LIU DAN (CN)
ZHONG HANG (CN)
ZHAO XUAN (CN)
JING YONGKUI (CN)
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中科专利商标代理有限责任公司 (CN)
| 权 利 要 Y为 CH、 N、 0。 R3和 R4与和它们所连接的氮原子一起形成 5元饱和及不饱和杂环基， 所述饱和及不饱和杂环基除了与 R3和 R4连接的氮原子外， 可以含有 0-2 个选自 N、 0和 S 的杂原子，且杂环基任选 1-3个相同或不同的 R5取代。 R为氢、 C「C1Q烷基、含杂原子的 C3— C7环垸基、 Ar、 ^Ar、 ^^A.， 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R6取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R7取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。 1^~1 2及 R5~R7分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （CrC4)垸基、 （CrC4) 垸氧基及其它取代基。 2、 根据权利要求 1所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物， 其特征在于： o o 通式 I中 X为一 (C¾)n—、 "^及 ， n为 1~3之间的整数； R3和 与和它们所连接的氮原子一起形成 5元饱和及不饱和杂环基， 所述饱和及不饱和杂环基除了与 R5和 R6连接的氮原子外， 可以含有 0-2 水选÷ 自 N、 0和 S 的杂原子，且杂环基任选 1-3个相同或不同的 R5取代。 R5分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （CrC4)垸基、 （CrC4)垸氧基及其它取代基。 3、 根据权利要求 1所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物， 其特征在于： 通式 II中 X为一 (C¾)n—、 1~3之间的整数； Y为 CH、 N、 O; 垸基、含杂原子的 C3—C7环垸基、 Ar、 Ar 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R6取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R7取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。 ~1 2及 R6~R7分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （CrC4)垸基、 （CrC4) 垸氧基及其它取代基。 4、 根据权利要求 3所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物， 其特征在于： 通式 II中 X为一 (C¾)n—， n为 1~3之间的整数， Y为 CH、 N、 O; 垸基、含杂原子的 C3—C7环垸基、 Ar、 Ar 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R6取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R7取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。 〜1 2及 R6〜R7分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （CrC4)垸基、 （CrC4) 垸氧基及其它取代基。 5、 根据权利要求 3所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物， 其特征在于： 通式 II中 X n为 1~3之间的整数， Y为 CH、 N、 O; 为氢^一^垸基 含杂原子的^一^环垸基、^、^^、^^^， 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R6取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R7取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。 ~1 2及 R6~R7分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 Y为 CH、 N、 O; 垸基、含杂原子的 C3—C7环垸基、 Ar、 Ar 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R6取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R7取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。 ~1 2及 R6~R7分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （CrC4)垸基、 （CrC4) 垸氧基及其它取代基。 7、 根据权利要求 3所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物， 其特征在于: 通式 II中 X为 Y为 CH、 N、 O; 为氢^一^垸基 含杂原子的^一^环垸基、^、"^^、^^^， 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R6取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R7取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。 ~1 2及 R6~R7分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （CrC4)垸基、 （CrC4) 垸氧基及其它取代基。 8、 一种药用组合物， 其特征在于： 该组合物包含权利要求 1-7 中任何一 项的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其光学活性体以及药物上可接受的 赋型剂。 9、 权利要求 1-7 中任何一项所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其光 学活性体在制备用于诱导细胞凋亡的抗肿瘤药物中的用途及应用。 10、权利要求 1-7中任何一项所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其光 |
2030年全世界癌症患者将突破 2600万， 死亡人数将达到 1700万。 化学 治疗是目前治疗肿瘤的有效方法之一。近些年 来， 肿瘤化疗取得了相当的 进歩， 使肿瘤患者生存时间明显延长， 特别是对白血病、 恶性淋巴瘤等的 治疗有了突破， 但对危害人类生命健康严重的、 占恶性肿瘤 90%以上的 实体瘤的治疗未能达到满意的效果， 因此，研究开发新型的抗肿瘤药物成 为迫切的需要。 青蒿素 (artemisinin)是从中药黄花蒿 annua L.)中提取分离得 到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合 物， 用于恶性疟疾的治疗。 随后， 研究者对青蒿素修饰改造得到的二氢青蒿素 (dihydroartemisinin：)、 青蒿琥酯 (artesunate；)、 蒿甲醚 (artemether；)、 蒿乙醚 (arteethe 等， 均具有较 强的抗疟疾作用， 且毒副作用较小。近年来的研究发现， 青蒿素及其衍生 物还具有其它多方面的药理作用，如抗肿瘤、 抗病毒、抗炎、免疫调节等。 其中，对青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性研究 受到了广泛关注。青蒿素及 其衍生物对包括白血病、乳腺癌、 宫颈癌、 卵巢癌、 胃癌、 结肠癌、肝癌、 胰腺癌、肺癌、骨肉瘤等在内的多种肿瘤细胞 都具有一定的抑制或杀伤作 用， 在治疗浓度下对正常细胞几乎无影响。其作用 机制可能是通过诱导肿 瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血 管生成、 逆转多药耐药等多 种作用途径而杀死肿瘤细胞。同时研究发现青 蒿素类化合物与传统化疗药 物不存在交叉耐药， 且能逆转肿瘤细胞的多药耐药。 因此， 青蒿素受到人 们的青睐， 已成为发现高效低毒新型抗癌药物的潜在先导 化合物。 本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了 一系列的氮杂环取代二 氢青蒿素衍生物， 体外抗肿瘤活性筛选结果表明， 合成的化合物具有较好 的抗肿瘤活性。 发明内容： 本发明的目的在于提供一系列氮杂环取代二氢 青蒿素衍生物，并提供 了其在抗肿瘤药物中的应用。 本发明涉及定义如下的通式 I和 II的衍生物，及其旋光异构体和临床 上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等。
x为一 (c¾) n ―、 ， n为 1-3 之间的整数。
Y为 CH、 N、 0。
R 3 和 R4与和它们所连接的氮原子一起形成 5元饱和及不饱和杂环基， 所述饱和及不饱和杂环基除了与 R 3 和 R 4 连接的氮原子外， 可以含有 0-2 个选自 N、 0和 S 的杂原子，且杂环基任选 1-3个相同或不同的 R 5 取代。
垸基、含杂原子的 C 3 —C 7 环垸基、 Ar、 Ar 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R 6 取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R 7 取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。
~1 2 及 R 5 ~R 7 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。 本发明优选定义通式 I的衍生物，及其旋光异构体和临床上可以接 ， n为 1~3之间的整数
R 3 和 与和它们所连接的氮原子一起形成 5元饱和及不饱和杂环基， 所述饱和及不饱和杂环基除了与 R 5 和 R 6 连接的氮原子外， 可以含有 0-2 个选 Θ Ν、 0和 S 的杂原子，且杂环基任选 1-3个相同或不同的 取代。
R 5 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 )垸氧基及其它取代基 ( 本发明优选定义通式 II的衍生物，及其旋光异构体和临床上可以接 -, 其中
X为一 (c¾) n ―、 ， n为 1~3之 间的整数；
