本发明属于医药化工领域， 涉及间二芳基苯胺类或吡啶胺类化合 物、 其制备方法及医药用途。 具体地， 本发明涉及具有抗 HIV活性的 间二芳烃苯胺类 （ diarylanilines , DAANs ) 和间二芳烃吡啶胺类 ( diarylpyridinamines, DAPAs ) 化合物、 其制备方法、 含有它们的 药物组合物及其用于制备抗 HIV的药物的用途。 背景技术

艾滋病 （AIDS )是由艾滋病毒 (HIV)引起的一种在全球范围内流 行的一种致命性传染病。 它是一种 RNA 病毒， 通过感染人体的免疫 细胞， 破坏人体的免疫系统， 导致人体免疫功能的完全丧失， 从而使 病人因各类感染而引发疾病致死。 到目前为止， 人们基于 HIV病毒复 制过程的不同药物靶点， 研制成功的抗 HIV药物已有近 30个。 按其 作用机制分为五类：核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs)、非核苷类逆转录 酶抑制剂（NNRTIs)、蛋白水解酶抑制剂（Pis),融 合抑制剂（Enfuvirtide) 和进入抑制剂（Maraviroc)。 以 H1V 逆转录酶为靶标的非核苷类抑制 剂已有 5 个药物上市， 即奈韦拉平 （Nevirapine)， 地拉韦啶 (Delavirdine), 依非韦伦 (Efavirenz), 依曲韦林（TMC125, Entravine), 利匹韦林 (TMC278，Rilpivirine) 。 该类药物为非竟争性抑制剂， 具有 高效低毒且与其它种类抗 HIV 药物良好协同作用的优越之处， 在抗 HIV组合疗法 (HAART)中的占有重要位置。 由于 HIV病毒在药物作 用下会不断发生变异， 从而导致了不断有新的耐药性病毒株的出现， 这是抗 HIV药物面临的一个主要问题。 因此， 寻找和开发对耐药性病 毒有强抑制作用的抗艾滋病新药十分必要， 并且迫在眉睫。 发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动， 通过对间二芳烃苯胺

I ( DAANs ) 和间二芳烃吡啶胺（DAPDs ) 两类抗 HIV先导物的进一 步结构改造，得到了系列对野生型和多种耐药 性 HIV病毒株均有强抑 制活性（nM水平）的新化合物（部分数据见表 2和表 3 ) , 而且新活 性化合物还表明出了良好的成药性 （部分数据见表 3 ) 。 本发明的新 化合物高效、 低毒， 有较好的水溶性、 1<^?值(<5)和代谢稳定性 (t _1/2 )， 这将有利于药物的体内吸收和药效。 本发明的化合物具有作为抗 HIV 药物的潜力。 由此提供了下述发明：

本发明的一个方面涉及式 （I )化合物或其可药用盐，

( I )

其中，

1^为-]\11 ₂ 、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N0 ₂ 、 -CN、 -COOH、 -S0 ₃ H> -OCH ₃ 、 -CH ₃ 或 -CF ₃ ;

R ₂ 为 H;

为11、 OH, 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -NH ₂ 、 氰基、 叠氮、 乙炔、 -N0 ₂ 、 -COOH、 -S0 ₃ H、 -CF ₃ 、 乙烯、 C _1-4 酰基、 C _1-4 酯基、 三 氟乙酰氧基、 C,. ₄ 酰氧基、 OCONH ₂ 、 OCONHCH ₃ ,脉基、 胍基、 d- ₆ 烷基、 Ci. ₆ 羟烷基、 （：^ 代烷基、 C,. ₆ 氨烷基、 d. ₆ 醚烷基、 d_ ₆ 烷氧 基、 羟烷氧基、 d_ ₆ ¾烷氧基、 d. ₆ 氨烷氧基、 醚烷氧基、 d. ₆ 烷氨基、 C ₆ 二烷氨基、 C,. ₆ 醚烷氨基、 环烷基、 C ₃ _ ₈ 环烃基烷氧基、 <： ₃ . ₈ 环烃基烷氨基、 杂环基 （例如哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基或环氧烷 基） 、 d.4羟烷基或^^自代烷基或<：，. ₄ 氨烷基或<^. ₄ 氰烷基或<：，. ₄ 醚烷 基取代的 3-8元杂环基、 d.4羟烷基或(^. ₄ ¾代烷基或<^. ₄ 氨烷基或 d.4 氰烷基或<：，. ₄ 醚烷基取代的 3-8元杂环烷基、 C ₄ 羟烷基或<^- ₄ 代烷基 或 CM氨烷基或^^氰烷基或 ^醚烷基取代的 3-8元杂环烷氧基、 或 羟烷基或 代烷基或 d. ₄ 氨烷基或 氰烷基或 d_ ₄ 醚烷基取代 的 3-8元杂环烷氨基；

R ₄ 为 -CN、 -NH ₂ -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N0 ₂ 、 -COOH、 -S0 ₃ H、 -OCH ₃ 、 -CH ₃ 、 -CF ₃ 、 乙烯基、 乙炔基、 叠氮、 丙 烯氰或丙炔氰；

R ₅ 为 烷基、 C ₆ 烷氧基、 鹵素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 或！：^ 卤代烷基；

11 ₆ 为<， ₆ 烷基、 d_ ₆ 烷氧基、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 或 d. ₆ 卤代烷基；

11 ₆ 与 相同或不同；

R ₇ 为 -NH ₂ 、 -OH, 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N0 ₂ 、 -CN > -COOH、 -S0 ₃ H、 -OCH ₃ 、 -CH ₃ 、 -CH=CH-CN、 或 -CF ₃ ; 或者 R ₇ 为 连接有 1个、 2个、 3个、 或 4个亚曱基的 -NH ₂ 、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCH ₃ > -CH ₃ 、 -CH=CH-CN、 或 -CF ₃ ; 或者 R ₇ 为 氨烷基、 羟烷基、 ₆ 烷基、 d.6氰烷基、 CL ₆ 烷氧 基、 烷基、 C ₆ 烷氨基、 二烷氨基、 C,_ ₆ 醚烷氧基、 C ₂ . ₆ 的烯基 或炔基、 C ₂ . ₆ 含浠 -烯共轭或非共轭的烃基、 C ₂ _ ₆ 含烯-块共轭或非共轭 的烃基、 含烯-羰基共轭或非共轭的烃基、 C ₂ . ₆ 含炔-羰基共轭或非 共轭的烃基、 被一个或多个羟基或卤素取代的 C,. ₆ 烃基；

X为 -NH-或 -0-;

Y为 -CH-或善；

m为 0、 1、 2、 3或 4,

本发明的另一方面涉及式 （II )化合物或其可药用盐，

其中，

R!^- H ₂ , -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N0 ₂ 、 -CN、 -COOH、 -S0 ₃ H、 -OCH ₃ 、 -CH ₃ 或 -CF ₃ ;

R ₂ 为 H;

为11、 OH、 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -NH ₂ 、 氰基、 叠氮、 乙炔、 -N0 ₂ 、 -COOH、 -S0 ₃ H、 -CF ₃ 、 乙烯、 C _{1 4} 酰基、 酯基、 三 氟乙酰氧基、 d- ₄ 酰氧基、 OCONH ₂ 、 OCONHCH ₃ .脲基、 胍基、 C _1-6 烷基、 羟烷基、 d. ₆ 代烷基、 氨烷基、 C,. ₆ 醚烷基、 d.6烷氧 基、 d. ₆ 羟烷氧基、 d. ₆ 烷氧基、 d. ₆ 氨烷氧基、 d. ₆ 醚烷氧基、 c _1-6 烷氨基、 C^ ₆ 二烷氨基、 C,. ₆ 醚烷氨基、 <： ₃ . ₈ 环烷基、 C ₃ _ ₈ 环烃基烷氧基、 c ₃ . ₈ 环烃基烷氨基、 杂环基（例如哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基或环氧烷 基） 、 d， ₄ 羟烷基或！：^ 代烷基或^^!氨烷基或 氰烷基或 C _M 醚烷 基取代的 3-8元杂环基、 V ₄ 羟烷基或^^ 代烷基或(^. ₄ 氨烷基或 ^ 氰烷基或！ ^醚烷基取代的 3-8元杂环烷基、 d ₄ 羟烷基或 _ ₄ I¾代烷基 或(：,. ₄ 氨烷基或<^. ₄ 氰烷基或(^. ₄ 醚烷基取代的 3-8元杂环烷氧基、 或 Ci. ₄ 羟烷基或 d. ₄ 代烷基或 d. ₄ 氨烷基或 d_ ₄ 氰烷基或 d. ₄ 醚烷基取代 的 3-8元杂环烷氨基；

1¾ ₄ 为11，-0\、 -NH ₂ 、 -OH, 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N0 ₂ 、 -COOH、 -S0 ₃ H、 -OCH ₃ 、 -CH ₃ 、 -CF ₃ 、 乙烯、 乙炔、 叠氮、 丙烯氦 或丙炔氰；

R _s 和 R ₆ 各自独立地为 C ₆ 烷基、 d. ₆ 烷氧基； 卤素（例如氟、 氯、 溴或碘） 或 C^ 代烷基；

1^与1^ ₅ 相同或不同；

R ₇ 为- NH ₂ 、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N0 ₂ 、 -CN、 -COOH、 -S0 ₃ H、 -OCH ₃ 、 -CH ₃ > -CH=CH-CN、 或 -CF ₃ ; 或者 R ₇ 为 连接有 1个、 2个、 3个、 或 4个亚甲基的 -NH ₂ 、 -OH、 卤素 （例如氟、 氯、 溴或碘） 、 -N0 ₂ 、 -CN、 -OCH ₃ 、 -CH ₃ 、 -CH=CH-CN 或 -CF ₃ ; 或者 R ₇ 为 d_ ₆ 氨烷基、 C _1-6 羟烷基、 d. ₆ 卤烷基、 d- ₆ 氰烷基、 d.6烷氧 基、 C,_ ₆ 烷基、 d.6烷氨基、 C _1-6 二烷氨基、 醚烷氧基、 C ₂ _ ₆ 的烯基 或炔基、 C ₂ . ₆ 含烯 -烯共轭或非共轭的烃基、 C ₂ _ ₆ 含烯-炔共轭或非共轭 的烃基、 C ₂ _ ₆ 含烯-羰基共轭或非共轭的烃基、 C ₂ _ ₆ 含块-羰基共轭或非 共轭的烃基、 被一个或多个羟基或卤素取代的 烃基；

m为 0、 1、 2或 3;

X为 -NH-或 -0-;

Y为 -CH-或 -N -。 根据本发明任一项所述的化合物或其可药用盐 ， 其中，

1^为^11 ₂ 、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N0 ₂ 、 -CN、 -COOH、 -S0 ₃ H、 -OCH ₃ 、 -CH ₃ ^-CF ₃ ;

R ₂ 为 H;

