Ein bekannter Vertreter der substituierten Indole ist Ri- zatriptan (EP 497512, US 5602162), das in Form seiner physiologisch verträglichen Salze unter anderem zur Be- kämpfung Migräne-bedingter Kopfschmerzen eingesetzt wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, substituierte Indole bereitzustellen, die gegenüber den bereits bekann- ten Verbindungen verbesserte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfin- dungsgemäßen deuterierten substituierten Indole wesent- lich bessere pharmakokinetische und/oder pharmakodynami- sche Eigenschaften aufweisen als die undeuterierten Ver- bindungen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die Bereitstellung deuterierter substituierter Indole der allgemeinen Formel I :

Formel I wobei R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 unabhän- gig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig vonein- ander H oder D ist, R4 H oder D ist, R5 H oder D bedeu- tet, R6 H oder D ist, R7 H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet, R8 H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und mindestens einer der Reste R1 bis R8 D ist oder D enthält.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri H ist, R2 und R3 D sind, R4 und R5 H bedeuten, R6 D ist und R7 und R8 Trideuteromethyl sind.

Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 H ist, R2 und R3 D sind, R4 und R5 H bedeuten, R6 D ist, R7 Trideutero- methyl bedeutet und R8 H ist.

Insbesondere bevorzugt sind deuterierte substituierte In- dole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri H ist, R2 und R3 D sind, R4 und R5 H bedeuten, R6 D ist, R7 Methyl bedeutet und R8 Methyl ist.

Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 H ist, R2 und R3 D sind, R4 und R5 H bedeuten, R6 D ist, R7 Methyl bedeutet und R8 H ist.

Bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri H ist, R2 und R3 D bedeu- ten, R4 und R5 H bedeuten, R6 D ist und R7 und R8 H sind.

Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1, R2, R3, R4, R5 und R6 D bedeuten und R7 und R8 Trideuteromethyl sind.

Insbesondere bevorzugt sind deuterierte substituierte In- dole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Rl, R2, R3, R4, R5 und R6 D bedeuten, R7 Trideuteromethyl ist und R8 D ist.

Weiterhin vorteilhaft sind deuterierte substituierte In- dole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 D bedeuten.

Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri unabhängig voneinander H oder D ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeu- tet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist, R H oder D ist, R5 H oder D bedeutet, R6 H oder D ist und R7 und R8 Trideuteromethyl sind.

Besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte In- dole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri unabhängig voneinander H oder D ist, R2 unabhängig voneinander H o- der D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist, R4 H oder D ist, R5 H oder D bedeutet, R6 H oder D ist und R7 und R8 D bedeuten.

Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri unabhän- gig voneinander H oder D ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist, R4 H oder D ist, R5 H oder D bedeutet, R6 H oder D ist, R7 Trideuteromethyl bedeutet und R8 D ist.

Weiterhin bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri unabhängig von- einander H oder D ist, R2 und R3 D sind, R4 H oder D ist, R5 H oder D bedeutet, R6 H oder D ist, R7 Trideuteromethyl bedeutet und R8 D ist.

Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Rl unabhängig voneinander H oder D ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeu- tet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist, R4 H oder D ist, R5 H oder D bedeutet, R6 D ist und R7 und R8 Trideu- teromethyl sind.

Besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte In- dole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Rl unabhängig voneinander H oder D ist, R2 unabhängig voneinander H o- der D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist, R4 H oder D ist, R H oder D bedeutet, R6 und R7 D sind und R8 Trideuteromethyl ist.

Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 unabhän- gig voneinander H oder D ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist, R4 H oder D ist, R5 H oder D bedeutet, R6 D ist, R7 H be- deutet und R8 Methyl ist.

Weiterhin bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri unabhängig von- einander H oder D ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 D ist, R H oder D ist, R5 H oder D bedeutet, R6 H oder D ist, R7 H, D, Methyl oder Trideuteromethyl bedeutet und R8 H, D, Methyl oder Trideuteromethyl ist.

Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri unabhän- gig voneinander H oder D ist, R2 und R3 D sind, R4 H oder D ist, R5 H oder D bedeutet, R6 H oder D ist, R7 H, D, Me- thyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und R8 H, D, Methyl oder teilweise oder voll- ständig deuteriertes Methyl ist.

Bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri unabhängig voneinander H oder D ist, R2, R3, R4, R D bedeuten, R6 H oder D ist, R7 H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und R8 H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.

Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri D ist, R2 unab- hängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig von- einander H oder D ist, R4 H oder D ist, R5 H oder D be- deutet, R6 H oder D ist, R7 H, D, Methyl oder oder teil- weise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und R8H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deute- riertes Methyl ist.

Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wo- bei R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 und R4 D sind, R5 H oder D bedeutet, R6 H oder D ist, R7 H, D, Methyl oder teil-

weise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und R8 H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deute- riertes Methyl ist.

Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I, wobei Ri unabhängig von- einander H oder D ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 D ist, R4 H oder D ist, R5 H oder D bedeutet, R6 H oder D ist, R7 H, D, Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl bedeutet und R8 H, D, Me- thyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind folgende deute- rierte substituierte Indole : N, N-Bis(trideuteromethyl)-2-[5-([1, 2,4] triazol-1- yldideuteromethyl) -4,6, 7-trideutero-lH-indol-3yl]- 1,1, 2, 2-tetradeutero-1-ethanamin, N-(Trideuteromethyl)-2-[5-([1, 2,4] triazol-l- yldideuteromethyl) -4,6, 7-trideutero-lH-indol-3-yl]- 1,1, 2, 2-tetradeutero-1-ethanamin, N, N-Dimethyl-2-[5-([1, 2,4] triazol-1-yldideuteromethyl)- 4,6, 7-trideutero-1H-indol-3-yl]-1, 1, 2, 2-tetradeutero-1- ethanamin, N-Methyl-2-[5-([1, 2,4] triazol-1-yldideuteromethyl)-4, 6,7- trideutero-lH-indol-3-yl]-1, 1,2, 2-tetradeutero-1- ethanamin, 2-[5-([1, 2,4] Triazol-1-yldideuteromethyl)-4, 6,7- trideutero-lH-indol-3-yl]-1, 1,2, 2-tetradeutero-1- ethanamin,

N, N-Bis (trideuteromethyl)-2- {5- [ (3, 5-dideutero- [1, 2,4] triazol-1-yl) dideuteromethyl]-1, 2,4, 6,7- pentadeutero-1H-indol-3-yl}-1, 1, 2, 2-tetradeutero-1- ethanamin, N-Deutero-N- (trideuteromethyl)-2- {5- [ (3, 5-dideutero- [1, 2,4] triazol-1-yl) dideuteromethyl]-1, 2,4, 6,7- pentadeutero-1H-indol-3-yl}-1, 1, 2, 2-tetradeutero-1- ethanamin, N, N-Dideutero-2- {5- [ (3, 5-dideutero- [1, 2,4] triazol-1- yl) dideuteromethyl]-1, 2,4, 6, 7-pentadeutero-lH-indol-3- yl}-1, 1, 2, 2-tetradeutero-1-ethanamin, N, N-Bis (trideuteromethyl)-2-[5-([1, 2,4] triazol-1- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin, N, N-Dideutero-2-[5-([1, 2,4] triazol-1-ylmethyl)-lH-indol- 3-yl]-1-ethanamin, N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-[5-([1, 2,4] triazol-1- ylmethyl)-lH-indol-3-yl]-1-ethanamin, N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-[5-([1, 2,4] triazol-1- yldideuteromethyl) -4,6, 7-trideutero-lH-indol-3-yl]-1- ethanamin, N, N-Bis (trideuteromethyl)-2-[5-([1, 2, 4]triazol-1- ylmethyl)-1H-indol-3-yl]-1, 1,2, 2-tetradeutero-1- ethanamin, N-Deutero-N-(trideuteromethyl)-2-[5-([1, 2,4] triazol-1- ylmethyl)-lH-indol-3-yl]-1, 1,2, 2-tetradeutero-1- ethanamin,

