In der Publikation"A 3-D microelectrode system for handling and caging single cells and particles"von T. Müller et al.

("Biosensors and Bioelectronics"Band 14,1999, S. 247-256) wird die dielektrophoretische Manipulation, Messung und Sor- tierung von suspendierten, mikroskopisch kleinen Partikeln in einem fluidischen Mikrosystem beschrieben. Die Zellen werden von einem Probenreservoir in eine Trägerflüssigkeit über- führt, mit dieser durch das Mikrosystem bewegt und anschlie- ßend bzw. in Abhängigkeit von einem Messergebnis in einer Probenablage aufgefangen. Das Mikrosystem ist mit einer Flui- dikeinrichtung verbunden, die neben dem Probenreservoir wei- tere Reservoire z. B. für Spülflüssigkeiten, Pumpen, Ventile etc. enthält. Des weiteren ist das Mikrosystem mit einer Steuereinrichtung insbesondere zur Erzeugung hochfrequenter elektrischer Spannungen verbunden, mit denen Elektroden im Mikrosystem zur Erzeugung der gewünschten dielektrophoreti- schen Kraftwirkungen beaufschlagt werden.

Eine wichtige Anforderung bei der Untersuchung biologischer Zellen ist die Einhaltung steriler Betriebsbedingungen und vorzugsweise auch von GMP-Bedingungen. Beispielsweise müssen nach einer Zellsortierung die nach bestimmten Eigenschaften

sortierten Zellen kontaminationsfrei für weitere Anwendungen oder Bearbeitungen vorliegen. Es ist insbesondere erforder- lich, dass die sterilen Betriebsbedingungen während der ge- samten Abfolge von Verfahrensschritten ununterbrochen gegeben sind.

Ein Nachteil bei herkömmlichen Anwendungen fluidischer Mikro- systeme besteht darin, dass die Kette steriler Betriebsbedin- gungen nur mit großem Aufwand aufrecht erhalten werden kann.

Beispielsweise ist die Sterilität gefährdet, wenn das Mikro- system und ggf. die Fluidikeinrichtung nach der Befüllung in einer Laminarflowbox in eine Untersuchungseinrichtung über- tragen und dort zur Ankopplung an einer Steuer-und Messein- richtung gehaltert werden. Die bisher in der Praxis übliche Halterung basiert darauf, dass das Mikrosystem zwischen einem Leiterplattenadapter und einem Halterahmen festgeschraubt und anschließend mit der Steuereinrichtung verbunden wird.

Die Ankopplung des Mikrosystems an fluidische und elektrische Zusatzeinrichtungen der Untersuchungseinrichtung stellt nicht nur ein Kontaminationsrisiko, sondern auch einen relativ ho- hen Zeitaufwand dar, der für die schonende und schnelle Bear- beitung biologischer Zellen von Nachteil sein kann.

Ein weiterer Nachteil der herkömmlichen Anwendungen fluidi- scher Mikrosysteme besteht darin, dass Messplätze häufig aus zahlreichen, unübersichtlich und unhandlich verteilten Kompo- nenten aufgebaut sind. Damit wird die Bedienung erschwert,. und es können unerwünschte Störungsquellen entstehen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Andockeinrich- tung zur Halterung eines fluidischen Mikrosystems insbesonde- re in einer Untersuchungseinrichtung wie z. B. einen Zellsor- tierer bereitzustellen, mit der die Nachteile der herkömmli-

chen Techniken überwunden werden. Die Andockeinrichtung soll insbesondere eine schnelle und einfach handhabbare Ankopplung des fluidischen Mikrosystems an der Untersuchungseinrichtung ohne Unterbrechung steriler Bedingungen ermöglichen. Der Er- findung liegt auch die Aufgabe zugrunde, verbesserte Verfah- ren zur Verwendung von fluidischen Mikrosystemen bereitzu- stellen, mit denen die Nachteile der herkömmlichen Techniken überwunden werden.

Diese Aufgaben werden durch Andockeinrichtungen und Verfahren mit den Merkmalen gemäß den Patentansprüchen 1 oder 18 ge- löst. Vorteilhafte Ausführungsformen und Anwendungen der Er- findung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.

Vorrichtungsbezogen basiert die Erfindung auf der allgemeinen technischen Lehre, eine Andockeinrichtung mit einer Grund- platte und einem vorzugsweise relativ zu dieser beweglich ausgestalteten Halterahmen dahingehend weiterzubilden, dass der Halterahmen ein Bauteil bildet, an dem einerseits das Mi- krosystem fixiert werden kann und das andererseits von der Grundplatte abtrennbar und insbesondere im Verbund mit dem Mikrosystem frei beweglich ist, und dass insbesondere eine Einrichtung zur Fixierung des Halterahmens vorgesehen ist, mit der der Verbund aus dem Halterahmen und dem Mikrosystem auf der Grundplatte positioniert werden kann. Hierbei handelt es sich insbesondere um eine Klemmeinrichtung.

