Es sind bereits Diphenylazetidinone (wie z. B. Ezetimibe) sowie deren Verwendung zur Behandlung von Hyperlipidämie sowie Arteriosklerose und Hypercholesterinämie beschrieben worden [vgl. Drugs of the Future 2000,25 (7) : 679-685) und US 5,756, 470].

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten.

Insbesondere bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen, sehr gering resorbierbar sind. Unter sehr gering resorbierbar wird eine intestinale Resorption kleiner 10%, bevorzugt kleiner oder gleich 5% verstanden.

Die neuen Verbindungen sollen insbesonders eine geringere Resorption als Ezetimibe auf weisen.

Bei geringerer Resorption zeigen pharmazeutische Wirkstoffe in der Regel deutlich weniger Nebenwirkungen.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I

worin bedeuten R1, R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C30)-alkylen-(LAG)n, wobei n = 1-5 sein kann und wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch-S (O) n-, mit n = 0-2, -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C#C-, -N((C1-C6)-Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N((C1-C6)-Alkyl-Phenyl)-, -N (CO- (CH2) 1-10-COOH)- oder -NH- ersetzt sein können ; H, F, Cl, Br, I, CF3, N02, N3, CN, COOH, COO (C1-C6) Alkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl]2, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2- C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff (e) durch Fluor ersetzt sein können ; C (=NH) (NH2), P03H2, SO3H, S02-NH2, S02NH (C1-C6)-Alkyl, S02N [(C1- C6)-Alkyl] 2, S- (C1-C6)-Alkyl, S- (CH2) n-Phenyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, SO- (CH2)n-Phenyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann ; NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl)2, NH (C1-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3- fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH (C1-C6)-Alkyl, N ((C1-C6)-Alkyl) 2, SO2-

CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2 ; (LAG)n -(CH2)1-10-SO3H, -(CH2)0-10-P(O) (OH) 2, (CH2) 0 1o-O-P (O) (OH) 2, -(CH2)0-10- COOH und n = 1-5 sein kann ; wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (Co-C3o)-Alkylen- (LAG) n, wobei n = 1-5 ist und wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch-S (O) n~ mit n = 0-2-, -O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C#C-, - N ((C1-C6)-Alkyl)-, -N(PHenyl)-, -N((C1-C6)-Alkyl-Phenyl)-, -N(CO-(CH22)1-10-COOH)- oder-NH-ersetzt sein können, besitzen muß, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze ; wobei die Verbindung 2-{[4-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-flur-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-phenoxy)-butyl]-methyl-amino}-e thansulfonsäure sowie solche Verbindungen, bei welchen die Reste R1-R6 die Bedeutung -O-(CH2)1-10- COOH, (C1-C6)-Alkylen-COOH oder-COOH haben, ausgenommen sind.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (Co-C3o)-Alkylen- (LAG), wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)-, -N((C1-C6)-Alkyl)-, -N(CO-(CH2)1-120-COOH)- oder - NH-ersetzt sein können, besitzt.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung (Co-C3o)-Alkylen- (LAG) hat, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)-, -N (CH3) -, oder-NH-ersetzt sein können.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung- (CH2) o-1-Y-W- (Co-C25)-Alkylen-Y'-W'- (LAG) hat ; worin ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch O-Atome ersetzt sein können und wobei Y und W unabhängig voneinander NH, NCH3, C=O, O, eine Bindung oder S (O)", mit n = 0-2, sein können und Y'und W'unabhängig voneinander NH, NCH3,

C=O, O, eine Bindung oder S (O) n mit n = 0-2, sein können oder Y-W oder Y'-W' jeweils für sich zusammen genommen eine Bindung sein kann.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe LAG ein Carbonsäurerest oder ein Sulfonsäurerest ist.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Gluon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht- therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.

Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z. B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf"Verbindung (en) gemäß Formel (I)"auf Verbindung (en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere von Hyperlipidämie dar. Die Verbindungen der Formel I eignen sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.

Die Verbindung (en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B.

