflammation ou une infection des tissus environnants le follicule pileux, notamment dues à une colonisation ou infection microbienne notamment l'impétigo, la dermite séborrhéique, la folliculite, le sycosis barbae ou impliquant tout autre agent bactérien ou fongique.

Les compositions ou gels et suspensions selon l'invention sont particulièrement adaptées au traitement, de manière préventive ou curative, des acnés vulgaires.

Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux.

Préférentiellement, lesdites compositions selon l'invention sont administrées par voie topique.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition de type gel ou suspension telle que décrite précédemment.

Le procédé principal de préparation de la composition intermédiaire de type gel ou suspension selon l'invention comprend à titre d'exemple les étapes suivantes : Etape a: préparation de la phase active 1 :

Mélange de l'eau purifiée et du principe actif 1 (adapalène) avec au moins un agent mouillant jusqu'à ce que ledit adapalène soit parfaitement dispersé, afin d'obtenir la phase active 1 ; Etape b: préparation de la phase active 2:

Mélange de l'eau purifiée et du principe actif 2 (péroxyde de benzoyle), avec au moins un agent mouillant jusqu'à ce que ledit péroxyde de benzoyle soit parfaitement dispersé, afin d'obtenir la phase active 2 ; Etape c : Préparation de la phase aqueuse Dans un bêcher, on introduit sous agitation, si nécessaire à chaud, de l'eau purifiée et, le ou les agents gélifiants et/ou le ou les agents gélifiants pH indépendants ou les tensioactifs hydrophiles et optionnellement le ou les agents de suspension et/ou viscosant, l'agent chélatant, le ou les conservateurs, le ou les agents stabilisants, le ou les humectants et/ou émollients.

Etape d : Mélange de deux phases actives

Les deux phases actives obtenues précédemment sont mélangées, l'agitation est maintenue jusqu'à parfaite homogénéisation.

Etape e : Préparation du gel ou de la suspension

La phase active unique obtenue à l'étape d) est ensuite introduite sous agitation dans la phase aqueuse. Etape f: Addition du polvacrylamide (optionnelle)

On introduit sous agitation le polyacrylamide dans le gel ou dans la suspension. L'agitation est maintenue jusqu'à parfaite homogénéité.

Etape g: Etape de neutralisation (optionnelle)

L'agent de neutralisation du gélifiant est introduit si nécessaire dans le gel ou dans la suspension.

Etape h : Ajustement en eau (optionnelle)

Si nécessaire, un ajustement en eau est réalisé.

Les additifs seront additionnés, si présents dans le gel ou dans la suspension, dans la phase aqueuse.

Plus précisément, un procédé alternatif peut-être envisagé : Le procédé alternatif de préparation de la composition selon l'invention comprend à titre d'exemple les étapes suivantes:

Les principes actifs sont mélangés dans la 1 ^ere étape du procédé décrit ci-dessus ; ainsi les étapes a) et b) sont remplacées par l'étape a') :

a') préparation de la phase active unique comprenant les deux actifs. Le procédé est ensuite poursuivi comme décrit à partir de l'étape c) avec suppression de l'étape d).

Selon encore un autre aspect spécifique, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition sous forme de mousse à base de la combinaison d'adapalène et de péroxyde de benzoyle, par mélange d'un gel ou d'une suspension avec au moins un gaz propulseur.

Les mousses sont définies comme une dispersion d'un gaz dans un liquide ou un solide (A.Arzhavitina, « Foams for pharmaceutical and cosmetics application », International Journal of Pharmaceutics, 394 (2010), 1 -17).

La pharmacopée européenne 6th Edition 2010 décrit une « mousse médicamenteuse » comme une préparation constituée par la dispersion d'un volume important de gaz dans une préparation liquide contenant généralement un ou plusieurs principes actifs, au moins un agent tensioactif assurant leur formation, et divers autres excipients.

