Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft eine Darreichungsform für Mikrobläschen-Echokon- trastmittel .

Stand der Technik

Es sind zahlreiche als Echokontrastmittel geeignete Zubereitungen bekannt, die oberflächenaktive Stoffe enthalten, die die Bildung von Mikrobläschen (micro bubbles) unterstützen und diese stabilisieren (z.B. EP-A-0077752) . Der von den Mikrobläschen reflektierte Ultraschall wird zur Verbesserung der Utraschallbilder von mit Flüssigkeit gefüllten Gefäßen oder Hohlräumen des menschlichen und tierischen Körpers benutzt. Die Mikrobläschen werden erst unmittelbar vor Verabreichung des Kontrastmittels erzeugt. Beispiels¬ weise wird das Kontrastmittel mehrmals zusammen mit Luft oder einem physio¬ logisch verträglichen Gas in eine Spritze aufgezogen und wieder in ein Vor¬ lagegefäß ausgespritzt. Es versteht sich von selbst, daß es auf diese Weise nicht möglich ist, in reproduzierbarer Weise verabreichbare Kontrastmittel herzustellen, die in Mikrobläschen möglichst einheitlicher Größe eine defi¬ nierte Gasmenge enthalten. Man hat deshalb versucht, das Kontrastmittel in einer Spritze vorzulegen. Vor Gebrauch wird die gewünschte Menge Luft auf¬ gezogen. Dann wird die Spritze über ein Verbindungsstück mit einer leeren zweiten Spritze verbunden. Durch kräftiges Hin- und Herpumpen des Kontrast¬ mittels zwischen den beiden Spritzen werden Mikrobläschen erzeugt. Es zeig¬ te sich jedoch, daß es einer für die Praxis unzumutbaren Sorgfalt bedarf, um einigermaßen brauchbare Suspensionen von Mikrobläschen zu erhalten. Aus- serde ist der erforderliche Kraftaufwand sehr hoch. Eine Standardisierung ist in der Praxis kaum zu erreichen.

In der DE-A 3838530 wird eine Verpackung für eine Zwei-Komponenten-Masse beschrieben, die aus zwei flexiblen Behältern für die beiden Komponenten besteht. Vor Gebrauch werden die beiden Behälter über einen rohrförmigen

Adapter miteinander verbunden, der in seinem Inneren mit zueinander ver¬ setzt angeordneten Umlenkwänden versehen ist. Zum Vermischen der Komponen¬ ten werden die Inhalte der Behälter mehrmals durch den Adapter hin- und hergepreßt.

Aus der EP-OS 0148116 ist ein Verbindungsstück mit zwei weiblichen An¬ schlußstutzen für zwei aufzusteckende Spritzen bekannt. Der Durchgangskanal des Verbindungsstücks weist eine Verengung auf, die die Verwirbelung der Flüssigkeit unterstützen soll, die zwischen den beiden Spritzen hin- und hergepumpt wird.

Aus der US-PS 4,049,241 ist eine Mischkammer für fluide Materialien be¬ kannt, bei der in einem rohrförmigen Gehäuse eine Vielzahl von gegen die Rohrachse geneigten stabförmigen Mischelementen vorgesehen sind.

Beschreibung der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Darreichungsform für Echo¬ kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, die es dem Anwender erlaubt, ohne unzumutbaren Aufwand die Mikrobläschen-Echokontrastmittel _. standardisiert und optimiert zu verabreichen. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, die Qualität der mit einem Mikrobläschen-Echokontrastmittel erhältlichen Abbil¬ dungen von Körperstrukturen zu verbessern und die Reproduzierbarkeit der Bilder zu verbessern.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Erhöhung der Anwenduηgssicherheit durch die Vermeidung des Entstehens von Gasbläschen, die wegen ihres zu großen Durchmessers den Patienten einer Emboliegefahr aussetzen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Vermeidung eines Infektionsrisikos.

Erfindungsgemäß werden diese Aufgaben dadurch gelöst, daß die Darreichungs¬ form für Echokontrastmittel eine Spritze und eine mit ihr unlösbar verbun¬ dene Mischkammer, die eine vorbestimmte Menge Gas enthält, sowie eine zwei¬ te Spritze umfaßt.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine Darreichungsform für Mikrobläschen- Echokontrastmittel umfassend eine erste Spritze und eine mit ihr unlösbar verbundene Mischkammer, die eine vorbestimmte Menge Gas enthält, sowie eine zweite Spritze. Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Spritze für Echokontrastmit¬ tel, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie unlösbar mit einer rohrför i- gen Mischkammer verbunden ist, die in ihrem Innenlumen Mischelemente auf¬ weist.