0, 1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträgli- cher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des

vom Salz abgeleiteten Diphenylazetidinon-lons. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew. -% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z. B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in

einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit ; oder als eine Öl-in-Wasser-oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allge- meinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet : Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesonders zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z. B. Lantuso oder HMR 1964, GLP-1-Derivate wie z. B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguadine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z. B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlididämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR-und PXR- Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT- 501, Gl 262570, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z. B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z. B. GW

1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z. B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z. B. Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor, wie z. B. HMR 1453, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z. B. Bay 194789, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z. B. Cholestyramin, Colesolvam, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer, wie z. B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z. B. Avasimibe, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z. B. OPC-14117, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z. B. NO-1886, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z. B. SB-204990, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen synthetase inhibitor, wie z. B. BMS-188494, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein (a) antagonist, wie z. B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z. B. Orlistat, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z. B. Metformin, verabreicht.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z. B. Repaglinid, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z. B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinyl- methoxy] phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidindion, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem a-Glukosidase-Inhibitor, wie z. B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z. B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliazid oder Repaglinid.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z. B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC-3-oder MC-4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP- Antagonisten, Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten, MCH (Melanin-konzentrierendes Hormon) Antagonisten, , CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin-und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin- Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2-oder 3- Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-ß- Agonisten verabreicht.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen, wie z. B. Caromax8 verabreicht. Die Kombination mit Caromaxo kann in einer Zubereitung erfolgen, oder

durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax@. Caromaxs kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z. B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden. Die Kombination von Verbindungen der Formel I mit Caromaxe zeichnet sich neben einer Wirkverbesserung, insbesonders in der LDL- Cholesterinsenkung, gegenüber den Einzelwirkstoffen, auch durch Ihre verbesserte Verträglichkeit aus.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin sowohl Stereoisomerengemische der Formel I, als auch die reinen Stereoisomere der Formel I, sowie Diastereomerengemische der Formel I als auch die reinen Diastereomere. Die Trennung der Gemische erfolgt auf chromatographischem Weg.

Bevorzugt sind racemische als auch enantiomerenreine Verbindungen der Formel I mit folgender Struktur : Als Aminoschutzgruppen werden bevorzugt der durch katalytische Hydrierung abspaltbare Benzyloxycarbonyl- (Z-) Rest, der durch schwache Säuren abspaltbare 2-

(3, 5-Dimethyloxyphenyl) propyl (2) oxycarbonyl (Ddz-) oder Trityl- (Trt) -Rest, der durch Säuren wie 3M Salzsäure abspaltbare t-Butylcarbamat (BOC-) -Rest und der durch sekundäre Amine abspaltbare 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl- (Fmoc) -Rest herangezogen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Diphenylazetidinonderivaten der Formel I.

Y kann S, O, (C=O), (C=S), CH=CH, C-C, N ((C1-C6)-Alkyl), N (Phenyl), N ( (Ci-Ce)- Alkyl-Phenyl), N (CO-(CH2) 110-COOH) oder NH bedeuten ; R11 kann H oder im Falle, dass Y = (C=O) oder (C=S) ist, OH bedeuten ; W, Y'und W'können, unabhängig voneinander und von Y,-S (O) n-, mit n = 0-2,-O-, -(C=O)-, -(C=S)-, -CH=CH-, -C#C-, -N((C1-C6)-Alkyl)-, -N(Phenyl), -N((C1-C6)-Alkyl- Phenyl)-,-N (CO-(CH2) 110-COOH)-oder-NH-oder eine Bindung bedeuten ; x, y und z können unabhängig voneinander 0 bis 10 bedeuten.

Die Verknüpfung von -(CH2)x-Y-R11 in Verbindung II kann alternativ auch an einem der anderen beiden Phenylringen sein.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man z. B. ein Amin oder eine Hydroxy-Verbindung der Formel II mit einem Alkylierungs-oder einem Acylierungsreagenz umsetzt, das bevorzugt in omega-Position eine weitere Funktionalität-evtl. in geschützter Form-trägt. Diese wird (nach Entschützung) zur Anknüpfung der (LAG) verwendet, beispielsweise unter Ausbildung von Ether-, Amin oder Amidbindungen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne

dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.