R:^ -CF ₃ 、 -CC1 ₃ 、 -CBr ₃ 、 、 -N0 ₂ ， -COOCH ₃ 、 -COOCH ₂ CH ₃ 、 -COOCH ₂ CH ₂ CH ₃ 、 -COOH、 -CONH ₂ 、 -CONHCH ₃ 、 -S0 ₂ NH ₂ 、 H、 -NH ₂ 、 -CONHNH ₂ 、 -OH、 -F、 -CI, -Br, -1、 -N0 ₂ 、 -CN、 -S0 ₃ H、 -OCH ₃ 、 -CH ₃ -CH ₂ OH, -CH ₂ OR' ， -CH ₂ NH ₂ , 或 -CH ₂ NH R' ； 其 中， R， 为 一 0^^或

R -CN、 -NH ₂ 、 -OH、 -F、 -CK -Br、 -1、 -N0 ₂ 、 -COOH、 -S0 ₃ H、 -OCH ₃ 、 -CH ₃ 或 -CF ₃ ;

R ₅ 为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 氟、 氯、 溴或碘；

R ₆ 为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 氟、 氯、 溴或碘；

1¾ ₆ 与 相同或不同；

R ₇ 为 （CH ₂ ) ₂ -CN、 -(CH ₂ ) ₂ -CH ₃ 、 （CH ₂ ) ₂ -COOCH ₃ 、 -(CH ₂ ) ₃ -OH、 o

-(CH ₂ ) ₂ -c- CH ₃ , -(CH ₂ ) ₃ -CN、 （CH ₂ ) ₃ -CH ₃ 、 -(CH ₂ ) ₃ -COOCH ₃ 、 o

-(CH ₂ ) ₂ -OH 、 -(CH ₂ ) ₃ -c- CH ₃ 、 （CH ₂ ) ₄ -CN 、 -(CH ₂ ) ₄ -CH ₃ 、 O

-(CH ₂ ) ₄ -COOCH ₃ 、 (CH ₂ ) ₄ -OH、 -(CH ₂ ) ₄ -c- CH ₃ 、 -CH ₂ -CN、 -CH ₂ -CH ₃ 、 o

-CH ₂ -COOCH ₃ 、 -CH ₂ -OH、 -CH ₂ — CH ₃ 或 -CH ₂ OR"; 其中 R" 表示

Ci - 6坑基;

X为 -NH-或 -0-;

Y为 -CH-或 -N-;

其余符号如上面任一项所述 _β 根据本发明任一项所述的化合物或其可药用盐 ， 其中， R ₂ 为 Η;

R ₃ 为 -CF ₃ 、 -COOCH ₃ 、 -COOH、 -CONH ₂ 、 -CONHCH ₃ 、 -S0 ₂ NH ₂ 、 H、 -NH ₂ 、 -CONHNH2; -OH、 -F、 -Cl、 -Br, I、 -N0 ₂ 、 -CN、 -S0 ₃ H、 -OCH ₃ 、 -CH ₃ -CH ₂ OH、 -CH ₂ OR' 、 -CH ₂ NH ₂ , -CH ₂ NHR' 、 -CH ₂ C1 或 -CH ₂ Br;

R ₄ 为 -CN;

为甲基、 甲氧基、 氟、 氯或溴；

R ₆ 为甲基、 甲氧基、 氟、 氯或溴；

I ¾ R ₅ 相同或不同；

R ₇ i? -(CH ₂ ) ₂ -CN (CH ₂ ) ₂ -CH ₃ 、 -(CH ₂ ) ₂ -COOCH ₃ 、 -(CH ₂ ) ₃ -OH o

iL-(CH ₂ ) ₂ -c-CH ₃ ;

X为 -0-;

Y为 -CH-或 -N-;

其余符号如上面任一项所述。 根据本发明任一项所述的化合物或其可药用盐 ，其选自如下的表 1 中的化合物， 或其可药用盐：

W-(4，-氰基苯基) -5-(4"-羟

曱基 -2"， 6"-二曱基苯酚

基) -4-羟曱基 -2-硝基苯胺

7V -(4，-^苯基) - 5-(4"-羟

甲基 -2"， 6，，-二曱基苯酚

基)- 4-羟曱基 -1， 2苯二胺

W ² -(4- L基苯胺基) -6-(2，6-1 二氟 -4-丙 基-苯氧基) - 3-氨基吡啶 iV ² -(4-氰基苯胺基) -6-(2，6- 二氟 _4-丙酸甲酯苯氧基) -

3-氨基吡啶

N ² -(4-氛基苯胺基) -6-(2，6_

二氟 -4-(3-羟丙基)苯氧

基) - 3-氨基吡啶

6-(2-溴 -4-丙氣基 -5-曱氧

A 基)苯氧基 -2-(4-氣基苯胺

基) -3-氨基吡啶

6-(2-溴 -4-丙烯氣基 -5-曱

B 氧基)苯氧基 -2-(4-氰基苯

胺基) -3-氨基吡啶

2-(4-氡基苯胺基) - 6-(2,6- 二溴 -4-丙氣基)苯氧基 -3- 氨基吡啶 Br

N ² - (4- L基苯胺基) -6-(2，

6-二氟 -4-丁酮基苯氧基) - 3-氨基吡啶 F Λ^-(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙

烯氡基 -2"， 6"-二曱基苯酚

基) -4- [(2-曱氧乙氧基)曱

基】 -1， 2-苯二胺

/V'-(4，-氦基苯基) -5-(4"-丙 Ϋ 氦基 -2"， 6"-二甲基苯酚

基) -4-[N-环丙基胺曱基卜

1， 2-苯二胺

Λ^-(4，-氣基苯基) -5-(4"-丙

衹基 -2"， 6"-二曱基苯酚

基) - 1 , 2， 4-苯三胺

w _M CONHNH, -(4，-氣基苯基) -5-(4"-丙 υ

氣基 -2"， 6"-二甲基苯酴

基) - 4-甲酰肼 -1， 2-苯二胺

4-乙酰氧曱基 -Λ^-(4，-·|1& 、 。

苯基) -5-(4"-丙氛基 广 V Q

-2"， 6"- 二甲基苯酚基 )- 1， 2-苯二

胺

V'-(4，-氣基苯基) -5-(4，，-丙 。/ 氟基 -2"， 6"-二曱基苯酚

基) -4- [曱氧曱基 1- 1， 2-苯

二胺

-(4，-氛基苯基) -5-(4"-丙

氰基 -2"， 6"-二曱基苯酚

基) - 4-环丙酰氧甲基 - 1， 2- 苯二胺

7V ^J -(4，-氛基苯基) -5-(4"-丙 1

N— 氣基 -2"， 6"-二曱基苯酚

基 )_4-【N， N-二曱胺甲基卜

1， 2-苯二胺 本发明化合物既可以其本身也可以其可药用盐 或溶剂化物的形式 使用。 本发明的化合物的可药用盐包括与药学上可接 受的无机酸或有 机酸、 或者无机碱或有机碱形成的常规盐。 合适的酸加成盐的例子包 括与盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯酸、 富马酸、 乙酸、 丙 酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 曱酸、 乳酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 朴 酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯曱酸、 水杨酸、 富马 酸、 曱苯磺酸、 甲磺酸、 萘 -2-磺酸、 苯磺酸、 羟基萘曱酸、 氢碘酸、 苹果酸、 鞣酸等形成的盐。 合适的碱加成盐的例子包括与钠、 锂、 钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 N，N，-二苄基乙二胺、 氯代普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇 胺、 乙二胺、 N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。 本文中涉及到本 发明化合物时， 包括本发明的化合物及其可药用盐或溶剂化物 。 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的 化合物的制备方 法， 其反应路线如下所示：

其中 R,、 R ₂ 、 R ₃ 、 R ₄ ， X和 Y, 及 m的定义同前面任一项所述； 所 述方法包括使取代的 2， 6-二¾代苯或吡啶类化合物在碱性 （K ₂ C0 ₃ ) 奈件下与对位取代苯胺类化合物反应， 或者用过量的对氰苯胺进行无 溶剂反应生成 II或 ΠΙ式中间体； 然后再与间三取代酚或苯胺类化合物 在碱性 （K ₂ C0 ₃ 、 Cs ₂ C0 ₃ 、 NaH或叔丁醇钾） 条件下进行偶联反应得 三环骨架结构中间体 （IV或 V ) , 继而同常规官能团转换反应 （如氧 化、 还原、 取代或偶联将中间环取代基（R, ) 转换为相应基团， 最后 经还原反应将中间环上硝基还原成氨基。 本发明的再一方面涉及一种药物组合物， 其包含本发明中任一项 所述的化合物或其可药用盐； 可选地， 所述药物组合物还包含一种或 多种药用载体或赋形剂。

术语 "组合物" 意指包括包含指定量的各指定成分的产品， 以及 直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生 的任何产品。

通常本发明药物组合物含有 0.1 - 90重量％的本发明化合物和 /或 其药学上可接受的盐。 药物组合物可根据本领域已知的方法制备。 用 于此目的时， 如果需要， 可将本发明化合物和 /或其药学上可接受的盐

I I 与一种或多种固体或液体药物赋形剂和 /或辅剂结合， 制成可作为人用 的适当的施用形式或剂量形式。

本发明的化合物或含有它的药物组合物可以单 位剂量形式给药， 给药途径可为肠道或非肠道， 如口服、 肌肉、 皮下、 鼻腔、 口腔粘膜、 皮肤、 腹膜或直肠等。 给药剂型例如片剂、 胶嚢、 滴丸、 气雾剂、 丸 剂、 粉剂、 溶液剂、 混悬剂、 乳剂、 颗粒剂、 脂质体、 透皮剂、 口含 片、 栓剂、 冻干粉针剂等。 可以是普通制剂、 緩释制剂、 控释制剂及 各种微粒给药系统。 为了将单位给药剂型制成片剂， 可以广泛使用本 领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如 淀粉、 糊精、 硫酸钙、 乳糖、 甘露醇、 蔗糖、 氯化钠、 葡萄糖、 尿素、 碳酸钙、 白陶土、 微晶纤维素、 硅酸铝等； 湿润剂与粘合剂， 如水、 甘油、 聚乙二醇、 乙醇、 丙醇、 淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖 溶液、 阿拉伯胶浆、 明胶浆、 羧曱基纤维素钠、 紫胶、 甲基纤维素、 磷酸钾、 聚乙烯吡咯烷酮等； 崩解剂， 例如干燥淀粉、 海藻酸盐、 琼 脂粉、 褐藻淀粉、 碳酸氢钠与枸橼酸、 碳酸钙、 聚氧乙烯、 山梨糖醇 脂肪酸酯、 十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等； 崩解抑制 剂， 例如蔗糖、 三硬脂酸甘油酯、 可可脂、 氢化油等； 吸收促进剂， 例如季铵盐、 十二烷基疏酸钠等； 润滑剂， 例如滑石粉、 二氧化硅、 玉米淀粉、 硬脂酸盐、 硼酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。 还可以将片剂 进一步制成包衣片， 例如糖包衣片、 薄膜包衣片、 肠溶包衣片， 或双 层片和多层片。 为了将给药单元制成丸剂， 可以广泛使用本领域公知 的各种栽体。 关于载体的例子是， 例如稀释剂与吸收剂， 如葡萄糖、 乳糖、 淀粉、 可可脂、 氢化植物油、 聚乙烯吡咯烷酮、 Gelucire、 高 岭土、 滑石粉等； 粘合剂如阿拉伯胶、 黄蓍胶、 明胶、 乙醇、 蜂蜜、 液糖、 米糊或面糊等； 崩解剂， 如琼脂粉、 千燥淀粉、 海藻酸盐、 十 二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、 乙基纤维素等。 为了将给药单元制成栓 剂， 可以广泛使用本领域公知的各种载体。 关于载体的例子是， 例如 聚乙二醇、 卵磷脂、 可可脂、 高级醇、 高级醇的酯、 明胶、 半合成甘 油酯等。 为了将给药单元制成胶囊， 将有效成分化合物或其可药用盐 与上述的各种载体混合， 并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或 软胶囊中。 也可将有效成分化合物或其可药用盐制成微嚢 剂， 混悬于 水性介质中形成混悬剂， 亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。 为了 将给药单元制成注射用制剂， 如溶液剂、 乳剂、 冻干粉针剂和混悬剂， 可以使用本领域常用的所有稀释剂， 例如， 水、 乙醇、 聚乙二醇、 1,3- 丙二醇、 乙氧基化的异硬脂醇、 多氧化的异硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇 脂肪酸酯等。 另外， 为了制备等渗注射液， 可以向注射用制剂中添加 适量的氟化钠、 葡萄糖或甘油， 此外， 还可以添加常规的助溶剂、 緩 冲剂、 pH调节剂等。