La pharmacopée Américaine USP Chapitre < 1 151 > liste les mousses dans la partie « Aérosol foam ». Il s'agit d'une composition contenant un ou plusieurs principes actifs, un ou plusieurs tensioactifs, des liquides aqueux ou non aqueux et des propellants.

Les compositions sous forme de mousse de la présente invention sont obtenues en introduisant la composition intermédiaire de type gel et/ou suspension dans un récipient aérosol contenant au moins un gaz propulseur sous pression. L'aérosol est constitué de 3 éléments « Pharmaceutical Dosage Forms, USP <1 151 > »: le boîtier étanche ; la valve assurant le bouchage et permettant la mise en communication du récipient avec l'atmosphère pour distribuer le produit ; le diffuseur ou bouton poussoir comprend l'ouverture de la valve et permet d'agir sur le débit ; En libérant la formulation de type gel ou suspension du récipient grâce au bouton poussoir, on obtient une mousse.

Le récipient aérosol utilisé dans le cadre de ce mode de réalisation est de préférence un récipient de type bombe de mousse à raser, à savoir un récipient sous pression, fermé, comprenant une buse de sortie reliée au gel ou à la suspension et contenant au moins un gaz propulseur, une valve et un bouton-poussoir adapté à la distribution de la mousse.

L'aérosol se différencie ainsi de certains pulvérisateurs à pompes qui n'agissent que par l'action d'un ressort mécanique (absence de gaz propulseur). Il est à noter qu'un aérosol contient toujours un propulseur qui chasse et disperse le produit (Martini MC, Esthétique-cosmétique, Tome 2, « Cosmétologie », Editions Masson, Paris, 2002).

Les "gaz propulseurs" pouvant être utilisés dans notre invention sont de deux types : les gaz comprimés, les gaz liquéfiés. Les gaz comprimés sont gazeux à température ambiante. A titre d'exemple, on peut citer l'azote, le dioxyde de carbone, le protoxyde d'azote et leurs mélanges.

Les gaz liquéfiés sont liquides à température ambiante. A titre d'exemple, on peut citer le butane, le propane, l'isobutane, et leurs mélanges.

Les gaz propulseurs utilisés selon la présente invention sont dans des proportions allant de 2% à 40 %, et préférentiellement allant de 4% à 20% en poids de la composition.

Selon un aspect particulier, les récipients aérosols pour la délivrance d'une mousse, comprenant un gel ou une suspension et au moins un gaz propulseur sous pression constituent un autre objet spécifique de la présente invention.

L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants. Ceux-ci sont cependant en aucun cas limitatifs.

Sont donc décrits ci-après des exemples de réalisation de formulations intermédiaires de type gel et suspension ainsi que des exemples de composition de type mousse selon l'invention. De même, les tests de caractérisation des compositions intermédiaires et des mousses sont également définis. Exemple 1 : Caractérisation des compositions intermédiaires de type gel et suspension

La stabilité physique des formulations intermédiaires de type gel ou suspension est contrôlée par une observation macroscopique et microscopique, conservée à température ambiante (TA) et 40°C après T+1 Mois ou T+2Mois ou T+3Mois.

A température ambiante et 40°C, l'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des produits.

A température ambiante, l'observation microscopique permet d'évaluer la qualité de la dispersion des deux actifs. L'Adapalène est observé en lumière fluorescente alors que le péroxyde de benzoyle est observé en lumière polarisée.

La caractérisation du gel et de la suspension est complétée par une mesure de la viscosité et par la réalisation d'un profil rhéologique.

La viscosité apparente du gel et de la suspension est réalisée à l'aide des viscosimètres Brookfield RVDVII+ et LVDVII+, à température ambiante (25°C).

Les gammes de viscosité mesurables avec ces 2 types de Brookfield sont les suivantes :

Viscosimètre RVDVII+ : 100 cP - 40 McP

Viscosimètre LVDVII+ / 15 cP - 6 McP Cette mesure de la viscosité apparente donne une information sur la viscosité du gel ou de la suspension au repos (dans le packaging).