N-Methyl-2-[5-([1, 2,4] triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]- 1,1, 2, 2-tetradeutero-1-ethanamin, 2-[5-([1, 2, 4] Triazol-1-ylmethyl)-4, 6, 7-trideutero-lH- indol-3-yl]-1-ethanamin, 2-[5-([1, 2,4] Triazol-1-yldideuteromethyl)-4, 6,7- trideutero-lH-indol-3-yl]-1-ethanamin, 2-[5-([1, 2,4] Triazol-1-yldideuteromethyl)-1, 2,4, 6,7- pentadeutero-1H-indol-3-yl]-1-ethanamin, 2- {5- [ (3, 5-Dideutero [1, 2,4] triazol-1-yl) methyl]-lH-indol- 3-yl}-1-ethanamin, 2-[5-([1, 2,4] Triazol-1-ylmethyl)-1, 2,4, 6,7-pentadeutero- 1H-indol-3-yl]-1-ethanamin und 2-[5-([1, 2,4] Triazol-1-ylmethyl)-4, 6, 7-trideutero-lH- indol-3-yl]-1-ethanamin.

Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der deuterierten substituierten Indole gemäß der allge- meinen Formel I sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Behandlung Migräne-bedingter Kopfschmerzen.

Erfindungsgemäß vorteilhaft ist die Verwendung der deute- rierten substituierten Indole gemäß der allgemeinen For- mel I sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung Migräne- bedingter Kopfschmerzen.

Insbesondere vorteilhaft sind pharmazeutische Zusammen- setzung, welche deuterierte substituierte Indole gemäß der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch ver-

tägliche Salze zur Behandlung zur Behandlung Migräne- bedingter Kopfschmerzen, neben pharmazeutisch verträgli- chen Hilfs-und/oder Zusatzstoffen, enthalten.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen deuterierten sub- stituierten Indole erfolgt zum Teil nach bekannten Her- stellungsverfahren für deuterierte Verbindungen sowie nach Verfahren zur Herstellung der nicht-deuterierten A- naloga unter Verwendung von deuterierten Edukten mit ei- nem Deuterierungsgrad höher als 98%.

Die Herstellung der deuterierten 1-Chlor-4, 4- dimethoxybutane erfolgt ausgehend von entsprechend deute- riertem Tetrahydrofuran, das analog DE 2952277 mit Deute- riumchlorid oder Chlorwasserstoff in Anwesenheit eines katalytisch wirkenden Harzes in deuteriertes 4- Chlorbutanol überführt wird. Die Oxidation der deuterier- ten 4-Chlorbutanole zu den entsprechend deuterierten 4- Chlorbutanalen erfolgt mit Pydridiniumchlorochromat in Dichlormethan nach Meyer et al. (Tetrahedron 1994,50, 11665-11692). Die so erhaltenen deuterierten Aldehyde werden ohne weitere Reinigung durch Umsetzung mit Metha- nol oder deuteriertem Methanol in die deuterierten Diace- tale überführt (Fleming et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1981, 1, 251-255).

Zur Synthese der deuterierten 4-Nitrotoluole wird von kommerziell erhältlichem deuterierten d3-, d5-oder d8- Toluol ausgegangen und dieses analog Kiesling et al. (J.

Labelled Compd. Rad. 2000,43, 1059-1068) in 4-Position nitriert. Die Umwandlung in die deuterierten Benzylbro- mid-Derivate erfolgt mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlor- kohlenstoff, wobei in Abwandlung der von Delgado et al.

(J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 4135-4138) beschriebenen Vorgehensweise nur das in 4-Position nitrierte deuterier- te Toluol, und kein Isomerengemisch eingesetzt wurde.

Das zur Synthese der erfindungsgemäßen Indole eingesetzte deuterierte 1,2, 4-Triazol-Natriumsalz wird durch Desami- nierung des entsprechend deuterierten 4-Aminotriazols mit salpetriger Säure, erhältlich durch Erhitzen von gegebe- nenfalls deuterierter Ameisensäure mit gegebenenfalls deuteriertem Hydrazin, gewonnen (Beyer, Walther, Lehrbuch der organischen Chemie, S. Hirzel Verlag, 23. Auflage, 1998, S. 809). Die Überführung in das Natriumsalz erfolgt nach dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren.