Y为 CH、 N、 O; 垸基、含杂原子的 C 3 —C 7 环垸基、 Ar、 Ar 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R 6 取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R 7 取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。
~1 2 及 R 6 ~R 7 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。 本发明特别优选 X为八， 和 与和它们所连接的氮原子一起形 成 5元饱和及不饱和杂环基， 且 ~1 2 为任选取代的通式 I衍生物， 及其 旋光异构体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等； 本发明特别优选 X为\^ , 和 与和它们所连接的氮原子一起 形成 5元饱和杂环基， 且 R「R 2 为任选取代的通式 I衍生物， 及其旋光异 构体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等； o
本发明特别优选 X为^ ^， 和 与和它们所连接的氮原子一 起形成 5元饱和杂环基， 且 ~1 2 为任选取代的通式 I衍生物， 及其旋光 异构体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等； 本发明特别优选 X为八， Y为 CH， R为氢、 含杂原子的 C 3 — C 7 环垸基的通式 II衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受 片剂、胶囊、 注射剂、 软膏等，
~R 2 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧 基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。 本发明特别优选 X为八， Y为 N的通式 II衍生物， 及其旋光异构 体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等， 为氢^一^垸基 含杂原子的^一^环垸基、^、^^、^^^， 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R 6 取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R 7 取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。 ~1 2 及 R 6 ~R 7 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。 本发明特别优选 X为八， Y为 0的通式 II衍生物， 及其旋光异构 体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等， ~R 2 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧 基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。 本发明特别优选 X为\ ， Y为 CH， R为氢、 含杂原子的 C 3 — C 7 环垸基的通式 II衍生物，及其旋光异构体和临床上可以接受 片剂、胶囊、 注射剂、 软膏等， ~R 2 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧 基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。 本发明特别优选 为\^ , Y为 N的通式 II衍生物， 及其旋光异构 体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等， 为氢^一^垸基 含杂原子的^一^环垸基、^、^^、^^^， 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R 6 取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R 7 取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。 ~1 2 及 R 6 ~R 7 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。 本发明特别优选 为\^ , Y为 0的通式 II衍生物， 及其旋光异构 体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等， ~R 2 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧 基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。 o
本发明特别优选 X为^ ^， Y为 CH， R为氢、 含杂原子的 C 3 — c 7 环垸基的通式 II衍生物， 及其旋光异构体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等， ~R 2 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧 基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )烷基、 （C r C 4 ) 烷氧基及其它取代基。 O
本发明特别优选 X为^ ^， Y为 N的通式 II衍生物，及其旋光异 构体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等， 为氢^一^垸基 含杂原子的^一^环垸基、^、^^、^^^， 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R 6 取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R 7 取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。 ~1 2 及 R 6 ~R 7 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。 o
本发明特别优选 X为^ ^， Y为 0的通式 II衍生物，及其旋光异 构体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等， R「R 2 分别独立 地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟 基、羧基、硝基、氰基、 (C C 4 ) 垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。
本发明特别优选 ， Y为 N的通式 II衍生 及其旋光异构体和临床上可以接受的片剂、 胶囊、 注射剂、 软膏等， 垸基、含杂原子的 C 3 —C 7 环垸基、 Ar、 Ar 其中 Ar为任选 1-5个相同或不同的 R 6 取代苯基、 任选 1-5个相同或不同 的 R 7 取代 5-10元杂芳基， 所述杂芳基可以含有 1-3个选自 0、 N和S的 杂原子。 ~1 2 及 R 6 ~R 7 分别独立地选自氢、 卤素、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 羟基、 羧基、 硝基、 氰基、 （C r C 4 )垸基、 （C r C 4 ) 垸氧基及其它取代基。 本发明衍生物可以以立体异构体形式存在，这 些立体异构形式可以是 对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非 对映体， 也涉及它们各自的 混合物， 象非对映体一样， 可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为 立体异构的单一组分。 此外， 本发明还包括本发明衍生物的前药。 依据本发明， 前药是通式 I或 II的衍生物， 它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性 ， 但是在 给药后， 在生理条件下 (例如通过代谢、 溶剂分解或另外的方式：)被转化成 相应的生物活性形式。 除非另外指出， 本发明所用的术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘 ； "垸 基"是指直链或支链的垸基； "垸氧基"是指直链或支链的垸氧基； 本发明的特定衍生物可具有不对称中心，因此 以不同的对映体和非对 映体的形式存在。本发明涉及本发明衍生物的 所有旋光异构体、 消旋体及 其混合物。 "消旋体"是指含有等量的一对对映异构体的混 物。 本发明包括药物组合物， 该组合物含有通式 I或 II的衍生物， 及其旋 光异构体和药物上可接受的赋型剂。所述药物 上可接受的赋型剂是指任何 可用于药物领域的稀释剂、 辅助剂和 /或载体。 本发明的衍生物可以与其 他活性成分组合使用， 只要它们不产生其他不利的作用， 例如过敏反应。 本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其 中含有药物领域中常用 的一些赋形剂； 例如， 口服制剂 (如片剂， 胶囊剂， 溶液或混悬液： 可注 射的制剂 (如可注射的溶液或混悬液， 或者是可注射的干燥粉末， 在注射 前加入注射用水可立即使用： 局部制剂 (例如软膏或溶液 )。 用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可 得到的常见类型， 包 括： 口服制剂用的粘合剂、 润滑剂、 崩解剂、 助溶剂、 稀释剂、 稳定剂、 悬浮剂、 色素、 矫味剂等； 可注射制剂用的防腐剂、 加溶剂、 稳定剂等； 局部制剂用的基质、 稀释剂、 润滑剂、 防腐剂等。 药物制剂可以经口服或 胃肠外方式 (例如静脉内、 皮下、 腹膜内或局部:)给药， 如果某些药物在胃 部条件下是不稳定的， 可将其配制成肠衣片剂。 通过体外活性筛选及体内药效学研究，我们发 现本发明化合物具有抗 肿瘤活性， 因此本发明化合物可以用于制备治疗和 /或预防各种癌症的药 物， 如乳腺癌、 肺癌、 结肠癌、 直肠癌、 胃癌、 前列腺癌、 膀胱癌、 子宫 癌、 胰腺癌和卵巢癌等。 根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备 治疗和 /或预防各种癌 症， 本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法， 包括给予患有或易患有此 病的病人有效治疗量的根据本发明的衍生物。 通式 I和 II的二氢青蒿素衍 生物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主 体、给药的具体途径、被治 疗疾病的严重性而变化， 而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。 本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用 ，或者可以与一种或多 种其它抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将 各个治疗组分同时、顺序或 隔开给药来实现。 下文中提供的实施例和制备例进一歩阐明和举 例说明本发明化合物 及其制备方法。应当理解， 下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限 制本发明的范围。在下述实施例中， 除非另有说明， 否则具有一个手性中 心的分子以单一对应体的形式存在，如果不经 拆分也可以以外消旋混合物 存在。 单独的对映体 /非对映体可通过本领域技术人员已知的方法 得。 下面的合成路线描述了本发明的通式 I和 II衍生物的制备，所有的原 料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有 机化学领域普通技术人员熟 知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最 终衍生物都是通过这些示意 图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的 ，这些方法是有机化学领域 普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全 部可变因数如下文的定义或 如权利要求中的定义。