Diese Merkmale ermöglichen vorteilhafterweise, dass das Mik- rosystem im Verbund mit dem Halterahmen zunächst vor dem Un- tersuchungsverfahren unter sterilen Bedingungen vorbereitet, wie z. B. befüllt werden kann. Anschließend kann das Mikro- system ohne Berührung mit einem Werkzeug oder einem manuellen Kontakt durch ein Positionieren des Halterahmens auf der Grundplatte und ein Fixieren durch Betätigen der Klemmein-

richtung reproduzierbar und positionsstabil angekoppelt wer- den. Die Grundplatte mit der Klemmeinrichtung sind vorzugs- weise ortsfeste Teile einer Untersuchungseinrichtung wie z. B. eines Zellsortierers. Nach Betätigung der Klemmeinrichtung t ist das Mikrosystem in der Untersuchungseinrichtung vorteil- hafterweise passend ausgerichtet und sofort für folgende Ver- fahrensschritte verfügbar.

Die Klemmeinrichtung ermöglicht die Einstellung eines be- stimmten einstell-und justierbaren Anpressdruckes des Halte- rahmens und des Mikrosystems gegen die Grundplatte. Ein wei- terer wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Andockeinrich- tung insbesondere für optische Messungen am Mikrosystem be- steht darin, dass das Mikrosystem verkippungsfrei auf der Grundplatte gehaltert wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass der Halterahmen mit der Fluidikeinrichtung fest verbunden ist. Hierzu ist der Halterahmen mit einem fest angebrachten Fluidikträger ausgestattet. Der Fluidikträger ist eine beispielsweise plattenförmige Halterung zur teilwei- sen oder vollständigen Aufnahme der Fluidikeinrichtung, die beispielsweise Spritzen, Reservoire, Pumpen, Injektoren, Ven- tile, Schläuche und dgl. zur fluidischen Versorgung und Steu- erung des Mikrosystems enthält. Die Fluidikeinrichtung kann auf dem Fluidikträger fixiert oder ganz oder teilweise rever- sibel austauschbar angebracht sein. Die. feste Verbindung des Fluidikträgers mit dem Halterahmen vereinfacht die fluidische Ankopplung des Mikrosystem. Besondere Vorteile können sich ergeben, wenn die Fluidikeinrichtung ganz oder teilweise fest auf dem Fluidikträger angeordnet ist. In diesem Fall bilden der Halterahmen und der Fluidikträger einen Verbund, der kom- plett von der Grundplatte lösbar ist. Diese Variante stellt einen erheblichen Vorteil gegenüber herkömmlichen Untersu-

chungseinrichtungen dar, da die Fluidikeinrichtung und das Mikrosystem komplett unter sterilen Bedingungen, z. B. in ei- ner Laminarflowbox befüllt und vorbereitet werden können, be- vor sie als eigenständiges Modul in die Untersuchungseinrich- tung eingesetzt werden. Nach Betätigung der Klemmeinrichtung sind der Fluidikträger mit der Fluidikeinrichtung und das Mikrosystem auf der Grundplatte positioniert und die ge- wünschte Untersuchung kann unmittelbar beginnen.

Ein besonderer Vorteil der Verbindung des Halterahmens mit dem Fluidikträger besteht darin, dass ein kompakter Aufbau mit kurzen Abständen zwischen der Fluidikeinrichtung und dem Mikrosystem geschaffen wird. Es können relativ kurze Flui- dikleitungen zwischen der Fluidikeinrichtung und dem Mikro- system verwendet werden, so dass die Gefahr eines unerwünsch- ten Eintrags mechanischer Schwingungen verringert wird. Der Verbund aus Fluidikeinrichtung und Mikrosystem bildet ein komplettes, abgeschlossenes und tragbares Modul.

Einen wichtigen Vorteil stellt auch die Flexibilität der An- wendung der Andockeinrichtung dar. Der Verbund aus dem Flui- dikträger mit der Fluidikeinrichtung und dem Halterahmen ist nicht nur zur Ankopplung des unten beschriebenen Sortier- Systems angepasst, sondern auch für andere Mikrosysteme mit anderen Aufgaben adaptiert.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfin- dung ist vorgesehen, dass die Klemmeinrichtung eine Klemm- platte, die mit mindestens einer Zugfeder auf der Grundplatte befestigt ist, und einen Excenterhebel umfasst, mit dem die Klemmplatte gegen die Wirkung der mindestens einen Zugfeder von der Grundplatte angehoben werden kann. Mit diesem Aufbau kann vorteilhafterweise eine große Haltekraft erzielt werden, wenn der Halterahmen und/oder der Fluidikträger zwischen der

Klemmplatte und der Grundplatte fixiert sind. Die Klemmplatte erfüllt vorzugsweise auch die Funktion einer seitlichen Füh- rung, so dass die Ausrichtung des Halterahmens und/oder des Fluidikträgers auf der Grundplatte erleichtert wird.