Das gegebenenfalls deuterierte 4-Nitrobenzylbromids wird analog EP 497512 mit dem gegebenenfalls deuterierten 1,2, 4-Triazol-Natriumsalz zum gegebenenfalls deuterierten 1- [ (4-Nitrophenyl) methyl]-1, 2,4-triazol umgesetzt, wel- ches durch Reduktion in die Aminoverbindung und durch Um- setzung dieser mit Natriumnitrit und Zinnchlorid in das gegebenenfalls deuterierte 1- [ (4-Hydrazinophenyl) methyl] - 1,2, 4-triazol überführt wird.

Zur Herstellung des gegebenenfalls deuterierten 2- [5- (1, 2, 4-Triazol-1-ylmethyl)-lH-indol-3-yl] ethylamins wird nun deuteriertes oder undeuteriertes 4- Chlorbutanaldimethylacetal mit dem gegebenenfalls deute- rierten Hydrazinderivat, analog EP 497512 umgesetzt.

Zur Synthese des deuterierten N, N-Dimethyl-2- [5- (1, 2,4- triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl] ethylamins kann analog EP 497512 das oben beschriebene deuterierte 2- [5- (1, 2,4- Triazol-1-ylmethyl)-lH-indol-3-yl] ethylamin mit Formal- deyd und Natriumcyanoborhydrid umgesetzt werden, bzw. deuteriertes oder nicht deuteriertes 2- [5- (1, 2,4-Triazol- 1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl] ethylamin in Abwandlung der Synthesevorschrift mit deuteriertem Formaldeyd und Natri- umcyanobordeuterid zur Reaktion gebracht werden.

Zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der er- findungsgemäßen deuterierten substituierten Indole können übliche physiologisch verträgliche anorganische und orga- nische Säuren verwendet werden. Das sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefel- säure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adi- pinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methyl- ethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Ver- bindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt wer- den.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindun- gen können in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base über-

führt werden. Von der freien Base lassen sich durch Um- setzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbe- sondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch ver- wendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen.

Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie zum Beispiel das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arznei- mittel zur oralen, sublingualen, rektalen, subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation bzw. zur Verwendung als nasales Spray, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff ent- halten.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmit- teln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch- technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Ap- plikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation ge- eignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pul- ver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mi- schen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, bei- spielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zu- cker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten beste- hen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Poly- vinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Ti- tandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wo- bei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe ver- wendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß ver- wendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbes- sernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie zum Beispiel Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzu- cker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkap- selt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neut- ralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager's Handbuch (5.) 2,622-1045 ; List et al., Arzneiformenleh- re, Stuttgart : Wiss. Verlagsges. 1985 ; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart : Thieme 1991 ; Ull- mann's Enzyklopädie (5. ) A 19,241-271 ; Voigt, Pharmazeu- tische Technologie, Berlin : Ullstein Mosby 1995.

Die erfindungsgemäßen, gezielt mit Deuterium substituier- ten Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Tech- nik bekannten Verbindungen, welche Deuterium lediglich in der natürlichen Verteilung enthalten, eine Reihe von Vor- teilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Me- tabolisierung im Organismus verlangsamt. Hierdurch ist es möglich, die Dosierung zu verändern und länger wirkende Zubereitungen zu schaffen, welche auch in Form von Depot- zubereitungen die Compliance verbessern können.

Daneben ist auch die Pharmakodynamik verändert, da die erfindungsgemäßen deuterierten Verbindungen andere Hyd- rathüllen ausbilden, so dass sich ihre Verteilung im Or- ganismus von der der undeuterierten Verbindungen unter- scheidet.

Damit ist es möglich, neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung : Beispiel 1 Herstellung von d9-4-Chlorbutanol In einen mit einem Rückflusskühler versehenen Kolben wer- den 240, 45 g d8-Tetrahydrofuran mit 20 g Amberlyst A-26 versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Die Heizquelle wird abgeschaltet und es wird trockenes Deuteriumchlorid in die Lösung eingeleitet. Die Einleitung erfolgt in einer solchen Geschwindigkeit, dass nach 2,5 Stunden 124 g Deu- teriumchlorid in die Lösung gelangt sind, wobei die Tem- peratur des Reaktionsansatzes auf 87 °C ansteigt. Das Ge- misch wird abgekühlt und das Harz abfiltriert. Die Lösung wird im Vakuum destilliert und man erhält 245 g d9-4- Chlorbutanol als farblose Flüssigkeit.