此外， 如需要， 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂、 甜味 剂或其它材料。

本发明的化合物， 或其可药用盐的给药剂量取决于许多因素， 例 如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度， 患者或动物的性别、年龄、 体重及个体反应， 所用的具体化合物， 给药途径及给药次数等。 上述 剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、 三或四个剂量形式给药。

可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际 剂量水平， 以便所 得的活性化合物量能有效针对具体患者、 组合物和给药方式得到所需 的治疗反应。 剂量水平须根据具体化合物的活性、 给药途径、 所治疗 病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往 病史来选定。 但是， 本 领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要 求的水 平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的 化合物或其可药用 盐在制备预防和 /或治疗和 /或辅助治疗 HIV或者 HIV感染相关疾病或 病症的药物中的用途。

本发明的再一方面涉及一种治疗和 /或预防和 /或辅助治疗 HIV或 者 HIV感染相关疾病或病症的方法， 包括给予受试者有效量的本发明 中任一项所述的化合物或其可药用盐的步骤。

本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的 化合物或其可药用 盐在制备抑制 HIV病毒的药物或试剂中的用途。

本发明的再一方面涉及一种在体内或者体外抑 制 HIV病毒的方 法， 包括使用有效量的本发明中任一项所述的化合 物或其可药用盐的 步骤。

术语"预防和 /或治疗有效量"的本发明化合物指以适用于任� ��医 学预防和 /或治疗的合理效果 /风险比治疗障碍的足够量的化合物。

术语 "受试者" 可以指患者或者其它接受本发明組合物以治疗 、 预防、减轻和 /或緩解本发明所述疾病或病症的动物，特别� �哺乳动物， 例如人、 狗、 猴、 牛、 马等。

术语 "疾病和 /或病症" 是指所述受试者的一种身体状态, 该身体 状态与本发明所述疾病和 /或病症有关。

但应认识到， 本发明化合物或药物组合物的总日用量须由主 诊医 师在可靠的医学判断范围内作出决定。 对于任何具体的患者， 具体的 治疗有效剂量水平须根据多种因素而定， 所述因素包括所治疗的障碍 和该障碍的严重程度； 所采用的具体化合物的活性； 所采用的具体组 合物； 患者的年龄、 体重、 一般健康状况、 性别和饮食； 所采用的具 体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率； 治疗持续时间； 与所采用 的具体化合物组合使用或同时使用的药物； 及医疗领域公知的类似因 素。 例如， 本领域的做法是， 化合物的剂量从低于为得到所需治疗效 果而要求的水平开始， 逐渐增加剂量， 直到得到所需的效果。 一般说 来， 本发明的化合物用于哺乳动物特别是人的剂量 可以介于

0.001-1000 mg/kg体重 /天， 例如介于 0.01-100 mg/kg体重 /天， 例如介 于 0.01-10 mg/kg体重 /天。

根据本发明的化合物可以有效地预防和 /或治疗本发明所述的各 种疾病或病症， 在本发明中，

术语 "C^ 烷基" 是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基， 例 如曱基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 2- 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 2-己基、 3-己基等； 烷基也可做 类似理解。 优选的是 d- ₃ 烷基。

术语 " .6烷氧基" 是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷氧基， 例如曱氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 仲丁氧基、 叔 丁氧基、 戊氧基、 2-戊氧基、 异戊氧基、 新戊氧基、 己氧基、 2-己氧 基、 3-氧己基等； ₃ 烷氧基也可做类似理解。 优选的是！ ^烷氧基。

术语 "C ₃ . ₈ 环烷基" 是指具有 3-8 个碳原子的饱和碳环基团。 该 环烷基可以是单环或者多环稠合系统， 而且可以稠合在芳环上。 这些 基团的实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基和环己基。 C ₃ . ₆ 环烷基也可 做类似理解。 本文的环烷基可以是未取代的或者如详细说明 ， 在一个 或多个可取代的位置被各种基团取代。 例如， 这些环烷基可任选被以 下基团取代： C,. ₆ 烷基、 d. ₆ 烷氧基、 腈基、 素、 羟基、 氨基、 硝 基、 单 (d_ ₆ )烷基氨基、 二 (C,. ₆ )烷基氨基、 C ₂ . ₆ 烯基、 炔基、 卤代烷基、 代烷氧基。

术语 "C^酰基" 意指 -C(0)R' ， 其中 R' 选自如本文所定义的 C,. ₆ 烷基或 C ₃ . ₈ 环烷基， 酰基的典型实例包括但不限于 -C(0)CH ₃ ， -C(0)C ₂ H _s 等。

术语 "d.6酯基" 意指 -C(0)OR， ， 其中 R， 选自本文中所定议 的 烷基和 C ₃ . ₈ 环烷基， 酯基的典型实例包括但不限于 -COOCH ₃ ， -COOC ₂ H _s 等。

术语 "Cw酰氧基" 意指 -OC(0)R' , 其中 R， 选自本文中所定 议的 d. ₆ 烷基和 C ₃ _ ₈ 环烷基， 酯基的典型实例包括但不限于 -OC(0)CH ₃ ， -OC(0)C ₂ H _s 等。

术语 "d_ ₆ 羟烷基" 意指 c,. ₆ 烷基上任一碳位或多碳位上含有一 个或多个羟基。 d. ₄ 羟烷基也可做类似理解。

术语 "d.6 代烷基" 意指 c ₆ 烷基上任一碳位或多碳位上含有 一个或多个卤原子； 当含有多个卤原子时， 卤原子之间可相同或不同。

C, .4 代烷基也可做类似理解。

术语 "卤素" 或 "卤原子，， 是指氟、 氯、 溴以及碘原子。 术语 "Cw氨烷基" 意指 烷基上任一碳位或多碳位上含有一 个或多个氨基。 氨烷基也可做类似理解。

术语 "Cw醚烷基" 意指 d. ₆ 烷基上任两位碳原子间插入一个或 多个氧原子。 Ci_ ₄ 醚烷基也可做类似理解，

术语 "C J氰烷基" 意指 烷基上任两位碳原子间插入一个或 多个氰基。 C,_ ₄ 氰烷基也可做类似理解。

术语 "C^羟烷氧基" 意指基团 OR， ， 其中 R， 为 d- ₆ 烷基上任 一碳位或多碳位上含有一个或多个羟基。

术语 "C _1-6 面烷氧基" 意指基团 OR， ， 其中 R， 为 d_ ₆ 烷基上任 一碳位或多碳位上含有一个或多个 原子。

术语 "d. ₆ 氨烷氧基" 意指基团 OR， ， 其中 R， 为 烷基上任 一碳位或多碳位上含有一个或多个氨基。

术语 "d. ₆ 醚烷氧基" 意指基团 OR' ， 其中 R， 为 烷基上任 二碳位间插入一个或多个氧原子。

术语 "d_ ₆ 烷氨基" 意指 NHR' ， 其中 R' 选自如本文所定义的 烷基或 C ₃ _ ₈ 环烷基。

术语 "Cw醚烷氨基" 意指 NHR， ， 其中 R， 选自如本文所定义 的 烷基或 C _3-8 环烷基， 并在 <^. ₆ 烷基或 C^ ₈ 环烷基的任二碳位间 插入一个或多个氧原子。

术语 二烷氨基" 意指 NR， R" ， 其中 R， 和 R" 各自独立 地选自如本文所定义的 d. ₆ 烷基和（： ₃ . ₆ 环烷基。

术语 "C ₂ _ ₆ 烯基" 是指具有 2-6 个碳原子以及至少一个双键的烯 基， 并且包括乙烯基、 丙烯基、 1-丁 -3-烯基、 1-戊 -3-烯基等； 蜂 基也可做类似理解。 优选的是 C ₃ _ ₅ 烯基。

术语 "C ₂ _ ₆ 炔基" 是指具有 2-6 个碳原子以及至少一个叁键的烃 基， 并且包括乙炔基、 丙炔基、 丁炔基、 戊炔 -2-基等； C ₃ . _s 炔基也可 做类似理解。 优选的是 炔基。

术语 "卣素" 是指氟、 氯、 溴以及碘原子。

术语 " C _3-8 环烃基烷氧基" 、 " C ₃ _ ₈ 环烃基烷氨基" 中的 " C ₃ _ ₈ 环 烃基" 是指具有 3-8个碳原子的饱和或不饱和碳环基团。 在本发明的 一个实施方案中， C ₃ _ ₈ 环烃基是指 C ₃ . ₈ 环烷基。

术语 "杂环" 或 "杂环基" 是指五元、 六元或七元环的一个或者 多个碳环环系， 其包括 4-10个原子的稠合环系， 所述环系含有至少一 个和最多四个选自氮、 氧或硫的杂原子， 条件是该基团的环不含两个 相邻的 O 或 S 原子。 稠合环系可以是稠合在芳组基团上的杂环。 优 选的杂环包括但不限于吡咯烷基、 四氢呋喃基、 二氢呋喃基、 四氢噻 吩基、 哌啶基、 吗啉环、 环己环、 哌嗪环等， 它们可以被以下基团取 代： -6 烷基、 C,. ₆ 烷氧基、 腈基、 |¾素、羟基、 氨基、硝基、单 ( ^ ₆ ) 烷基氨基、 二 (Cw)烷基氨基、 C ₂ . ₆ 烯基、 C ₂ — ₆ 炔基、 代烷基、 Cj.6 !¾代烷氧基。 优选地， 所述杂环基为 3-8元杂环基， 更优选为 5-8 元杂环基。