5 Beispiel 4- {4- [3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1- yl]-benzylamino}-butane-1-sulfonsäure (6) a) 3- [5- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5- (4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl- oxazolidin-2-on (1) 27 g 3- [5- (4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2- on werden mit 13,6 g Tert.-Butyl-Dimethylsilylchlorid und 10,2 g Imidazol in 36 ml Dimethylformamid gelöst und 90 min. bei 60°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch in Essigsäureethylester gelöst und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3- [5- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5- (4-fluor-phenyl)- pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2-on (1) mit dem Molekulargewicht 471, 65 (C26H34FNO4Si) ; MS (ESI) : 340.28 (MH+-HOSi (CH3) 2C (CH3) 3).

b) 4- [5- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5- (4-fluor-phenyl)-1- (4-methoxy-phenyl)-2- (2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonit ril (2) 16,2 g 3- [5- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5- (4-fluor-phenyl)-pentanoyl]-4-phenyl- oxazolidin-2-on werden in 350 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 19,8 ml Hünig Base und mit 10,14 g 4- [ (4-Methoxy-phenylimino)-methyl]-benzonitril versetzt und auf-10°C gekühlt. Zur gekühlten Lösung fügt man 8,52 ml. Trimethylsilyltriflat hinzu und rührt 30 min. bei-10°C. Die Lösung wird nun auf-30°C abgekühlt, und es werden 44 ml Titantetrachloridlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 h bei - 30 bis-40°C gerührt. Danach lässt man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen, wäscht die Reaktionslösung nacheinander mit 200 ml 2N Schwefelsäure, 300 ml 20% iger Natriumhydrogensulfitilösung und ges. Kochsalzlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird über Kieselgel mit n-Heptan/Essigsäureethylester 3/1 gereinigt.

Man erhält 4- [5- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5- (4-fluor-phenyl)-1- (4-methoxy-. phenyl)-2- (2-oxo- 4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonitril (2) mit dem Molekulargewicht 707, 93 (C41H46FN30sSi) ; MS (ESI) : 590.51 (MH+-C7H5N2). c) 4- [3- [3- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3- (4-fluor-phenyl)-propyl]-2- (4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzonitril (3) 13,2 g 4- [5- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5- (4-fluor-phenyl)-1- (4-methoxy-phenyl)-2- (2-oxo-4-phenyl-oxazolidin-3-carbonyl)-pentylamino]-benzonit ril werden in 380 ml Methyl-tert.-Butylether gelöst, mit 18,6 ml N, O-Bis (trimethylsilyl)-acetamid und 1,86 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion fügt man 10 ml Essigsäure zu, engt die Reaktionsmischung im Vakuum ein und reinigt den Rückstand über Kieselgel mit Toluol/Essigsäureethylester 50/1. Man erhält 4- [3- [3- (tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-3- (4-fluor-phenyl)-propyl]-2- (4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1- yl]-benzonitril (3) mit dem Molekulargewicht 544,75 (C32H37FN203Si) ; MS (ESI) : 545.56 (M+H+).

d) 4- [3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin- 1-yl]-benzonitril (4) 3.5 g 4- [3- [3- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-3- (4-fluor-phenyl)-propyl]-2- (4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzonitril werden in 65 mi Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,74 ml Essigsäure und 8,03 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4,82 ml der Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung nachgegeben und weitere 3 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird chromatographisch über Kieselgel mit n- Heptan/Essigsäureethylester 2/1 gereinigt. Man erhält 4- [3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]- benzonitril (4) mit dem Molekulargewicht 430,48 (C26H23FN203) ; MS (ESI) : 431.24 (M+H+). e) 1- (4-Aminomethyl-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4- (4-methoxy- phenyl)-azetidin-2-on (5) 1,22 g 4- [3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin- 1-yl]-benzonitril werden in 90 ml Ethanol gelöst, mit 10 ml konz. Ammoniaklösung und einem Überschuß Raney-Nickel versetzt und 8 h bei 60°C und einem Druck von 10 bar Wasserstoff gerührt. Die Reaktionsmischung kühlt über Nacht auf Raumtemperatur ab ; anderntags wird vom Katalysator abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Lösung 10/1/0.1 gereinigt. Man erhält 1- (4- Aminomethyl-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4- (4-methoxy-phenyl)- azetidin-2-on (5) mit dem Molekulargewicht 434,51 (C26H27FN203) ; MS (ESI) : 418.2 (MH+-NH3).

f) 4- {4- [3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo- azetidin-1-yl]-benzylamino}-butane-1-sulfonsäure (6) 87 mg des obigen Benzylamins werden bei Räumtemperatur in 3 ml trockenem Acetonitril gelöst, mit 40 NI 1, 4-Butansulton versetzt und 12 h unter Rückfluss erhitzt.