Siedepunkt : 84-85 °C bei 22 mbar Ausbeute : 70% 3C-NMR (200 MHz, CDC13) : 6 28, 70 (quint) ; 30, 00 (quint) ; 44,60 (quint) ; 61,90 (quint). berechnet : C : 40,85 % ; H : 15,41 %. gefunden : C : 41,10 % ; H : 15,37 %.

Beispiel 2 Herstellung von d7-4-Chlorbutanal 35,29 g frisch destilliertes d9-4-Chlorbutanol werden in 80 ml trockenem Dichlormethan gelöst und dieser Lösung wird in einer Portion eine Suspension aus 97 g Pyridini- umchlorochromat in 800 ml trockenem Dichlormethan hinzu- gefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur für

3 Stunden gerührt und anschließend mit trockenem Diethy- lether verdünnt und vom schwarzen Rückstand dekantiert.

Der Rückstand wird mit trockenem Ether gewaschen, die vereinigten Lösungen werden über Celite und neutralem A- luminiumoxid filtriert und anschließend eingeengt. Man erhält 26, 27 g d9-4-Chlorbutanal als hellgelbe Flüssig- keit. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterer- arbeitet.

Ausbeute : 77% 3C-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 24,90 (quint) ; 41,00 (quint) ; 44, 20 (quint) ; 201, 00 (t). berechnet : C : 42,29 % ; H : 12,41 %. gefunden : C : 42,21 % ; H : 12,49 %.

Beispiel 3 Herstellung von 1-Chlor-1, 1, 2,2, 3,3, 4-heptadeutero-4,4- dimethoxybutan 22, 72 g d7-4-Chlorbutanal werden in 50 ml Dichlormethan gelöst, in eine Mischung aus 50 ml Methanol und 0,5 ml Schwefelsäure gegeben und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird nacheinander mit ge- sättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Koch- salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Nat- riumsulfat getrocknet und das Lösemittel unter verminder- tem Druck entfernt. Der Rückstand wird im Vakuum destil- liert und man erhält 23,34 g Produkt als farblose Flüs- sigkeit.

Siedepunkt : 83-86 °C bei 34 mbar Ausbeute : 73%

3C-NMR (200 MHz, CDC13) : 5 23,00 (quint) ; 32, 50 (quint) ; 45,30 (quint) ; 48,30 (sept) ; 104,90 (t). berechnet : C : 45,14 % ; H : 12,62 %. gefunden : C : 45,20 % ; H : 12, 68 %.

Beispiel 4 Herstellung von d7-4-Nitrotoluol In einem mit Rührer versehenen ausgeheizten Kolben werden 30 g Zeolith H-Beta und 75 g 40% ige Salpetersäure ge- mischt und mit einem Eisbad gekühlt. Tropfenweise werden 390 ml Essigsäureanhydrid hinzugefügt und der Reaktions- ansatz wird für 30 Minuten gerührt. 60 g d8-Toluol werden hinzugetropft und die Mischung wird für 30 Minuten bei 0- 5 °C und für weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur ge- rührt. Der Zeolith wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösemittel wird un- ter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt säu- lenchromatographisch an Kieselgel mit einem He- xan/Chloroform-Gemisch (3 : 2) vorgereinigt und anschlie- ßend aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.

Es werden 33,94 g Produkt als hellgelbe Kristalle iso- liert.

Schmelzpunkt : 48 °C Ausbeute : 50% 3C-NMR (200 MHz, Cd13) 20,90 (sept) ; 123,80 (t) ; 129,70 (t) ; 143,20 (s) ; 145,00 (s). berechnet : C : 58, 31 % ; H : 9,78 % ; N : 9, 71 %. gefunden :

C : 58, 39 % ; H : 9,71 % ; N : 9, 77 %.