术语 "杂环烷基" 是指被杂环基 (如上定义的)取代的 烷基 (如 上定义的）。 优选的是 3-8元杂环烷基或 3-5元杂环烷基。 更优选的杂 环基烷基是五元或六元杂环基 -Cw-烷基。 实例包括四氢吡喃基甲基。

术语 "杂环烷氨基"是指被氨烷基 (如上定义的） (例如 < ,， ₆ 氨烷基 或 C,. ₄ 氨烷基或 d.3氨烷基）取代的杂环基 (如上定义的)。 优选的是 3-8元杂环烷氨基或 3-5元杂环烷氨基。

术语 "杂环烷氧基"是指被烷氧基 (如上定义的） (例如 烷氧基 或 烷氧基或 C ₃ 烷氧基）取代的杂环基 (如上定义的）。 优选的是 3-8元杂环烷氧基或 3-5元杂环烷氧基。

术语 "环烷基烷基" 是指被 C ₃ — ₈ 环烷基 (如上定义的)取代的 烷基 (如上定义的）。 更优选的杂环基是五元或六元环烷基 -Cw-烷基。 实例包括环丙基甲基。 发明的有益效杲

本发明的化合物对野生型和多种耐药性 HIV 病毒株均具有强抑 制活性 M 水平） ， 并且还表明出了良好的成药性。 本发明的新化 合物具有高效、 低毒， 良好的氷溶性、 1 ₀ ^值(<5)和代谢稳定性 (t _1/2 )， 这将有利于药物的体内吸收， 产生更好的药效。 本发明的化合物具有 作为抗 HIV药物的潜力。 具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详 细描述， 但是本领 域技术人员将会理解， 下列实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限 定本发明的范围。 实施例中未注明具体条件者， 按照常规条件或制造 商建议的条件进行。 所用试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可以通 过市购获得的常规产品。 首先通过下面的制备例 1-3制得硝基目标化合物，再经还原可得 胺基目标

制备例 1: 5-氯 -7V-(4-氰基苯基) -2-硝基 -4-取代基（ R)苯胺（中间 体 I ) 或 6-氯 -3-硝基 -2-(4-氰基苯胺基)吡啶（中间体 II ) 的制备

方法 A. 将 2, 4-二氯 -5-取代基硝基苯（ 1 equiv) 和对氰基苯胺 (1.1 equiv)溶于 DMF (3ml) 中， 冰浴条件下， 将叔丁醇钾分数次 加入， 室温下继续搅拌约 l h, 反应液倒入冰水中， 用 5%的盐酸水溶 液调 pH至 6左右， 有黄色沉淀生成。 过滤， 水洗至中性， 干燥后经 中压住分离纯化， 得到中间体 I纯品。

方法 B. 将 2,6-二氯 -3-硝基吡啶 (10 mmol)和对氰基苯胺（12 mmol) 置于反应瓶内，氮气保护， 140。C反应 4小时， 将反应液倒入水水中，调 pH至 2-3， 析出黄色固体， 过滤， 水洗， 干燥后得粗品用 95%乙醇重 结晶得相应的中间体 II， 收率 73%， mp 175-8。C。 制备例 2: ^-(4，-氰基苯基) -5-M"-取代 -2",6"-二曱基苯酚基 )-4- 取代基 -2硝基苯胺 （IV ) 的制备

方法 A: 中间体 1或中间体 11 ( 1 equiv ) 与 4-取代基 -2， 6-二曱 基苯酚（ 1.2 equiv )溶于 DMF ( 2-5 ml )中，加入无水碳酸钟 ( 2 equiv ) 或碳酸铯，在 190 " 微波下反应 15 min反应液倒入适量冰水中，用 5% 盐酸溶液调节 pH值至中性， 用乙酸乙酯萃取三次， 有机层用无水硫 酸钠干燥， 旋干得相应的二芳烃硝基苯中间体 IV 或二芳基硝基吡啶 中间体 V粗品。 粗产物用中压柱分离纯化 （石油醚 /二氯甲烷） 。

方法 B: 上述反应物及试剂在油浴 130 " 下， 反应约 5 h , 后处 理同上。 得到中间体 IV或中间体¥。

方法 C: 将 266 mg (1.5 mmol) (EtO) ₂ P(0)CH ₂ CN溶于 15 mL THF中， 冰水浴冷却， 搅拌， 加入 168 mg (1.5 mmol) t-BuOK， 搅拌 30 min。 将反应液移至室温下继续搅拌 30 min, 将 1 mmol 含醛基的 中间体 V溶于 15 mL THF中， 室温下将此溶液逐滴加入到上述反应 瓶中， 搅拌 2 -6h， 停止反应。 将反应液倒入 100 mL水中， 搅拌， 乙 酸乙酯萃取 （50 mLx3)。 无水硫酸钠干燥有机相， 浓缩， 快速制备柱 层析分离得到相应产物（中间体 IV或中间体 V ) (洗脱剂： 二氯甲烷 /石油醚 = 0-100%， 200-300目硅胶）。 制备例 3: 二芳烃苯胺类或二芳烃吡啶胺的还原制备方法

方法 A (催化氢化反应） ： 二芳烃硝基苯或二芳烃硝基吡啶（1 mmol ) 置于无水乙醇 （30 mL ) 中， 加入过量的 Pd/C (5%)， 通入氢 气后在压力为 30-40 p.s.i. 的条件下摇晃约 2小时 （或氢气再无吸收） 终止反应。 滤除催化剂， 并用乙醇洗涤多次， 滤液浓缩后的粗产物经 柱分离 （洗脱剂为 MeOH/CH ₂ Cl ₂ ，)即可得到相应的二芳烃苯胺类或二 芳烃吡啶胺类化合物，

方法 B (选择性还原反应）： 二芳烃硝基苯或二芳烃硝基吡啶（ 1 mmol )的丁1^和水的混合溶液(30 1111，¥ 1 : 1) 加入少量氨水 (25%)， 10倍量的保险粉（ sodium hydrosulfite )在搅拌下分次加入反应瓶中。 反应液室温下搅拌约 2小时即可完成。 倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取， 分离，除去有机溶剂，粗产物用色谱柱分离 （洗脱剂为 MeOH/CH ₂ Cl ₂ ) 即可得到所需的相应的二芳烃苯胺或二芳烃吡 啶胺类目标化合物。 实施例 1 : 5- (4"-丙烯氛基 -2", 6"-二甲基苯酚基) - V ⁷ -i4，-氰基苯 基) -4-三氟甲基 -2-硝基苯胺 ί化合物 1)的制备

用对氰苯胺（ 130 mg， 1.1 mmol )和 2,4-二氯 -5-硝基三氟甲苯（ 260 mg , 1 mmol ) 为起始原料， 釆用中间体 I的通用合成方法即得到 5- 氯 _7V-(4-氰基苯基) -2-硝基 -4-三氟曱基苯胺（1-1 ) ( 281 mg )产率 82% , 黄色固体， 熔点 180-182°C; MS m/z (%) 359.2 (M+NH ₄ , 100), ϊ-1 与 4"-醛基 -2"，6"-二甲基苯酚用制备例 2中方法 Α偶联， 其产物溶于 15 mL THF中， 按制备例 2中方法 C与（EtO) ₂ P(0)CH ₂ CN( 1.5 mmol ) 和等摩尔量叔丁醇钾的 THF溶液反应， 搅拌约 3 h。 经常规后处理方 法得到的产物用中压柱分离纯化 （二氯曱烷 /曱醇） 得化合物 1， 熔点 248-250。C， 产率 87%， ^J H NMR δρριη 2.15 (6H， s, 2 CH ₃ )， 5.85 (1H， d, / = 16.4 Hz, =CH)， 6.27 (IH, s， ArH-6), 7.10 (2H， d, J = 8.8 Hz， ArH-2',6'), 7.21 (2H, s， ArH-3"，5，，)， 7.32 (1H， d, / = 16.4 Hz, CH=)， 7.52 (2H, d, / = 8.8 Hz, ArH-3',5'), 8.67 (IH, s, ArH-3), 9.91 (1H， s， NH); MS m/z (%) 501.1 (M+Na, 100)。 实施例 2 : 5-Γ4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 -(4，-氰基苯 基) -4-三氟曱基 -

将化合物 1于无水乙醇中， 5-10% Pd/C、 压力为 30-80 p.s.i.条件 下进行催化氢化（制备例 3中方法 A ) ， 反应约 2h， 滤除钯碳， 减压 除去溶剂， 经中压柱纯化 （二氯甲烷 /甲醇， 梯度淋洗） 得化合物 1， 产率 31 % , 椋色固体， NMR (CDC1 ₃ ) δρρηι 2.11 (6H， s， 2 X CH ₃ )， 2.61 (2H， t， J = 7.2 Hz, CH ₂ CN), 2.87 (2H, t, J = 7.2 Hz, ArCH ₂ ), 5.72 (1H， s, NH), 6.20 (1H， s, ArH-6), 6.64 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2，，6，)， 6.94 (2H， s, ArH-3",5"), 7.14 (1H， s， ArH-3), 7.44 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-3' ,5'); MS m/z (%) 451.1 (M+l, 100)。 实施例 3 : 5-(4"-丙烯氰基 -2"， 6"-二甲基苯酚基 )_ -ί4，-氰基苯 基) -4-甲氧羰基 -2-

以对氰苯胺和 2，4-二氯 -5-曱氧羰基 -硝基苯为起始物经制备例 1中 方法 Α偶合得中间体 1-2 [4-氯 -N ² - ( 4，-氰苯基 ) -5-甲氧羰基 -硝基苯】. 1-2与 2， 6-二曱 -4-醛苯酚经制备例 2中方法 A偶合、 丙烯 匕（方法 C )得化合物 3 ；收率 88%， 黄色固体， mp 260-262。C; ^l U NMR δρριη 2.16 (6H, s, 2 CH ₃ )， 3.96 (3H, s， OCH ₃ )， 5.84 (1H， d, J = 16.4 Hz, =CH)， 6.26 (IH, s, ArH-6), 7.08 (2H， d, 7 = 8.8 Hz, ArH-2%6'), 7.20 (2H， s, ArH-3，，，5，，)， 7.32 (1H， d， = 16.4 Hz, CH=)， 7.50 (2H， d，《/ = 8,8 Hz, ArH-3' ,5'), 9.00 (1H， s, ArH-3), 9.87 (IH, s， NH); MS m/z (%) 469.4 (M+l, 100). 实施例 4: 5-f4，，-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 V 4，-氰基苯基) -4- 甲氧羰基 -1， 2-苯二胺 (化合物 4)的制备 化合物 3经催化氢化 （制备例 3中方法 A )得类白色固体化合物 4 (产率 47%) , 熔点 236-238 。C。 'HNMR δρριη 2.13 (6H， s, 2 x CH ₃ -2，，，6，，)， 2.61 (2H, t, -CH ₂ -)， 2.87 (2H， t, Ar-CH ₂ -), 3.93 (3H, s， -COOCH3), 5.90 (1H， s， NH), 6.23 (IH, s, ArH-6), 6.69 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.93 (2H, s， ArH-3，，，5，，)， 7.43 (2H， d， = 8.8 Hz, ArH-3',5'), 7.45 (IH, s， ArH-3). MS m/z (%) 409.2 (M+l, 100)。 实施例 5 : iV 4，-氰基苯基) -5-(4"-丙烯氰基 -2", 6，，-二甲基苯酚 基) -4-羟甲基 -2-硝基 化合物 3 中酯基在 THF 与甲醇的混合溶剂中， 与硼氢化锂 ( LiBH ₄ )反应 1小时被还原成羟曱基， 即得化合物 5， 收率 91%， 黄 色固体， mp 232-234。C; ^! H NMR δ ppm 2.15 (6H， s， 2 x CH ₃ )， 4.89 (2H， s， OCH ₂ ), 5.85 (1H， d， / = 16.4 Hz, =CH)， 6.27 (1H， s， ArH-6), 7.05 (2H， d， / = 8.8 Hz, ArH-2，，6，)， 7.21 (2H， s， ArH-3",5"), 7.28 (IH, d / = 16.4 Hz, CH=), 7.47 (2H, d, / = 8.8 Hz, ArH-3，，5，)， 8.41 (IH, s， ArH-3), 9.70 (1H， s， NH); MS m/z (%) 439.3 (M-l, 100)。