路线 2 按照本发明的通式 I和 II衍生物， 在路线 1和路线 2中， 各取代基如 发明内容部分所定义。 该路线产品纯度高， 原料易得， 收率稳定。 具体实施方式： 实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍 生物的核磁共振氢谱用 Bmker ARX-300/ ARX-600测定， 质谱用 Agilent 1100 LC/MSD测定； 所 用试剂均为分析纯或化学纯。 实施例 1 : (10 -Ο-[4-(1-四氢吡咯基甲基)苯基]二氢青蒿素的制 备 歩骤 A: 4-(1-四氢吡咯基甲基)苯酚的制备
将 1.22g (O.Olmol)对羟基苯甲醛溶于 30mL无水甲醇中， 搅拌下滴加 1.25mL (0.015mol)四氢吡咯， 室温搅拌 30min， 分批加入硼氢化钠 0.38g (O.Olmol), 加毕， 继续反应直至原料点消失。 减压浓缩溶液， 乙醇 -水重 结晶得到砖红色粉末状固体， 收率 78.2%。 歩骤 B: 青蒿素 -(10 -0-三氟乙酸酯的制备
将 2.84g (0.01mol)DHA、 1.52g (0.015mol)三乙胺、 50mL精制 C¾C1: 于冰盐浴下搅拌 30分钟， 滴加 3.15 g 0.015moi;)三氟乙酸酐 (TFAA), 搅拌 反应至 TLC监测无二氢青蒿素原料存在， 无须进行处理， 备用。 歩骤 C: (10 -Ο-[4-(1-四氢吡咯基甲基)苯基]二氢青蒿素的制 备
将 0.89g (0.005mol) 4-(1-四氢吡咯基甲基)苯酚， 加入到已制备好的 青蒿素活性酯反应液中， 室温下搅拌反应 24hr。 依次用 5 %NaOH 溶液 (30mLx3)洗， 50mL H 2 O洗， 50mL饱和 NaCl水溶液洗， CH 2 C1 2 层用无水 Na 2 S0 4 干燥过夜。 滤去干燥剂， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱分离 (石油 醚 ： 乙酸乙酯 = 3 : 1)， 得淡黄色固体， 收率 11.5 %， 熔点 52〜55°C。
MS: (M+H) 444.4；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 0.91 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.62 (m, IH), 1.65 (m, IH), 1.89 (m, 4H), 1.98 (m, IH), 2.02 (m, IH), 2.19 (m, IH), 2.61 (m, IH), 3.05 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 5.41 (s, IH), 5.60 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 7.46 (d, 2H)。 实施例 2: (105 Ο-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]二氢青蒿素的制备 歩骤 Α: 4-(1-咪唑基甲基)苯酚的制备
将 1.24g (O.Olmol)对羟基苄醇和 1.02g (0.015moi;)咪唑加入到圆底烧 瓶中， 90°C下共融反应。 自然冷却至室温， 加入 30mL乙酸乙酯， 有大量 固体析出， 抽滤， 以乙酸乙酯洗涤滤饼， 红外灯下干燥， 得到白色粉末状 固体， 收率 82.8%。 骤 B: 青蒿素 -(10 -0-三氟乙酸酯的制备
将 2.84g (0.01mol)DHA、 1.52g (0.015mol)三乙胺、 50mL精制 C¾C1 2 于冰盐浴下搅拌 30分钟， 滴加 3.15g (0.015moi;)三氟乙酸酐 (TFAA), 搅拌 反应至 TLC监测无二氢青蒿素原料存在， 无须进行处理， 备用。 歩骤 C: (105 Ο-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]二氢青蒿素的制备
将 0.87g (0.005mol) 4-(1-咪唑基甲基：)苯酚， 加入到已制备好的青蒿 素活性酯反应液中，室温下搅拌反应 24hr。依次用 5 %NaOH溶液30mLx3;) 洗， 50mL H 2 O洗， 50mL饱和 NaCl水溶液洗， CH 2 C1 2 层用无水 Na 2 S0 4 干燥过夜。 滤去干燥剂， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱分离 (石油醚 ： 乙 酸乙酯 = 3 : 1)， 得白色固体， 收率 17.5 %， 熔点 65〜67°C。
MS: (M+H) 441.3； J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 0.90 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.95 (d, J=7.2Hz ; 3H), 1.27 (s, 3H), 1.82 (m,lH), 2.00 (m, IH), 2.18 (m, IH), 2.58 (m, IH), 5.12 (s, 2H), 5.39 (s, IH), 5.54 (d, J=3.3Hz, IH), 7.04 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.1Hz, 2H
按照实施例 2的制备方法， 选择适当的原料， 制得实施例 3-实施例 4 的化合物。 实施例 3: (105 0-{4-[1-(1,2,3-三氮唑基)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 2的制备方法， 用原料 1,2,3-三氮唑代替实施例 2中的原 料咪唑而制备标题化合物， 熔点 148〜151 °C。
MS: (M+H) 442.4， (M+Na) 464.3 , (2M+H) 884.0；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 8.15 (IH, d, J=0.9Hz), 7.72 (IH, d, J=0.9Hz,), 7.29 (2H, d, J=8.7Hz), 7.06(2H, d, J=8.7Hz), 5.54 (IH, d, J=3.3Hz), 5.54 (2H, s), 2.59 (IH, m), 2.18 (IH, m), 2.01 (IH, m), 1.82 (IH, m), 1.27 (3H, s), 0.95 (3H, d, J=7.5Hz), 0.89 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 4: (105 Ο-{4-[1-(1,2,4-三氮唑基)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 2的制备方法， 用原料 1,2,4-三氮唑代替实施例 2中的原 料咪唑而制备标题化合物， 熔点 164〜168°C。
MS: (M+H) 442.4， （M+Na) 464.3， (2M+H) 884.0；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 8.63 (IH, s), 7.96 (IH, s), 7.27 (2H, d, J=8.7Hz), 7.05 (2H, d, J=8.7Hz), 5.54 (IH, d, J=3.0Hz), 5.39 (IH, s), 5.34 (2H, s), 2.58 (IH, m), 2.18 (IH, m), 2.01 (IH, m), 1.82 (IH, m), 1.28 (3H, s) ; 0.95 (3H, d, J=7.2Hz), 0.89 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 5: (105 Ο-{4-[1-哌啶甲基]苯基 聚 A: 4-(1-哌啶甲基：)苯酚的制备
将 1.22g (O.Olmol) 对羟基苯甲醛和 0.85g (O.Olmol) 哌啶加入到圆 底烧瓶中， 60°C下共融。 缓慢滴加 0.46g (O.Olmol) 的甲酸， 滴加完毕后 升温至 90°C回流反应 2hr。 自然冷却至室温， 加入 30mL乙酸乙酯， 有大 量棕褐色固体不溶于乙酸乙酯， 抽滤， 再用 30mL 乙酸乙酯冲洗滤饼， 红 外灯下干燥， 得棕褐色固体， 收率 21%。 歩骤 B: 青蒿素 -(10 -0-三氟乙酸酯的制备
将 2.84g (0.01mol)DHA、 1.52g (0.015mol)三乙胺、 50mL精制 C¾C1 2 于冰盐浴下搅拌 30分钟， 滴加 3.15g (0.015moi;)三氟乙酸酐 (TFAA), 搅拌 反应至 TLC监测无二氢青蒿素原料存在， 无须进行处理， 备用。 C: (105 Ο-{4-[1-哌啶甲基]苯基 将 0.96g (0.005mol) 4-(l-哌啶甲基)苯酚， 加入到已制备好的青蒿素 活性酯反应液中， 室温下搅拌反应 24hr。 依次用 5 %NaOH溶液30mLx3;) 洗， 50mL H 2 O洗， 50mL饱和 NaCl水溶液洗， C¾C1 2 层用无水 Na 2 S0 4 干燥过夜。 滤去干燥剂， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱分离 (石油醚 ： 乙 酸乙酯 = 15~10： 1)， 得棕色油状物， 收率 8.4%。
MS: (M+H) 458.5；
J H- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.27 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 5.48 (d, 1H),
5.48 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.97 (d, 3H).