Beispiel 5 Herstellung von d6-4-Nitrobenzylbromid 28,84 g d7-4-Nitrotoluol, 36 g N-Bromsuccinimid und 2 g Dibenzoylperoxid werden in 250 ml wasserfreiem Tetra- chlorkohlenstoff gemischt und unter starkem Rühren mit einem Heizbad erhitzt. Bei ca. 90 °C Badtemperatur springt die Reaktion unter starkem Schäumen und Gasent- wicklung an und das Reaktionsgemisch hellt sich auf. Es wird noch eine Stunde zum Rückfluss erhitzt und anschlie- ßend im Eisbad gekühlt und abfiltriert. Der Rückstand wird für 10 Minuten bei Raumtemperatur in 200 ml Wasser gerührt, der zurückbleibende Feststoff abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man 31,58 g d6-4-Nitrobenzylbromid als hellgelbe Nadeln.

Schmelzpunkt : 99 °C Ausbeute : 71% 3C-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 38,20 (quint) ; 123,90 (t) ; 129,80 (t) ; 143,60 (s) ; 148,00 (s). berechnet : C : 37,86 % ; H : 5,44 % ; N : 6, 31 %. gefunden : C : 37,79 % ; H : 5,51 % ; N : 6, 40 %.

Beispiel 6 Herstellung von 1-[(2, 3,5, 6-Tetradeutero-4-nitrophenyl) - dideuteromethyl]-1, 2,4-triazol Zu einer Suspension von 11,83 g Triazol-Natriumsalz in 125 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden unter starkem Rühren 28,9 g d6-4-Nitrobenzylbromid hinzugefügt und der

Reaktionsansatz wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 400 ml Essigsäureethylester und 250 ml Wasser hinzugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen und getrock- net. Das Lösemittel wird entfernt und man erhält nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Es- sigsäureethylester als Elutionsmittel 13,71 g Produkt als weißen Feststoff.

Schmelzpunkt : 98-100 °C Ausbeute : 50% 3C-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 57,10 (quint) ; 123, 10 (t) ; 130,40 (t) ; 143,90 (s) ; 145,40 (s) ; 147,90 (s) ; 151,20 (s). berechnet : C : 51,42 % ; H : 6,71 % ; N : 26,65 %. gefunden : C : 51,36 % ; H : 6,67 % ; N : 26,73 %.

Beispiel 7 Herstellung von 1- [ (4-Amino-2, 3,5, 6-tetradeuterophenyl)- dideuteromethyl]-1, 2,4-triazolhydrochlorid 12,6 g 1-[(2, 3,5, 6-Tetradeutero-4-nitrophenyl) - dideuteromethyl]-1, 2,4-triazol werden in einem Gemisch aus 60 ml Ethanol, 60 ml Essigsäureethylester, 12 ml 5 N HCl und 12 ml Wasser gelöst und über 1,2 g Palladi- um/Kohlenstoff bei 2,8 bar in einer Parr-Hydrierapparatur hydriert. Nach 12 Minuten ist die Reaktion abgeschlossen und der Katalysator wird abfiltriert. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit Ethanol azeotrop destilliert.

Man erhält 12,77 g Produkt als Feststoff.

Ausbeute : 98% 3C-NMR der freien Base (200 MHz, CDC13) : 8 57,10 (quint) ; 114,80 (t) ; 128, 00 (s) ; 130,30 (t) ; 143,80 (s) ; 147,90 (s) ; 151,52 (s). berechnet : C : 49,88 % ; H : 7,90 % ; N : 25,85 %. gefunden : C : 49,95 % ; H : 7,98 % ; N : 25, 79 %.

Beispiel 8 Herstellung von 1-[(2, 3,5, 6-Tetradeutero-4- hydrazinophenyl) dideuteromethyl]-1, 2,4-triazol Zu 11,92 g 1- [ (4-Amino-2, 3,5, 6-tetradeuterophenyl) - dideuteromethyl]-1, 2,4-triazolhydrochlorid in 40 ml kon- zentrierter Salzsäure werden unter Kühlung mit 3,8 g Nat- riumnitrit in 20 ml Wasser in einer solchen Geschwindig- keit hinzugefügt, dass die Temperatur der Reaktionsmi- schung-10 °C nicht übersteigt. Es wird für 15 Minuten bei 0 °C gerührt und die Lösung anschließend unter Rühren in eine Lösung aus 46 g Zinnchloriddihydrat in 40 ml kon-

zentrierter Salzsäure eingegossen. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zugabe von Natronlauge auf pH 8 gebracht. Es wird mit Essigsäureethylester ext- rahiert und das Lösemittel nach dem Trocknen entfernt.

