La farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p21Ras, exprimant l'oncogène ras.

L'oncogène ras (H-, N-ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée au cancer humain : la protéine p21Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50 % des cancers du colon et 90 % des cancers du pancréas (Kohl et al., Science, 260,1834-1837,1993).

L'inhibition de la farnésyle transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.

D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une

oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la farnésylation d'une protéine, telle qu'un ras normal (Nagasu et al., Cancer Research 55,5310-5314,1995 ; Sepp- Lorenzino et al., Cancer Research 55,5302-5309,1995).

Les inhibiteurs de la Farnésyle transférase sont des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent peuvent tre des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques.

Des dérivés de naphtyles disubstitués en position 1,5 ou 1,6 ont été décrits respectivement dans les demandes WO 95/34535 et WO 97/03050, comme présentant des activités enzymatiques inhibitrices de la farnésyle transférase, in vitro, sans toutefois qu'aucun de ces composés antérieurement décrits ne présente d'activité inhibitrice satisfaisante au niveau cellulaire.

Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I), du fait de la substitution sur le naphtyle d'un groupement pipérazinone, distincte des composés de l'art antérieur précédemment cité, manifestent leur activité inhibitrice tant au niveau enzymatique qu'au niveau cellulaire, et ceci à des concentrations tout à fait significatives.

Du fait de cette activité, les composés de formule générale (I) sont donc des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables.

Rien dans l'art antérieur ne suggérait d'apporter une telle modification au niveau de la sqtructure chimique et ne laissait prévoir les propriétés anticancéreuses avantageuses manifestées par les présents composés.

En outre, selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I), inhibiteurs de la farnésyle transférase, peuvent tre compétitifs vis-à-vis d'un substrat de la Farnésyle Transférase, tel que ceux décrits par A. D. Cox et C. J. Der, Biochimica et Biophysica acta, 1333 (1997), f 51-f 71 et notamment les protéines p21Ras, telles que H-Ras, Ki-Ras, N-Ras, Rho... ; cette particularité leur permettant d'agir spécifiquement au niveau du substrat.

La présente invention concerne les nouveaux composés de formule générale (I) sous forme racémique ou de leurs stéréoisomères, ainsi que sous forme de sels.

Les produits de formule générale (I) peuvent posséder au moins un carbone asymétrique, notamment, lorsque R2 est différent de R3, celui noté C* : ce carbone asymétrique peut présenter les configurations (R) ou (S) ; notamment, les produits de formule générale (I) peuvent avoir 2 carbones asymétriques, et peuvent donc se présenter sous forme de 4 stéréoisomères : 2 diastéréoisomères, et 2 énantiomères, les énantiomères pouvant éventuellement tre sous forme de mélange racémique.

Toutes les formes stéréoisomères des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention.

De façon particulièrement avantageuse, C* présente la configuration correspondante au cas où R2 représente un atome d'hydrogène.

Dans ce qui précède et ce qui suit, 1'expression"stéréoisomère", définit la forme pure dudit stéréoisomère ou éventuellement le mélange des stéréoisomères"enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit stéréoisomère ou ladite forme.

Dans les définitions qui précèdent et celles qui suivent, et sauf mention particulière : <BR> <BR> <BR> <BR> -les radicaux et portions alkyles contiennent 1 à 6 atomes de carbone en châîne droite ou ramifiée, et comprennent notamment les radicaux et portions méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ainsi que leurs isomères iso, sec et tert, -le terme halogène définit les atomes de fluor, chlore et brome, iode ; de préférence, les atomes de chlore, fluor ;

-le terme aryle définissant un radical aromatique hydrocarboné de 6 à 10 chaînons, et dans les définitions de Ri, R2, R3, R4, sauf mention contraire, les radicaux aryles et portions aryles, comme dans aralkyle, tel que benzyle, peuvent tre évenuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, cyano, nitro, amino, polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle comme trifluorométhyle, perfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy comme trifluorométhoxy ; de préférence, la portion ou le radical aryle représente un radical phényle, éventuellement substitué ; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le terme BOC définit le radical tert. butoxycarbonyle,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le terme Ph définit le radical phényle.

Dans la formule générale (I) : RI représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou un radical aralkyle ; R2, R3 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, aryle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, carbamoylalkyle, alkoxyalkyle, hydroxyalkyle, aralkyle dont la portion aryle est éventuellement substituée par un atome d'halogène ; R4représente -CO-CH (NH2)-CH2SH, ou -CH2-CH(NH2)-CH2SH, éventuellement de configuration racémique ou celle de leurs stéréoisomères, et plus particulièrement la configuration des aminoacides naturels, ou les radicaux de formule X représente soit un atome d'azote substitué par un radical R5, soit un atome d'oxygène ;

RS représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, hétérocycloalkyle ; Y représente un radical sulfonyle ou carbonyle ; n est égal à 1 ou 2 ; Ril représente un radical hétérocyclyle éventuellement substitué, le terme hétérocyclyle définissant un radical cyclique, saturé ou non saturé, de 5 à 10 chaînons et contenant 1,2,3 ou 4 atomes d'azote, et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène ou de soufre ; ledit radical peut tre notamment choisi parmi les radicaux pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, indazolyle, purinyle, quinolizinyle, isoquinolyle, quinolyle, phtalazinyle, naphtyridinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, ptéridinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, pipérazinyle, indolinyle, isoindolinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiazolidinyle, oxazolyle, oxazolinyle, isothiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle préférentiellement ; chaque hétérocycle pouvant tre éventuellement substitué sur l'un ou plusieurs quelconques des atomes ou hétéroatomes qui le constituent, par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, ou les radicaux alkyle, alkoxy, alkyle, aralkyle, aryle, dont les portions ou radicaux aryle sont eux-mmes éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, choisis parmi les atomes d'halogène et/ou les radicaux alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylthio, alkylsulfonyle, polyfluoroalkyle, tel que trifluoroalkyle, comme trifluorométhyle, polyfluoroalkoxy, tel que trifluoroalkoxy, comme trifluorométhoxy ; Ri2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical choisi parmi alkyle, aryle ou aralkyle, de préférence hydrogène ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.

Parmi les composés de formule générale (I), on préfère ceux pour lesquels : de préférence Ri représente un atome d'hydrogène ; et/ou

de préférence, ou R2 et R3 représentent chacun un radical alkyle, ou l'un des substituants R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, et l'autre des substituants R2 ou R3 représente un radical alkyle, alkylthioalkyle, alkoxyalkyle, aralkyle, hydroxyalkyle ; et/ou pour R4, on préfère un radical-CH2-CH (NH2)-CH2SH, préférentiellement de configuration de l'aminoacide naturel, ou un radical pour lequel Ri, représente un radical hétérocyclyle, de préférence imidazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, aralkyle, benzyle de préférence, dont la partie aryle est éventuellement substituée par un radical cyano ; Ri2 représente un atome d'hydrogène ; de préférence, X représente un radical-NH- ; de préférence, Y représente un radical carbonyle, n est égal à 1 de préférence ; sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.

A titre de composés particulièrement préférés selon 1'invention, on citera ceux représentés en formule générale (I) dans laquelle : RI représente un atome d'hydrogène ; et/ou R2 et R3 représentent ou chacun un radical alkyle, ou l'un des substituants R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène, et l'autre des substituants R2 ou R3 représente un radical alkylthioalkyle, hydroxyalkyle ; et/ou Ri représente un radical-CH2-CH (NH2)-CH2SH ou un radical

pour lequel Rii représente un radical imidazolyle substitué par un radical aralkyle, préférentiellement benzyle, dont la partie aryle est substituée par un radical cyano ; Ri représente un atome d'hydrogène ; R4 représente de préférence un radical et/ou X représente un radical-NH- ; et/ou Y représente un radical carbonyle, et/ou n est égal à 1 sous forme racémique ou leurs stéréoisomères ainsi que leurs sels.

A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués, on peut particulièrement citer tout composé de formule générale (I), sélectionné individuellement parmi : <BR> <BR> <BR> 4-[6-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-(2-méthylthio-<BR> <BR> <BR> éthyl)-2-oxo-pipérazine 4-[6-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3[6-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-benzyl-2-oxo- pipérazine 4-[6-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3[6-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-hydroxy- méthyl-2-oxo-pipérazine 4-[6-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3[6-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-butyl-2-oxo- piperazine 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (R, S)- méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine

3(S)-butyl-4- {6- [1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-1-naphtyl- carbonyl}-2-oxo-pipérazine 4-[6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-méthyl-2-oxo- <BR> <BR> <BR> <BR> pipérazine<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-2-oxo- pipérazine 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-1-mét hyl-3 (S)- méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-1-benz yl-3 (S)- méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine 4- [6- (1-méthyl-lH-imidazol-5-yl-méthylamino)-1-naphtyl-carbonyl ]-3 (S)- (2- méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine 3 (S)- (2-carbamoyl-éthyl)-4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l-naphtyl- carbonyl]-2-oxo-pipérazine 4- [6- (3-pyridyl-méthylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo- pipérazine 4- {6- [1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-1-naphtyl-car bonyl}-]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine 4- {6- [1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-1-naphtyl-car bonyl}-]-3 (S)- hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine ou leurs autres stéréoisomères, éventuellement sous forme racémique ainsi que leurs sels.

Plus préférentiellement, on peut encore citer selon l'invention, tout composé de formule générale (I) sélectionné individuellement parmi : 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-(2-méthylthio- éthyl)-2-oxo-pipérazine

4- {6- [1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-1-naphtyl-car bonyl}-]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine 4- {6- [1- (4-cyanobenzyl)-1H-imidazol-5-yl-méthylamino]-1-naphtyl-car bonyl}-]-3 (S)- hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine ou leurs autres stéréoisomères, éventuellement sous forme racémique ainsi que leurs sels.

La présente invention concerne également la préparation des nouveaux produits de formule générale (I). Divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'tre mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (I) sont proposés. Bien entendu, sont inclus dans la présente invention, les procédés analogues en vue de conduire à ces mmes composés : il fait partie des connaissances générales de l'homme du métier d'appliquer ou adapter ces procédés pour mettre en oeuvre l'invention.

Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et X représente un atome d'azote substitué par R5=H, peuvent tre obtenus à partir du produit de formule générale (II) dans laquelle Rl, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical amino, éventuellement sous forme de mélange de diastéréoisomères et/ou d'énantiomères, ou bien sous forme de diastéréoisomères ou d'énantiomères purs.

+ soit, lorsque R4représente le radical-CO-CH (NH2)-CH2SH, par action d'un acide aminé protégé de formule générale HO2C-CH (NHGI)-CH2SG2 (III) dans laquelle Gl représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzyloxycarbonyle, tert. butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle, et G2 représente un groupement protecteur de fonction mercapto tel que trithyle (-CPh3).

Avantageusement, selon l'invention, Gi représente un radical BOC et G2 représente un radical trityle (-CPh3).