Gemäß einer Variante der Erfindung weist die Klemmeinrichtung ferner einen Anschlag zur kompletten, sicheren und schnellen Justierung des Halterahmens und/oder des Fluidikträgers rela- tiv zur Grundplatte auf.

Es besteht auch die Möglichkeit einer alternativen Klemmein- richtung, die ohne Hebel und Zugfeder auskommt. Hier erfolgt das Absenken und spätere Lösen mit Hilfe eines Druck-Zugpneu- matik-Zylinders. Bei dieser Ausführungsform ist es wünschens- wert (kann aber auch für andere Ausführungsformen verwendet werden), dass z. B. an der Unterseite des Mikrosystems Pass- buchten vorgesehen sind, in die Führungsstifte, die auf der Grundplatte angebracht sind, passgenau eingreifen. So wird die Positionsgenauigkeit verbessert.

Darüber hinaus kann die Klemmeinrichtung auch auf Basis von Magneten arbeiten.

Wenn gemäß einer alternativen Ausführungsform der Erfindung eine Spanneinrichtung vorgesehen ist, die zwischen dem Halte- rahmen und der Grundplatte eine Vorspannkraft erzeugt, kann dies Vorteile für das Einsetzen und die Entnahme des Halte- rahmens besitzen. Gemäß einer Variante der Erfindung sind der Halterahmen und ggf. der Fluidikträger beispielsweise relativ zur Grundplatte verschwenkbar angeordnet, so dass bei Freiga- be der Spanneinrichtung der Halterahmen und der Fluidikträger unter der Wirkung der Vorspannkraft eine Bewegung ausführen und damit den Halterahmen oder den Verbund aus Halterahmen und Fluidikträger zum vereinfachten Zugriff freigibt.

Besondere Vorteile ergeben sich, wenn auf der Oberfläche der Grundplatte elektrische Anschlusskontakte vorgesehen sind, über die das fluidische Mikrosystem elektrisch mit einer Steuer-und/oder Messeinrichtung (einschließlich einer Span- nungsversorgüng) verbunden werden kann. In diesem Fall kann + der Halterahmen mit der Klemmeinrichtung so gegen die Grund- seite gedrückt werden, dass Elektrodenkontakte des fluidi- schen Mikrosystems mit den elektrischen Anschlusskontakten der Grundplatte verbunden werden.

Die Verbindung zwischen den Elektrodenkontakten des Mikrosys- tems und den Anschlusskontakten der Grundplatte kann durch an sich bekannte Stecker-Buchsen-Kombinationen gebildet werden.

Besondere Vorteile für eine schnelle Ankopplung des Mikrosys- tems ergeben sich jedoch, wenn auf den Anschlusskontakten der Grundplatte eine Kontaktschicht mit elektrisch leitfähigen Kontaktbereichen gebildet ist, die die gewünschten elektri- schen Verbindungen herstellen. Besonders bevorzugt wird eine Ausgestaltung, bei der die Kontaktschicht ein elastisches Kunststoffmaterial umfasst, in dem die elektrisch leitfähigen Kontaktbereiche gebildet sind. Vorteilhafterweise wird bei Betätigung der Klemmeinrichtung das elastische Kunststoffma- terial zusammengedrückt, so dass ein sicherer elektrischer Kontakt ohne eine mechanische Gefährdung des Mikrosystems er- reicht wird.

Wenn gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Er- findung der Halterahmen mit mindestens einer Nut oder mindes- tens einer Haltefeder ausgestattet ist, können sich Vorteile für eine schnelle und stabile Fixierung des Mikrosystems am Halterahmen ergeben. Die Fixierung kann vorteilhafterweise reproduzierbar und reversibel ohne Zusatzwerkzeug ausgeführt werden. Die mindestens eine Nut oder Haltefeder ermöglicht

einen gleichmäßigen Kraftübertrag vom Halterahmen auf das Mi- krosystem, so dass Verspannungen des Mikrosystems vermieden werden.

Die Erfindung ist allgemein entsprechend den bekannten Aufga- ben fluidischer Mikrosysteme, insbesondere bei der Manipulie- rung, Vermessung, Prozessierung oder Sortierung biologischer Partikel, wie z. B. von biologischen Zellen, Zellgruppen, Zellbestandteilen oder biologisch relevanten Makromolekülen anwendbar. Besonders bevorzugt ist es, wenn ein Zellsortie- rer, der der Sortierung biologischer Zellen nach bestimmten Eigenschaften dient, mit der Andockeinrichtung kombiniert wird. Alternative Anwendungen sind insbesondere bei aus- schließlich elektrisch oder ausschließlich fluidisch gesteu- erten Mikrosystemen möglich, wobei dann ggf. auf die jeweili- ge Kopplung mit dem Fluidikträger oder mit den elektrischen Kontakten verzichtet werden kann. In elektrisch gesteuerten Mikrosystemen werden beispielsweise Manipulationen unter der Wirkung von Elektroosmose oder von magnetischen Feldern be- reitgestellt. In fluidisch gesteuerten Mikrosystemen hingegen werden beispielsweise Zellen in Strömungen mit Ventilen und Pumpen hydrodynamisch manipuliert.