Die abgekühlte Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt und chromatographisch (Kieselgel ; Dichlormethan/Methanol 85/15 + 10% Wasser) gereinigt. Man erhält 4- {4- [3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]- benzylamino}-butane-1-sulfonsäure (6) mit dem Molekulargewicht 570,69 (C3oH35FN206S) ; MS (ESI) : 553,28 (MH+-H20).

Beispiel II 2- [ (4- {4- [3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin- 1-yl]-phenoxy}-butyl)-methyl-amino]-ethylsulfonsäure (8) : In 6 ml absolutem Methanol werden 130 mg 3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-1- [4- (4-fluor-butoxy)-phenyl]-4- (4-methoxy-phenyl)-azetidin-2-on (7) gelöst. Dann werden 120 mg N-Methyltaurin in 2 ml Wasser und 60 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Bei 50 °C wird 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über präparative Chromatographie gereinigt. Nach Gefriertrocknung wird das Produkt (50 mg) als Öl erhalten.

C32H39FN207S ESIMS m/z : 614 (M+)

Beispiel III <BR> <BR> [2- (4- {4- [3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hyd roxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin- 1-yl]-phenoxy}-butylamino)-ethyl]-phosphonsäure (9) : In 6 ml absolutem Methanol werden 200 mg 3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-1- [4- (4-fluor-butoxy)-phenyl]-4- (4-methoxy-phenyl)-azetidin-2-on (7) gelöst. Dann werden 165 mg 1-Aminoethylphosphat und 247 mg Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser gelöst zugegeben. Bei 90 °C wird 8 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über präparative Chromatographie gereinigt. Nach Gefriertrocknung wird das Produkt (47 mg) als Öl erhalten.

C31H38FN207P ESIMS m/z : 600 (M+) Beispiel IV Phosphorsäure-mono- {6- [4- (4- {1- (4-fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluorfluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}-phenoxy)-butylamino]-hexcyl} ester (10) :

In 6 ml absolutem Methanol werden 115 mg 1- (4-FluorFluor-phenyl)-3- [3- (4-fluorfluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4- [4- (2-fluoromethoxy-ethoxy)-phenyl]-azetidin-2-on (7) gelöst. Dann werden 130 mg 6-Amino-1-hexylphosphat in 1,5 ml Wasser und 107 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Bei 70 °C wird über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand über präperative Chromatographie gereinigt. Nach Gefriertrocknung wird das Produkt als Öl erhalten.

C34H43F2N207P ESIMS m/z : 660 (M+) Beispiel V 4- {4- [3- [3- (4-FluorFluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo- azetidin-1-yl]-phenoxy}-butan-1-sulfonsäure (12) : In 4 ml absolutem Dimethylformamid werden 160 mg 3- [3- (4-FluorFluor-phenyl)-3- hydroxy-propyl]-1- (4-hydroxy-phenyl)-4- (4-methoxy-phenyl)-azetidin-2-on (11) gelöst. Es werden 210 mg gepulvertes Kaliumcarbonat und 42 mg 1, 4,-Butansulton zugegeben. Bei Raumtemperatur wird über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird unter Ölpumpenvakuum eingeengt, mit Dichlormethan aufgenommen und 1x mit Wasser gewaschen. Mit 2N Salzsäure wird die wässrige Phase angesäuert und 2x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird über eine 10 g Si02-Kartusche chromatographiert (Dichlormethan/Methanol = 5/1). Das Produkt (72 mg) wird als Öl erhalten.