Généralement, cette réaction est effectuée par couplage de l'acide aminé convenablement protégé, par exemple en présence de 2-(lH-benzotriazole-1-yl)- 1,1,3,3-tétraméthyluronium, hexafluorophosphate (HBTU), de N-hydroxybenzo- triazole (HOBT) et de diisopropyléthylamine dans un solvant organique par exemple constitué d'un mélange de N-méthylpyrrolidone (NMP) et diméthylformamide (DMF), suivie d'une réaction de déprotection des groupes protecteurs des groupes amino et mercapto.

* soit lorsque Ri représente le radical-CH2-CH (NH2)-CH2SH, par action d'un réactif de formule générale dans laquelle Gl et G2 sont définis comme précédemment, suivie d'une réaction de déprotection des radicaux amino et mercapto par cleavage des groupes protecteurs G et G2.

Généralement, la réaction du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (II) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice, notamment en opérant par exemple dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'acide tel que 1'acide acétique, éventuellement sur tamis moléculaire 3 Å, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH (OCOCH3) 3) ou le complexe BH3. pyridine, en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.

Le produit de formule générale (IV) peut tre obtenu à partir du produit de formule générale

dans laquelle Gl et G2 sont définis comme précédemment, selon la méthode décrite dans la demande de brevet EP 0 618 221.

Généralement, la réaction de déprotection des radicaux amino et thiols par cleavage des groupes Gl et G2 s'effectue par adaptation ou analogie des méthodes de déprotection connues décrites par T. W. Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley-interscience (1991) ; on préférera notamment opérer dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane, en présence d'acide trifluoroacétique (TFA) et éventuellement de triéthylsilane et à température de préférence ambiante, + soit, lorsque Ri représente un radical de formule pour lequel Ril et Ri2 sont tels que définis en formule générale (I), par action d'un réactif de formule générale pour lequel Ril et Ri2 sont définis comme précédemment.

La réaction du produit de formule générale (V) sur le produit de formule générale (II) est effectuée dans des conditions d'amination réductrice : généralement, en opérant

dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, en présence d'acide tel que l'acide acétique, éventuellement sur tamis moléculaire 3 Å, puis par action d'un composé réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH (OCOCH3) 3), ou le complexe BH3. pyridine en opérant par exemple dans un solvant organique tel que l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.

Les produits de formule générale (V) peuvent tre obtenus commercialement ou par fonctionnalisation de carboxaldéhydes disponibles commercialement selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, ou selon les procédures décrites dans les exemples, ou selon les méthodes décrites par JJeong Lee J. Heterocyclic Chem., (1998), 35,81-89, par Sebti J. Med. Chem, (1996), 39,219, ou par G. Bold, J. Med. Chem, (1998), 41,3387-3401.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle RI, Ra, R3, R4, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et X représente un atome d'azote substitué par R5 représentant un radical alkyle, aralkyle ou hétérocycloalkyle, peuvent tre obtenus à partir des produits de formule générale (I) dans laquelle Ri, R2, R3, R4, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et X représente un atome d'azote substitué par RS=H par alkylation avec R5-Hal, où Rs représente un radical alkyle, aralkyle ou hétérocycloalkyle, et Hal représente un atome d'halogène, en opérant par exemple en présence d'une base, notamment une base minérale telle que le carbonate de potassium, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, et à température de préférence ambiante.

Les produits de formule générale (I) obtenus à l'issue du procédé selon l'invention peuvent présenter différentes formes stéréoisomères, énantiomères et/ou diastéréoisomères, qui peuvent tre séparées par les méthodes de séparation classique, telles que la chromatographie ou la cristallisation. Pour les diastéréoisomères, on emploiera de préférence la chromatographie liquide à haute performance sur colonne de silice (phase normale, phase inverse Cl8, ou phase chirale, notamment pour les énantiomères la chromatographie sur colonne chiale, telle que celle de type Pirkle

(Pirkle et coll., Asymetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983)), ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Il en est de mme des produits de formule générale (II) dans laquelle Ri, Rz, Rs, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical amino, les étapes ultérieures de synthèse pouvant tre réalisées à partir des isomères (énéntiomères, diastéréoisomères) séparés et purifiés.

Les produits de formule générale (II) dans laquelle Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical amino peuvent tre obtenus à partir de produits de formule générale (II) correspondants dans laquelle Ri, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical nitro, par exemple par réduction catalytique, sous atmosphère d'hydrogène, notamment au moyen de Palladium sur charbon, en opérant par exemple dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à une température de préférence comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant, ou encore au moyen de chlorure d'étain, en opérant dans un solvant organique, tel qu'un alcool, comme l'éthanol.

Les produits de formule générale (II) dans laquelle Rl, R2, R3 et n sont tels que définis en formule générale (I), Z représente un radical amino et Y représente un radical-S02 peuvent tre obtenus à partir des produits de formule générale (II) correspondants, dans laquelle RI, R2, R3, et n sont tels que définis en formule générale (I), Y représente un radical-S02 et Z représente un radical amino protégé-NHG, G représentant un groupe protecteur de la fonction amino, tel que BOC,-COalkyle, tel que-COCH3,- COCF3, en opérant par adaptation ou application des méthodes de déprotection connues décrites par T. W. Greene, Protective groups in organic chemistry, Wiley- interscience (1991).

Cette réaction peut éventuellement tre suivie d'une étape de séparation des isomères, diastéréoisomères et/ou énantiomères, suivant les méthodes décrites ci-dessus.

Les produits de formule générale (I) dans laquelle R2, R3, R4, Y et n sont tels que définis en formule générale (I), X représente un atome d'oxygène et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, peuvent tre obtenus à partir des composés correspondants de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, Y et n sont

tels que définis comme précédemment, Z représente un radical-OR4, R4 étant défini comme précédemment, et Ri représente un atome d'hydrogène par exemple par action d'une base, telle qu'un hydrure de métal alcalin, l'hydrure de sodium par exemple, suivie éventuellement de la réaction d'alkylation de l'atome d'azote avec Rl-Hal, où Rl représente un radical alkyle ou aralkyle. On peut procéder de la mme façon, pour obtenir les produits de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, Y et n sont définis comme précédemment, Z représente un radical nitro et Ri représente un radical alkyle ou aralkyle, à partir des composés correspondants de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis comme précédemment, Rl représente un atome d'hydrogène et Z représente un radical nitro.

Font également partie de la présente invention, les composés de formule générale (II) dans laquelle RI, R2, R3, Y et n sont tels que définis en formule générale (I) et Z représente un radical nitro, amino, éventuellement protégé, ou-OR4 avec R4 défini comme en formule générale (I).

Les composés de formule générale (II) dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis précédemment, Z représente ou un radical-OR4 avec R4 défini comme précédemment, ou un radical nitro, ou un radical amino protégé et Rl représente un atome d'hydrogène peuvent tre obtenus à partir de composés de formule générale (VI)

dans laquelle R2, R3, Y et n sont tels que définis précédemment, Z représente un radical-OR4 ou un radical nitro ou un radical amino protégé et R représente un radical alkyle, tel que méthyle, par exemple par action d'une base aminée telle que l'hydrazine, en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme l'éthanol, à des températures de préférence comprises entre 10°C et la température d'ébullition du solvant, de préférence à une température voisine de 20°C.

Les produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, Y, R et n sont tels que définis précédemment, et Z représente un radical-OR4, R4 étant défini comme précédemment, peuvent tre obtenus à partir des produits de formule générale (VI) dans laquelle Ra, R3, Y, R et n sont tels que définis précédemment, et Z représente un radical-OH par réaction de substitution de l'atome d'hydrogène par un radical-R4, au moyen de composés de formule générale Hal-R4, dans laquelle R4 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, avantageusement le chlore ou le brome, en présence par exemple d'une base minérale, telle qu'un hydrure de métal alcalin, en particulier l'hydrure de sodium. en opérant à des températures de préférence comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.

Les produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, R et n sont tels que définis précédemment, Y représente un radical carbonyle et Z représente un radical-OH ou un radical nitro peuvent tre obtenus à partir de composés de formule générale (VII) dans laquelle Z est défini comme précédemment, par action des composés de formule générale (VIII)

dans laquelle R, R2, R3 et n sont définis comme précédemment.

Généralement, cette réaction est effectuée en utilisant une forme activée des acides de formule générale (VII), préparée in situ ou non, telle qu'un halogénure, le chlorure de préférence, ou un anhydride mixte ou symétrique. Avantageusement, on opère au moyen de chlorure d'oxalyle, en présence d'une base organique ou minérale, de préférence une base aminée, telle que la triéthylamine dans un solvant organique, de préférence un solvant halogéné tel que le dichlorométhane, à des températures de préférence comprises entre 10°C et la température d'ébullition du solvant.

Les composés de formule générale (VII) peuvent tre obtenus commercialement lorsque Z représente un radical hydroxy, ou lorsque Z représente un radical nitro à partir de composés de formule générale (IX)

dans laquelle Z est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, par application ou adaptation des réactions de carboxylation connues.

Avantageusement, cette réaction peut tre effectuée par action de monoxyde de carbone, en présence de catalyseur, par exemple l'acétate de palladium, en présence de ligands du palladium, tels que des trialkylphosphines, comme la triphénylphosphine, en présence de bases, telles que l'acétate de sodium, et éventuellement en présence d'iodure de métal alcalin, tel que l'iodure de potassium. Cette réaction s'effectue dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, éventuellement en présence d'eau, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.

Les composés de formule générale (IX) peuvent tre obtenus selon la méthode de J. Braun et coll., Ber. 55,1687 (1922).

Les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R, R2, R3 et n sont définis comme précédemment peuvent tre préparés à partir de composés de formule générale (X) dans laquelle n est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore ou le brome, par action de dérivés d'acides aminés de formule générale (XI)

dans laquelle R, R2 et R3 sont définis comme précédemment ; cette réaction peut tre effectuée en opérant par exemple au moyen d'une base organique ou minérale, telle que le carbonate de potassium, éventuellement en présence d'un halogénure de métal alcalin, de préférence l'iodure de potassium, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, à des températures de préférence comprises entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.

Les dérivés de phtalimides de formule générale (X) et les dérivés d'acides aminés de formule générale (XI) peuvent tre obtenus commercialement ou éventuellement par fonctionnalisation de phtalimides ou acides aminés disponibles commercialement ou selon les méthodes décrites dans les exemples, par exemple en utilisant les procédures décrites par S. Sagan, Biorg. Med. Chem. Letters (1996), 4,2167-2178, par W. Oppolzer Helv. Chim. Acta, (1994), 77,2366-2380 ou selon les méthodes décrites par Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989.

De préférence, on préfère utiliser un acide aminé de série naturelle, étant entendu que la configuration de l'acide aminé peut tre modifiée au cours de la réaction de couplage et que plusieurs stéréoisomères peuvent tre obtenus à l'issue de cette réaction.