按照实施例 5 的制备方法， 选择适当的原料， 制得实施例 6-实施例 19的化合物。 实施例 6: (105 Ο-{4-[1-(4-哌啶基哌啶:)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法，用原料 4-哌啶基哌啶代替实施例 5中的原 料哌啶而制备标题化合物， 棕色粉末状固体， 熔点： 125〜127°C。
MS: (M+H) 541.5；
J H- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.20 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.49 (d, 1H),
5.49 (s, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 2.83 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.97 (d, 3H). 实施例 7: (105 Ο-{4-[1-(4-甲基哌嗪)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法，用原料 4-甲基哌嗪代替实施例 5中的原料 哌啶而制备标题化合物， 棕色粉末状固体， 熔点： 45〜46°C。
MS: (M+H) 473.5；
J H- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.26 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.50 (d, IH),
5.47 (s, IH), 3.83 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.81 (m, IH), 2.75 (m, 2H), 2.39 (m, IH), 2.04 (m, IH), 1.93 (m, IH), 1.44 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.97 (d, 3H). 实施例 8: (105 Ο-{4-[1-(4-乙基哌嗪)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法，用原料 4-乙基哌嗪代替实施例 5中的原料 哌啶而制备标题化合物， 棕色油状物。
MS: (M+H) 487.5；
J H- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.20 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.48 (d, IH), 5.39 (s, IH), 3.52 (m, 2H), 2.82 (m, IH), 2.78 (m, 8H), 2.39 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.44 (s, 3H), 1.01 (m, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.92 (d, 3H). 实施例 9 : (105 O-{ 4 -[l-( 4 -异丙基哌嗪)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法，用原料 4-异丙基哌嗪代替实施例 5中的原 料哌啶而制备标题化合物， 棕色粉末状固体， 熔点： 130〜131 °C。
MS: (M+H) 501.5；
^- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.24 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 5.50 (d, IH),
5.48 (s, IH), 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.93 (m, 4H), 2.83 (m, IH), 2.39 (m, IH), 2.05 (m, IH), 1.94 (m, IH), 1.44 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.97 (d, 3H). 实施例 10: (105 Ο-{4-[1-(4-苯基哌嗪)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法，用原料 4-苯基哌嗪代替实施例 5中的原料 哌啶而制备标题化合物， 棕色粉末状固体， 熔点： 52〜53°C。
MS: (M+H) 535.5；
J H- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.27 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.87 (m, IH), 5.50 (d, IH), 5.50 (s, IH), 3.49 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.81 (m, IH), 2.60 (m, 4H), 2.38 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.44 (s, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.96 (d, 3H). 实施例 11 : (105 Ο-{4-[1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪]甲基： I苯基 }二氢青蒿素的 制备 按照实施例 5的制备方法， 用原料 4-(2-甲氧基苯基:)哌嗪代替实施例 5中的原料哌啶而制备标题化合物， 白色固体， 熔点： 135〜137°C。
MS: (M+H)565.3， （2M+Na+)1129;
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.26 (2H, d, J=8.1Hz), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz), 6.92 (2H, d, J=8.1Hz), 6.87 (2H, d, J=8.4Hz), 5.53 (IH, d, J=3.0Hz), 5.43 (IH, s), 3.76 (4H, s), 3.48 (2H, s), 2.95 (4H, s), 2.58 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.09 (3H, s), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.29 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.0Hz)。 实施例 12: (105 Ο-{4-[1-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪]甲基]苯基 }二氢青蒿素 的制备 按照实施例 5的制备方法， 用原料 4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪代替实施 例 5中的原料哌啶而制备标题化合物， 淡黄色固体， 熔点： 65〜67°C。
MS: (M+H)603.2, (M+Na+)625.2;
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.40 (IH, t), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.19 (IH, d, J=8.4Hz), 7.13 (IH, s), 7.05 (IH, d, J=8.4Hz), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz), 5.53 (IH, d, J=3.0Hz), 5.43 (IH, s) , 3.47 (2H, s), 3.21 (4H, s), 2.59 (IH, m), 2.50 (4H, s), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 13: (105 Ο-{4-[1-[4-(4-氟苯基)哌嗪]甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法， 用原料 4-(4-氟代苯基)哌嗪代替实施例 5 中的原料哌啶而制备标题化合物， 白色固体， 熔点： 71〜73 °C。
MS: (M+H)553.5， (M+Na + )575.4, (2M+H)1105.4；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.26 (2H, d, J=8.7Hz), 7.04 (2H, d, J=8.4Hz), 7.01 (2H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J=8.4Hz), 5.53 (IH, d, J=3.3Hz), 5.43 (IH, s), 3.46 (2H, s), 3.06 (4H, s), 2.60 (IH, m), 2.50 (4H, s), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.29 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 14: (105 Ο-{4-[1-(4-(2-吡啶基)哌嗪)甲基： I苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法， 用原料 吡啶基:)哌嗪代替实施例 5中 的原料哌啶而制备标题化合物， 淡黄色固体， 熔点： 68〜70°C。
MS: (M+H) 536.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 8.08 (IH, d, J=1.5Hz), 7.51 (IH, m), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz), 6.78 (IH, d, J=8.4Hz), 6.62 (IH m), 5.53 (IH, d, J=3.3Hz), 5.43 (IH, s), 3.45 (2H, s), 3.41 (4H, s), 2.60 (IH, m), 2.43 (4H, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.29 (3H, s), 1.08 (3H, d, J=7.2Hz), 0.97 (3H, d, J=7.5Hz)。 实施例 15: (105 Ο-{4-[1-(4-(2-嘧啶基)哌嗪)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法， 用原料 嘧啶基:)哌嗪代替实施例 5中 的原料哌啶而制备标题化合物， 淡黄色固体， 熔点： 63〜65°C。
MS: (M+H) 536.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 8.34 (2H, d, J=4.5Hz), 7.26 (2H, d, J=8.4Hz), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz), 6.60 (IH, t), 5.53 (IH, d, J=3.3Hz), 5.43 (IH s), 3.71 (4H, s), 3.44 (2H, s), 2.60 (IH, m), 2.40 (4H, s), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.29 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.0Hz 实施例 16: (105 Ο-{4-[1-(4-苄基哌嗪)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法，用原料 4-苄基哌嗪代替实施例 5中的原料 哌啶而制备标题化合物， 棕色油状物。 MS: (M+H) 549.5；
J H- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.32 (m, 6H), 7.11 (m, 3H), 5.50 (d, IH), 5.45 (s, IH), 4.01 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.82 (m, IH), 2.80 (m, 4H), 2.38 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.92 (m, IH), 1.44 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.96 (d, 3H)。 实施例 17: (105 Ο-{4-[1-(4-肉桂基哌嗪)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法，用原料 4-肉桂基哌嗪代替实施例 1中的原 料哌啶而制备标题化合物， 棕色粉末状固体， 熔点： 50〜51 °C。