C29H32FNO7S ESIMS m/z : 557 (M+)

Beispiel VI 4-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-pro pyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- phenoxy)-butan-1-sulfonsäure (13) : In 6 ml absolutem Dimethylformamid werden 250 mg 1- (4-Fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4- (4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on (7) gelöst. Es werden 337 mg gepulvertes Kaliumcarbonat und 69 NI 1, 4,-Butansulton zugegeben. Bei Raumtemperatur wird über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert und unter Ölpumpenvakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine 10 g Si02-Kartusche chromatographiert (Dichlormethan/Methanol = 5/1) und aus Diethylether kristallisiert.

Das Produkt (131 mg) wird als Feststoff erhalten.

C28H29F2NO6S ESIMS m/z : 546 (M+) Beispiel VII 3-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-pro pyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- phenoxy)-propan-1-sulfonsäure (14) :

In 6 mi absolutem Dimethylformamid werden 250 mg 1- (4-Fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluor- phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4- (4-hydroxy-phenyl)-azetidin-2-on (7) gelöst. Es werden 337 mg gepulvertes Kaliumcarbonat und 59 pl 1, 3,-Propansulton zugegeben. Bei Raumtemperatur wird über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert und unter Ölpumpenvakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine 10 g Si02-Kartusche chromatographiert (Dichlormethan/Methanol = 5/1) und aus Diethylether kristallisiert.

Das Produkt (250 mg) wird als Feststoff erhalten.

C27H27F2NO6S ESIMS m/z : 532 (M+) Beispiel VIII (4- {1- (4-Fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hyd roxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzylcarbamoyl)-methansulfonsäure (18) :

a) 4- [5- (4-Fluor-phenyl)-1- (4-fluor-phenylamino)-5-hydroxy-2- (2-oxo-4-phenyl- oxazolidin-3-carbonyl)-pentyl]-benzonitril (15) : 2.5 g 3- [5- (4-Fluor-phenyl)-5-hydroxy-pentanoyl]-4-phenyl-oxazolidin-2- on werden in 30 ml Dichlormethan unter Argon gelöst, dazu gibt man 3.9 g 4- [ (4-Fluor- phenylimino)-methyl]-benzonitril und kühlt auf-10°C. Zu dieser Mischung gibt man 6.4 ml Diisopropylethylamin und innerhalb von 30 min 4.05 mi Trimethylsilylchlorid, so dass die Temperatur-5°C nicht übersteigt. Bei dieser Temp. wird 1 Std. nachgerührt und dann auf-25°C gekühlt. Dann werden 0.8 ml Titantetrachlorid langsam zugegeben. Die dunkle Mischung wird über Nacht bei-25 bis-30°C gerührt danach mit 35 ml 7proz. Weinsäurelösung zersetzt und 1 Std. bei Raumtemp. nachgerührt.

Anschließend gibt man 15 mi einer 20% igen Natriumhydrogencarbonatlösung dazu und rührt erneut 1 Std. Nach Phasentrennung wird die org. Phase mit 30 ml Waser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf ca. 10 ml eingeengt. Nach Zugabe von 2 ml Bistrimethylsilylacetamid erwärmt man 30 min. zum Rückfluss und engt danach i. Vak. ein. Der Rückstand wir d mit Ethylacetat/Heptan zur Kristallisation gebracht. Man saugt ab und trocknet i. Vak. Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 653.81 (C37H37F2N304Si) ; MS (ESI+) : 654.3 (M+H+), 582.2 (M+H+- Si (CH3) 3). b) {1- (4-Fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzonitril (16) : 2 g 4- [5- (4-Fluor-phenyl)-1- (4-fluor-phenylamino)-5-hydroxy-2- (2-oxo-4-phenyl- oxazolidin-3-carbonyl)-pentyl]-benzonitril (15) werden in 20 ml Methyl-tert.-butyl-ether gelöst und mit 100 mg Tetrabutyl-ammoniumfluorid-Trihydrat und 1.3 ml Bistrimethylsilylacetamid ca. 1 h auf 40°C erwärmt. Man verfolgt die Reaktion im Dünnschichtchromatogramm. Nach beendeter Umsetzung setz man zunächst 0.2 ml Eisessig zu, rührt 30 min und engt ein. Der Rückstandwird mit 20 ml einer Mischung von Isopropanol/2N Schwefelsäure = 10 : 1 versetzt und 1 Std. gerührt. Nach Zugabe