Les produits de formule générale (VI) dans laquelle R2, R3, R et n sont tels que définis précédemment, Y représente un radical sulfonyle et Z représente un radical nitro ou amino protégé peuvent tre obtenus à partir de composés de formule générale (XII) dans laquelle Z est défini comme précédemment, par action des composés de formule générale (VIII) dans laquelle R, R2, R3 et n sont définis comme précédemment.

Généralement, cette réaction est effectuée en utilisant une forme activée des acides de formule générale (XII), éventuellement préparée in situ, telle qu'un halogénure, le chlorure de préférence. Avantageusement, on opère au moyen de chlorure de thionyle ou d'acide chlorosulfonique, suivi de l'action de l'amine (VIII) au sein d'un solvant

organique tel que la pyridine ou le dichlorométhane, à une température de préférence comprise entre 0°C et la température d'ébullition du solvant.

Les composés de formule générale (XII) peuvent tre commerciaux, lorsque Z représente un radical nitro, ou lorsque Z représente un radical amino protégé, ils peuvent tre préparés à partir des produits de formule générale (XII) pour lesquels Z représente un radical amino, par protection de la fonction amino, en opérant par application ou adaptation des méthodes de protection des groupes fonctionnels décrites précédemment.

Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).

Les composés de formule (I) peuvent tre éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention ; avantageusement, les produits de formule générale (I) selon l'invention peuvent se présenter sous forme de trifluoroacétate.

La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.

Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent tre cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-b- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.

La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transférase, ou à leurs conséquences ou symptômes.

La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la farnésylation des protéines Ras produites par les oncogènes ras.

Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines H-Ras, N- Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de run quelconque des oncogènes ras correspondants.

L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.

L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon.

Le dit traitement peut tre notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant l'oncogène ras activé.

Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique ; lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer ; ils peuvent tre préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de protéine tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co- réductase, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer, ou un traitement de thérapie génique résultant par exemple de l'administration d'un gène suppresseur de tumeurs.

Notamment, les autres traitements et/ou produits thérapeutiques pouvant tre utilisés en association avec les produits de formule générale (I) peuvent tre choisis parmi des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques.

Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, (3 ou ô) et le TNF.

D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à 1'azote comme la mechloretamine, le

cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des dérivés des taxoides, des inhibiteurs de topoisomérase tels que les dérivés de la camptothécine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoiques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroides comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.

Les produits selon l'invention peuvent tre utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.

Les produits selon l'invention peuvent tre administrés par voie orale, parentérale ou ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale.

Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon.

Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour administration orale peuvent tre utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que 1'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions selon 1'invention pour administration parentérale peuvent tre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.

Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent tre également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent tre dissoutes au moment de l'emploi dans de 1'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.

Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique.

Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale, et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent tre administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.

Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront tre

pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

L'exemple 17 illustre des compositions selon l'invention.

Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.

EXEMPLE 1 : Préparation de 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1- naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine Le 1-bromo-6-nitro-naphtalène est préparé selon la méthode de BRAUN, J et coll., Ber., 55,1687,1922.

A une solution composée de 21,4 g de 1-bromo-6-nitro-naphtalène dans 425 cm3 de diméthylformamide et 3 cm3 d'eau, on ajoute 33,3 g d'acétate de potassium, 14,1 g d'iodure de potassium, 4,45 g de triphénylphosphine puis 1,9 g de diacétate de palladium. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère de monoxyde de carbone pendant 6 heures à une température voisine de 130°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 450 cm3 d'eau et 200 cm3 d'acétate d'éthyle, alcalinisé par 30 cm3 de solution aqueuse 10 N de soude, puis filtré sur verre fritte garni de célite. La phase aqueuse est lavée deux fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, acidifiée par 85 cm3 de solution aqueuse 11,8 N d'acide chlorhydrique, puis extraite trois fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées deux fois par 100 cm3 d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 de pentane, essoré et séché. On obtient 15,8 g (85 %) d'acide 6-nitro- naphtalène-1-carboxylique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 7,81 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; de 8,30 à 8,45 (mt, 1H : H8

du naphtyle) ; de 8,30 à 8,45 et 8,52 (respectivement mt et d, J = 8 Hz, 1H chacun : H4 et H2 du naphtyle) ; de 9,00 à 9,15 (mt, 2H : H7 et H5 du naphtyle) ; de 13,05 à 13,65 (mf étalé, 1H : COOH).

A une solution composée de 10 g de chlorhydrate de 1'ester méthylique de la L-méthionine dans 250 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 13,1 g de N-(2-bromoéthyl)- phtalimide, 8,3 g d'iodure de potassium et 26,5 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures au reflux de l'acétonitrile. La suspension est filtrée, puis le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane- acétate d'éthyle (7-3 en volumes). On obtient 7,4 g (44 %) d'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : de 1,55 à 1,85 (mt, 2H : CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 1,95 (s, 3H : SCH3) ; 2,29 (mf, 1H : NH) ; 2,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H : CH2S) ; 2,60 et 2,84 (2 mts, 1H chacun CH2N) ; de 3,25 à 3,40 (mt : 1H correspondant au NCHCO) ; de 3,50 à 3,75 (mt, 2H : CH2-phtalimido) ; 3,62 (s, 3H : COOCH3) ; de 7,80 à 7,95 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).

A une solution composée de 2,17 g d'acide 6-nitro-naphtalène-1-carboxylique dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 1,33 cm3 de chlorure d'oxalyle, puis 0,1 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, et ajouté à une solution composée de 3,36 g d'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine et 2,8 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20°C. La solution est filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1 en volumes). On obtient 4 g (74 %) d'ester méthylique de la N- (6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N- (2-

phtalimido-éthyl)-L-méthionine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 8 en ppm) : de 1,90 à 2,80 (mt, 4H : 2 CHa du méthyl-thio-éthyle) ; 2,09 (s large, 3H : SCH3) ; de 3,45 à 4,00 (mt, 4H : phtalimidoCH2CH2NCO) ; 3,70 (s, 3H : COOCH3) ; 4,56 (mf, 1H : NCHCO) ; de 7,60 à 8,15 (mt, 7H : H3-H4-H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 8,15 (d large, J = 9 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,89 (s large, 1H : H5 du naphtyle).

A une solution composée de 2,9 g d'ester méthylique de la N- (6-nitro-l- naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine(2-ph talimido-éthyl)-L-méthionine dans 92 cm3 d'éthanol, on ajoute 2,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 150 cm3 de dichlorométhane et lavé deux fois par 100 cm3 d'eau. La solution est filtrée, séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 1,1 g (49 %) de 3 (S)-(2-méthylthio- éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 393 K, 8 en ppm) : de 2,00 à 2,40 (mt, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,08 (s large : les 3H correspondant au SCH3) ; de 2,55 à 2,80 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,05 à 3,50 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; 7,66 (mf, 1H : CONH) ; de 7,75 à 7,85 (mt, 2H : H3 et H4 du naphtyle) ; 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 8,29 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,36 (mt, 1H : H2 du naphtyle) ; 9,00 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle).

A une solution composée de 1,1 g de 3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-1- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine dans 6 cm3 d'éthanol et 22 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 3,2 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange réactionnel est agité pendant 1,5 heures à une température voisine de 70°C, versé sur 45 cm3 d'eau puis amené à pH voisin de 7 par addition d'une solution aqueuse

d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %.Le mélange obtenu est filtré sur verre fritte garni de célite. La solution est extraite deux fois par 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 0,99 g (rendement quantitatif) de 4-(6-amino-1- naphtyl-carbonyl)-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 393 K, 8 en ppm) : de 2,00 à 2,35 (mt, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,08 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,55 à 2,75 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,10 à 3,40 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; de 4,40 à 5,20 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 5,15 (s large, 2H : NHa) ; 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; de 7,55 à 7,65 (mt, 1H : CONH) ; 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

A une solution composée de 0,99 g de 4- (6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 2,6 g de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-L-cystéinal et du tamis moléculaires (4A). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute 1,7 g de triacétoxy-borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à une température voisine de 20°C, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1 en volumes), puis au méthanol. On obtient 0,8 g (30 %) de 4-[6-(2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 8 en ppm) : 1,38 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; de 2,00 à 2,75 (mt, 6H : les 2 CH2S et CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,06 (s large : les 3H correspondant au SCH3) ; de 3,05 à 3,45

(mt, 6H : CONCH2CH2NCO et CH2N de la propylamine) ; 3,74 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 4,60 à 5,05 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 6,80 (s large, 1H : H5 du naphtyle) ; 6,96 (d large, J = 9 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,40 (mt, 17H : H aromatiques du triphénylméthyle-H3 et H4 du naphtyle) ; de 7,45 à 7,65 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle).

A une solution composée de 0,5 g de 4-[6-(2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine dans 4 cm3 de dichlorométhane et 0,15 cm3 de triéthylsilane, on ajoute 4 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, puis concentre sous pression réduite. Le résidu est trituré deux fois par 5 cm3 de pentane, deux fois par 5 cm3 d'hexane, deux fois par 5 cm3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. Après lyophilisation, on obtient 0,1 g (15 %) de trifluoroacétate de 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto- propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 393 K, 5 en ppm) : de 1,95 à 2,30 (mt, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,07 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 2H : CH2S du méthyl-thio- éthyle) ; de 2,75 à 3,45 (mt : les 6H correspondant au CONCH2CH2NCO et CH2S) ; de 3,50 à 3,65 (mt, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,72 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 4,55 à 5,15 (mftrès étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 7,11 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,63 (mf, 1H : CONH) ; 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

-analyse élémentaire : C21H28N402S2,1,8 CF3C02H Calculé (%) : C = 46,32 ; H = 4,71 ; N = 8,78 ; S = 10,05