Man erhält 5,93 g Produkt.

Schmelzpunkt : 108-111 °C Ausbeute : 55% 3C-NMR (200 MHz, CDCl3): # 57,10 (quint) ; 111, 60 (t) ; 127,80 (s) ; 129,70 (t) ; 139,40 (s) ; 147,90 (s) ; 151,20 (s). berechnet : C : 55,36 % ; H : 8,77 % ; N : 35,87 %. gefunden : C : 55, 30 % ; H : 8, 82 % ; N : 35, 88 %.

Beispiel 9 Herstellung von 2- [5- ( [1, 2,4] Triazol-1- yldideuteromethyl) -4,6, 7-trideutero-lH-indol-3yl]- 1,2, 2, 2-tetradeutero-1-ethanamin 5,68 g 1- [ (2, 3,5, 6-Tetradeutero-4-hydrazinophenyl) - dideuteromethyl]-1, 2,4-triazol werden in 200 ml eines E- thanol/Wasser-Gemischs (5 : 1) gelöst und mit 5 ml 5 N Salzsäure versetzt. Unter Rühren werden 3,83 g 1-Chlor- 1, 1, 2,2, 3,3, 4-heptadeutero-4,4-dimethoxybutan hinzugefügt und es wird für 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lö- semittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit ei- nem Gemisch aus Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak im Verhältnis 30 : 8 : 1 eluiert. Man erhält 2,77 g Produkt.

Ausbeute : 46% 3C-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 33,20 (quint) ; 45,80 (quint) ; 57,30 (quint) ; 110,70 (t) ; 112,10 (s) ; 120,00 (t) ; 121,20

(t) ; 122,40 (s) ; 131,20 (s) ; 131,90 (s) ; 133,70 (s) ; 148,20 (s) ; 151,50 (s). berechnet : C : 62,37 % ; H : 9,66 % ; N : 27, 95 %. gefunden : C : 62,30 % ; H : 9,58 % ; N : 28,12 %.

Beispiel 10 Herstellung von N, N-Bis (trideuteromethyl)-2- [5- ([1, 2,4] triazol-1-yldideuteromethyl)-4, 5, 6-trideutero-lH- indol-3-yl]-1, 1, 2, 2-tetradeutero-1-ethanamin In 10 ml Methanol werden 0,5 g 12-C5- ( [1, 2, 4] Triazol-1- yldideuteromethyl) -4,6, 7-trideutero-1H-indol-3-yl]- 1,2, 2, 2-tetradeutero-1-ethanamin werden 0,316 g NaCNBD3 und 6 g Eisessig miteinander vermischt. Dieser Mischung werden 0,44 g einer 20% igen d2-Formaldehyd-Lösung in 10 ml Methanol hinzugefügt und es wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 50 ml gesät- tigter Kaliumcarbonatlösung wird das Methanol abdestil- liert und der Rückstand mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Aus dem Rohpro- dukt werden durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch aus Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (20 : 8 : 1) 0,029 g Produkt isoliert.

Schmelzpunkt : 120-121 °C Ausbeute : 51 3C-NMR (200 MHz, CDC13) : 8 28, 30 (quint) ; 41, 50 (sept) ; 57,30 (quint) ; 62,10 (quint) ; 110,70 (t) ; 112,10 (s) ; 120,00 (t) ; 121,20 (t) ; 122,40 (t) ; 131,20 (s) ; 131, 90 (s) ; 133,70 (s) ; 147, 90 (s) ; 151,20 (s).

berechnet : C : 63,34 % ; H : 12,04 % ; N : 24,62 %. gefunden : C : 63,21 % : H : 12,10 % ; N : 24,69 %.