实施例 6: 5-ί4，，-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 )-Λ^4，-氰基苯基) -4- 羟甲基 -1, 2苯二胺 ί化合物 6)的制备 化合物 5 ( 440 mg， l mmol) 经催化氢化（制备例 3中方法 A ) 得 化合物 6 (264 mg)，产率 64%, 类白色固体， 熔点 115-117。C， 'Η NMR (CDCI ₃ ) δ ppm 2.10 (6Η， s, 2 CH ₃ )， 2.61 (2H， t, = 7.2 Hz, CH ₂ CN), 2.87 (2H， t, = 7.2 Hz, ArCH ₂ )， 4.86 (2H， s， CH ₂ 0)， 5.54 (1H， s， NH), 6.04 (1H， s， ArH-6), 6.55 (2H, d， = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.91 (1H, s, ArH-3), 6.93 (2H， s， ArH-3",5"), 7.40 (2H, d, / = 8.8 Hz, ArH-3 %5') MS m/z (%) 413.4 (M+l， 100)。 实施例 7: 4-羧基 -5-(4"-丙烯氰基 -2", 6，，-二甲基苯臉基) - Ν ^! -(4,- 氰基苯基) - 2-硝基苯胺 化合物 3在 NaOH水液 (10%)存在下， 以甲醇和 THF混合溶剂中 室室温反应 4小时得化合物 7 (454 mg , l mmol) ， 收率 90% , mp 262-265。C; ^ NMR (DMSO-i ₆ ) δρρηι 2.06 (6Η, s, 2 CH ₃ )， 5.95 (1H， s, ArH-6), 6.44 (1H， d, 7 = 16.4 Hz, =CH)， 7.22 ( 2H, d, = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 7.47 (2H， s, ArH-3",5"), 7.58 (1H， d, / = 16.4 Hz, CH=)， 7.65 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2 ' ,6'), 8.72 (1H， s， ArH-3), 9.79(1H， s， NH), 13.21 (1H, s， COOH); MS /z (%) 453.4 (M-l， 100)。 实施例 8: 4-羧基 -5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 )- V 4，-氰基 苯基 I , 2苯二胺 （化 化合物 7经催化氢化反应（制备例 3中方法 A )得化合物 8， 产率 33.1 %。类白色固体， ¹ H NMR (CDC1 ₃ ) 6ppm 2.16 (6H, s, 2 x CH ₃ )， 2.64 (2H， t, J = 7.2 Hz, CH ₂ CN)， 2.91 (2H， t， J = 7.2 Hz, ArCH ₂ ), 6.08 (1H， s NH), 6.31 (1H， s, ArH-6), 6.76 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 7.01 (2H， s, ArH-3'%5"), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-3 ',5'), 7.73 (1H， s, ArH-3); MS m/z (%) 425.2 (M-l, 100)。 实施例 9 : Λ^4，-氰基苯基) -5-(4"-丙烯氣基 -2", 6"-二甲基苯酴 基) -4-酰胺基 -2-硝基 （化合物 9 ) 的制备

化合物 7与 SOCI ₂ ( 0.5 mL ) 在干燥的 THF中搅拌片刻， 冰浴 下加入胺水溶液（ 25-30% , lmL )搅 30分钟， 倒入冰水中， 析出固 体，过滤，经柱分离得化合物 9。收率 87%, 黄色固体， mp 278-280。C; ^! H NMR δ ppm 2.16 (6H， s, 2 x CH ₃ )， 5.88 (IH, d, 7 = 16.4 Hz, =CH), 6.29 (1H， s， ArH-6), 7.08 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2' ,6'), 7.24 (2H， s， ArH-3，，，5")， 7.33 (1H， d, 7 = 16.4 Hz, CH=)， 7.50 (2H， d, = 8.S Hz, ArH-3',5'), 9.30 (IH, s， ArH-3), 9.82 (1H， s， NH); MS m/z (%) 454.3 (M+l , 100)。 实施例 10 : 4-酰胺基 -Λ^-Μ'-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二曱 基苯酴基) - 1, 2苯二胺 化合物 9 (453 mg, lmmol) 经催化氢化（制备例 3中方法 A )得 化合物 10 (357 mg)， 产率 84% , 类白色固体， mp 274-276 。C; ^! H NMR (CDCI3) δρριη 2.14 (6H, s， 2 x CH ₃ )， 2.63 (2H， t, J = 7.2 Hz, CH ₂ CN), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz, ArCH ₂ )， 5.90 (IH, s， NH), 6.23 (1H， s, ArH-6), 6.70 (2H, d， J = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.99 (2H， s， ArH-3，，，5，，)， 7.43 (2H, d， J = 8.8 Hz, ArH-3',5'), 7.79 (IH, s, ArH-3), 5.93, 7.85 ( CONH ₂ ); MS m/z (%) 426.4 (M+1, 100)。 实施例 11: jV ¹ -^-氰基苯基) -5-ί4，，-丙浠氰基 -2", 6"-二曱基苯酚 基) _ ₄ _(Ν-甲基酰胺基) 备 化合物 7与 SOCI ₂ ( 0.5 mL )在干燥的 THF中搅拌片刻， 冰浴下 加入曱胺水溶液（25-30%， lmL )搅 30分钟， 倒入冰水中， 析出固 体， 过滤， 经硅胶柱分离得化合物 11。 收率 60% ， 黄色固体， mp 218-220。C; IH NMR δ ppm 2.17 (6H， s, 2 x CH ₃ )， 3.08 (3H, d， CH ₃ )， 5.88 (1H， d, J = 16.4Hz, =CH)， 6.28 (1H， s， ArH-6), 7.07 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2，，6，)， 7.25 (2H， s， ArH-3，，，5，，)， 7.34 (IH, d, J = 16.4Hz, CH=)， 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 7.50 (1H， NMe), 9.29 (1H， s， ArH-3), 9.78 (IH, s, NH); MS m/z (%) 468.3 (M+1, 100)。 实施例 12 : 5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 HV ⁷ -(4，-氰基苯 基) _4-(7V-曱基酰胺基) 制备

化合物 11 (467 mg, lmmol) 经催化氢化 (制备例 3中方法 A ) 得化合物 12(289 mg)，产率 66% ,类白色固体， mp 110-112。(：；」 H NMR (CDCb) δρρηι 2.10 (6H， s, 2 x CH ₃ )， 2.63 (2H， t, J = 7.2 Hz, CH ₂ CN), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz, ArCH ₂ )， 3.06 (3H, d， J = 4.8 Hz, OCH ₃ )， 5.85 (1H， s, NH), 6.21 (IH, s， ArH-6), 6.67 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.98 (2H, s， ArH-3",5"), 7.42 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-3',5'), 7.82 (1H， s ArH-3), 7.97 (IH, d， J = 4.8 Hz, CONH); MS m/z (%) 440.4 (M+1, 100)。 实施例 13 : N-M，-氰基苯基) -5-(4，，-丙烯氰基 -2", 6"-二甲基苯酴 基) -4-氨磺酰基 -2-硝基 以对氰苯胺和 2，4-二氯 -5-氨磺酰基 -硝基苯为起始物经制备例 1中 方法 A偶合得 4-氯 -N ² -( 4，-氰苯基）-5-氨磺酰基-硝基苯（中间体 1-3 ) . 1-3与 2， 6-二甲 -4-醛苯酚经制备例 2中方法 A偶合、 丙烯氰化（方法 C )得化合物 13。 收率 45%， 黄色固体， mp 198-200 。(：； Ή NMR (DMSO-i/ ₆ ) dppm 2.16 (6H, s, 2 CH ₃ ), 6.38 (1H， d, 7 - 16.4 Hz, =CH), 6.54 (I H, s， ArH-6), 7.32 (2H, s, ArH-3，，，5，，)， 7.51 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 7.52 (IH, d, = 16.4 Hz, -CHCN), 7.85 (2H， d, 7 = 8.8 Hz, ArH-3' ,5'), 8.25 (1H， s， ArH-3), 9.79 (IH, s， NH); MS m/z (%) 488 (M-l， 100), 实施例 14 : 5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基) - Λ^4，-氰基苯 基) -4-氨磺酰基 -1, 2 化合物 13 (489 mg , l mmol)经催化氢化反应（制备例 3中方法 A ) 化合物 14 (261 mg) , 产率 57%，类白色固体， mp 140-142。C; Ή NMR (CDCI ₃ ) 6ppm 2.13 (6H， s， 2 x CH ₃ ), 2.64 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH ₂ )， 2.86 (2H， t, J = 6.8 Hz, ArCH ₂ ), 6.14 (IH, s， NH), 6.33 (1H， s， ArH-6), 6.88 (IH, s， ArH-3), 6.93 (2H， s， ArH-3",5"), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz, ArH-2' ,6'), 7.57 (2H, d， J = 8.8 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 460.2 (M-l , 100)。 实施例 15: 6-f2.6-二甲基 -4-烯丙基-苯氧基) -2-(4-氰基苯胺基) -3- 硝基吡啶（化合物 15 ) 用制备例 1方法 B， 经对氰苯胺与 2 , 6 -二氯 - 3 -硝基吡定 偶合制备得 6-氯 -TV ² - ( 4，-氰基苯） -3-硝基吡啶（中间体 Π-1 ) , 再与 2， 6-二曱基 -4-烯丙基苯酚按制备例 2中偶合方法 B制得化合物 15。 实施例 16: jV 4-氰基苯胺基) - 6-f2,6-二甲基 -4-丙基苯氧基 3-氨 基吡啶 （化合物 16)的 化合物〗5 (402 mg, lmmol )经催化氢化 （制备例 3中方法 A ) 得 化合物 16 (140 mg)， 产率 38% , 灰色固体。 ，H NMR (DMSO-i/) δρριη 0.92 (3Η, t, J = 7.6 Hz, -CH ₃ )， 1.65 (2H， m， CH ₂ )， 2.01 (6H， s， ArCH ₃ x2), 2.55 (2H， m， ArCH ₂ ), 4,75 (2H， s, NH ₂ ), 6.37 (1H， d, J = 8.0 Hz, ArH-5), 6,97 (2H， s， ArH-3", 5"), 7.11 (1H， d， J = 8.0 Hz, ArH-4), 7.29 (2H, d， J = 8.8 Hz, ArH-2', 6，）， 7.38 (2H， d,， ArH-3', 5'), 8.30 (IH s， NH); MS m/z (%) 378 (M+l, 100)。 实施例 17 : V-(4，-氰基苯基 5-(4，，-羟甲基 -2", 6"-二甲基苯酚 基) -4-羟甲基 -2-硝基苯