Trouvé (%) : C = 46,52 ; H = 4,51 ; N = 8,73 ; S = 9,80 EXEMPLE 2 : Préparation de 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1- naphtyl-carbonyl]-3 (S)-benzyl-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 10 g du chlorhydrate de 1'ester méthylique de la L-phénylalanine, on obtient 3,5 g (20 %) d'ester méthylique de la N- (2-phtalirnido-6thyl)-L-ph6nylalanine sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3) 2SO d6,6 en ppm) : 2,26 (mt, 1H : NH) ; 2,65 et de 2,70 à 2,90 (2 mts, 1H chacun : CH2N) ; 2,78 (d, J = 6,5 Hz, 2H : ArCH2) ; de 3,40 à 3,75 (mt, 3H : CH2-phtalimido et NCHCO) ; 3,53 (s, 3H : COOCH3) ; de 7,05 à 7,25 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; de 7,80 à 7,95 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 3,5 g d'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-phénylalanine, on obtient 3,9 g (70 %) d'ester méthylique de la N- (6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N- (2- phtalimido-éthyl)-L-phénylalanine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 8 en ppm) : de 3,15 à 3,30 et 3,42 (respectivement mt et dd, J = 14 et 6 Hz : les 2H correspondant au CH2Ar) ; de 3,30 à 3,85 (mf : les 4H correspondant au phtalimidoCH2CH2NCO) ; 3,69 (s, 3H : COOCH3) ; 4,67 (dd, J = 9 et 6 Hz, 1H : NCHCO) ; de 7,05 à 7,50 (mt : les 5H correspondant aux H aromatiques du phényle) ; de 7,60 à 7,90 (mt : les 6H correspondant aux H4-H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H correspondant au H3 du naphtyle) ; 8,06 (d large, J = 9 Hz, 1H chacun : H7 du naphtyle) ; 8,27 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,86 (s large, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 3 (S)- (2- méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 3,9 g d'ester méthylique de la N-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)- phénylalanine, on obtient 1,9 g (70 %) de 2 (S)-benzyl-4- (6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)- 2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 6 en ppm) : de 2,85 à 3,60 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et ArCH2) ; de 7,05 à 7,90 (mt, 8H : H3-H4-H8 et H aromatiques du phényle) ; 8,12 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,91 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1- naphtyl-carbonyl)-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,9 g de 3 (S)-benzyl-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 1 g (58 %) de 4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-3 (S)-benzyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 5 en ppm) : de 2,90 à 3,45 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et CH2Ar) ; de 6,85 à 7,00 (mt, 2H : H7 et H5 du naphtyle) ; de 7,05 à 7,45 (mt, 8H : H2-H3-H4 du naphtyle et H aromatiques du phényle) ; 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1 g de 4- (6-amino-l-naphtyl- carbonyl)-3 (S)-benzyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,8 g (80 %) de 3 (S)-benzyl-4- [6- (2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propy lamino)-1-naphtyl- carbonyl]-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 5 en ppm) : 1,40 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; de 2,40 à 2,70 (mt : les 2H correspondant au CH2S) ; de 2,90 à 3,65 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et CH2N de la propylamine) ; 3,16 (d, J = 6 Hz, 2H : CH2Ar) ; 3,74 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 4,55 à 5,35 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 6,75 (s large, 1H : H5 du naphtyle) ; de 6,80 à 7,00 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; de 7,10 à 7,45 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle- H aromatiques du phényle et H3 du naphtyle) ; de 7,50 à 7,85 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)- amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 1,8 g de 3 (S)-benzyl-4- [6- (2 (R)-tert- <BR> <BR> <BR> <BR> butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-2-oxo- pipérazine, on obtient 0,38 g (30 %) de trifluoroacétate de 4- [6- (2 (R)-amino-3- mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-benzyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 2,70 à 3,80 (mt : les 11H correspondant au CONCH2CH2NCO-CH2Ar-et aux CH2S et NCH2CHN de la propylamine) ; de 4,90 à 5,50 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; de 6,90 à 7,05 (mt, 2H : H7 et H5 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 8H : H2-H3-H4 du naphtyle et H aromatiques du phényle) ; de 7,60 à 7,75 (mt, 2H : H8 du naphtyle et CONH).

-analyse élémentaire : C25H28N402S, 1,5 CF3CO2H Calculé (%) : C = 54,28 ; H = 4,8 ; N = 9,04 ; S = 5,17 Trouvé (%) : C = 54,5 ; H = 4,64 ; N = 9,21 ; S = 4,71 EXEMPLE 3 : préparation de 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1- naphtyl-carbonyl]-3 (S)-hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 5 g du chlorhydrate de 1'ester méthylique de la O-tert-butyl-L-sérine, on obtient 5 g (60 %) d'ester méthylique de la O-tert-butyl-N- (2-phtalimido-éthyl)-L-sérine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6,6 en ppm) : 1,04 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; 2,17 (mt, 1H : NH) ; 2,68 et 2,84 (2 mts, 1H chacun : CH2N) ; de 3,30 à 3,50 (mt : les 3H correspondant aux CH20 et NCHCO) ; de 3,55 à 3,80 (mt, 2H : CHz-phtalimido) ; 3,62 (s, 3H : COOCH3) ; de 7,80 à 7,95 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-méth ionine, mais à partir de 3,83 g d'ester méthylique de la 0-tert-butyl-N- (2-phtalimido-éthyl)-L-sérine, on obtient 5 g (85 %) d'ester méthylique de la 0-tert-butyl-N- (6-nitro-l-naphtyl- carbonyl)-N- (2-phtalimido-éthyl)-L-serine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 393 K, 8 en ppm) : de 0,95 à 1,45 (mf, 9H : OC (CH3) 3) ; de 3,40 à 4,40 (mt, 6H : phtalimidoCH2CH2NCO et CHN) ; 3,69 (s : les 3H correspondant au COOCH3) ; de 7,55 à 8,25 (mt, 7H : H3-H4-H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 8,05 (d large, J = 9 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,30 (d large, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,91 (s large, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 3 (S)- (2- méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 5 g d'ester méthylique de la 0-tert-butyl-N- (6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N- (2-phtalimido- éthyl)-L-sérine, on obtient 2,8 g (85 %) de 3 (S)-tert-butoxyméthyl-4-(6-nitro-1- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) ZSO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : 1,22 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; de 3,05 à 4,10 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO et OCH2) ; de 7,70 à 7,80 (mt, 2H : CONH et H4 du naphtyle) ; 7,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 8,12 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 8,27 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,37 (dd, J = 7,5 et 2 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 9,02 (d, J = 2,5 Hz, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1- naphtyl-carbonyl)-3 (S)- »-2-oXo-pipérazine, mais à partir de 2,8 g de 3 (S)-tert-butoxyméthyl-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,9 g (75 %) de 4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-3 (S)-tert-butoxyméthyl-2-oxo- pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 393 K, 8 en ppm) : 1,22 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; de 3,10 à 3,30 -3, 57 et de 3, 75 à 4, 00 (3 mts : les H correspondant aux CONCH2CH2NCO et CH20) ; de 4,55 à 4,90 (mf étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 5,05 (mf, 2H : NH2) ; 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,33 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,53 (mf, 1H : CONH) ; de 7,50 à 7,65 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,7 g de 4- (6-amino-l-naphtyl- carbonyl)-3 (S)-tert-butoxyméthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,5 g (40 %) de 4- [6- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propyla mino)-1-naphtyl- carbonyl]-3 (S)-tert-butoxyméthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : 1,22 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; 1,39 (s, 9H : COOC (CH3) 3) ; de 2,35 à 2,60 (mt : les 2H correspondant au CH2S) ; de 2,70 à 4,10 (mt : les 9H correspondant aux CONCH2CH2NCO-CH20 et au NCH2CHN de la propylamine) ; de 4,50 à 5,10 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 5,53 (t,

J = 6 Hz, 1H : NHAr) ; 6,28 (d large, J = 9 Hz, 1H : NHCOO) ; 6,79 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 6,96 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle) ; 7,60 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle) ; 7,69 (mf, 1H : CONH).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)- amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 1,5 g de 4- [6- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3- <BR> <BR> <BR> <BR> triphénylméthylthio-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-tert-butoxyméthyl-2-oxo- pipérazine, on obtient 0,3 g (25 %) de trifluoroacétate de 4- [6- (2 (R)-amino-3- mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-hydroxyméthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) zS0 d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 2,80 à 3,05 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,00 à 4,15 (mt : les 9H correspondant aux CONCH2CH2NCO-CH20-et au NCH2CHN de la propylamine) ; de 4,50 à 5,10 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 7,09 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; de 7,60 à 7,85 (mt, 2H : CONH et H8 du naphtyle) ; 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

-analyse élémentaire : Cl9H24N403S, 1,75 CF3CO2H Calculé (%) : C = 45,96 ; H = 4,41 ; N = 9,53 ; S = 5,45 Trouvé (%) : C=45,8 ; H = 5,0 ; N = 9,74 ; S = 5,05 EXEMPLE 4 : préparation de 4-l6-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1- naphtyl-carbonyll-3 (S)-butyl-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 5 g du chlorhydrate de 1'ester méthylique de la L-norleucine, on obtient 5,3 g (60 %) d'ester méthylique de la

N-(2-phtalimido-éthyl)-L-norleucine(2-phtalimido-éthyl)-L- norleucine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4,8 en ppm) : 0,76 (t, J = 6 Hz, 3H : CH3 du butyle) ; 1,17 (mt, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; 1,46 (mt, 2H : CH2 du butyle) ; 2,63 et 2,82 (2 mts, 1H chacun : CH2N) ; 3,24 (t, J = 6 Hz, 1H : NCHCO) ; de 3,55 à 3,75 (mt, 2H : CH2-phtalimido) ; 3,60 (s, 3H : COOCH3) ; de 7,75 à 7,90 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 3,8 g d'ester méthylique de la N-(2-phtalimido-éthyl)-L-norleucine, on obtient 5 g (95 %) d'ester méthylique de la N- (6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N- (2- phtalimido-éthyl)-L-norleucine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 à une température de 383 K, 5 en ppm) : 0,60 à 1,10 (mf, 3H : CH3 du butyle) ; de<BR> <BR> <BR> <BR> 1,10 à 2,40 (mf, 6H : les 3 CH2 du butyle) ; de 3,40 à 4,20 (mf, 4H :<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phtalimidoCH2CH2NCO) ; 3,71 (s, 3H : COOCH3) ; de 4,20 à 4,80 (mf, 1H : NCHCO) ; de 7,60 à 8,10 (mt, 7H : H3-H4-H8 du naphtyle et H aromatiques du <BR> <BR> <BR> <BR> phtalimido) ; 8,20 (d large, J = 9 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,34 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,96 (s large, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 3 (S)- (2- méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 5 g d'ester méthylique de la N- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N- (2-phtalimido-éthyl)-L- norleucine, on obtient 2,5 g (75 %) de 3 (S)-butyl-4- (6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2- oxo-pipérazine sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 413 K, 8 en ppm) : 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H : CH3 du butyle) ; 1,35 et 1,46 (2 mts, 2H chacun : les 2 CH2 centraux du butyle) ; de 1,80 à 2,05 (mt,