MS: (M+H) 575.7；
J H- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.35 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.21(m, 3H),
7.03 (d, 2H), 6.51(d, IH), 6.26(d, IH), 5.47 (d, IH), 5.47(s, IH), 3.47(m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.82 (m, IH), 2.78 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.38 (m, IH), 2.04 (m ; IH), 1.92 (m, IH), 1.42 (s, 3H), 0.99 (d, 3H), 0.96 (d, 3H). 实施例 18: (105 Ο-{3-[1-(4-苯基哌嗪)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法， 分别用原料 4-苯基哌嗪和 3-羟基苯甲醛 代替实施例 5 中的原料哌啶和 4-羟基苯甲醛而制备标题化合物， 白色固 体， 熔点： 118〜121 °C。
MS: (M+H) 535.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.22 (IH, m), 7.18 (2H, d, J=7.8Hz),
7.04 (IH, s), 6.99 (2H, d, J=7.8Hz), 6.91 (2H, d, J=8.4Hz), 6.76 (IH, t), 5.54 (IH, d, J=3.0Hz), 5.43 (IH, s), 3.50 (2H, s), 3.13 (4H, s), 2.60 (IH, m), 2.50 (4H, s), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 19: (105 Ο-{3-[1-(4-苄基哌嗪)甲基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 5的制备方法， 分别用原料 4-苄基哌嗪和 3-羟基苯甲醛 代替实施例 5 中的原料哌啶和 4-羟基苯甲醛而制备标题化合物， 白色固 体， 熔点： 61〜63 °C。
MS: (M+H) 549.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.31 (IH, m), 7.28 (2H, d, J=7.8Hz), 7.26 (IH, s), 7.24 (2H, d, J=7.8Hz), 6.97 (IH, t), 6.92 (2H, d, J=7.8Hz), 5.52 (IH, d, J=3.3Hz), 5.41 (IH, s), 3.45 (2H, s), 3.43 (2H, s), 3.34 (4H, s), 2.59 (IH, m), 2.38 (4H, s), 2.20 (IH, m), 2.01 (IH, m), 1.88 (IH, m), 1.27 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 20: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(l-四氢吡咯) 丙烯 -1-基]苯基 }二氢 青蒿素的制备
歩骤 A: 1-(1-四氢吡咯基) -3-(4-羟基苯基) -2-丙烯 -1-酮的制备
将 1.64g (O.Olmol)对羟基肉桂酸和 1.012g (O.Olmol)三乙胺溶解于 30mL精制 CH 2 C1 2 中， 搅拌回流 20分钟。 缓慢滴加 0.87mL (0.012mol)二 氯亚砜， 继续回流搅拌 2h， 自然冷却至室温， 蒸干溶剂后得到黄色固体。 将得到的黄色固体溶于 30mL精制 CH 2 C1 2 中， 加入 0.78g O.Ollmol)四 吡咯， 回流状态下搅拌反应。 减压蒸除溶剂得到白色固体， 收率 56.5% £ 歩骤 B: 青蒿素 -(10 -0-三氟乙酸酯的制备
将 2.84g (0.01mol)DHA、 1.52g (0.015mol)三乙胺、 50mL精制 CH 2 C1 2 于冰盐浴下搅拌 30分钟， 滴加 3.15g (0.015moi;)三氟乙酸酐 (TFAA), 搅拌 反应至 TLC监测无二氢青蒿素原料存在， 无须进行处理， 备用。 歩骤 C: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(1-四氢吡咯) 丙烯 -1-基]苯基 }二 氢青蒿素的制备
将 1.09g (0.005mol) 1-(1-四氢吡咯基) -3-(4-羟基苯基) -2-丙烯 -1 -酮， 加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室 温下搅拌反应 24hr。依次用 5 %NaOH溶液 (30mLx3)洗， 50mL ¾O洗， 50mL饱和 NaCl水溶液洗， C¾C1 2 层用无水 Na 2 S0 4 干燥过夜。 滤去干燥剂， 减压浓缩滤液， 用硅胶 柱色谱分离 (石油醚 ： 乙酸乙酯 = 3~1 : 1)， 得白色固体， 收率 10.3 %， 熔 点 165〜167 °C。 MS: (M+H) 484， (M+Na) 506；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.65 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43 (IH, d, J=15.3Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz), 6.85 (IH, d, J=15.3Hz), 5.63 (IH, d, J=3.0Hz), 5.40 (IH, s), 3.62 (2H, m), 3.39 (2H, m), 2.61 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.89 (IH, m), 1.82 (4H, m), 1.29 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.0Hz)。
按照实施例 20的制备方法，选择适当的原料，制得实施例 21-实施例 30的化合物。
实施例 21 : (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(4-吗啉基 )-1-( )-丙烯 -1-基]苯基 }二氢青 蒿素的制备
按照实施例 20的制备方法，用原料吗啉代替实施例 20中的原料四氢 吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 熔点： 85〜86°C。
MS: (M+H) 500.6；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.68 (2H, d, J=8.4Hz), 7.48 (IH, d, J=15.3Hz), 7.13 (IH, d, J=15.3Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz), 5.64 (IH, d, J=3.0Hz), 5.41 (IH, s), 3.70 (2H, m), 3.60 (6H, m), 2.62 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.29 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.0Hz) o
实施例 22: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(l-哌啶基 )-1-( )-丙烯 -1-基]苯基 }二氢青 蒿素的制备
按照实施例 20的制备方法，用原料哌啶代替实施例 20中的原料四氢 吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 熔点： 165〜167°C。 MS: (M+H) 498.4； (M+Na) 520.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.62 (IH, d, J=15.3Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 6.80 (IH, d, J=15.3Hz), 5.54 (IH, d, J=2.1Hz), 5.48 (IH, s), 3.64 (4H, s), 2.83 (IH, m), 2.39 (IH, m), 2.07 (IH, m), 1.95 (IH, m), 1.65 (4H, m), 1.45 (3H, s), 1.03 (3H, d, J=7.2Hz), 0.97 (3H, d, J=6.0Hz
实施例 23: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(4-哌啶基哌啶) 丙烯 -1-基]苯基 }二 氢青蒿素的制备
按照实施例 20的制备方法，用原料 4-哌啶基哌啶代替实施例 20中的 原料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 熔点： 125〜126°C。
MS: (M+H) 581.5； (M+Na) 603.5；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.69 (2H, d, J=8.7Hz), 7.45 (IH, d, J=15.3Hz), 7.15 (IH, d, J=15.3Hz), 7.09 (2H, d, J=8.7Hz), 5.63 (IH, d, J=3.0Hz), 5.40 (IH, s), 4.54 (IH, m), 4.36 (IH, m), 3.01 (4H, m), 2.74 (4H, m), 2.61 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.03 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.29 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.0Hz)。
实施例 24: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(4-甲基哌嗪) 丙烯 -1-基]苯基 }二氢 青蒿素的制备
按照实施例 20的制备方法，用原料 4-甲基哌嗪代替实施例 20中的原 料四氢吡咯而制备标题化合物， 棕色固体， 熔点： 92〜93 °C。
MS: (M+H) 515.5； J H- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.64 (IH, d, J = 15.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (IH, d, J = 15.3 Hz), 5.53 (IH, d, J = 3.0 Hz), 5.45 (IH, s), 3.76 (4H, m), 2.82 (IH, m), 2.53 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.32 (IH, m), 2.03 (IH, m), 1.91 (IH, m), 1.72 (IH, d), 1.68 (IH, d), 1.43 (3H, s), 1.02 (3H, d, J = 8.4 Hz), 0.96 (3H, d, J = 5.7 Hz)。
实施例 25: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(4-乙基哌嗪) 丙烯 -1-基]苯基 }二氢 青蒿素的制备
按照实施例 20的制备方法，用原料 4-乙基哌嗪代替实施例 20中的原 料四氢吡咯而制备标题化合物， 棕色固体， 熔点: 58〜59°C。
MS: (M+H) 527.4, (M+Na+) 549.3, (M+K+) 565.3；
J H- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.61 (d, IH), 7.43 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.73 (d, IH), 5.51 (d, IH), 5.43 (s, IH), 3.74 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.79 (m, IH), 2.48 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.36 (m, IH), 2.07 (m, IH), 1.95 (m, IH), 1.71 (d, IH), 1.68 (d, IH), 1.41(s, 3H), 1.11 (m, 3H), 0.99 (d, 3H), 0.93 (d, 3H)。