中间体 1-1与 4"-^基 -2"，6"-二甲基苯酴用制备例 2方法 A偶联得 到的产物再经硼氢化锂在 THF和甲醇的混合溶剂中，室温搅拌 1小时， 即得还原到产物中间体化合物 17。收率 85%，黄色固体， mp 216-218。C; Ή NMR δρρπι 2.13 (6H, s, 2 x CH ₃ ), 4.66 and 4.88 (each 2H， d, CH ₂ 0) 6.28 (1H, s, ArH-6), 7.03 (2H, d， = 8.8 Hz, ArH-2，，6，)， 7.12 (2H， s, ArH-3，，，5，，)， 7.47 (2H， d, 7 = 8.8 Hz, ArH-3%5'), 8.38 (1H， s, ArH-3), 9.70 (1H, s, NH); MS m/z (%) 442.4 (M+Na, 100)。 实施例 18: A^-(4，-氰苯基) - 5-(4"-羟曱基 -2", 6"-二甲基苯酚基 4- 羟甲基 -1, 2苯二胺 （化

化合物 17 (419 mg, lmmol)经催化氢化 （制备例 3中方法 A )得 化合物 18(239 mg)， 产率 62% , 类白色固体； ^! H NMR (CDC1 ₃ ) δρρπι 2.12 (6Η， s, 2 CH ₃ )， 3.52 (2Η， s， ΝΗ ₂ )， 4.63 and 4.87 (each 2Η， s, ArCH ₂ 0), 5.48 (1H， s， NH), 6.06 (1H， s， ArH-6), 6.54 (2H， d, J = 8.8 Hz ArH-2，，6，)， 6.92 (1H， s， ArH-3), 7.08 (2H， s， ArH-3",5"), 7.39 (2H， d， J = 8.8 Hz, ArH-3' ,5'); MS m/z (%) 390.3 (M+l , 100)。 实施例 19: N-(4，-氰基苯基 5-(4，，-氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 )-4- 羟甲基 -2-硝基苯胺 (化合 19)的制备

中间体 1_2与 4"-氰基 -2"，6"-二甲基苯酴用制备例 2中方法 A偶联， 其中间环上酯基再经 LiBH ₄ 还原（方法同实施例 3) 得到化合物 19。 实施例 20 : 氰基苯胺基) -6-ί2,6-二氟 -4-丙烯腈-苯氧基) - 3- 硝基吡啶 （化合物 20)的制备 中间体 Π-l与 2,6-二氟 -4-醛基苯酚按制备例 2 中方法 Β偶联后， 经制备例 2中方法 Α偶合、 丙烯氰化 （方法 C )得化合物 20。 实施例 21: ^-(4-氰基苯胺基) -6-ί2,6-二氟 -4-丙氰基-苯氧基) - 3- 氨基吡啶 （化合物 21)

化合物 20(396 mg, lmmol )经催化氢化 （制备例 3中方法 A ) 得 化合物 21(198 mg)，产率 52%, 灰色固体; ^! H NMR (DMSO-^) 6ppm: 3.00-2.88 (4H， m， ArCH ₂ CH ₂ CN) 4.91 (2H， s， NH ₂ )， 6.55 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.15 (1H, d， J = 8.4 Hz, ArH-4), 7.35 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-2', 6，)， 7.39 (2H， d， J = 8.4 Hz, ArH-3", 5"), 7.40 (2H， d, J = 8.8 Hz, ArH-3', 5，)， 8.39 (1H， s， NH); MS m/z (%) 390 (M l, 100)。 实施例 22: 6-(2,6-二氟 -4-丙烯酸甲酯)苯氧基 -2-(4-氰基苯胺基) -3- 硝基吡啶 (化合物 22)的 中间体 Π-1与 2,6-二氟 -4-醛基苯酴按制备例 2中方法 A偶联后产 物与 Ph ₃ PCHCOOMe在氯仿中、 氮气保护下回流过夜， 浓缩反应液 后经柱层析纯化得化合物 22。

实施例 23: jV ² -i4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二氟 -4-丙酸甲酯苯氧基) - 3- 氨基吡啶 （化合物 23)的制备

化合物 22(452 mg, lmmol )经催化氢化 （制备例 3中方法 A ) 得 化合物 23 (158 mg)， 产率 40% , 灰色固体， mp 209-211。C; 'Η NMR (DMSO-</ ₆ ) δρριτι: 2.72 (2H, t, J - 7.6 Hz, CH ₂ CO)， 2.93 (2H, t, J = 7.6 Hz, ArCH ₂ )， 3.60 (3H, s, OCH ₃ ), 4.90 (2H， s, NH ₂ ), 6.54(1H， d， J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.15 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-4), 7.21 (2H， d, J = 9.2 Hz, ArH-3"， 5"), 7.39-7.34 (4H， m， ArH-2，，3，， 5，， 6，)， 8.39 (1H， s， NH); MS m/z (%) 423 (M-l, 100)。 实施例 24: V ² -(4-氰基苯胺基) -6-( ,6-二氟 -4-(3-羟丙基)苯氧基) - 3-氨基吡啶 （化合物 2

将化合物 22 (452 mg, lmmol ) 溶于 15 mL THF和 15 mL乙醇组 成的混合溶液中， 加入过量 Pd/C(10%)， 在压力为 15 Psi奈件下进行 催化氢化 （制备例 3中方法 A ) ， 6 h。 过滤掉 Pd/C 固体， 将滤液 至于冰水浴中冷却， 分批加入 280 mg (10 mmol) LiBH ₄ ，搅拌 30 min , 反应完全。 将反应液倒入 50 mL冰水中， 用 1 mol/L HC1调节 pH至 4-5， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 除去溶剂后经柱层析分离得化 合物 24 (264 mg), 收率 67%， 灰色固体， 'Η NMR (DMSO-i ₆ ) 6ppm: 1.76 (2H, m, CH ₂ )， 2.70 (2H， t, J = 2.8 Hz, CH ₂ 0), 3.43 (2H， t, J = 2.0 Hz, ArCH ₂ ), 4.52 (1H， br s， OH), 4.90 (2H， br s， NH ₂ ), 6.54 (1H， d, J = 8.4 Hz, ArH-5), 7.15 (3H, d， J = 8.4 Hz, ArH-4, 3", 5，，)， 7.36 (4H， s, ArH-2', 3% 5，， 6，)， 8.40 (1H, s, NH); MS m/z (%) 395 (M-l, 100)。 实施例 25: 6-ί2-溴 - g -4-丙烯腈 )-5-甲氧基苯氧基 )-2-(4-氰基苯 胺基) -3-硝基吡啶 （化 中间体 11-1与 2-溴 -6-曱氧基 -4-醛基苯酴按制备例 2中方法 A偶 联后的产物，再经制备例 2中方法 C与（EtO) ₂ P(0)CH ₂ CN反应得化合 物 25。 实施例 26: 6-(2-溴 -f丙氰基 )-5-甲氧基)苯氧基 -2-(4-氛基苯胺基) -3- 氨基吡啶 (化合物 26A)和 6-g-溴- (丙烯氰基) -5-曱氧基)苯氧基 -2 4-氰 基苯胺基) -3

化合物 25 (492 mg)用催化氢化还原 （制备例 3中方法 A ) ， 室温 搅拌 2小时， 经常规后处理， 柱层分离得化合物 26A ( 285 mg ) ， 收 率 61 % , 灰色固体， mp 242-244 °C, ^! H-NMR δρρηι 8.35 (IH, s, H), 7.69 (IH, d, / = 16.4 Hz, ArH-CH=CH), 7.65 (1H， s， ArH-5"), 7.55 (1H _; s， ArH-3"), 7.31 (4H， s, ArH-2', 3', 5，， 6，)， 7.13 (1H， d， = 8.0 Hz, ArH-4), 6.68 (1H， d， / = 8.0 Hz, ArH-5), 4.83 (2H， s, NH ₂ ), 3.75 (3H, s， ArOCiy , 3.00-2.88 (4H， m， ArCH ₂ CH ₂ CN); MS m/z 462 [M-l，100】。

化合物 25 (492 mg)用保险粉选择性还原 （制备例 3中方法 B )得 285mg化合物 26B , 产率 61 % ; 白色固体， 219-220。C; 'H NMR δ ppm 8.35 (1H， s， NH), 7.69 (1H， d， / = 16.4 Hz, ArCH=)， 7.65 (1H， s， ArH-3"), 7.55 (1H， s, ArH-5"), 7.31 (4H, br s, ArH-2% 3', 5，， 6，)， 7.13 (1H， d, = 8.8 Hz, PyH-4), 6.68 (1H， ά, J = 16.4 Hz, =CHCN), 6.48 (1H， d, / = 8.8 Hz, PyH-5), 4.83 (2H， s， NH ₂ ), 3.75 (3H， s， OCH ₃ ); MS m/z (%) 460.3 (M - 1, 100), 462.1 (M + 1, 60) _D 实施例 27: 3-硝基 -6- (2,6-二溴 -4- ( £ 丙烯氰基)苯氧基 )-2- 氰基苯胺基)吡啶 (化合 27)的制备 中间体 II-l与 2， 6-二溴 -4-醛苯酚按制备例 2中方法偶合， 其产 物再按该制备例中方法 C进行丙烯氰化得化合物 276。 实施例 28: 2-(4-氰基苯胺基) - 6-(2,6-二溴 -4-丙氰基)苯氧基 )-3-氨 基吡啶 (化合物 28)的制 化合物 27 ( 541 m )经催化氢化还原 （制备例 3中方法 A )得产 物化合物 28 ( 200 mg )，收率 43% ,灰色固体， mp 231-233 °C, ¹ H-NMR 6ppm: 8.39 (1H, s， NH), 8.15 (2H， s， ArH-3", 5，，)， 7.31-7.29 (4H, m， ArH-2', 3', 5', 6'), 7.16 (1H, d， = 8,0 Hz, ArH-4), 6.56 (1H， d, / = 8.0 Hz, ArH-5), 4.90 (2H, s， NH ₂ ), 3.00-2.88 (4H, m， ArCH ₂ CH ₂ CN); MS m/z 512 [M-l, 100]。 实施例 29: Λ^-ί4-氰基苯胺基) -6-(2,6-二氟 -4-(XF)-l-亚甲基丙酮基) 苯氧基） -3-硝基吡啶 (化 中间体 II-1与 2，6-二氟 -4-醛苯酚按制备例 2中方法 A偶合所得产 物再与丙酮在 NaOH水液（ 10%， 2 11^ )室温搅拌1小时，倒入水中， 调 pH到酸性， 析出固体， 过滤、 洗涤、 干燥后用快速制备色谱分离 得化合物 29, 黄色固体， mp 275-277 ° (：。 实施例 30: 7^-(4-氰基苯胺基)-6-(2,6-二氟-4-(2-丁酮基)苯氧� �)- 3-氨基吡啶 ί化合物 30)