einer Spatelspitze festem Natriumhydrogencarbonat engt man erneut i. Vak. ein, nimmt mit Ethylacetat auf, wäscht die org. Phase mit Wasser, trocknet und reinigt nach Entfernen des Lösemittels den Rückstand durch Säulenchromatographie (SiO2, CH2C12/Methanol = 100 : 1). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 418. 45 (C25H2oF2N202) ; MS (DCI+) : 419 (M+H+). c) 4- (4-Aminomethyl-phenyl)-1- (4-fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-azetidin-2-on (17) : 200 mg {1- (4-Fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2-yl}- benzonitril (16) werden in 20 ml Ethanol gelöst und mit 0.5 ml konz. Ammoniak über Raney-Nickel 30 Std bei 75 bar Wasserstoff und 25°C hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, engt i. Vak. ein und reinigt den Rückstand durch Säulenfiltration (SiO2, CH2C12/Methanol/. NH3 conc = 100 : 10 : 1). Man erhält das Produkt mit dem Molekulargewicht 422.5 (C25H22F2N202) ; MS (DCI+) : 423 (M+H+), 405 (M+H+-H20). d) (4- {1- (4-Fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin-2- yl}-benzylcarbamoyl)-methansulfonsäure (18) : Zu einer Lösung aus 40 mg Sulfoessigsäure, 110 µl Diisopropylcarbodiimid,d 76 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid wird eine Lösung aus 120 mg 4- (4- Aminomethyl-phenyl)-1- (4-fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on (17), 48 ul Diisopropylethylamin in 1 ml Dimethylformamid gegegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0. 1 % Trifluoressigsäure) = 80/20-> 10/90) getrennt. Man erhält das Produkt mit einem Molekulargewicht von 544.58 (C27H26F2N206S1) ; MS (ESI) 527.10 (M + H+- H20) Beispiel IX {4-[3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2-(4-methoxy-phe nyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]- benzylcarbamoyl}-methanesulfonsäure (19) :

Zu einer Lösung aus 20 mg Sulfoessigsäure, 55 pl Diisopropylcarbodiimid, 38 mg Hydroxybenzotriazol in 1 ml Dimethylformamid wird eine Lösung aus 60 mg 1- (4- Aminomethyl-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4- (4-methoxy-phenyl)- azetidin-2-on (5) in 1 ml Dimethylformamid gegegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über HPLC (Knauer Eurospher-100- 10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0. 1% Trifluoressigsäure) = 80/20-> 10/90) getrennt. Man erhält das Produkt mit einem Molekulargewicht von 556.61 (C28H29FiN207Si) ; MS (ESI) 539.05 (M + H+-H20) Beispiel X N- (4- {1- (4-Fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hyd roxy-propyl]-4-oxo-azetid in-2-yl}- benzyl)-succinaminsäure (20) :

Zu einer Lösung aus 279 mg Bernsteinsäure, 92 pl Diisopropylcarbodiimid, 80 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid wird eine Lösung aus 100 mg 4- (4- Aminomethyl-phenyl)-1- (4-fluor-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hyd roxy-propyl]- azetidin-2-on (17), 33 pl Triethylamin in 2 ml Dimethylformamid gegegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0. 1 % Trifluoressigsäure) = 80/20-> 10/90) getrennt. Man erhält das Produkt mit einem Molekulargewicht von 522. 55 (C27H26F2N206S1) ; MS (ESI) 545.19 (M + Na+) Beispiel XI {2- [2- ( {4- [3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin- 1- yl]-benzylcarbamoyl}-methoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (21) : Zu einer Lösung aus 327 mg 3,6, 9-Trioxaundecandisäure, 57 pl Diisopropylcarbodiimid, 50 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid wird