实施例 26: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(4-苯基哌嗪) 丙烯 -1-基]苯基 }二氢 青蒿素的制备
按照实施例 20的制备方法，用原料 4-苯基哌嗪代替实施例 20中的原 料四氢吡咯而制备标题化合物， 棕色固体， 熔点: 88〜89°C。
MS: (M+H) 589.4, (M+Na + ) 611.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.78 (d, IH), 7.67 (d, 2H), 7.45 (d, IH), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.64 (d, IH), 5.40 (s, IH), 3.70 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.62 (m, IH), 2.39 (m, 4H), 2.20 (m, IH), 2.00 (m, IH), 1.93 (m, IH), 1.64 (d, IH), 1.55 (d, IH), 1.38 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.90 (d, 3H). 实施例 27: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪) 丙烯 -1-基] 苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 20的制备方法，用原料 4-(2-甲氧基苯基:)哌嗪代替实施例 20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 熔点： 144〜146°C。
MS: (M+H) 605.3, (M+Na + ) 627.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47 (IH, d, J=15.3Hz), 7.18 (IH, d, J=15.3Hz), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 6.96 (2H, m), 6.90 (2H, m), 5.64 (IH, d, J=2.4Hz), 5.41 (IH, s), 3.80 (3H, s), 3.71 (4H, m), 2.97 (4H, s), 2.61 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.01 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.29 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=6.0Hz) 实施例 28: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪) 丙烯 -1- 基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 20的制备方法，用原料 4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪代替实施 例 20中的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色 体，熔点： 101〜103°C。
MS: (M+H) 643.4, (M+Na + ) 665.4；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.70 (2H, d, J=8.7Hz), 7.50 (IH, d, J=15.3Hz), 7.43 (IH, d, J=8.4Hz), 7.26 (IH, d, J=8.4Hz), 7.22 (IH, s), 7.20 (IH, d, J=15.3Hz), 7.10 (2H, d, J=8.7Hz), 7.10 (IH, m), 5.64 (IH, d, J=3.0Hz) ; 5.41 (IH, s), 3.85 (4H, m), 3.28 (4H, m), 2.62 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (1R m), 1.85 (IH, m), 1.29 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.5Hz), 0.90 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 29: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(4-苄基哌嗪) 丙烯 -1-基]苯基 }二氢 青蒿素的制备 按照实施例 20的制备方法，用原料 4-苄基哌嗪代替实施例 20中的原 料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 熔点： 98〜99°C。
MS: (M+H) 589.5；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.79 (IH, m), 7.67 (2H, d, J=8.1Hz), 7.45 (IH, d, J=15.6Hz), 7.32 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.14 (IH, d, J=15.6Hz), 7.08 (2H, d, J=8.1Hz), 5.64 (IH, d, J=3.0Hz), 5.40 (IH, s), 3.69 (2H, s), 3.54 (4H, m), 2.61 (IH, m), 2.38 (4H, s), 2.15 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.29 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 0.91 (3H, d, J=6.0Hz)。 实施例 30: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(4-(2-吡啶基)哌嗪) 丙烯 -1-基]苯基 } 二氢青蒿素的制备 按照实施例 20的制备方法， 用原料 4-(2-吡啶基:)哌嗪代替实施例 20 中的原料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 熔点： 67〜69°C。
MS: (M+H) 576.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 8.23 (IH, d, J=3.3Hz), 7.72 (IH, d, J=15.3Hz), 7.57 (IH, d, J=15.3Hz), 7.54 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=8.4Hz), 6.69 (2H, d, J=8.4Hz), 5.56 (IH, d, J=3.0Hz), 5.48 (IH, s), 3.85 (4H, m), 3.65 (4H, m), 2.84 (IH, m), 2.40 (IH, m), 2.07 (IH, m), 1.95 (IH, m), 1.46 (3H, s), 1.04 (3H, d, J=7.2Hz), 0.98 (3H, d, J=6.0Hz)。 实施例 31 : 4-[(105 二氢青蒿素 -10-O-基： I苯基丙烯酸 -[4-(3-氧代 -3-哌啶基 -1-( -丙烯 -1-基)]苯酯的制备 歩骤 A: 对羟基肉桂酸 -4-(3-氧代 -3-哌啶基 -1-丙烯基)苯酯的制备
将 1.64g (O.Olmol)对羟基肉桂酸和 1.012g (O.Olmol)三乙胺溶解于 30mL精制 CH 2 C1 2 中， 搅拌回流 20分钟。 缓慢滴加 0.87mL (0.012mol)二 氯亚砜， 继续回流搅拌 2h， 自然冷却至室温， 蒸干溶剂后得到黄色固体。 将得到的黄色固体溶于 30mL精制 CH 2 C1 2 中，加入 0.94g O.Ollmoi;)哌啶， 回流状态下搅拌反应。 减压蒸除溶剂得到白色固体， 收率 39.2%。 歩骤 B: 青蒿素 -(10 -0-三氟乙酸酯的制备
将 2.84g (0.01mol)DHA、 1.52g (0.015mol)三乙胺、 50mL精制 C¾C1 2 于冰盐浴下搅拌 30分钟， 滴加 3.15g (0.015moi;)三氟乙酸酐 (TFAA), 搅拌 反应至 TLC监测无二氢青蒿素原料存在， 无须进行处理， 备用。 C: (105 Ο-{4-[3-氧代 -3-(1-四氢吡咯) 丙烯 -1-基]苯基
将 1.78g (0.005mol) 对羟基肉桂酸 -4-(3-氧代 -3-哌啶基 -1-丙烯基)苯 酯， 加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中， 室温下搅拌反应 24hr。依 次用 5 %NaOH溶液 (30mLx3)洗， 50mL ¾0洗， 50mL饱和 NaCl水溶液 洗， C¾C1 2 层用无水 Na 2 S0 4 干燥过夜。 滤去干燥剂， 减压浓缩滤液， 用 硅胶柱色谱分离 (石油醚 ： 乙酸乙酯 = 3~1 : 1)，得白色固体，收率 10.3 % , 熔点 160〜163°C。
MS: (M+H) 644.3, (M+Na) 666.3；
J H- MR (300 MHz, CDC1 3 ): 7.85 (IH, d, J=15.9Hz), 7.79 (4H, d, J=8.7Hz), 7.49 (IH, d, J=15.3Hz), 7.28 (IH, d, J=15.3Hz), 7.24 (2H, d, J=8.7Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 6.77 (IH, d, J=15.9Hz), 5.69 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 3.60 (4H, m), 2.62 (IH, m), 2.15 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.52 (4H, m), 1.30 (3H, s), 0.98 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz 实施例 32: 4-[(105 二氢青蒿素 -10-O-基]苯基丙烯酸 -[4-(3-氧代 -3-(4-(2- 嘧啶基)哌嗪) 丙烯 -1-基)]苯酯的制备 按照实施例 31 的制备方法， 用原料 4-(2-嘧啶基:)哌嗪代替实施例 31 中的原料哌啶而制备标题化合物， 白色固体， 熔点： 117〜119°C。
MS: (M+H) 723.6, (M+Na) 745.7；
J H- MR (300 MHz , CDC1 3 ): 8.40 (2H, d, J=4.5Hz),7.84 (IH, d, J=15.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz), 7.56 (IH, d, J=15.3Hz), 7.33 (IH, d, J=15.3Hz), 7.27 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 6.77 (IH, d, J=15.9Hz), 6.67 (IH, m), 5.69 (IH, d, J=2.4Hz), 5.42 (IH, s), 3.80 (8H, m), 2.63 (IH, m), 2.16 (IH, m), 2.03 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.30 (3H, s), 0.98 (3H, d, J=6.9Hz), 0.91 (3H, d, J=6.0Hz)。 实施例 33: (105 Ο-{4-[2-(1-四氢吡咯基) -2-氧代乙基]苯基 }二氢青蒿素的 制备
歩骤 A: 1-(1-四氢吡咯基) -2-(4-羟基苯基) -乙酮的制备
将 1.52g (0.01mol)对羟基苯乙酸和 1.012g (O.Olmol)三乙胺溶解于 30mL精制 CH 2 C1 2 中， 搅拌回流 20分钟。 缓慢滴加 0.87mL (0.012mol)二 氯亚砜， 继续回流搅拌 2h， 自然冷却至室温， 0.78 g (0.011moi;)四氢吡咯， 回流状态下搅拌反应 2h。 反应结束后直接用硅胶柱色谱分离 （二氯甲垸- 丙酮， V : V=5~1 : 1 )， 得浅黄色油状物， 收率 46.7%。