La réalisation du profil rhéologique du gel ou de la suspension permet de décrire les propriétés rhéologiques de la formulation notamment son seuil d'écoulement.

Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un mobile de mesure SVDIN est utilisé.

Les rhéogrammes sont réalisés à 25°C et en vitesse imposée de 0 à 100s ^"1 . Les valeurs de viscosité sont notées aux valeurs de cisaillement et à la vitesse de cisaillement constantes de 4 s ^"1 , 20s ^"1 , 100s ^"1 (γ), et en mesurant la contrainte de cisaillement. Par seuil d'écoulement (τ ₀ exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer l'écoulement. Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de cisaillement de 4s ^"1 .

La stabilité chimique est assurée par un dosage HPLC de l'adapalène et par un dosage iodomètrique pour le péroxyde de benzoyle.

Les résultats sont exprimés en % par rapport au Label Claim (LC) (teneur théorique d'adapalène et de péroxyde de benzoyle).

Ces tests physiques et chimiques permettront de s'assurer de la bonne stabilité dans le temps des différents gels et suspensions et donc des mousses obtenues selon l'invention.

Exemple 2 : Caractérisation des mousses

La stabilité physique des mousses obtenues est aussi caractérisée au moyen des tests présentés ci-dessous :

Détermination des caractéristiques organoleptiques (aspect, couleur, odeur), Caractérisation de la texture (épaisse, fluide, grasse, non grasse),

Caractérisation de la capacité d'étalement (classement de 1 (étalement facile) à 5 (étalement très difficile))

- La qualité de la mousse à la sortie du récipient est évaluée selon un classement sur une échelle de 1 à 5, avec « 1 » représentant une mousse avec de fines bulles et « 5 » représentant une mousse avec de larges bulles. La mesure de la densité de la mousse est effectuée selon le protocole décrit dans la Pharmacopée Européenne 6th Edition 2010 :

- Protocole : Maintenez le récipient à une température de 25°C pendant au moins 24h. En évitant de chauffer le récipient, adaptez au bouton poussoir un tube rigide d'une longueur de 70 mm à 100 mm et d'un diamètre intérieur de 1 mm environ, agitez le récipient pour homogénéiser la phase liquide et expulsez à perte 5ml à 10ml de mousse. Tarez un cristallisoir à fond plat d'un volume de 60ml environ et d'une hauteur de 35 mm environ. Placez l'extrémité du tube rigide dans l'angle du fond du cristallisoir et, pour le remplir uniformément, appuyez sur le bouton-poussoir en effectuant un mouvement circulaire. Après expansion totale de la mousse, arasez en découpant l'excédent à l'aide d'une lame. Pesez. Déterminez la masse du même volume d'eau R en remplissant d'eau R le même cristallisoir. La densité de la mousse est égale au rapport : m/e

m = masse de ma prise d'essai de mousse, en grammes

e = masse du même volume d'eau R, en grammes

Effectuez 3 mesures. Aucune des valeurs individuelles ne s'écarte de plus de 20 pour cent de la valeur moyenne.

La détermination de la durée d'expansion de la mousse est effectuée selon le protocole décrit dans la Pharmacopée Européenne 6th Edition 2010 :

Protocole : L'appareil est constitué par une burette de 50ml, d'un diamètre intérieur de 15 mm, graduée de 0.1 ml en 0.1 ml et munie d'un robinet à une voie de 4mm. La graduation correspondant à 30ml se trouve à 210 mm au moins de l'axe du robinet. La partie inférieure de la burette est raccordée, par l'intermédiaire d'un tube en matière plastique d'une longueur maximale de 50mm et d'un diamètre intérieur de 4mm, au récipient générateur de mousse muni d'un bouton-poussoir adapté à ce raccordement. Maintenez le récipient à une température de 25°C pendant au moins 24h. En évitant de le réchauffer, agitez le récipient pour homogénéiser la phase liquide et expulsez à perte 5 ml à 10 ml de mousse. Raccordez le bouton- poussoir à la sortie de la burette. Appuyez sur le bouton-poussoir et introduisez, en une seule fois, une quantité de mousse voisine de 30ml. Fermez le robinet, déclenchez simultanément le chronomètre et lisez le volume de mousse contenu dans la burette. Lisez ensuite toutes les 10s le volume qui croit jusqu'au volume maximal. Effectuez 3 mesures. Aucune des durées nécessaires pour obtenir le volume maximal n'est supérieure à 5 min.