eine Lösung aus 64 mg 1- (4-Aminomethyl-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- propyl]-4- (4-methoxy-phenyl)- azetidin-2-on (5), 21 NI Triethylamin in 1 ml Dimethylformamid gegegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0. 1% Trifluoressigsäure) = 80/20-> 10/90) getrennt. Man erhält das Produkt mit einem Molekulargewicht von 638, 70 (C34H39F1N2Og) ; MS (ESI) 639.27 (M + H+) Beispiel XI 1 4- ( (3-Carboxy-propionyl)- {4- [3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy- phenyl)-4-oxo-azetidin-1-yl]-benzyl}-amino)-4-oxo-buttersäu re (22) : Zu einer Lösung aus 190 mg Bernsteinsäure, 63 pl Diisopropylcarbodiimid, 55 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid wird eine Lösung aus 70 mg 1- (4- <BR> <BR> <BR> Aminomethyl-phenyl)-3- [3- (4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4- (4-methoxy-phenyl)- azetidin-2-on (5), 23 NI Triethylamin in 1 ml Dimethylformamid gegegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0. 1% Trifluoressigsäure) = 80/20-> 10/90) getrennt. Man erhält das Produkt mit einem Molekulargewicht von 634.4 (C34H35F1N209) ; MS (ESI-neg.) 633.22 (M-H+) Beispiel XIII 11- {4- [3- [3- (4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-2- (4-methoxy-phenyl)-4-oxo-azetidin-1- yl]-benzylcarbamoyl}-undecansäure (23) :

Zu einer Lösung aus 371 mg Dodecandisäure, 63 ul Diisopropylcarbodiimid, 55 mg Hydroxybenzotriazol in 2 ml Dimethylformamid wird eine Lösung aus 70 mg 1- (4- Aminomethyl-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- 4-(4-methoxy-phenyl)- azetidin-2-on (5), 23 NI Triethylamin in 1 mi Dimethylformamid gegegeben und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0. 1 % Trifluoressigsäure) = 80/20-> 10/90) getrennt. Man erhält das Produkt mit einem Molekulargewicht von 646.81 (C38H47F1N206) ; MS (ESI) 647.35 (M + H+) Tabelle 1 : Verbindungen der Formel I Bsp. R1, R2 R3, R4 R5, R6 Molekula Molekul r-gewicht ar- der freien gewicht Base (gefund bzw. en) Säure (berechn et) o°7H"para-F, Hpara-F, 531, 58 532, 4 para oh H (MH+) XV Para r" II, H para-F, H para-F, 502, 54 503, 3 para-"", N, 11 o OH H (M H+) XVI para-F, H para Ns R H para-F, 514, 58 515, 4 para-"_"N ii, H OXssOH H (MH+) XVII para-O-CH3, H _j, H para-F, 599, 68 599, 21 H dS-OH H (M+) H (M) XVIII para-O-CH3, H H para-F, 739, 95 740, 42 Q otoH H H (M H+) N-\ Nez H para XIX para-O-CH3, H ° o para-F, 599, 60 600, 34 para OH, H oH H (MH+) XX para-O-CH3, H 0 para-F, 534, 59 534, 4 paraN-. H OH H (MH+) XXI para NH 8xoH, H para-F, H para-F, 578, 66 561, 25 OH ° H (MH+- H20) XXII paral, H para-F, H para-F, 634, 77 617, 31 OH O H (MH+- H20) XXIII para-F, H g H para-F, 585, 65 567, 70 -, S H H 0 H (MH- Ho) H20) XXIV para-O-CH3, H o. ° para-F) 557. 64 557. 19 pa \OSOH. H H (M) XXV para N 0 P, OH H Para-F, H para-F, 660. 70 660. 28 H (M+) H (M) XXVI para-O-CH3, H para n para-F, 600. 62 600. 24 H (M) XXVII para-O-CH3, H para-F, 614. 73 597. 32 O'O H (M- H20) +' H 0 XXVIII para N NII "para-F, H para-F, 559, 64 560, 4 ÓX sOH H (MH) XXIXHß"para-F, Hpara-F, 545, 61 546, 3 H oXOH H (MH+) xxx H para-F, H para-F, 727, 91 710, 23 \-- -N D 2"Sx H (MH- 0 0 OH H para H2O) H20) ; XXI para-O-CH3, H H para-F, 753, 93 752, 32 ? rN si. H (M-H) ; in, N H para gemess en im Negativ- modus) XXXN°jpara-F, Hpara-F, 573, 62 572, 09 -N H Fun 0 para o% SOH H (M-H+) ; gemess en im Negativ- modus) XXXI I I OS para-F, H para-F, 587, 67 586, 18 para H/HN " o"H (M-H+) OH o gemess en im Negativ-