骤 B: 青蒿素 -(10 -0-三氟乙酸酯的制备 将 2.84g (0.01mol)DHA、 1.52g (0.015mol)三乙胺、 50mL精制 C¾C1 2 于冰盐浴下搅拌 30分钟， 滴加 3.15g (0.015moi;)三氟乙酸酐 (TFAA), 搅拌 反应至 TLC监测无二氢青蒿素原料存在， 无须进行处理， 备用。
^骤 C: (10 -Ο-{4-[2-(1-四氢吡咯基) -2-氧代乙基]苯基 }二氢青蒿素的制 备
将 1.03g (0.005mol) 1-(1-四氢吡咯基) -2-(4-羟基苯基) -乙酮， 加入到 已制备好的青蒿素活性酯反应液中， 室温下搅拌反应 24hr。 依次用 5 % NaOH溶液 (30mLx3)洗， 50mL H 2 O洗， 50mL饱和 NaCl水溶液洗， CH 2 C1 2 层用无水 Na 2 S0 4 干燥过夜。 滤去干燥剂， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱 分离（二氯甲垸-丙酮， V : V=10~5 : 1 )， 得白色固体， 收率 22.3%， 熔点: 73-74 °C。
MS: (M+H) 472.3 , (M+Na) 494.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 6.99 (2H, d, J=8.1Hz), 5.50 (1H, d, J=3.0Hz), 5.42 (1H, s), 3.54 (2H, s), 3.44 (2H, t), 3.27 (2H, t), 2.57 (IH, m), 2.18 (IH, m), 2.01 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=5.7Hz)。
按照实施例 33的制备方法，选择适当的原料，制得实施例 34-实施例 46的化合物。 实施例 34: (105 Ο-{4-[2-(4-吗啉基 )-2-氧代乙基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 33的制备方法，用原料吗啉代替实施例 33中的原料四氢 吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 13.6%， 熔点： 107-109°C。
MS: (M+H) 483.3， (M+Na) 510.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.16 (2H, d, J=8.1Hz), 6.99 (2H, d, J=8.1Hz), 5.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 3.54 (2H, s), 3.44 (2H, t), 3.27 (2H, t), 2.57 (IH, m), 2.18 (IH, m), 2.01 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=5.7Hz)。 实施例 35: (105 Ο-{4-[2-(1-哌啶基 )-2-氧代乙基]苯基 }二氢青蒿素的制备 按照实施例 33的制备方法，用原料哌啶代替实施例 33中的原料四氢 吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 11.7%， 熔点： 130-133°C。
MS: (M+H) 487.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.15 (2H, d, J=8.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.4Hz), 5.50 (IH, d, J=2.7Hz), 5.42 (IH, s), 3.62 (2H, s), 2.58 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.53 (2H, m), 1.37 (4H, m), 1.28 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=6.0Hz)。 实施例 36: (105 Ο-{4-[2-(4-甲基 -1-哌啶基 )-2-氧代乙基： I苯基 }二氢青蒿素 的制备 按照实施例 33的制备方法，用原料 4-甲基哌啶代替实施例 33中的原 料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 12.4%， 熔点： 87-89°C。 MS: (M+H) 500.3， (M+Na) 522.2；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 5.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 4.35 (IH, dd), 4.35 (IH, dd), 3.90 (IH, dd), 3.62 (2H, s), 2.96 (IH, m), 2.58 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.55 (4H, m), 1.28 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.5Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz), 0.86 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 37: (105 Ο-{4-[2-(2-甲基 -1-哌啶基 )-2-氧代乙基： I苯基 }二氢青蒿素 的制备 按照实施例 33的制备方法，用原料 2-甲基哌啶代替实施例 33中的原 料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 11.1%， 熔点： 77-81 °C。
MS: (M+H) 500.6， (M+Na) 522.6；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.14 (2H, d, J=8.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.4Hz), 5.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.43 (IH, s), 4.27 (IH, m), 3.67 (IH, m), 3.60 (2H, s), 2.96 (IH, m), 2.57 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH m), 1.55 (4H, m), 1.28 (3H, s) , 1.06 (3H, d, J=6.3Hz), 0.96(3H, d, J=7.5Hz), 0.90 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 38: (105 Ο-{4-[2-(3,5-二甲基 -1-哌啶基 )-2-氧代乙基]苯基 }二氢青 蒿素的制备 按照实施例 33的制备方法， 用原料 3,5-二甲基哌啶代替实施例 33中 的原料四氢吡咯而制备标题化合物，白色固体 ，收率 9.4%，熔点： 73-76°C。 MS: (M+H) 514.6， (M+Na) 536.6；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.16 (2H, d, J=8.7Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 5.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 4.36 (IH, dd), 3.87 (IH, dd), 3.64 (2H, s), 2.58 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.01 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.28 (3H, s), 1.25(3H, d, J=6.3Hz), 0.96 (3H, d, J=7.5Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz), 0.82 (6H, d, J=6.6Hz)。
实施例 39: (105 Ο-{4-[2-(4-(1-哌啶基 )-1-哌啶基 )-2-氧代乙基]苯基 }二氢 青蒿素的制备 按照实施例 33的制备方法， 用原料 4-(1-哌啶基)哌啶代替实施例 33 中的原料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 16.3%， 熔点: 99-102°C。
MS: (M+H) 569.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 5.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 4.39 (IH, m), 3.94 (IH, m), 3.63 (2H, s), 2.91 (IH, t), 2.59 (IH, m), 2.36 (6H, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.65 (3H, m), 1.40 (5H, m), 1.28 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.5Hz), 0.90 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 40: (105 Ο-{4-[2-(4-苯基 -1-哌嗪基 )-2-氧代乙基： I苯基 }二氢青蒿素 的制备 按照实施例 33的制备方法，用原料 4-苯基哌嗪代替实施例 33中的原 料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 24.5%,熔点： 122-124°C。 MS: (M+H) 563.4， (M+Na) 585.4；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.23 (2H, d, J=9.0Hz), 7.19 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=9.0Hz), 6.93 (2H, d, J=8.1Hz), 6.80(1H, m), 5.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 3.70 (2H, s), 3.62 (4H, m), 3.07 (4H, m), 2.57 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=6.0Hz)。
实施例 41 : (105 O-{4-[2-(4-(2-甲氧基苯基) -1-哌嗪基 )-2-氧代乙基]苯基 } 二氢青蒿素的制备 按照实施例 33的制备方法，用原料 4-(2-甲氧基苯基:)哌嗪代替实施例 33 中的原料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 10.3%， 熔点: 99-102°C。
MS: (M+H) 593.3， (M+Na) 615.3；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.18 (2H, d, J=8.7Hz), 7.01 (2H, d, J=8.7Hz), 6.95 (2H, m), 6.86(2H, m), 5.50 (IH, d, J=3.3Hz), 5.43 (IH, s), 3.78 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.61 (4H, m), 2.88 (4H, m), 2.58 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H,
实施例 42: (105 O-{4-[2-(4-(4-氟苯基 )-1-哌嗪基 )-2-氧代乙基]苯基 }二氢 青蒿素的制备 按照实施例 33的制备方法， 用原料 4-(4-氟苯基)哌嗪代替实施例 33 中的原料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 14.8%， 熔点: 92-94。C。
MS: (M+H) 581.8， (M+Na) 603.8；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.17 (2H, d, J=8.4Hz), 7.00 (4H, m), 6.98 (2H, d, J=8.4Hz), 5.50 (IH, d, J=3.3Hz), 5.42(1H, s), 3.70 (2H, s), 3.61 (4H, m), 3.00 (4H, m), 2.57 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.86 (IH, m): 1.28 (3H, s), 0.96(3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=6.3Hz