Verfahrensbezogen wird die oben genannte Aufgabe der Erfin- dung dahingehend gelöst, dass ein fluidisches Mikrosystem mittels der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung mit einer Un- tersuchungseinrichtung, wie z. B. einem Zellsortierer verbun- den wird. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfin- dung ist vorgesehen, dass zunächst das Mikrosystem unter ste- rilen Bedingungen vorbereitet und insbesondere befüllt und dann mit der Andockeinrichtung an die Untersuchungseinrich- tung angekoppelt wird. Besonders vorteilhaft für die Einhal- tung einer geschlossenen Sterilitätskette ist es, wenn die Vorbereitung des Mikrosystems im Verbund mit einer ange-

schlossenen Fluidikeinrichtung unter sterilen Bedingungen er- folgt.

Die erfindungsgemäße Andockeinrichtung kann Bestandteil eines biotechnischen Gerätes sein, wie beispielsweise eines Zell- sortierers. Es be'steh-t jedoch auch die Möglichkeit, dass die erfindungsgemäße Andockeinrichtung an einem Befüll-oder Spülgerät angebracht ist, mit dem das fluidische Mikrosystem gespült bzw. befüllt werden kann.

Ein derartiges Befüllgerät weist vorzugsweise. eine Spülmit- telquelle zur Spülung des Mikrosystems mit einem Spülmittel (z. B. eine Spüllösung) auf, wobei die Spülmittelquelle zur fluidischen Kontaktierung des Mikrosystems mit der Andockein- richtung verbunden ist. Auf diese Weise kann das fluidische Mikrosystem einfach gespült werden, wobei die Spülmittelquel- le vorzugsweise eine Druckgasquelle, wie beispielsweise einen Druckluftbehälter, aufweist, so dass als Spülmittel Druckluft verwendet wird.

Die Druckluft kann jedoch auch als Antriebsmedium verwendet werden, um eine flüssige Spüllösung durch das Mikrosystem zu treiben.

Weiterhin weist das Befüllgerät vorzugsweise eine Träger- stromquelle auf, um das Mikrosystem mit einer Trägerflüssig- keit zu befüllen, wobei die Trägerstromquelle zur fluidischen Kontaktierung des Mikrosystems mit der Andockeinrichtung ver- bunden ist, so dass die Trägerflüssigkeit einfach in das flu- idische Mikrosystem eingeleitet werden kann.

Zur Förderung der Trägerflüssigkeit und zum Hineinpumpen in das fluidische Mikrosystem weist das Befüllgerät vorzugsweise eine Peristaltikpumpe auf.

Weiterhin ist zu erwähnen, dass das Befüllgerät vorzugsweise tragbar ist, um das Befüllgerät in einer sogenannten Lami- narflowbox positionieren zu können, in der eine sterile Atmo- sphäre herrscht.

Das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Befüllgerät er- möglicht vorteilhaft eine Vorbereitung des fluidischen Mikro- systems, indem das Mikrosystem gespült und mit der Träger- flüssigkeit befüllt wird. Dadurch kann unmittelbar nach dem Andocken des fluidischen Mikrosystems an den Zellsortierer mit dem Sortiervorgang begonnen werden, ohne dass dann noch weitere Vorbereitungsschritte erforderlich sind.

Weitere vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung werden nachstehend zusammen mit der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele der Erfindung anhand der Figuren näher erläutert. Es zeigen : Figur 1 : eine schematische Schnittansicht wesent- licher Teile einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung, Figuren 2 und 3 : schematische Perspektivansichten einer weiteren Ausführungsform der erfindungs- gemäßen Andockeinrichtung, Figur 4 : eine Perspektivansicht eines Zellsortie- rers, der mit einer Andockeinrichtung ge- mäß den Figuren 2 und 3 ausgestattet ist, Figur 5 : eine Übersichtsdarstellung von im Zell- sortierer gemäß Figur 4 vorgesehenen Kom- ponenten sowie

Figuren 6-9 : verschiedene perspektivische Darstellun- gen eines sogenannten Off-Instrument- Docks zum Spülen und Befüllen des fluidi- schen Mikrosystems.