2H : CH2 du butyle) ; de 3,15 à 3,45 et de 3,60 à 3,80 (respectivement mt et mf étalé, 4H en totalité : CONCH2CH2NCO) ; de 4,50 à 4,80 (mf étalé, 1H : NCHCO) ; 7,35 (mf, 1H : CONH) ; 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; 7,78 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 8,27 (mt, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,33 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,96 (s large, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1- naphtyl-carbonyl)-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 2,5 g de 3 (S)-butyl-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,8 g (40 %) de 4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-3 (S)-butyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : 0,90 (mf, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,20 à 1,55 (mf, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; de 1,75 à 2,05 (mf, 2H : CH2 du butyle) ; de 3,00 à 3,45 (mt, 4H : CONCH2CH2NCO) ; de 4,45 à 5,10 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 5,18 (s large, 2H : NH2) ; 6,94 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 6,95 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,33 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,54 (mf, 1H : CONH) ; 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,8 g de 4-(6-amino-1-naphtyl- carbonyl)-3 (S)-butyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,9 g (50 %) de 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)- butyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 0,80 à 1,00 (mf, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,25 à 1,60 (mf, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; 1,40 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; de 1,80 à 2,10 (mf : les 2 H

correspondant au CH2 du butyle) ; de 2,35 à 2,55 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,05 à 3,40 (mt, 4H : CONCH2CH2NCO) ; 3,15 (d, J = 5,5 Hz, 2H : CHaN de la propylamine) ; 3,73 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 4,40 à 5,15 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 6,96 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle) ; 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)- amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 0,9 g de 4- [6- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3- <BR> <BR> <BR> <BR> triphénylméthylthio-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-butyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,33 g (45 %) de trifluoroacétate de 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto- propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-butyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 8 en ppm) : 0,89 (mf, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,15 à 1,60 (mf, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; de 1,75 à 2,10 (mf, 2H : CH2 du butyle) ; de 3,00 à 3,65 (mt, 8H : CH2N et CH2S de la propylamine et CONCH2CH2NCO) ; de 3,65 à 3,80 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 4,40 à 5,20 (mftrès étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,05 à 7,15 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

-analyse élémentaire : C22H3oN402S, 1,33 CF3CO2H Calculé (%) : C = 52,31 ; H = 5,58 ; N = 9,89 ; S = 5,66 Trouvé (%) : C=52,48 ; H = 6,14 ; N = 9,96 ; S = 5,4 EXEMPLE 5 : préparation de 4-16-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1- naphtyl-carbonyll-3 (R, S)-méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine

Une suspension de 5 g de O-méthyl-D, L-sérine dans 50 cm3 de méthanol, refroidie à une température voisine de 4°C, est saturée par l'acide chlorhydrique gaz.

Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20°C, puis pendant 1 heure à une température voisine de 50°C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris par 50 cm3 d'éther éthylique, essoré et séché.

On obtient 7,2 g (quantitatif) de chlorhydrate de 1'ester méthylique de la O-méthyl- D, L-sérine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 3,30 (s, 3H : OCH3) ; de 3,75 à 3,85 (mt, 2H : CH20) ; 3,76 (s, 3H : COOCH3) ; 4,30 (mt, 1H : NCHCO) ; 8,76 (mf, 3H : NH3 ».

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 7,2 g du chlorhydrate de 1'ester méthylique de la O-méthyl-D, L-sérine, on obtient 5 g (40 %) d'ester méthylique de la O-méthyl-N- (2-phtalimido-éthyl)-D, L-serine sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 5 en ppm) : 2,04 (mf, 1H : NH) ; de 2,75 à 2,90 et 2,94 (2 mts, 1H chacun : CH2N) ; 3,24 (s, 3H : OCH3) ; de 3,40 à 3,55 (mt : les 3H correspondant aux CH20 et NCHCO) ; 3,64 (s, 3H : COOCH3) ; de 3,65 à 3,75 (mt, 2H : CH2-phtalimido) ; de 7,80 à 7,90 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 3,06 g d'ester méthylique de la 0-méthyl-N- (2-phtalimido-éthyl)-D, L-sérine, on obtient 3 g (60 %) d'ester méthylique de la O-méthyl-N-(6-nitro-1-naphtyl- carbonyl)-N- (2-phtalimido-éthyl)-D, L-sérine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (200 MHz, (CD3) ZSO d6 à une température de 373 K, 5 en ppm) : de 3,10 à 4,20 (mt : les 6H correspondant au phtalimidoCH2CH2NCO et CH20) ; 3,36 (s large : les 3H correspondant au OCH3) ; 3,72 (s : les 3H correspondant au COOCH3) ; de 4,60 à 4,85 (mf étalé, 1H :

NCHCO) ; de 7,60 à 8,10 (mt, 7H : H3-H4-H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 8,19 (mt, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,33 (d large, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,94 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 3 (S)- (2- méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 3 g d'ester méthylique de la O-méthyl-N-(6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido- éthyl)-D, L-sérine, on obtient 1,5 g (75 %) de 3 (R, S)-méthoxyméthyl-4- (6-nitro-1- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide ocre dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) ZSO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 3,05 à 4,15 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et OCH2) ; 3,34 (s large, 3H : OCH3) ; de 4,55 à 5,10 (mf très étalé, 1H : NCHCO) ; de 7,65 à 7,85 (mt, 2H : H3 et H4 du naphtyle) ; 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 8,27 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,32 (mt, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,97 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1- naphtyl-carbonyl)-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,5 g de 3 (R, S)-méthoxyméthyl-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 1 g (75 %) de 4- (6-amino-l-naphtyl-carbonyl)-3 (R, S)-méthoxyméthyl-2-oxo- pipérazine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 3,05 à 4,10 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et CH20) ; 3,34 (s large, 3H : OCH3) ; de 4,50 à 5,00 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 5,17 (s large, 2H : NH2) ; 6,94 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; de 7,50 à 7,65 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle) ; 7,73 (mt, 1H : CONH).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)-

(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1 g de 4- (6-amino-l-naphtyl- carbonyl)-3 (R, S)-méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,6 g (70 %) de 4- [6- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylthio-propylamino)-1 -naphtyl-carbonyl]- 3 (R, S)-méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : 1,40 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; 2,36 et de 2,40 à 2,50 (2 mts, 1H chacun : CH2S) ; de 3,00 à 4,05 (mt : les 12H correspondant aux CONCH2CH2NCO-CH20-OCH3 et au NCH2CHN de la propylamine) ; de 4,50 à 5,00 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 5,53 (t, J = 6 Hz, 1H : NHAr) ; 6,30 (d large, J = 8 Hz, 1H : NHCOO) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 6,97 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle) ; 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 7,75 (mt, 1H : CONH).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)- amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 1,6 g de 4- [6- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (R, S)-méthoxyméthyl-2-oxo- pipérazine, on obtient 0,23 g (20 %) de trifluoroacétate de 4- [6- (2 (R)-amino-3- mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (R, S)-méthoxyméthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 3,05 à 4,05 (mt, 11H : CONCH2CH2NCO-CH20 et NCH2CHN et CH2S de la propylamine) ; de 4,45 à 4,95 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 7,09 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; de 7,55 à 7,70 (mt, 2H : H2 et H8 du naphtyle).

-analyse élémentaire : C2oH26N403S, 1,4 CF3CO2H

Calculé (%) : C = 48,72 ; H = 4,91 ; N = 9,97 ; S = 5,70 Trouvé (%) : C = 48,40 ; H = 5,25 ; N = 9,89 ; S = 5,40 EXEMPLE 6 : préparation de 3 (S)-butyl-4-{6-11-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol- 5-yl-méthylaminol-1-naphtyl-carbonyl}-2-oxo-pipérazine A une solution de 5 g de lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde et de 11,17 g de 4- bromométhyl-benzonitrile dans 500 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 14,37 g de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures au reflux de l'acétonitrile, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé deux fois par 30 cm3 d'eau, puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La solution est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase Si 60) en éluant au dichlorométhane contenant 2,5 % de méthanol. On obtient 4,15 g (27 %) de 1- (4- cyano-benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 5,6 g (35 %) de 1- (4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde sous forme de solides jaunes.

Le 1-(4-cyanobenzy0-1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) ZSO d6,8 en ppm) : 5,62 (s, 2H : CH2Ar) ; 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano- phényle) ; 7,83 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 7,99 et 8,30 (2 s, 1H chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 9,71 (s, 1H : CHO).

Le 1-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-4-yl-carboxaldéhyde présente les caractéristiques suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6,5 en ppm) : 5,43 (s, 2H : CH2Ar) ; 7,50 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano- phényle) ; 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,03 et 8,16 (2 s, 1H chacun : H aromatiques de l'imidazolyle) ; 9,73 (s, 1H : CHO).

A une solution composée de 0,49 g de 4-(6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-3 (S)- butyl-2-oxo-pipérazine dans 45 cm3 d'acétonitrile et 0,4 cm3 d'acide acétique, on

ajoute 0,348 g de 1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et du tamis moléculaires (4A). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20°C, puis on ajoute 0,145 g de cyano-borohydrure de sodium.

Le mélange réactionnel est agité pendant 96 heures à une température voisine de 20°C, filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,18 g (15 %) de ditrifluoroacétate de 3 (S)-butyl-4- {6- [1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl- méthylamino]-1-naphtyl-carbonyl}-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 5 en ppm) : 0,89 (mt, 3H : CH3 du butyle) ; de 1,20 à 1,55 (mt, 4H : les 2 CH2 centraux du butyle) ; de 1,75 à 2,05 (mt : les 2 H correspondant au CH2 du butyle) ; de 3,10 à 3,40 (mt, 4H : CONCH2CH2NCO) ; de 4,30 à 4,90 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 4,41 (s, 2H : CH2Nnaphtyle) ; 5,61 (s, 2H : NCH2Ar) ; 7,02 (d, J = 9 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4-cyano-phényle) ; 7,52 (s large, 1H : N-CH=C de l'imidazolyle) ; 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano- phényle) ; 8,77 (s large, 1H : N=CH-N de l'imidazolyle).

-analyse élémentaire : C31H32N602,2,25 CF3CO2H Calculé (%) : C = 54,86 ; H = 4,44 ; N = 10,81 Trouvé (%) : C = 54,55 ; H = 4,95 ; N = 10,8 EXEMPLE 7 : préparation de 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-l- naphtyl-carbonyl]-3 (S)-méthyl-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine mais à partir de 1'ester méthylique de

L-alanine (10 g, 0,071 mole), on obtient 10,2 g (52 %) d'ester méthylique de N- (2- phtalimido-éthyl)-L-alanine sous forme de poudre blanche.