Ces tests permettront de s'assurer de la bonne stabilité dans le temps des différentes mousses obtenues. Exemple 3 : Formulation de type gel contenant de l'Adapalène à 0.1 % et du péroxyde de benzoyle à 2.5%

Constituants Concentration (%)

Adapalène 0.10

BPO 2.50

Hydroxyethylacrylate/sodium 2.00

acryloayldimethyl taurate copolymer

Decyl glucoside 2.00

Polysorbate 80 5.00

Acide ethylene diamine tétra-acétique 0.05

Docusate de sodium 0.05

Glycérine 4.00

Propylène glycol 4.00

Poloxamer 124 0.20

Eau purifiée Qs 100%

Spécifications à T0 de la base formulaire de type gel:

Caractérisation à T0

Aspect macroscopique Gel blanc brillant

Aspect microscopique Dispersion homogène des actifs. pH 4.71

Viscosité (Brookfield RVDVII+) en cps 52000

S28/5RPM

Profil haake 65/89/150 Stabilité physique de la base formulaire :

Stabilité chimique

Conditions de

stabilité T0 T+1 mois T+2mois T+3mois

TA 99.6%LC 100.3%LC 93.8%LC 99.5%LC

40°C NA 100.2%LC 97.8%LC 101 .6%LC

Péroxyde de benzoyle :

Conditions de

stabilité T0 T+1 mois T+2mois T+3mois

TA 100.8%LC 104%LC 100.2%LC 99% LC

40°C NA 96.7%LC 92% LC 90.1 %LC Exemple 4 : Formulation de type gel contenant de l'Adapalène à 0.1% et du péroxyde de benzoyle à 2.5%

Constituants Concentration (%)

Adapalène 0.10

BPO 2.50

Sodium acryloyldimethyltaurate 3.00

copolymer / isohexadecane / polysorbate

80

Aqua (and) sucrose laurate (and) alcohol 2.00

Glycérine 4.00

Acide ethylene diamine tétra-acétique 0.05

Propylène glycol 5.00

Poloxamer 124 0.20

Eau purifiée Qs 100%

Spécifications à T0 de la base formulaire de type qel:

Stabilité physique de la base formulaire :

T+1 Mois T+2mois T+3mois

Aspect TA Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à macroscopique T0

40°C Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à

T0

Aspect TA Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à microscopique T0 pH TA 4.20 4.04 3.86

Viscosité

(Brookfield

RVDVII+) en TA 83400 87800 NR cps

S29/5RPM

Rhéologie TA

Haake

108/156/249 1 12/165/245 (4s ^"1 /20s 1 13/158/227

1/100s ^"1 )

Stabilité chimique

- Adapalène :

Exemple 5 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1 % et du péroxyde de benzoyle à 2.5%

Constituants Concentration (%)

Adapalène 0.10

BPO 2.50

Microcrystalline cellulose et 1 .50 carboxymethyl cellulose de sodium

Sodium acryloyldimethyltaurate 2.00

copolymer / isohexadecane / polysorbate

80

sucrose laurate 3.00

Glycérine 4.00

Docusate de sodium 0.05

Acide ethylene diamine tétra-acétique 0.05

Propylène glycol 4.00

Poloxamer 124 0.20

Eau purifiée Qs 100%

Spécifications à T0 de la base formulaire de type suspension:

Stabilité physique de la base formulaire :