化合物 29 (436 mg)经催化氢化（制备例 3中方法 A)得还原产 物化合物 30( 167 mg),收率 43%,灰色固体 mp 142-144 °C, 'H-NMR δρρηι: 8.42 (1Η， s, ΝΗ)， 7.40 (2Η， d, = 8.8 Hz, ArH-3', S，）， 7.35 (2H， d,7= 8.8 Hz, ArH-2', 6'), 7.19-7.14 (3H, m， ArH-4, 3", 5"), 6.55 (1H, d _: J = 8.0 Hz, ArH-5), 4.92 (2H， s， NH ₂ )， 2.87-2.81 (4H, m, MS m/z 407 [M-1, 阔。 实施例 31: N-(4，-氰基苯基) -5-ί4，，-氛基 -2", 6"-二曱基苯酚基 )-4- 氯甲基 -2-硝基苯胺 （化

化合物 19 的二氯曱烷溶液室温下滴入到三聚氯氰的 DMF 溶液 中， 升温至 70-80 °C， 搅拌约 l-2h， 倒入冰水中， 乙酸乙酯萃取， 千 燥， 过滤， 浓缩， 分离纯化得到化合物 31。 实施例 32: Ν-ί4，-氰基笨基) -5-M"-丙烯氰基 -2", 6"-二曱基苯酚

化合物 5 (105 mg, 0.24 mmol), 2-曱氧基溴乙烷 （50 mg, 0.36 mmol), K ₂ CO ₃ (104 mg, 0.75 mmol), DMF (5 mL)加入三口瓶中， 油浴 70 V， 6 h反映完毕。 将反应液倒入冰水， 调节 pH至中性， 有黄色 固体析出， 静置， 过滤干燥后， PTLC分离 （ CH ₂ Cl ₂ :CH ₃ OH 200: 1 ) 得黄褐色固体 52 mg， 收率 44% _β ^! H NMR δ ppm 8.29 (1Η, s, ArH-3), 7.38 (2H, d， = 8.0 Hz, ArH-3%5'), 7.33 (2H， d， = 16.0 Hz, CH=)， 7.23 (2H， s, ArH-3", 5"), 6.48 (1H， s， ArH-6), 6.44 (2H， d, / = 8.0 Hz, ArH-2', 6，)， 5.84 (1H， d, 7 = 16.0 Hz, =CH)， 5.02 (2H， d, = 4.0 Hz, CH ₂ 0), 3.75 (2H， t, 7 = 8.0 Hz, OCH ₂ CH ₂ 0)， 3.45 (2H, t, J = 12.0 Hz, OCH ₂ CH ₂ 0)， 3.02 (3H, s， OCH ₃ ), 2.15 (6H, s， 2 xCH ₃ ); MS m/z 499 (M + 1)。 实施例 33: Λ^-Μ'-氰基苯基) -5-(4"-丙烯氰基 -2", 6"-二甲基苯酚

化合物 32经 Na ₂ S ₂ 0 ₄ 还原（制备例 3中方法 B )得化合物 33， 产 率 22%， 白色固体。 'HNMR δ ppm 2.13 (6H, s， 2xCH ₃ )， 3.21 (3H, s， OCH ₃ )， 3.46 (2H， t, / = 7.0 Hz, CH ₂ 0)， 3.68 (4H， s， OCH ₂ , NH ₂ ) , 4.88 (2H, s， CH ₂ )， 5.79 (1H, d， = 16.4 Hz, =CH)， 5.98 (1H， s， ArH-6), 6.51 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.95 (1 H, s， ArH-3), 7.17 (2H， s, ArH-3，，，5")， 7.30 (1H， ά, J = 16.8 Hz, CH=), 7.37(2H， d, / = 7.2 Hz, ArH-3 ',5',); MS m/z (%) 483.4 (M+l, 47)， (M+Na, 100)。 实施例 34: 5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 V -(4，-氛基苯 基) _4_(2-环丙基胺曱基 )-1, 2-苯二胺 （化合物 34 ) 的制备

化合物 5(lg, 2.27 mmol )及三聚氯氰 ( 627 mg, 3.41 mmol )参照 实施例 31的方法制得相应的氯代化合物 800 mg,收率 77%. 该氯化物 ( 200 mg, 0.44 mmol )再溶于乙腈中， 水浴下加入环丙基胺（ 3滴）， 室温反应， TLC监测反应完全后分离得 130 m _g 相应的硝基化合物收 率 62%.硝基化合物（ 110 mg, 0.23 mmol )在乙醇中催化氢化得（制备 例 3中方法 A )得 60 mg化合物 34， 产率 58%， 白色固体。 ^NMR ppm 0.48 (4H, m, CH ₂ CH ₂ )， 2.10 (6H, s, 2xCH ₃ )， 2.23 (1H， m， CH), 2.14 (2H， t, 7 = 7.0 Hz, CH ₂ CN), 2.88 (2H， t, 7 = 7.0 Hz, ArCH ₂ )， 3.53 (2H, s， NH ₂ )， 3.99 (2H， s， ArCH ₂ )， 5.51 (1H， s, NH), 6.02 (IH, s, ArH-6), 6.54 (2H， d， / = 8.8 Hz, ArH-2，，6，)， 6.86 (1H， s， ArH-3), 6.94 (2H， s, ArH-3"，5，，)， 7.40 (2H， d, = 9.2 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 354.1 (M-98, 100)， 474.0 (M+Na, 10)。 实施例 35: 5-(4"-丙氣基 -2", 6"-二甲基苯酚基 WV ⁷ -(4，-氰基苯 基) -4-胺基 -1, 2, 4-苯三胺 化合物 5-(4"-丙烯氰基 -2"， 6"-二甲基苯酚基) - -(4，-氰基苯基) -2， 4-二硝基苯胺 (其制备方法请参考 J, Med. Chem. 2010, 51,8287-8296 ) 经催化氢化（制备例 3中方法 A )得化合物 40， 收率 70%, 白色固体， mp 118-20。C， 'Η NMR δ ppm 2.11 (6H, s, 2 CH ₃ )， 2.61 (2H， t, 7 = 7.2 Hz， CH ₂ CN), 2.86 (2H, t, / = 7.2 Hz, CH ₂ Ar)， 5.36 (IH, s， NH), 5.94 (IH, s, ArH-6), 6.30 (IH, s， ArH-3), 6.48 (2H， d, / = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.91 (2H， s， ArH-3", 5"), 7.37 (2H， d， = 8.8 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 398 (M + 1， 100)。 实施例 36: 5-M，，-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚基 V -(4，-氰基苯 基) -4-曱酰肼 -1, 2-苯二 （化合物 36 ) 的制备 化合物 7 (140 mg, 0.30 mmol) 与 SOCl ₂ (0.50 mL)反应后溶于干 燥的 THF (3 mL)，室温下緩慢滴加水合肼的水溶液 (85%， 1 mL) 搅拌 1 h. 经常规后处理得粗产物，经硅胶柱分离（MeOH/C H ₂ Cl ₂ ) 得 116 mg 二芳烃硝基苯化合物， 经催化氢化（制备例 3中方法 A )得化合物 36， 收率 75%, 白色固体； ¹ H NMR δ ppm 2.11 (6H， s， 2 x CH ₃ )， 2.61 (2H, J = 6.8 Hz， CH ₂ CN), 2.86 (2H, t, / = 6.8 Hz, CH ₂ Ar), 6.21 (IH, s， ArH-6), 6.30 (IH, s， NH), 6.48 (2H, d， = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.98 (2H， s, ArH-3", 5"), 7.00 (IH, s， ArH-3), 7.43 (IH, d, = 8.8 Hz, ArH-3%5'); MS m/z (%) 441 (M + 1, 100)。 实施例 37: 4-乙酰氧甲基 -^-(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙 6，，-二甲 基苯酚基) - 1,2-苯二胺（ 37) 的制备

将化合物 5 (93 mg, 0.21 mmol )、 氢氧化钠（30 mg, 0.75 mmol) 及 3 ml醋酸放入微波管中， 微波加热 100。C, 5 miii， 将反应液倒入适 量冰水中，室温搅拌，有黄色固体析出，抽滤 得黄色固体酯化合物 93 mg, 产率 95%。 该化合物（80 mg， 0.17 mmol)在乙醇中催化氢化（制备例 3 中方法 A)得 30 mg化合物 37, 产率 40,0%， 白色固体。 'HNMR (DMSO- ) δ ppm 2.04 (6H, s, 2xCH ₃ )， 2.09 (3H, s， COCH ₃ ), 2.78 (4H， s， ArCH ₂ CH ₂ CN)， 4.58 (2H， s, NH ₂ ), 5.19 (2H， s, CH ₂ 0)， 5.90 (1H， s， NH), 6.54 (2H， d, 7 = 9.2 Hz, ArH-2',6'), 6.87 (IH, s， ArH-6), 7.04 (2H, s， ArH-3",5"), 7.45 (2H， d, /= 8.8 Hz, ArH-3%5'), 8.08 (1H， s, ArH-3); MS ra/z (%) 395.2(M-59, 100)， 455.3 (M+l， 17)。 实施例 38·. V 4，-氰基苯基 W4，，-丙氰基 -2", 6，，-二甲基苯酚基 )-4- 甲氧甲基 -1,2-苯二胺（化合物 38) 的制备

化合物 5 ( 110 mg, 0.25 mmol )溶于二氯甲烷中， 加入至 CC1 ₄ 、 氯化铋（98 mg， 0.31 mmol )和甲醇的混合液中， 室温搅拌 2-6小时， ， 滤出不溶物， 有机相用无水硫酸钠干燥， 分离纯化得 80 mg甲醚硝基化 合物， 产率 61%, 黄色固体。 该硝基化合物 （150 mg， 0.33 mmol )在 乙醇中催化氢化 （制备例 3中方法 A ) 制得 110 mg化合物 38， 产率 79%, 白色固体。 'HNMR (CDC1 ₃ ) δ ppm 2.09 (6H， s， 2xCH ₃ ), 2.61(2H, t， J = 7.2 Hz, CH ₂ CN), 2.87(2H， t, / = 7.2 Hz, ArCH ₂ ), 3.52 (3H， s， OCH ₃ )， 4.67 (2H， s， CH ₂ 0), 5.56 (1H， s, NH), 6.03 (1H， s， ArH-6), 6.55 (2H， d， / = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.92 (2H， s， ArH-3"，5")， 6.99 (1H， s, ArH-3), 7.39 (2H d, ·/ = 8.8 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 427.3 (M+l， 100)。 实施例 39: 7V 4，-氰基苯基 5-i4，，-丙氛基 -2", 6"-二甲基苯酚基 )-4- 环丙酰氧甲基 -1, 2-苯二