Die schematische, vergrößerte Schnittdarstellung in Figur 1 illustriert eine erste Ausführungsform der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung 100, bei der das Mikrosystem 10 im Verbund mit dem Halterahmen 30 mit der Klemmeinrichtung 40 auf der Grundplatte 20 positioniert ist. Die entsprechenden Komponen- ten sind mit weiteren Einzelheiten auch in der Illustration einer weiteren Ausführungsform der Erfindung in den Figuren 2 und 3 gezeigt. Es wird betont, dass insbesondere die in den Figuren 1 bis 3 gezeigten Einzelheiten bei beiden Ausfüh- rungsformen erfindungsgemäßer Andockeinrichtungen vorgesehen sein können.

Die ausschnittsweise gezeigte Grundplatte 20 ist ortsfest mit der jeweiligen Untersuchungseinrichtung verbunden, an die das Mikrosystem 10 angekoppelt werden soll. Es ist beispielsweise ein Untersuchungstisch vorgesehen, dessen Platte die Grund- platte 20 bildet. In der Grundplatte 20 ist ein Fenster 23 vorgesehen, das optische Messungen oder Manipulierungen im Mikrosystem 10 ermöglicht. Die Grundplatte 20 besitzt ferner Anschlusskontakte 21, die in die Grundplatte 20 integriert oder als Leiterplattenadapter auf der Oberfläche der Grund- platte 20 befestigt sind. Die Anschlusskontakte sind elekt- risch mit einer schematisch gezeigten Steuer-und/oder Mess- einrichtung 210 verbunden, die ein Teil der Untersuchungsein- richtung ist.

Der Halterahmen 30 ist ein plattenförmiges, stabiles Bauteil, das lösbar an der Grundplatte 20 verankert ist. Die Veranke-

rung erfolgt beispielsweise direkt an der Grundplatte 20 oder indirekt über die Klemmeinrichtung 40. Der Halterahmen 30 weist ein Fenster 32 auf, das den optischen Messungen oder Manipulierungen im Mikrosystem 10 dient. Auf der Unterseite des Halterahmens 30 sind parallel zum Rand des Fensters 32 Nuten 31-vorgesehen, die eine Aufnahme für das Mikrosystem-10 bilden. Alternativ können anstelle der Nuten 31 Haltefedern zur Aufnahme des Mikrosystems vorgesehen sein.

Das Mikrosystem 10 ist aufgebaut, wie es an sich aus der flu- idischen Mikrosystemtechnik bekannt ist. Es enthält insbeson- dere einen Sortierchip 1 (gestrichelt eingezeichnet), der beispielsweise aufgebaut ist, wie es in der oben genannten Publikation von T. Müller et al. beschrieben ist. In Bezug auf Einzelheiten und die Funktionsweise des Sortierchips 1 wird auf die Erläuterung von Figur 5 (siehe unten) und die genannte Publikation verwiesen.

Auf der Oberseite des Mikrosystems 10 sind bei der darge- stellten Ausführungsform der Erfindung zwei Halteschienen 11 vorgesehen, die mit den Nuten 31 des Halterrahmens 30 zusam- menwirken. Falls die Aufnahme des Mikrosystems mit Haltefe- dern erfolgt, sind die Halteschienen 11 nicht erforderlich.

In diesem Fall werden passende Teile des Mikrosystems, wie zum Beispiel seitliche Ausleger am Sortierchip hinter die Haltefedern geklemmt.

Auf der Unterseite des Mikrosystems 10 befinden sich Elektro- denkontakte 12 zum elektrischen Anschluss der Elektroden im Sortierchip l. Die Elektrodenkontakte 12 sind in den Körper des Mikrosystems 10 integriert oder auf einer Leiterplatte gebildet, die mit dem Sortierchip 1 verbunden ist.

Mit der Klemmeinrichtung 40 kann der Halterahmen 30 mit dem Mikrosystem 10 gegen die Grundplatte 20 gedrückt werden, so dass das Mikrosystem 10 zwischen dem Halterahmen 30 und der Grundplatte 20 ortsfest festgeklemmt und fixiert wird. In diesem Zustand erfolgt vorteilhafterweise die elektrische Kontaktierung des Sortierchips über-. die-Elektrodenkontakte 12 und die Anschlusskontakte 21. Die ortsfest mit der Grundplat- te verbundene Klemmeinrichtung 40 kann durch jeden geeigneten Klemmmechanismus gebildet werden. Bevorzugt ist jedoch, wenn die Klemmeinrichtung 40 eine Klemmplatte, die über Zugfedern mit der Grundplatte 20 verbunden ist, und einen Excenterhebel aufweist, mit dem die Klemmplatte zur Aufnahme eines Randes des Halterahmens angehoben werden kann (siehe Figuren 2,3).

Die fakultativ vorgesehene Spanneinrichtung 50 ist dazu ein- gerichtet, dass das Andrücken des Halterahmens 30 gegen die Grundplatte 20 gegen eine zusätzliche Vorspannkraft erfolgt.