T+1 mois T+2mois T+3mois

Aspect TA Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à

T0 macroscopique

40°C Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à

T0

Aspect TA Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à

T0 microscopique

pH TA 5.32 5.07 4.94

Rhéologie TA

25/37/50

Haake

27/36/52 19/28/33 (4s ^"1 /20s

1/100s ^"1 ) Stabilité chimique

- Adapalène :

Exemple 6 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1% et du péroxyde de benzoyle à 2.5%

Constituants Concentration (%)

Adapalène 0.10

BPO 2.50

Xantural 180 0.40

Sodium acryloyldimethyltaurate 1 .00

copolymer / isohexadecane / polysorbate

80

Bentone 4.00

Aqua (and) sucrose laurate (and) alcohol 2.00

Glycérine 4.00

Propylène glycol 4.00

Poloxamer 124 0.20

Acide ethylene diamine tétra-acétique 0.05

Eau purifiée Qs 100% Spécifications à TO de la base formulaire de type suspension:

Stabilité chimique

Conditions

T+1 mois T+2mois T+3mois de stabilité T0

TA 107.5%LC 106.7% LC 107.0% LC 105.9% LC

40°C NA 106.9% LC 104.2% LC 103.7% LC Péroxyde de benzoyle :

péroxyde de benzoyle à 2.5%

Constituants Concentration (%)

Adapalène 0.10

BPO 2.50

Sodium acryloyldimethyltaurate 2.00

copolymer / isohexadecane / polysorbate

80

Aqua (and) sucrose laurate (and) alcohol 2.00

Glycérine 4.00

Acide ethylene diamine tétra-acétique 0.05

Propylène glycol 5.00

Poloxamer 124 0.20

Eau purifiée Qs 100%

Spécifications à T0 de la base formulaire de type qel:

Caractérisation à T0

Aspect macroscopique Gel blanc brillant

Aspect microscopique Dispersion homoqène des actifs

pH 4.58

Viscosité (Brookfield LVDVII+) en cps 28600

S64/12RPM

Rhéologie Haake 40/63/94

(4s ^"1 /20s ^"1 /100s ¹ ) Stabilité physique de la base formulaire :

Stabilité chimique

Conditions de

stabilité T0 T+1 M T+2M T+3

M

96.8%LC 98.4%LC NA 97.2

TA %L

C

NA 98.5%LC NA 96.7

40°C %L

C Péroxyde de benzoyle :

Exemple 8 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1% et du péroxyde de benzoyle à 2.5%

Constituants Concentration (%)

Adapalène 0.10

BPO 2.50

Sodium acryloyldimethyltaurate 3.00

copolymer / isohexadecane / polysorbate

80

Carraghenan 1 .00

PEG-40 hydrogenated castor oil 2.00

Glycérine 4.00

Acide ethylene diamine tétra-acétique 0.05

Propylène glycol 4.00

Poloxamer 124 0.20

Eau purifiée Qs 100%

Spécifications à T0 de la base formulaire de type suspension:

Caractérisation à T0

Aspect macroscopique Suspension blanche opaque fluide, coule à T0

Aspect microscopique Dispersion homogène des actifs

pH 4.81

Viscosité (Brookfield LVDVII+) en cps 18580

S63/6RPM Rhéologie Haake 38/96/180

(4s ^"1 /20s ^"1 /100s ^"1 )

Stabilité physique de la base formulaire :

Stabilité chimique

Conditions de

stabilité T0 T+1 M T+2M

TA 99.2%LC 100.8%LC NA

40°C NA 101 .2%LC NA

Péroxyde de benzoyle :

Conditions de

stabilité T0 T+1 M T+2M

TA 103.3%LC 103%LC NA

40°C NA 100.4%LC 97% LC Exemple 9 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.3% et du péroxyde de benzoyle à 5.0%

Constituants Concentration (%)