实施例 43: (105 O-{4-[2-(4-甲基 -2苯基 -1-哌嗪基 )-2-氧代乙基： |苯基 }二氢 青蒿素的制备 按照实施例 20的制备方法， 用原料 1-甲基 -3-苯基哌嗪哌嗪代替实施 例 33中的原料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 6.3%, 熔点: 94-97。C。
MS: (M+H) 577.7 , (M+Na) 599.6；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.30 (5H, m), 7.06 (4H, m), 5.53 (IH, d, J=3.3Hz), 5.44 (IH, s), 3.89 (2H, s), 3.82 (IH, m), 2.61 (4H, m), 2.58 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.15 (3H, s), 2.02 (IH, m), 1.85 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.98 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz)。 实施例 44: (105 O-{4-[2-(4-(2-吡啶基 )-1-哌嗪基 )-2-氧代乙基]苯基 }二氢 青蒿素的制备 按照实施例 33的制备方法，用原料 4-(2-吡啶基:)哌嗪哌嗪代替实施例 33 中的原料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 14.9%， 熔点: 116-118。C。
MS: (M+H) 564.8；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 8.11 (IH, m), 7.56 (IH, m), 7.19 (2H, d, J=8.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.4Hz), 6.80 (IH, m), 6.65 (IH, m), 5.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 3.71 (2H, s), 3.58 (4H, m), 3.45 (4H, m), 2.57 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=6.0Hz)。
实施例 45: (105 O-{4-[2-(4-(2-嘧啶基 )-1-哌嗪基 )-2-氧代乙基]苯基 }二氢 青蒿素的制备 按照实施例 33的制备方法，用原料 4-(2-嘧啶基:)哌嗪哌嗪代替实施例 33 中的原料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 17.2%， 熔点: 101-102 °C。
MS: (M+H) 565.8， (M+Na) 587.8；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 8.37 (2H, d, J=8.4Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4Hz), 6.99 (2H, d, J=8.4Hz), 6.80 (IH, m), 6.66 (IH, t), 5.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 3.71 (2H, s), 3.68 (4H, m), 3.57 (4H, m), 2.57 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.96 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=6.0Hz)。 实施例 46: (105 Ο-{4-[2-(4-环己基 -1-哌嗪基 )-2-氧代乙基]苯基 }二氢青蒿 素的制备 按照实施例 20的制备方法， 用原料 4-环己基哌嗪哌嗪代替实施例 33 中的原料四氢吡咯而制备标题化合物， 白色固体， 收率 14.5%， 熔点: 89-92。C。
MS: (M+H) 569.7， (M+Na) 591.7；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 5.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 3.62 (2H, s), 3.44 (4H, m), 2.58 (IH, m), 2.43 (4H, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.65 (3H, m) : 1.40 (5H, m), 1.28 (3H, s), 1.19(8H, m)， 0.97 (3H, d, J=7.5Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz
实施例 47: (10 -Ο-[4-(2-苯胺基 -2-氧代乙基)苯基]二氢青蒿素的制备
歩骤 A: Ν-苯基 -4-羟基苯乙酰胺的制备
将 7.56g (0.005mol) 对羟基苯乙酸、 0.68g (0.005mol)EDC 和 0.96g (0.005mol) HOBt溶解于 20mL精制 THF中， 冰浴下搅拌反应 lOmin后， 向其中滴加 0.45mL (0.005mol)苯胺。 室温反应过夜， TLC监测反应， 完 成后蒸除 THF, 将残渣以 20mL CH 2 C1 2 溶解， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20mL/次 χ3次）， 有机层用无水硫酸钠干燥， 硅胶柱色谱分离 （二氯甲 垸-甲醇， V : V=50: 1 )， 得黄色粉末， 收率 78.3%。
歩骤 B: 青蒿素 -(10 -0-三氟乙酸酯的制备 将 2.84g (0.01mol)DHA、 1.52g (0.015mol)三乙胺、 50mL精制 C¾C1 2 于冰盐浴下搅拌 30分钟， 滴加 3.15g (0.015moi;)三氟乙酸酐 (TFAA), 搅拌 反应至 TLC监测无二氢青蒿素原料存在， 无须进行处理， 备用。 歩骤 C: (10 -Ο-[4-(2-苯胺基 -2-氧代乙基)苯基]二氢青蒿素的制备
将 1.14g ( 0.005mol) 1-(1-四氢吡咯基) -2-(4-羟基苯基) -乙酮， 加入到 已制备好的青蒿素活性酯反应液中， 室温下搅拌反应 24hr。 依次用 5 % NaOH溶液 (30mLx3)洗， 50mL H 2 O洗， 50mL饱和 NaCl水溶液洗， CH 2 C1 2 层用无水 N¾S0 4 干燥过夜。 滤去干燥剂， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱 分离（二氯甲烷-丙酮， V : V=10~5 : 1 )， 得白色固体， 收率 14.7%， 熔点: 172-173。C。
MS: (M+H) 494.6， (M+Na) 516.6；
J H- MR (300 MHz , DMSO-i 6 ): 10.09 (IH, s), 7.58 (2H, d, J=7.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25 (2H, m), 7.03 (IH, m), 7.02 (2H, d, J=8.4Hz),
;.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 3.57 (2H, s), 2.58 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.2Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz 实施例 48: (10 -Ο-[4-(2-苄胺基 -2-氧代乙基)苯基]二氢青蒿素的制备 按照实施例 48的制备方法，用原料苄胺代替实施例 48中的原料苯胺 而制备标题化合物， 白色固体， 收率 11.6%， 熔点： 81-82°C。
MS: (M+H) 508.6, (M+Na) 530.6；
J H- MR (300 MHz, DMSO-i 6 ): 8.47 (IH, t), 7.32 (2H, d, J=7.8Hz), 7.25 (5H, m), 7.00 (2H, d, J=8.1Hz), 5.50 (IH, d, J=3.0Hz), 5.42 (IH, s), 4.26 (2H, d), 3.42 (2H, s), 2.58 (IH, m), 2.19 (IH, m), 2.02 (IH, m), 1.84 (IH, m), 1.28 (3H, s), 0.97 (3H, d, J=7.5Hz), 0.91 (3H, d, J=6.3Hz)。
本发明产物的药理研究
体外抗肿瘤活性测试
1) 细胞复苏
从液氮中小心取出细胞 (冻存管 )， 于 37 °C水浴中迅速将细胞冻存液 全部融化，使细胞迅速越过极易受损的 0-5 ！温度范围。在无菌条件下用 移液枪吸出细胞悬液放入离心管中， 在 1300 r/min条件下离心 3 min， 轻 轻弃去上清液后加入新鲜培养液， 吹打混匀细胞， 移入培养瓶中放入二氧 化碳培养箱中培养， 24 h后换液一次。
2) 细胞培养
HL-60 细胞培养于含有 10% vA 胎牛血清、 100U/mL 青霉素、 lOO g/mL链霉素的 RPMI1640培养液中； P388细胞和 P388/Adr细胞培养 于含有 10% v/v)胎牛血清、 100U/mL青霉素、 lOO g/mL链霉素的 Eagle's minimum essential medium ( MEM)培养液中。所有实验用细胞培养于 37 °C、 5%C0 2 、 饱和湿度的培养箱中。
3) 细胞传代
细胞复苏后需培养传代 2-3次待其稳定后方可进行实验， 每次传代以 细胞贴满培养瓶底部为准。
4) 细胞计数法考察化合物的细胞生长抑制活性
将一定密度 (5x104个 /mL)的细胞悬液接种于 24孔培养板， 2mL/孔， 加入不同浓度药物共同孵育一定时间后于显微 镜下计数，各孔细胞总数与 对照孔细胞总数的比值即为该浓度条件下的细 胞生长抑制率。经药物处理 的细胞悬液， 用血球计数板计总细胞数。 按下式计算抑制率：
生长抑制率 (％) - ( 1一 加药孔细胞总数 ) 100%
对照孔细胞总数
根据个浓度条件下的细胞生长抑制率求半数抑 制浓度 (IG 5Q ,使细胞生 长抑制率达 50%时的药物浓度：)。
5) 化合物对人白血病细胞 （HL-60) 的生长抑制活性结果见表 1。
表 1 化合物抑制 HL-60细胞生长的 IG 5Q 值列表 实施例序号 IG50 (μπιοΙ/L) 实施例 5 0.228
实施例 6 0.079
实施例 7 0.120
实施例 8 0.083
实施例 9 0.071
实施例 10 0.033
实施例 16 0.105
实施例 17 0.059
6) 化合物对小鼠白血病细胞 (？388；)和小鼠多药耐药白血病细胞P388/Adr;> 的生长抑制活性结果见表 2。
表 2 化合物抑制 P388细胞和 P388/Adr细胞生长的 IG 5Q 值列表
IG 50 (μΜ)
实施例序号
Ρ388 P388/Adr 实施例 5 0.880 0.804 实施例 10 0.070 0.088 实施例 24 0.299 0.918 实施例 25 0.152 0.223 实施例 26 0.145 0.153
7) 化合物对人乳腺癌细胞 (MCF-7)和人乳腺癌多药耐药细胞 (MCF-7/Adr) 的生长抑制活性结果见表 3。 表 3 化合物抑制 MCF-7和 MCF-7/Adr细胞生长的 IG 5() 值列表
IG 50 (μΜ)
实施例序号
MCF-7 MCF-7/Adr 实施例 2 0.211 0.631 实施例 3 1.32 0.718 实施例 4 1.62 0.476 实施例 11 0.475 0.456 实施例 12 1.05 0.190 实施例 13 0.267 0.330 实施例 14 1.28 1.38 实施例 15 0.443 1.66 实施例 18 0.690 0.355 实施例 19 1.19 1.09 实施例 20 0.123 实施例 21 0.241 实施例 22 0.00607 实施例 23 0.586 实施例 27 0.322 实施例 28 0.0911 实施例 29 0.0156 实施例 30 0.263 实施例 31 0.0630 施例 32 0.408
33 3.23 0.122 34 7.58 0.239 35 1.70 0.0624 36 0.549 0.104 37 1.25
38 0.516 0.360 39 1.15 0.0229 40 2.66 0.0791 41 0.790 0.0298 42 1.09 0.0112 43 2.29 1.06 44 1.49 0.180 45 1.49 0.110 46 1.12 0.0980 47 1.55 0.00966 施例 48 1.40
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