Die Spanneinrichtung 50 umfasst bspw. einen Federmechanismus, der bei Freigabe der Klemmeinrichtung 40 ein Anheben des Hal- terahmens 30 von der Grundplatte 20 bewirkt und damit eine Entnahme des Halterahmens 30 mit dem Mikrosystem 10 erleich- tert.

Auf der Grundplatte 20 ist über den elektrischen Anschluss- kontakten 21 eine Kontaktschicht 24 vorgesehen, die elekt- risch leitfähige Kontaktbereiche enthält. Über die elektrisch leitfähigen Kontaktbereiche werden die einzelnen Anschluss- kontakte 21 mit den Elektrodenkontakten 12 verbunden. Die Kontaktschicht 24 besteht aus einem elastischem Kunststoffma- terial, wie z. B. Silikongummi, in dem als elektrische Leiter Metallfilamente z. B. aus Gold eingebettet sind. Die Kontakt- schicht 24 bildet vorteilhafterweise eine elastische Auflage für eine spannungsfreie Fixierung des Mikrosystems 10 auf der Grundplatte 20.

Alternativ sind auf der Grundplatte 20 über den elektrischen Anschlusskontakten 21 für den elektrisch Anschluss des Mikro- systems Kontaktfedern vorgesehen.

Die Steuer-und/oder Messeinrichtung 210 umfasst die an sich bekannten Komponenten, die zur elektrischen Steuerung des Sortierchips 1 und/oder für Messungen im Sortierchip 1 erfor- derlich sind, wie z. B. ein Generator zur Bereitstellung der Steuerspannungen, eine Impedanzmesseinrichtung und/oder eine Messeinrichtung, die mit einem Sensor (z. B. Temperatur-oder pH-Sensor) im Sortierchip 1 verbunden ist. Die Steuer- und/oder Messeinrichtung 210 kann ferner mit einer optischen Messeinrichtung (nicht dargestellt) verbunden werden.

In den Figuren 2 und 3 ist eine abgewandelte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung illustriert, die we- gen des praktikablen Modulaufbaus aus den Teilen Halterahmen 30 (mit dem Mikrosystem 10) und Fluidikträger 70 (mit der Fluidikeinrichtung 71) besonders vorteilhaft ist.

Figur 2 zeigt die Grundplatte 20 als Teil eines Untersu- chungstisches in der Untersuchungseinrichtung. Der Halterah- men 30 ist über einen seitlichen Ausleger 72 mit dem platten- förmigen Fluidikträger 70 fest verbunden. Die Klemmeinrich- tung 40 umfasst eine als Klemmplatte wirkende Führung 42, die unter der Wirkung einer Zugfeder (nicht dargestellt) gegen die Grundplatte 20 gezogen wird. In diesem Fall ist keine Spanneinrichtung vorgesehen. Mit einem manuell betätigbaren Excenterhebel 41 kann die Führung 42 von der Grundplatte 20 abgehoben werden, so dass ein ausreichend breiter Spalt zum Einklemmen des Randes des Fluidikträgers 70 gebildet wird.

Auf einer Seite der Grundplatte 20 ist ferner ein Anschlag 43 vorgesehen. Durch die Zusammenwirkung des Anschlags 43 mit der Führung 42 kann der Fluidikträger 70 mit dem Halterahmen und dem Mikrosystem vorteilhafterweise präzise auf der Grund- platte 20 ausgerichtet werden.

Figur 2 zeigt den Halterahmen 30 und den Fluidikträger 70 aus Übersichtlichkeitsgründen ohne das Mikrosystem und ohne die Fluidikeinrichtung. Im dargestellten Zustand ist der Hebel 41 eingestellt, dass die Führung 42 zur Ebene der Grundplatte 20 gezogen wird. Entsprechend sind der Halterahmen 30 und der Fluidikträger 70 an die Grundplatte 20 festgeklemmt. Wenn der Hebel 41 umgelegt wird, so wird der durch die Führung 42 ge- bildete Spalt vergrößert, so dass der Halterahmen 30 und der Fluidikträger 70 nach oben von der Grundplatte 20 abgenommen werden können. In diesem Zustand kann der Verbund aus beiden Teilen bspw. durch Ziehen am Griff 73 des Fluidikträgers 70 aus der Untersuchungseinrichtung gezogen werden. Figur 3 zeigt den entsprechenden Aufbau mit dem eingesetzten Mikro- system 10 und Teilen der Fluidikeinrichtung 71.