-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 1,14 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3) ; 2,25 (mf, 1H : NH) ; de 2,55 à 2,90 (mt, 2H : CH2N) ; de 3,30 à 3,45 (mt : 1H correspondant au NCHCO) ; de 3,55 à 3,75 (mt, 2H : CH2-phtalimido) ; 3,60 (s, 3H : COOCH3) ; de 7,80 à 8,00 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 4,4g (0,0159 mole) d'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L- alanine, on obtient 3,5 g (51 %) d'ester méthylique de la N- (6-nitro-l-naphtyl- <BR> <BR> <BR> carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-alanine sous forme d'une meringue rose dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 1,40 à 1,90 (mf, 3H : CH3) ; de 3,40 à 4,10 (mt, 4H : phtalimidoCH2CH2NCO) ; 3,70 (s, 3H : COOCH3) ; de 4,40 à 4,70 (mf, 1H : CONCHCO) ; de 7,60 à 8,20 (mt, 7H : H3-H4-H8 du naphtyle et H aromatiques du phtalimido) ; 8,17 (d large, J = 9 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,92 (s large, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 3 (S)- (2- méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 3,5 g (0,0073 mole) d'ester méthylique de la N- (6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N- (2- phtalimido-éthyl)-L-alanine, on obtient 1,9 g (83 %) de 3 (S)-méthyl-4-(6-nitro-1- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de solide orangé dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 423 K, 5 en ppm) : 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3) ; de 3,15 à 3,50 et de 3,65 à 3,85 (respectivement mt et mf, 3H et 1H : CONCH2CH2NCO) ; 4,61 (mf, 1H : NCHCO) ; 7,86 (mf, 1H : CONH) ; de 7,70 à 7,90 (mt, 2H : H3 et H4 du

naphtyle) ; 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; de 8,20 à 8,35 (mt, 2H : H2 et H7 du naphtyle) ; 8,94 (s large, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1- naphtyl-carbonyl)-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,9 g (0,0028 mole) de 3 (S)-méthyl-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,9 g (100 %) de 4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-3 (S)-méthyl-2-oxo- <BR> <BR> <BR> pipérazine sous forme de meringue rosâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 8 en ppm) : 1,44 (mt, 3H : CH3) ; de 3,00 à 3,90 (mt : les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; de 4,25 à 5,00 (mf étalé, 1H : NCHCO) ; de 6,95 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,35 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,9 g (0,0032 mole) de 4- (6- amino-1-naphtyl-carbonyl)-3 (S)-méthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,89 g (39 %) de 4- [6- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propyla mino)-1-naphtyl- carbonyl]-3 (S)-méthyl-2-oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 5 en ppm) : 1,40 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; 1,45 (mt, 3H : CH3) ; de 2,35 à 2,55 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,05 à 3,40 (mt, 4H : CONCH2CH2NCO) ; 3,16 (mt, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,74 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 4,40 à 4,90 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 5,57 (t, J = 6 Hz, 1H : NHAr) ; 6,32 (d large, J = 8,5 Hz, 1H : NHCOO) ; 6,80 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 6,97 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,06 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle) ; 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; de 7,55 à 7,70 (mt, 1H : CONH) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)- amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 0,89 g (0.0012 mole) de trifluoroacétate de 4- [6- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylmethylthio-propylam ino)-1-naphtyl- carbonyl]-3 (S)-méthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,093 g (12 %) de 4- [6- (2 (R)- <BR> <BR> <BR> <BR> amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-méthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 373 (M+H) + -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) ZSO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : 1,44 (d large, J = 6,5 Hz, 3H : CH3) ; de 2,90 à 3,65 (mt : les 9H correspondant au CONCH2CH2NCO et aux NCH2CHN et CH2S de la propylamine) ; de 4,20 à 4,85 (mftrès étalé, 1H : NCHCO) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,05 à 7,15 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,41 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,55 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,62 (mf, 1H : CONH) ; 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

-analyse élémentaire : Cl9H24N402S, 1,6 CF3CO2H Calculé (%) : C = 48,00 ; H = 4,65 ; N = 10,10 ; S = 5,78 Trouvé (%) : C = 48,04 ; H = 4,72 ; N = 10,24 ; S = 5,35 EXEMPLE 8 : préparation de 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1- naphtyl-carbonyll-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 7,0 g (0,056 mole) de chlorhydrate de 1'ester méthylique de glycine, on obtient 7,2 g (49 %) d'ester méthylique de N- (2-phtalimido-éthyl)-glycine sous forme de poudre blanche.

-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3) 2SO d6,8 en ppm) : 2,21 (s large, 1H : NH) ; 2,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H CH2N) ; 3,34 (s, 2H : NCH2CO) ; 3,60 (s, 3H : COOCH3) ; 3,66 (t, J = 6,5 Hz, 2H : CH2-phtalimido) ; de 7,80 à 7,90 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-(2-phtalimido-éthyl)-L-méth ionine, mais à partir de 4 g (0,0138 mole) d'ester méthylique de N-(2-phtalimido-éthyl)-glycine, on obtient 9 g (100 %) d'ester méthylique de la N- (6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N- (2- phtalimido-éthyl)-glycine dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, (CD3) 2SO d6,5 en ppm). La description est réalisée sur un mélange de deux rotamères 80-20. de 3,20 à 4,05 (mt, 4H en totalité : phtalimidoCH2CH2NCO) ; et 4,47 (3 s, 5H en totalité : CONCH2COOCH3) ; de 7,35 à 8,40 (mt, 4H en totalité : H2 -H3-H4 et H8 du naphtyle) ; et 7,98 (4 mts, 4H en totalité : H aromatiques du phtalimido) ; 8,11 et 8,33 (respectivement dd, J = 9,5 et 2,5 Hz et d large, J = 8,5 Hz, 1H en totalité : H7 du naphtyle) ; 8,98 et 9,04 (respectivement s large et d, J = 2,5 Hz, 1H en totalité : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 3 (S)- (2- méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 9 g (0,0195 mole) d'ester méthylique de la N- (6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-N- (2- phtalimido-éthyl)-glycine, on obtient 2,5 g (43 %) de 4- (6-nitro-l-naphtyl-carbonyl)-2- oxo-pipérazine sous forme de poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CF3COOD dl, à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 3,15 à 3,40 et de 3,40 à 3,80 (2 mf, 2H chacun : CONCH2CH2NCO) ; de 3,85 à 4,30 (mf, 2H : CONCH2CO) ; de 7,65 à 7,85 (mt, 2H : H3 et H4 du naphtyle) ; 8,05 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 8,26 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,34 (mt, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,98 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1- naphtyl-carbonyl)-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 2,5 g (0,0083 mole) de 4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 3 g de 4-(6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine(6-amino-1-n aphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de meringue brune utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.

-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : 3,25 et de 3,45 à 3,75 (respectivement mf et mf étalé : les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; de 3,90 à 4,20 (mf étalé, 2H : CONCH2CON) ; de 4,80 à 5,70 (mf très étalé : 2H correspondant au NH2) ; 6,96 <BR> <BR> <BR> <BR> (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,34 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 7,72 (mf, 1H : CONH).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1 g (0,0037 mole) de 4- (6- amino-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 1,36 g (52 %) de 4- [6- (2 (R)- <BR> <BR> <BR> <BR> tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino )-1-naphtyl-carbonyl]-2- oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : 1,40 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; 2,45 et 2,52 (respectivement dd, J = 12 et 6 Hz et mt, 1H chacun : CH2S) ; de 3,10 à 3,30 (mt, 4H : CONCH2CH2NCO) ; de 3,40 à 3,70 (mf, 2H : CH2N de la propylamine) ; 3,76 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 3,90 à 4,15 (mf, 2H : CONCH2CON) ; 5,46 (t, J = 6 Hz, 1H : NHAr) ; 6,21 (d large, J = 8 Hz, 1H : NHCOO) ; 6,81 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 6,97 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,40 (mt, 16H : H aromatiques du triphénylméthyle et H3 du naphtyle) ; 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; de 7,55 à 7,65 (mt, 1H : CONH) ; 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)- amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 0,81 g (0,0011 mole) de 4- [6- (2 (R)-tert- <BR> <BR> <BR> <BR> butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-2-oxo- pipérazine, on obtient 0,067 g (12 %) de trifluoroacétate de 4- [6- (2 (R)-amino-3- mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :

-spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 359 (M+H) + -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 2,70 à 3,80 (mt : les 9H correspondant au CONCH2CH2NCO-aux NCH2CHN et CH2S de la propylamine) ; de 3,85 à 4,15 (mf étalé, 2H : CONCH2CON) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,41 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; de 7,65 à 7,80 (mt, 1H : CONH) ; 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

-analyse élémentaire : Cl8H22N402S, 1,3 CF3CO2H Calculé (%) : C = 48,83 ; H = 4,63 ; N = 11,06 ; S = 6,32 Trouvé (%) : C = 48,64 ; H = 4,84 ; N = 11,26 ; S = 5,95 EXEMPLE 9 : préparation de 4-16-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1- naphtyl-carbonyll-l-méthyl-3 (S)-méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine A 0,12 g (0,0042 mole) d'hydrure de sodium en suspension dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous argon, on ajoute 1,3 g (0,0035 mole) de 3 (S)- (2- méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine et on poursuit l'agitation à une température voisine de 20°C pendant 1 heure. 0,26 ml (0,0042 mole) d'iodure de méthyle sont alors ajoutés au milieu réactionnel et la réaction est poursuivie pendant une nuit à la mme température. Après concentration à sec, le résidu est purifié par chromatographie-flash sur colonne de silice en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,07 % d'acide trifluoroacétique.

0,7 g (0,0018 mole) de 1-méthyl-3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-1- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine en solution dans 75 ml de diméthylformamide dans un autoclave sont chauffés à 60°C pendant 5 heures sous atmosphère d'hydrogène en présence de 50 mg de palladium sur charbon à 5 %. Après refroidissement, le milieu réactionel est filtré sur célite et le filtrat concentré à sec. Le produit brut (2,5 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle.

On obtient ainsi 0,25 g (31 %) de 1-methyl-3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-amino-1- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes :

-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, à une température de 383 K, 5 en ppm) : de 1,95 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; 2,06 (s large, 3H : SCH3) ; de 2,50 à 2,70 (mt, 2H : CH2S) ; 2,91 (s, 3H : NCH3) ; de 3,05 à 3,55 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; 6,97 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,25 g (0,7 mmole) de 1-méthyl-3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,164 g (29 %) de 4- [6- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3- <BR> <BR> <BR> <BR> triphénylméthylthio-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-1-mé thyl-3 (S)-méthylthioéthyl- 2-oxo-pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 789 (M+H) + ; M/Z = 806 (M+NH4) + En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)- amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 0,164 g (0,2 mmole) de 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-1- méthyl-3 (S)-méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,025 g (22 %) de trifluoroacétate de 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-1- méthyl-3 (S)-méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 447 (M+H+) -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 1,95 à 2,35 (mf, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,07 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,50 à 2,75 (mf, 2H : CH2S du méthyl-thio- éthyle) ; de 2,75 à 3,80 (mt : les 9H correspondant au CONCH2CH2NCO et aux

NCH2CHN et CH2S de la propylamine) ; 2,91 (s : les 3H correspondant au NCH3) ; de 4,60 à 5,10 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; de 6,95 à 7,00 (mt, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,05 à 7,20 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,40 (mt, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,55 (d large, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; de 7,65 à 7,75 (mt, 1H : H2 du naphtyle).