化合物 5 ( 80 mg, 0.18 mmol )溶于二氯曱烷中， 加入环丙酰氯 ( 28.6 mg, 0.27 mmol ) ， 吡啶 l ml室温搅拌 4h， 反应完毕。 加入 5% 盐酸洗涤， 水洗， 无水硫酸钠干燥。 减压浓缩， 制备硅胶板或柱分离， 得黄色固体硝基化合物 74 mg, 收率 89%。 硝基化合物（ 180 mg )采用 催化氢化（制备例 3中方法 A )得 35 mg化合物 29， 产率 21%， 白色 固体。 'HNMR δ ppm 0.90 (2H， m， CH ₂ ), 1.06 (2H， m, CH ₂ )， 1.70 (1H， m，CH), 2.10 (6H， s， 2xCH ₃ ), 2.61 (2H， t, /= 6.8 Hz, CH ₂ CN), 2.87 (2H， t, 7 = 7.4 Hz, ArCH ₂ ), 3.48 (2H, s, NH ₂ ), 5.31 (2H， s， CH ₂ 0)， 5.56 (1H， s, NH), 6.06 (1H， s， ArH-6), 6.58 (2H， d， = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.92 (3H, s, ArH-3，3，，，5，，)， 7.41 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-3',5'). 实施例 40: Λ^4，-氰基苯基 5-f4，，-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚 基) -44N, N-二曱胺曱基 1-1, 2-苯二胺（化合物 40) 的制备

化合物 5(lg, 2.27 mmol )及三聚氯氰 ( 627 mg, 3.41 mmol )参照 实施例 31的方法制得相应的氯代化合物 800 mg,收率 77%. 该氯化物

( 200 mg, 0.44 mmol )再溶于乙腈中，冰浴下加入二甲胺水溶液（ 33%, 5滴）反应 (条件同实施例 34)完全后分离得 110 mg相应的硝基化合物， 收率 54%. 硝基化合物 （100mg， 0.21 mmol) 在乙酸乙酯中氢化催化

(制备例 3中方法 A) 得 70mg化合物 40, 产率 74。/。， 淡黄色固体。

'HNMR δ ppm 2.08 (6Η, s， 2xCH ₃ )， 2.39 (6H, s, 2xCH ₃ )， 2.61 (2H， t,/ = 7.2 Hz, CH ₂ CN), 2.87 (2H, t， = 7.2 Hz, ArCH ₂ ), 3.67 (2H， s， ArCH ₂ ), 5.51 (1H， s， NH), 6.02 (1H， s， ArH-6), 6.54 (2H， d， = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.94 (2H， s， ArH-3",5"), 7.01 (1H, s， ArH-3), 7.40 (2H， d， = 9.2 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 395.2 (M-45, 100)。 实施例 41: 7ν ⁷ -(4，-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚 基) -4-HV-乙基曱酰胺基 1-1， 2-苯二胺（化合物 41) 的制备

化合物 7 (300 mg， 0.66 mmol)溶于二氯亚砚（10 mL) 中， 回流 四小时后， 冷却至室温， 将反应液倒入石油醚中， 静置 10分钟， 抽滤 得黄色固体， 将固体溶于四氢呋喃 （10mL) ， 冷却至 0 ^e C， 加入乙胺 水溶液（3滴， 65-75%) ， 室温搅拌 1小时， 反应液经水洗， 无水硫酸 钠干燥， 减压浓缩， 粗品经柱纯化得黄色固体 130 mg， 产率 41%. 该硝 基化合物 （ 120 mg, 0.25 mmol)在乙酸乙酯中催化氢化（制备例 3中 方法 A)得 68 mg化合物 41， 产率 60%，白色固体。 HNMR ppm 1.24 (3H, t, J= 7.2 Hz, CH ₃ )， 2.13 (6H, s， 2xCH ₃ ), 2.60 (2H， t, J = 7.2 Hz, CH ₂ CN), 2.89 (2H， t, 7=7.0 Hz, ArCH ₂ ), 3.55 (2H， m, 7=7.2 Hz, 7=5.6 Hz, NHCH^), 5.88 (IH, s， NH), 6.21 (1H， s, ArH-6), 6.70 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.84 (1H， s， ArH-3), 7.00 (2H， s， ArH-3，，，5，，)， 7.41 (2H， d, J = 9.2 Hz, ArH-3',5'), 7.82 (IH, s， ArH-3), 7.98 (IH, t, / = 5.6 Hz, CONH); MS m/z (%) 454.4 (M+l, 100). 实施例 42: Λ^-ί4，-氰基苯基) -5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基笨酚 基 )_4-ίΝ， Ν-二曱基甲酰胺基 1-1， 2-苯二胺（化合物 42) 的制备

制备方法同实施例 41。 由化合物 7 (300 mg, 0.66 mmol) 经酰氯 化， 再与二曱胺水溶液（ 5滴， 33% )酰胺化得相应的硝基化合物 249 mg, 产率 79%， 黄色固体。 该硝基化合物 （ 227 mg， 0.47 mmol ) ， 在 乙酸乙酯中催化氢化（制备例 3中方法 A, 24h) 156 mg化合物 42， 产率 78%, 白色固体。 HNMR (CDC1 ₃ ) ό ppm 2.10 (6H， s， 2xCH ₃ ), 2.60 (2H， t, = 7.2 Hz, CH ₂ CN)， 2.86 (2H， t, / = 7.2 Hz, ArCH ₂ ), 3.10 (3H, s，CH ₃ )， 3.16 (3H, s， CH ₃ ), 3.60 (2H， s， NH ₂ ), 5.77 (IH, s， NH), 6.12 (IH, s， ArH-6), 6.60 (2H, d, = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.84 (1H， s, ArH-3), 6.92 (2H s, ArH-3，，，5，，)， 7.39 (2H， d, = 9.2 Hz, ArH-3',5'); MS m/z (%) 454 (M+l, 100) 。

实施例 43: - '- L基苯基 )-5-(4"-丙氰基 -2", 6"-二甲基苯酚 基) -4-『N-环丙基曱酰胺基 1- 43) 的制备

制备方法同实施例 41。 由化合物 7 (250 mg, 0.55 mmol) 经酰氯 化， 再与环丙胺（0.1 mL ) 醜胺化得相应的硝基化合物 170 mg, 产率 63%, 黄色固体。 该硝基化合物 （150 mg， 03 mmol ) ， 在乙酸乙酯中 催化氢化（制备例 3中方法 A, 约 7h ) 115 mg化合物 43， 产率 82%, 白色固体。白色固体。 'HNMR (CDC1 ₃ ) δ ppm 1.42 (4H, 2><CH ₂ ), 2.08 (6H s， 2xCH ₃ ), 2.17 (1H, m, CH), 2.60 (2H， t, J = 7.2 Hz, CH ₂ CN)， 2.86 (2H, t， / = 7.2 Hz, ArCH ₂ ), 4.66 (2H， br， NH ₂ ), 5.53 (1H, br, NH), 6.02 (1H， s, ArH-6), 6.54 (2H， d, = 8.8 Hz, ArH-2',6'), 6.91 (2H， s， ArH-3",5"), 6.97 (1H， s, ArH-3), 7.39 (2H, d, = 8.8 Hz, ArH-3%5'); MS m/z (%) 466 ( M+l , 100 ) 。

实施例 44: 抗 HIV活性试验 ( ZM-bl细胞模型）

参照文献 (Dang, Z, et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 7887-7891)进 行。 具体地， 在 96孔细胞培养板中， 分别将待测化合物的不同浓度溶 液与用 200 TCID50 的 NL4-3病毒感染的 TZM-bl细胞（来源于美国 国家卫生研究院， NIH ) 混合。 2 天后， 取出培养基并向每个孔加入 100 μΐ的 Bright Glo试剂， 用 Victor 2照度计检测细胞的荧光量。 用 CalcuSyn软件计算化合物的半数有效浓度 (EC ₅ 。)。结果如表 2中所示。

表 2: 本发明通式 I部分化合物的抗 HIV活性 (NL4-3HIV-野生）

26A 0.00325 21 6563 42 0.00617 >5 >810

26B 0.0257 21.3 1207 43 0.00133 >5 >3760

28 0.00033 8.21 24878

a 抑制半数病毒复制的有效浓度， 表示化合物的抗病毒活性;

b 抑制半数细胞生长的有效浓度， 表示化合物的细胞毒性； 化合物的选择性指数， 为毒性 CC ₅ 。值与活性 £<： ₅ 。值之比； 表 3: 部分高活性化合物的抗耐药病毒活性和类药性 质

e HIV-l RT的多耐药病毒株（美国 NIH提供）， 含 RT酶氨基酸 变异位点 M41L, V106A和 T215Y等， 对已有抗 HIV药物 AZT， ddl， 和非核苷类 RT酶抑制剂有耐药性；

f 变异氨基酸位于 HIV-RT 非核苷类抑制剂的结合位点；

水溶性和 logP 值为 pH2.0 条件下实测值 （ 方法参见 Edward H. Kerns and Li Di; 《 Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods》 ， pages 267, 283 ) ；

h 人肝微粒体孵化试验（方法参见 g中参考书， page 335 ) . 实施例 45: 化合物的 TZM-bl细胞毒性试验

参照文献 (Dang, Z, et al. J. Med. Chem. 2009, 52， 7887-7891)进 行。 具体地， 在 96孔细胞培养板中， 将 100 μΐ不同浓度的化合物 1 - 57 的溶液与等体积 TZM-bl 细胞 （来源于美国国家卫生研究院， NIH ) ( 5 X 10 ⁵ /mL ) 混合， 于 37 温育 4天， 加入 50 μΐ新鲜配制 的含 0.02 μΜ PMS的 XTT溶液 (lmg/mL)， 4 h后检测 450 nm处的光 密度。 用 CalcuSyn软件计算化合物的半数细胞毒性浓度 (CC ₅ 。)。 结果 列于上面的表 2。 上面的实验结果表明， 本发明式 I化合物是具有强抗 HIV活性的 新化合物， 且有良好的成药性。 因此， 本发明涉及的化合物极有可能 发展成为一类具有新型结构的抗 HIV新药。 尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描 述， 本领域技术人 员将会理解。 根据已经公开的所有教导， 可以对那些细节进行各种修 改和替换， 这些改变均在本发明的保护范围之内。 本发明的全部范围 由所附权利要求及其任何等同物给出。