Figur 4 illustriert die Integration der erfindungsgemäßen An- dockeinrichtung 100 in einen Zellsortierer 200. Der Zellsor- tierer 200 ist in einem zumindest teilweise aus Kunststoff bestehenden Gehäuse untergebracht, das eine durchsichtige Ab- deckung aufweist, um eine Sichtkontrolle des Betriebs des Zellsortierers zu ermöglichen. Im Gehäuse befindet sich ein Aufbau mit der erfindungsgemäßen Andockeinrichtung 100 (oder : Docking-Station), der Steuer-und/oder Messeinrichtung 210, einer optischen Messeinrichtung 220 und einer Probenablage- einrichtung 230. Die optische Messeinrichtung 220 umfasst insbesondere eine Durchleuchtungseinrichtung 221 für Durch- lichtuntersuchungen, eine Optik 222, eine Kamera 223 und eine Anregungslichtquelle 224 für Fluoreszenzmessungen. Die Pro-

benablageeinrichtung 230 enthält in einem Inkubator 231 als Probenablage eine Mikrotiterplatte.

Die Andockeinrichtung 100 mit dem Mikrosystem 10 und der Flu- idikeinrichtung 71 umfassen die in Figur 5 gezeigten Kompo- nenten.

Das Mikrosystem 10 enthält den Sortierchip 1 mit mehreren An- schlüsse 2 bis 6 zur fluidischen Kontaktierung. Die fluidi- sche Kontaktierung des Sortierchips 1 wird beispielsweise in PCT/EP03/03092 beschrieben, deren Inhalt der vorliegenden Be- schreibung zuzurechnen ist. Der Anschluss 2 des Sortierchips 1 dient der Aufnahme eines Trägerstroms mit den zu sortieren- den biologischen Zellen, während der Anschluss 3 des Sortier- chips 1 zur Abführung von ausselektierten Zellen dient, die auf dem Sortierchip 1 nicht weiter untersucht werden. Die ausselektierten Zellen können von einer Saugspritze 7 am An- schluss 3 aufgefangen werden. Der Anschluss 5 des Sortier- chips 1 dient dagegen zur Abführung der interessierenden bio- logischen Zellen, die anschließend weiter verarbeitet oder untersucht werden können. Ferner dienen die Anschlüsse 4 und 6 der Zuführung eines Hüllstroms, der die Aufgabe hat, die selektierten Zellen zum Anschluss 5 zu führen. Hinsichtlich der Funktionsweise des Hüllstroms wird auf die deutsche Pa- tentanmeldung DE 100 05 735 verwiesen.

Die Fluidikeinrichtung 71 umfasst die wesentlichen Komponen- ten zur fluidischen Steuerung und Ver-und Entsorgung des Mi- krosystems 10. Die Anschlüsse 4 und 6 des Sortierchips 1 sind über zwei Hüllstromleitungen 8, ein Y-Stück und ein Vier- Wege-Ventil mit einem Druckbehälter 74 verbunden, in dem sich ein Kultivierungsmedium für den Hüllstrom oder ein sogenann- ter Manipulationsbuffer befindet. Der Druckbehälter 74 wird über eine Druckluftleitung unter Überdruck gesetzt, so dass

dass das im Druckbehälter 74 befindliche Kultivierungsmedium bei einer entsprechenden Stellung des Vier-Wege-Ventils über das Y-Stück und die Hüllstromleitungen 8 zu den Anschlüssen 4,6 des Sortierchips 1 strömt.

Der Anschluss 2 des Sortierchips 1 ist über eine Trägerstrom- leitung 9 mit einem Partikelinjektor 75 verbunden. Der Parti- kelinjektor 15 ist mit einem Temperatursensor und einem Tem- perierelement in Form eines Peltier-Elements ausgestattet.

Stromaufwärts ist der Partikelinjektor 75 über ein T-Stück mit einer Trägerstromspritze 76 verbunden, die maschinell an- getrieben wird und einen vorgegebenen Flüssigkeitsstrom eines Trägerstroms injiziert. Darüber hinaus ist das T-Stück strom- aufwärts über ein weiteres Vier-Wege-Ventil und eine Füll- stromleitung mit einem Drei-Wege-Ventil 77 verbunden. Das Drei-Wege-Ventil 77 ermöglicht eine Spülung der Hüllstromlei- tungen 8 sowie der Trägerstromleitung 9 vor dem eigentlichen Betrieb. Hierzu ist das Drei-Wege-Ventil 77 stromaufwärts über eine Peristaltikpumpe mit drei Drei-Wege-Ventilen ver- bunden, an die jeweils ein Spritzenreservoir 78 angeschlossen ist. Die Spritzenreservoire 78 dienen der Zuführung eines Füllstroms zum Spülen des gesamten Fluidiksystems vor dem ei- gentlichen Betrieb.