-analyse élémentaire : C22H30N402S2,1,5 CF3CO2H Calculé (%) : C = 48,61 ; H = 5,14 ; N = 9,07 ; S = 10,38 Trouvé (%) : C = 48,80 ; H = 4,85 ; N = 9,40 ; S = 10,31 EXEMPLE 10 : préparation de 4- [6- (2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1- naphtyl-carbonyll-l-benzyl-3 (S)-méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans 1'exemple 9 pour la préparation de la 1-méthyl-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,5 g (1,33 mmoles) de 3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2- oxo-pipérazine et 0,19 ml (1,6 mmoles) de bromure de benzyle, on obtient 0,23 g (37 %) de 1-benzyl-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo- pipérazine sous forme de meringue rouille dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, ô en ppm) : de 2,00 à 2,45 (mf, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,09 (mf : les 3H correspondant au SCH3) ; de 2,55 à 2,85 (mf, 2H : SCH2) ; de 3,10 à 3,65 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; 4,60 (AB, J = 15 Hz, 2H : ArCH2) ; de 7,25 à 7,45 (mt, 5H : H aromatiques du phényle) ; de 7,75 à 7,85 (mt, 2H : H3 et H4 du naphtyle) ; 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 8,23 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,37 (mt, 1H : H2 du naphtyle) ; 9,01 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 9 pour la préparation de la 1-methyl-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,78 g (1,68 mmoles) de 1-benzyl-3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-4-(6-nitro-1-naphtyl- carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,3 g (41 %) de 1-benzyl-3 (S)-(2-méthylthio-

éthyl)-4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de meringue orangée dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 434 (M+H) + En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 0,3 g (0,69 mmole) de 1-benzyl-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,093 g (15 %) de 1-benzy1-4-[6-(2 (R)-tert-butoxycarbonyl-amino-3- <BR> <BR> <BR> <BR> triphénylméthylthio-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-méthylthio-éthyl-2-oxo- pipérazine dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : 1,41 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; 2,09 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,10 à 2,75 (mt, 6H : les 2 CHZS et CH2 du méthyl-thio-éthyle) ; de 2,90 à 3,55 (mt, 6H : CONCH2CH2NCO et CHaN de la propylamine) ; 3,74 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; de 4,40 à 5,20 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 4,58 (s large, 2H : ArCH2) ; 5,56 (t, J = 6 Hz, 1H : NHAr) ; 6,32 (d large, J = 8,5 Hz, 1H : NHCOO) ; 6,79 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 6,91 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; de 7,15 à 7,50 (mt, 22H : H aromatiques du triphénylméthyle-H aromatiques du phényle-H3 et H8 du naphtyle) ; 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)- amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 0,093 g (0,11 mmole) de 1-benzyl-4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)- méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine, on obtient 0,037 g (54 %) de trifluoroacétate de 4-[6-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-1-benz yl-3[6-(2 (R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-1-benz yl-3 (S)- méthylthioéthyl-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisât blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 523 (M+H) +

-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) ZSO d6, à une température de 383 K, 8 en ppm) : de 2,00 à 2,35 (mt, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,08 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,50 à 2,75 (mf, 2H : CH2S du méthyl-thio- éthyle) ; de 2,75 à 3,65 (mt : les 8H correspondant au CONCH2CH2NCO et aux CH2N et CH2S de la propylamine) ; 3,68 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; 4,58 (s, 2H : ArCH2) ; de 4,60 à 5,20 (mftrès étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 6,96 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 7,05 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; de 7,20 à 7,45 (mt, 6H : H aromatiques du phényle et H3 du naphtyle) ; 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

-analyse élémentaire : C28H34N402S2,1,6 CF3CO2H Calculé (%) : C = 53,14 ; H = 5,09 ; N = 7,95 ; S = 9,09 Trouvé (%) : C = 53,37 ; H = 4,75 ; N = 7,98 ; S = 8,72 EXEMPLE 11 : préparation de 4- [6- (1-méthyl-lH-imidazol-5-yl-méthylamino)- 1-naphtyl-carbonyll-3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans 1'exemple 6 pour la préparation des 1- (4-cyano- benzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde et 1- (4-cyano-benzyl)-lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde, mais à partir de 3,6 g (0,037 mole) de lH-imidazol-4-yl- carboxaldéhyde et 2,56 ml (0,041 mole) d'iodure de méthyle, on obtient 0,81 g (19 %) de 1-méthyl-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de R. M. N. 1H (300 MHz, (CD3) 2SO d6, d en ppm) : 3,87 (s, 3H : NCH3) ; 7,88 (s, 1H : N=CH-N) ; 8,01 (s, 1H : N-CH=) ; 9,75 (s, 1H : CHO).

En opérant comme dans 1'exemple 6 pour la préparation de la 3 (S)-butyl-4- {6- [1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-1-naphtyl-car bonyl}-2-oxo- pipérazine, mais à partir de 0,2 g (0,58 mmole) de 4- (6-amino-l-naphtyl-carbonyl)- 3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine et de 0,077 g (0,7 mmole) de 1-méthyl- 1H-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, on obtient 0,027 g (8 %) de trifluoroacétate de 4- [6- (l-méthyl-lH-imidazol-5-yl-méthylamino)-1-naphtyl-carbonyl ]-3 (S)- (2-méthylffiio

éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 438 (M+H) + -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 373 K, 5 en ppm) : de 1,95 à 2,35 (mt : les 5H correspondant au CH2 du méthyl-thio-éthyle et au SCH3) ; de 2,55 à 2,80 (mf, 2H : CH2S) ; de 2,80 à 3,75 (mf : les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; 3,91 (s, 3H : NCH3) ; 4,54 (s, 2H : CH2Nnaphtyle) ; de 4,65 à 5,15 (mf très étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,10 à 7,20 mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; de 7,50 à 7,60 (mt, 1H : CONH) ; 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; de 7,65 à 7,75 (mt, 1H : N-CH=C de l'imidazolyle) ; 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,86 (s large, 1H : N=CH-N de l'imidazolyle).

-analyse élémentaire : C23H27N502S, 1,6 CF3CO2H Calculé (%) : C = 50,76 ; H = 4,65 ; N = 11,30 ; S = 5,17 Trouvé (%) : C =50,90 ; H = 4,83 ; N = 11,23 ; S = 5,04 EXEMPLE 12 : préparation de 3 (S)- (2-carbamoyl-éthyl)-4- [6- (2 (R)-amino-3- mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 3,28 g (12,9 mmoles) de chlorhydrate de 1'ester méthylique de L-[N-di (4-méthoxyphényl) méthyl]-asparagine, on obtient 1,89 g (26 %) d'ester méthylique de L-N-a-(2-phtalimido-éthyl)-[N-osdi (4- méthoxyphényl) méthyl]-asparagine sous forme de poudre blanche.

-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO <BR> <BR> <BR> d6, à une température de 353 K, 6 en ppm) : 1,78 (mt, 2H : CH2) ; 2,10 (mf, 1H : NH) ; 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H : CH2CO) ; 2,68 et 2,83 (2 mts, 1H chacun : CH2N) ; 3,27 (t large, J = 6 Hz, 1H : NCHCO) ; de 3,55 à 3,70 (mt, 2H : CH2-phtalimido) ; 3,61 (s, 3H : COOCH3) ; 3,75 et 3,76 (2 s, 3H chacun : les 2 ArOCH3) ; 6,02 (d, J = 9 Hz, 1H : CHN du bis- [4-méthoxyphényl]-méthyle) ; de 6,80 à 6,95 et de 7,10 à 7,20

(respectivement mt et d, J = 9 Hz, 4H chacun : H aromatiques du bis- [4- méthoxyphényl]-méthyle) ; de 7,80 à 7,95 (mt, 4H : H aromatiques du phtalimido) ; 8,35 (d large, J = 9 Hz, 1H : CONH).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de 1'ester méthylique de la N- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N- (2-phtalimido-éthyl)-L-méthionine, mais à partir de 3,77 g (6,7 mmoles) d'ester méthylique de L-N-a-(2-phtalimido-éthyp-[N-o} di (4-méthoxyphényl) méthyl]-asparagine, on obtient 3 g (59 %) d'ester méthylique de la L-N-a- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-a- (2-phtalimido-éthyl)- [N-di (4- méthoxyphényl) méthyl]-asparagine.

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 3 (S)- (2- méthylthio-éthyl)-4- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 3 g (3,95 mmoles) d'ester méthylique de la L-N-a- (6-nitro-1-naphtyl-carbonyl)-N-a- (2- phtalimido-éthyl)-[N-di (4-méthoxyphényl) méthyl]-asparagine,[N-di (4-méthoxyphényl) méthyl]-asparagine, on obtient 2 g (85 %) de 3 (S)- {2- [N-di (4-méthoxyphényl) méthyl] carbamoyl} éthyl-4- (6-nitro-1-naphtyl- carbonyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, 5 en ppm) : de 2,05 à 2,60 (mt, 4H : CH2CH2CON) ; de 2,75 à 3,65 (mt : les 4H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; 3,76 (s, 6H : les 2 ArOCH3) ; 6,06 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : CHN du bis- [4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 6,88 et 7,19 (2d, 4H chacun : H aromatiques du bis- [4-méthoxyphényl]-méthyle) ; <BR> <BR> <BR> <BR> 7,66 (mf, 1H : CONH) ; de 7,70 à 7,80 (mt, 2H : H3 et H4 du naphtyle) ; 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; de 8,20 à 8,35 (mt, 1H : CONH) ; 8,25 (dd, J = 9 et 2,5 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 8,35 (mt, 1H : H2 du naphtyle) ; 9,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H : H5 du naphtyle).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4-(6-amino-1- naphtyl-carbonyl)-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine,maisàpartirde1,8g (3 mmoles) de 3 (S)- {2- [N-di (4-méthoxyphényl) méthyl] carbamoyl} éthyl-4- (6-nitro-1- naphtyl-carbonyl)-2-oxo-pipérazine, on obtient 2 g de 3 (S)- {2- [N-di (4- méthoxyphényl) méthyl] carbamoyl} éthyl-4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-2-oxo-

pipérazine sous forme de poudre brune utilisée sans purification supplémentaire dans les étapes ultérieures.

-spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 423 K, 8 en ppm) : de 2,10 à 2,35 (mt, 2H : CH2) ; 2,44 (mt, 2H : CH2CO) ; et 3,66 (4 mts, 1H chacun : CONCH2CH2NCO) ; 3,78 (s, 6H : les 2 ArOCH3) ; 4,72 (mf, 1H : NCHCO) ; de 4,70 à 5,10 (mf étalé, 2H : NH2) ; 6,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H : CHN du bis- [4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 6,87 et 7,20 (2 d, J = 8 Hz, 4H chacun : H aromatiques du bis- [4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; de 7,00 à 7,10 (mt, 2H : H4 et H7 du naphtyle) ; 7,25 (mf, 1H : CONH) ; 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; de 7,80 à 7,95 (mt, 1H : l'autre CONH).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)-tert- butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylthio-propylamino)-1-n aphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine, mais à partir de 1,7 g (3 mmoles) de 3 (S)-{2- [N-di (4-méthoxyphényl) méthyl] carbamoyl} éthyl-4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)-2- oxo-pipérazine, on obtient 1,2g (40%) de 3 (S)- {2- [N-di (4-méthoxyphényl) <BR> <BR> <BR> <BR> méthyl] carbamoyl} éthyl-4-[6-(2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthyl-thio- propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine sous forme de poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) ZSO d6, à une température de 403 K, 8 en ppm) : 1,40 (s, 9H : OC (CH3) 3) ; de 2,10 à 2,35 (mt, 2H : CH2) ; de 2,35 à 2,60 (mt : les 4H correspondant au CH2S et CH2CO) ; de 3,05 à et de 3,50 à 3,70 (respectivement 2 mts et mf étalé, 4H en totalité : CONCH2CH2NCO) ; 3,19 (t, J = 5,5 Hz, 2H : CH2N de la propylamine) ; de 3,70 à 3,80 (mt, 1H : CHN de la propylamine) ; 3,76 (s, 6H : les 2 ArOCH3) ; de 4,55 à 4,95 (mf étalé, 1H : NCHCO) ; 5,31 (t, J = 5,5 Hz, 1H : NHAr) ; de 6,00 à 6,10 (mt, 2H : NHCOO et CHN du bis- [4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 6,81 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 6,88 (d, J = 9 Hz, 4H : H3 et H5 du bis- [4-méthoxyphényl]-méthyle) ; 6,94 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H4 du

naphtyle) ; de 7,15 à 7,45 (mt, 21H : H aromatiques du triphénylméthyle-H2 et H6 du bis- [4-méthoxyphényl]-méthyle-H3dunaphtyleetCONH) ; 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 8,04 (d large, J = 7,5 Hz, 1H : CONH).