Adapalène 0.30

BPO 5.00

Sodium acryloyldimethyltaurate 2.00

copolymer / isohexadecane / polysorbate

80

Microcrystalline cellulose et 1 .50

carboxymethyl cellulose de sodium

Sucrose laurate 3.00

Glycérine 4.00

Docusate de sodium USP 0.05

Acide ethylene diamine tétra-acétique 0.05

Propylène glycol 4.00

Poloxamer 124 0.20

Eau purifiée Qs 100%

Spécifications à T0 de la base formulaire de type suspension:

Stabilité physique de la base formulaire T+1 mois T+2mois T+3mois

Aspect TA Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à TO macroscopique

40°C Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à TO

Aspect TA Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à TO microscopique

pH TA 5.16 5.10 4.94

Viscosité TA

(Brookfield 15847

18046 19696

LVDVII+) en cps

S64/12RPM

Rhéologie TA

Haake

30/46/65 27/46/62 28/48/64 (4s ^"1 /20s

Vl OOs ^"1 )

Stabilité chimique

- Adapalène :

Péroxyde de benzoyle :

Exemple 10 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1 % et du péroxyde de benzoyle à 2.5% Constituants Concentration (%)

Adapalène 0.10

BPO 2.50

Sodium acryloyldimethyltaurate 2.00

copolymer / isohexadecane / polysorbate

80

Sclerotium rolfsii 0.70

Sucrose laurate 3.00

Glycérine 4.00

Docusate de sodium 0.05

Acide ethylene diamine tétra-acétique 0.10

Propylène glycol 4.00

Poloxamer 124 0.20

Eau purifiée Qs 100%

Spécifications à T0 de la base formulaire de type suspension:

Stabilité physique de la base formulaire :

T+1 mois T+2mois T+3mois

Aspect TA Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à TO macroscopique

40°C Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à TO Aspect TA Conforme à T0 Conforme à T0 Conforme à TO microscopique

pH TA 4.81 4.65 4.60

Viscosité TA

(Brookfield

18800 18225 21800 RVDVII+) en cps

S27/10RPM

Rhéologie TA

Haake

62/87/137 66/97/147 NA (4s ^"1 /20s

Vl OOs ^"1 )

Stabilité chimique

- Adapalène :

Exemple 11 : Formulation de type suspension contenant de l'Adapalène à 0.1% et du péroxyde de benzoyle à 2.5% Constituants Concentration (%)

Adapalène 0.10

BPO 2.50

Sclerotium rolfsii 0.50

Sodium acryloyldimethyltaurate 2.00

copolymer / isohexadecane / polysorbate

80

sucrose laurate 3.00

Docusate de sodium 0.05

Glycérine végétale 4.00

Propylène glycol 4.00

Poloxamer 124 0.20

Acide ethylene diamine tétra-acétique 0.10

Eau purifiée Qs 100%

Spécifications à T0 de la base formulaire de type suspension:

Stabilité physique de la base formulaire :

T+1 mois T+2mois T+3mois

Aspect TA Conforme à Conforme à T0 Conforme à

T0 macroscopique T0

40°C Conforme à Conforme à T0 Conforme à

T0 T0 Aspect TA Conforme à Conforme à T0 Conforme à

T0 microscopique T0

pH TA 4.71 4.46 4.48

Viscosité TA

(Brookfield

14300 15300 13975 RVDVII+) en cps

S27/10RPM

Rhéologie TA

Haake

47/71/120 45/73/131 47/75/1 18 (4s ^"1 /20s

Vl OOs ^"1 )

Stabilité chimique

- Adapalène :

Péroxyde de benzoyle :

Exemple 12 : Exemples de réalisation de mousse selon l'invention

Ci-dessous des exemples de mousses obtenues à partir des compositions intermédiaires de type gels et/ou suspensions qui sont introduits dans un récipient aérosol contenant au moins un gaz propulseur sous pression tel que décrit ci-après: Gaz propulseur Mousse Mousse Mousse Mousse Mousse Mousse ou mélange (%) 1 2 3 4 5 6

Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple 3 4 5 1 1 10 7 gel gel suspension suspension suspension gel

Propane/butane 6 10 6

Propane/ 6 8

isobutane

Propane/Butane 6

/isobutane