Schließlich weist die Fluidikeinrichtung 71 Auffangbehälter 79 für überschüssigen Hüllstrom oder für überschüssigen Füll- strom auf.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass wenigstens das Mikrosystem 10 vorzugsweise jedoch der Verbund aus dem Mikrosystem 10 und der Fluidikeinrichtung 71 (gemäß Figur 5) komplett aus der Untersuchungseinrichtung 200 entnommen werden können. Vor der gewünschten Untersuchung (z. B. Zellsortierung) werden die Fluidikeinrichtungen 71 und

das Mikrosystem 10 unter sterilen Bedingungen in einer Lami- narflowbox vorbereitet, gereinigt und befüllt. Die Leitungen an den Anschlüssen 2 bis 6 werden unter sterilen Bedingungen angekoppelt. Lediglich die Leitung am Anschluss 5, die zur Probenablageeinrichtung 230 führt, besitzt während der Vorbe- reitung zunächst noch ein freies Ende. Die Sterilität dieser Leitung wird durch eine Folienabdeckung sichergestellt, die erst nach Komplettierung der Untersuchungseinrichtung 200 mit der eingesetzten Andockeinrichtung 100 und Ausrichtung der Leitung in der Probenablageneinrichtung 230 entfernt wird.

Nach der Vorbereitung des Gesamtmoduls werden der Fluidikträ- ger und der Halterahmen im Verbund in die Untersuchungsein- richtung 200 eingesetzt. Es werden lediglich noch Anschlüsse vorgenommen, die für die Sterilität unkritisch sind, bspw. der Ansatz der Druckluftleitung im Druckbehälter 74 oder ein elektrischer Anschluss der Fluidikeinrichtung. Anschließend kann die gewünschte Untersuchung unmittelbar beginnen.

Die perspektivischen Darstellungen in den Figuren 6 bis 9 zeigen ein sogenanntes Off-Instrument-Dock (OID) 300, das zum Spülen und Befüllen des fluidischen Mikrosystems 10 verwendet werden kann, bevor das fluidische Mikrosystem 10 mittels der Andockeinrichtung 100 an den Zellsortierer 200 angekoppelt wird.

Die Figuren 6 und 9 zeigen das Off-Instrument-Dock 300 mit einer aufgesetzten Gehäuseabdeckung 301, während die Figuren 7 und 8 das Off-Instrument-Dock 300 mit abgenommener Gehäuse- abdeckung 301 zeigen.

Das Off-Instrument-Dock 300 ist auf einer rechteckigen Grund- platte 302 aufgebaut, wobei an den beiden einander gegenüber- liegenden Stirnseiten der Grundplatte 302 zwei Tragegriffe 303,304 angebracht sind. Das Off-Instrument-Dock 300 ist al-

so tragbar und kann als Ganzes in eine sogenannte Laminar- flowbox eingesetzt werden, in der eine sterile Atmosphäre herrscht. Dies ermöglicht eine Befüllung des fluidischen Mi- krosystems 10 unter sterilen Bedingungen.

An seiner Oberseite weist das Off-Instrument-Dock 300 eine Andockeinrichtung 305 auf, in die der Halterahmen 30 mit dem darin angeordneten fluidischen Mikrosystem 10 eingesetzt wer- den kann. Der Aufbau und die Funktionsweise der Andockein- richtung 305 entspricht im Wesentlichen dem Aufbau und der Funktionsweise der Andockeinrichtung 100 des Zellsortierers 200, so dass im Folgenden auf eine detaillierte Beschreibung der Andockeinrichtung 305 verzichtet werden kann und statt- dessen auf die vorstehende Beschreibung der Andockeinrichtung 100 verwiesen wird.

Das Off-Instrument-Dock 300 ermöglicht eine Spülung des flui- dischen Mikrosystems 10 mit Druckluft. Hierzu weist das Off- Instrument-Dock 300 einen Druckluftbehälter 306 auf, der von einem Kompressor 307 befüllt wird. Der Druckluftbehälter 306 ist über die Andockeinrichtung 305 fluidisch mit dem Mikro- system 10 verbunden, so dass Druckluft aus dem Druckluftbe- hälter 306 in das Mikrosystem 10 eingeblasen werden kann, um dieses mit Druckluft zu spülen.

Darüber hinaus weist das Off-Instrument-Dock 300 an seiner Vorderseite eine Druckluftanzeige 308, einen Regelknopf 309 für die Druckluft, einen Druckluftanschluss 310 und einen Ein-/Ausschaltknopf 311 für den Kompressor 307 auf.

Weiterhin ermöglicht das Off-Instrument-Dock 300 eine Befül- lung des Mikrosystems 10 mit einer Trägerflüssigkeit. Hierzu weist das Off-Instrument-Dock 300 eine Peristaltikpumpe auf,

die über einen Ein-/Ausschalter 312 an der Vorderseite der Gehäuseabdeckung 301 ein-bzw. ausgeschaltet werden kann.

Die Erfindung ist nicht auf die vorstehend beschriebenen be- vorzugten Ausführungsbeispiele beschränkt. Vielmehr ist eine Vielzahl von Varianten und Abwandlungen möglich, die eben- falls von dem Erfindungsgedanken Gebrauch machen und deshalb, in den Schutzbereich fallen.

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