En opérant comme dans 1'exemple 1 pour la préparation de la 4- [6- (2 (R)- amino-3-mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2- oxo-pipérazine, mais à partir de 1,2 g (1,2 mmoles) de 3 (S)- {2- [N-di (4- méthoxyphényl) méthyl] carbamoyl} éthyl-4- [6- (2 (R)-tert-butoxycarbonylamino-3- triphénylméthylthio-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-2-oxo -pipérazine, on obtient 0,196 g (30 %) de trifluoroacétate de 3 (S)-(2-carbamoyl-éthyl)-4-[6-(2 (R)-amino-3- mercapto-propylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-2-oxo-pipérazine sous forme d'un lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 430 (M+H) + -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) zS0 d6, à une température de 363 K, 5 en ppm) : de 2,00 à 2,50 (mt, 4H : CH2CH2CO) ; 2,88 et 2,96 (2 dd, J = 15 et 5,5 Hz, 1H chacun : CH2S) ; de 2,95 à 3,70 (mt : les 7H correspondant au CONCH2CH2NCO et au NCH2CHN de la propylamine) ; de 4,75 à 5,15 (mftrès étalé : 1H correspondant au NCHCO) ; de 6,50 à 6,90 (mftrès étalé : les 2H correspondant au CONH2) ; 6,98 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 7,10 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; 7,41 (t, J = 8 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,56 (d large, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,66 (mf, 1H : CONH) ; 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle).

-analyse élémentaire : C21H27N503S, 1,7 CF3CO2H Calculé (%) : C = 47,01 ; H = 4,64 ; N = 11,23 ; S = 5,14 Trouvé (o) : C=47,16 ; H = 4,07 ; N =11,33 ; S = 4,89 EXEMPLE 13 : préparation de 4-[6- (3-pyridyl-méthylamino)-1-naphtyl- carbonyll-3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans 1'exemple 6 pour la préparation de la 3 (S)-butyl-4- {6- [1-(4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-1-naphtyl- carbonyl}-2-oXo-

pipérazine, mais à partir de 0,05 g (0,15 mmole) de 4- (6-amino-1-naphtyl-carbonyl)- 3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine et de 0,031 g (0,29 mmole) de 3-pyridine- carboxaldéhyde, on obtient 0,025 g de trifluoroacétate de 4- [6- (3-pyridyl- méthylamino)-1-naphtyl-carbonyl]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de lyophilisat jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 435 (M+H) + -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (250 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 383 K, ô en ppm) : de 1,90 à 2,30 (mt, 2H : CH2 du méthyl- thio-éthyle) ; 2,07 (mf, 3H : SCH3) ; de 2,50 à 2,75 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,00 à 3,45 (mt : les H correspondant au CONCH2CH2NCO) ; de 4,20 à 5,00 (mf : 1H correspondant au NCHCO) ; 4,51 (s, 2H : NCH2Ar) ; 6,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; 7,15 (dd, J = 8,5 et 2,5 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,35 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; 7,48 (dd, J = 8 et 5 Hz, 1H : H5 du pyridyle) ; 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; de 7,60 à 7,70 (mt, 1H : CONH) ; 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 7,97 (dt, J = 8 et 1,5 Hz, <BR> <BR> <BR> <BR> 1H : H4 du pyridyle) ; 8,54 (dd, J = 5 et 1,5 Hz, 1H : H6 du pyridyle) ; 8,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H : H2 du pyridyle).

-analyse élémentaire : C24H26N402S, 1,5 CF3CO2H Calculé (%) : C =53,24 ; H = 4,54 ; N = 9,17 ; S = 5,25 Trouvé (%) : C = 53,33 ; H =4,92 ; N = 9,59 ; S = 5,15 EXEMPLE 14 : préparation de 4- {6- [l- (4-cyanobenzyl)-lH-îmidazol-5-yl- <BR> <BR> <BR> <BR> méthylamino]-l-naphtyl-carbonyl}-]-3 (S)- (2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine En opérant comme dans 1'exemple 6 pour la préparation de la 3 (S)-butyl-4- {6- [1- (4-cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-méthylamino]-1-naphtyl-car bonyl}-2-oxo- pipérazine, mais à partir de 0,06 g (0,17 mmole) de 4- (6-amino-l-naphtyl-carbonyl)- 3 (S)-(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine et de 0,052 g (0,21 mmole) de 1- (4- cyanobenzyl)-lH-imidazol-5-yl-carboxaldéhyde, on obtient 0,021 g de trifluoroacétate de 4- {6- [1- (4-cyanobenzyl)-5-imidazolyl-méthylamino]-1-naphtyl-carbony l}-]-3 (S)-

(2-méthylthio-éthyl)-2-oxo-pipérazine sous forme de lyophilisat blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : -spectre de masse DCI (NH3) : M/Z = 539 (M+H) + -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (400 MHz, (CD3) 2SO d6, à une température de 393 K, 8 en ppm) : de 2,05 à 2,30 (mt, 2H : CH2 du méthyl- sulfanyl-éthyle) ; 2,08 (s large, 3H : SCH3) ; de 2,55 à 2,75 (mt, 2H : CH2S) ; de 3,10 à 3,45 et de 3,55 à 3,90 (respectivement mt et mf étalé, 4H en totalité : CONCH2CH2NCO) ; 4,38 (s, 2H : CH2Nnaphtyle) ; de 4,60 à 4,85 (mf étalé, 1H : NCHCO) ; 5,55 (s, 2H : NCH2Ar) ; 6,85 (d, J = 2 Hz, 1H : H5 du naphtyle) ; 7,03 (dd, J = 9 et 2 Hz, 1H : H7 du naphtyle) ; 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H4 du naphtyle) ; 7,36 (s large, 1H : N-CH=C de l'imidazolyle) ; 7,38 (dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H : H3 du naphtyle) ; de 7,40 à 7,50 (mt, 1H : CONH) ; 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H : H2 et H6 du 4- cyano-phényle) ; 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H : H8 du naphtyle) ; 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H : H2 du naphtyle) ; 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H : H3 et H5 du 4-cyano-phényle) ; 8,41 (s large, 1H : N=CH-N de l'imidazolyle).

-analyse élémentaire : C3oH3oN602S, 1,9 CF3C02H Calculé (%) : C = 53,75 ; H = 4,26 ; N = 11,13 ; S = 4,25 Trouvé (%) : C = 53,5 ; H = 4,68 ; N = 11,07 ; S = 4,05 EXEMPLE 15 Evaluation de l'activité farnésyle transférase de composés selon l'invention L'activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP).

Précisément, le substrat biotinylé utilisé, représentatif de K-ras : BIOT- (ßA) 3- S-K-D-G- (K) 6-S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] famésyle sur sa cystéine C, par la farnésyl transférase en présence de [3H] FPP. Il est ensuite mis en contact de billes PVT*-

streptavidine (AMERSHAM) 8, et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT, grâce à l'interaction streptavidine/biotine.

Expérimentalement, la farnésyl transférase purifiée selon le protocole ci-joint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20tl dans un volume final de 100 Fl du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KCl 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton X100 0.01 %.

Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de 10 (-il, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale.

La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 968, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37°C. Elle est stoppée par addition de 150 (J. I de mélange d'un tampon d'arrt à pH 4 constitué de H3PO4 0,2 M, MgC12 1.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 tg de billes PVT-streptavidine.

Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H] CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COURT'S (PACKARD) où elles sont transformées en [3H] DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation ( « quenching »).

Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon.

Les CI50 sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter ou Grafit Les produits selon l'invention présentent des CIso comprises entre 0,1 nM et 100 pM.

EXEMPLE 16 L'activité des composés selon 1'invention peut également tre évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain HCT116, fournies par l'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 j-ig/ml de streptomycine complémenté par 10 % en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 |-U, à à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45°C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4°C puis mis à incuber à 37°C sous une atmosphère de 5 % de CO2. Les nombre de clones cellulaires (> 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37°C sous une atmosphère de 5 % de CO2.

Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10,1,0,1 0,01 et 0,001 llg/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices ICso sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.

Les produits selon l'invention inhibent de 50 % la formation de clones à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 pM.

EXEMPLE 17

EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -Produit actif....................................................... ................. 50 mg<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -Cellulose.................................................. ............................. 18 mg<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -Lactose.................................................... .............................. 55 mg<BR> <BR> <BR> <BR> -Silice colloidale.................................................. .................... 1 mg<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -Carboxyméthylamidon sodique............................................. 10 mg -Talc....................................................... ................................ 10 mg -Stéaratedemagnésium...................................... ..................1mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : <BR> <BR> -Produit actif....................................................... ................ 50 mg<BR> <BR> <BR> -Lactose.................................................... .............................. 104 mg<BR> <BR> <BR> -Cellulose.................................................. ............................. 40 mg<BR> <BR> <BR> -Polyvidone................................................. ............................ 10 mg<BR> <BR> <BR> -Carboxyméthylamidon sodique............................................. 22 mg -Talc....................................................... ............................... 10 mg <BR> <BR> -Stéarate de magnésium.................................................. ...... 2 mg<BR> <BR> <BR> -Silice colloidale 2 mg<BR> <BR> <BR> -Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q. s. p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

-Produit actif....................................................... ................. 50 mg<BR> <BR> <BR> -Acide benzoique 80 mg -Alcool benzylique.................................................. ................ 0, 06 ml <BR> <BR> -Benzoate de sodium...................................................... ....... 80 mg<BR> <BR> <BR> -Ethanol à 95 % 0, 4 ml -Hydroxyde de sodium...................................................... ...... 24 mg <BR> <BR> -Propylèneglycol........................................... .........................1,6ml -Eau........................................................ .................. q. s. p. 4 ml