modus) Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden mit der nachfolgend beschriebenen Methode auf ihre Wirkung geprüft : Beeinflussung der Cholesterolabsorption + 3H-Taurocholsäureausscheidung anhand der fäkalen Ausscheidung an der Maus, Ratte oder Hamster NMRI-Mäuse, Wistar-Ratten, oder Golden Syrian Hamster (in Gruppen von n=4-6) werden unter Standarddiät (Altromin, Lage (Lippe)) in Stoffwechselkäfigen gehalten.

Am Nachmittag vor Gabe der radioaktiven Tracer ('4C-Cholesterol) werden die Tiere nüchtern gesetzt und auf Gitterroste adaptiert.

Zusätzlich werden die Tiere werden 24 Stunden vor der peroralen Applikation der Testmahlzeit ('4C-Cholesterol in Intralipid (É) 20, Pharmacia-Upjohn) mit 3H-TCA (Taurocholic acid) s. c. gelabelt (z. b. 1 uCi/Maus bis 5 uCi/Ratte) Cholesterolabsorptionstest : 0,25 ml/Maus Intralipid (D 20 (Pharmacia-Upjohn) ((Spikung mit 0, 25 pCi 4C-Cholesterol in 0,1 mg Cholesterol) werden peroral mit der Schlundsonde verabreicht.

Testsubstanzen werden getrennt in 0,5 %/ (Methylcellulose (Sigma) /5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) oder geeignetem Vehikel angesetzt.

Das Applikationsvolumen der Testsubstanz beträgt 0,5 ml/Maus. Die Testsubstanz wird unmittelbar vor der Testmahlzeit (Intralipid mit'4C-Cholesterol-label) (Cholesterolabsorptionstest) appliziert.

Der Kot wird über 24 h gesammelt : die fäkale Elimination von 14C-Cholesterol und 3H Taurocholsäure (TCA) nach 24 Std. wird bestimmt.

Die Lebern werden entnommen, homogenisiert und Aliquots im Oximaten (Model 307,

Packard) verbrannt zur Bestimmung der aufgenommenn/resorbierten Menge an'4C- Cholesterol.

Auswertung : Kotproben : Gesamtgewicht bestimmen, mit Wasser auf definiertes Volumen auffüllen, dann homogenisieren, Aliquot eintrockenen und im Oximat (Model 307, Packard zur Verbrennung von radioaktiv gelabelten Proberi) verbrennen : Die Menge von radioaktiv 3H-H20 und'4C-C02 wird hochgerechnet auf die ausgeschiedene Menge an 3H- Taurocholsäure bzw. 14C-Cholesterol (Dual-Isotopen-Technik). Die ED2oo-Werte werden als Dosis aus einer Dosiswirkungskurve interpoliert als diejenige Dosen, die die Auscheidung an TCA bzw. Cholesterol verdoppeln, bezogen auf eine zeitgleich behandelte Kontrollgruppe.

Leberproben : Die aufgenommene Menge von'4C-Cholesterols in die Leber wird bezogen auf die applizierte Dosis. Die ED50 Werte werden interpoliert aus einer Dosiswirkungskurve als diejenige Dosis, die die Aufnahme von'4C-Cholesterol in die Leber halbiert (50%), bezogen auf eine Kontrollgruppe Die folgenden ED50-Werte belegen die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I Beispiel Nr. ED5o (Leber) [mg/Maus] 1. 0 II > 0. 1 IV 0.3 VIII 0.3 IX < 1. 0 X < 1. 0 XIII < 0. 1

XVIII 0.005 XXI 0.1 XXII 0.1 XXV 0. 3 XXVIII 0.3 Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I eine sehr gute Cholesterin senkende Wirkung besitzen.

Resorbierbarkeit : Die Resorbierbarkeit der Verbindungen der Formel I wurde Caco-Zellmodell geprüft (A. R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).

Aus den Meßdaten ist abzulesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen (Referenzstruktur) eine deutlich geringere Resorption aufweisen : Referenzstruktur : Ezetimibe