Die Mischkammer ist vorzugsweise rohrförmig und weist in ihrem Innenlumen Mischelemente auf.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Mischelemente dornartig aus¬ gebildet, d.h. die Mischelemente stehen vorzugsweise senkrecht auf der In¬ nenwand der Mischkammer und zeigen damit in Richtung auf die Rohrlängsachse der Mischkammer. Es ist zweckmäßig, die Mischelemente scharfkantig auszu¬ bilden, also Abrißkanten zu schaffen. Vorzugsweise sind die Mischelemente gegeneinander versetzt wendeiförmig angeordnet. Zusätzliche Abrißkanten können durch eine oder mehrere Lochblenden erreicht werden.

Echokontrastmittel, die als einheitliche Lösung vorliegen, werden erfin¬ dungsgemäß in einer Spritze zur Verfügung gestellt, oder vor der Anwendung aus einem Vorratsbehälter, wie z.B. einer Ampulle luftfrei in eine Spritze aufgezogen. Sodann wird die Spritze mit dem freien Ende der mit einer Spritze fest verbundenen Mischkammer, deren inneres Volumen die vorbestimm¬ te Menge Gas enthält, konnektiert. Das Echokontrastmittel wird über die Mischkammer in die leere zweite Spritze und anschließend wieder zurück in die erste Spritze gepumpt. Bereits nach wenigen Wiederholungen des Pumpvor¬ ganges hat sich eine relativ stabile Mikrobläschen-Suspension gebildet. Das Echokontrastmittel ist nunmehr zum Verabreichen bereit. Der Anwender er¬ setzt nun die leere Spritze durch eine Injektionsnadel und injiziert das Kontrastmittel. Zweckmäßigerweise erfolgt die Injektion aus der Spritze mit Mischkammer, da in diesem Fall direkt beim Injizieren noch einmal die Mischkammer durchlaufen wird.

Die Herstellung der Spritze mit Mischkammer erfolgt nach dem Fachmann be-

kannten Verfahren aus für solche medizinischen Artikel üblichen Materia¬ lien. Beispielsweise wird die Mischkammer nach dem Spritzgußverfahren her¬ gestellt und mit dem Anschlußstutzen einer gebräuchlichen Spritze unlösbar verbunden, beispielsweise durch Kleben oder Ultraschallverschweißung oder von vornherein einstückig zusammen mit dem Spritzenzyl nder hergestellt. Das freie Ende der Mischkammer kann als männliches oder weibliches An¬ schlußstück gestaltet werden. Für den Fall, daß das freie Ende als männl ¬ ches Anschlußstück ausgebildet ist, hat die zweite Spritze ein weibliches Anschlußstück, oder es wird auf das männliche Anschlußstück der zweiten Spritze ein Zwischenstück mit zwei weiblichen Anschlüssen gesteckt. Für den Fall, daß das freie Ende als weibliches Anschlußstück ausgebildet ist, wird die Injektionsnadel über ein Zwischenstück mit zwei männlichen Anschlu߬ stücken aufgesteckt.

Es hat sich gezeigt, daß bei Verwendung von EchokontrastmittelZubereitun¬ gen, bei denen die Bildung von stabilen Mikrobläschen geeigneter Größe mit relativ geringem Energieaufwand möglich ist, auf die zweite Spritze ver¬ zichtet werden kann. In günstigen Fällen reicht bereits das einmalige Durchlaufen der Mischkammer beim Injizieren zur Bildung der Mikrobläschen von ausreichender Qualität und Menge aus. Dieses Vorgehen ist beispielswei¬ se bei Rechtsherzuntersuchungen zweckmäßig.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform für Mikrobläschen-Echokontrastmittel wird vorzugsweise als ein für die Anwendung fertiges Set zur Verfügung ge¬ stellt. Besteht das Echokontrastmittel aus einer einzigen flüssigen Kompo¬ nente, so kann diese z.B. in einer normalen Spritze abgefüllt sein, oder in einer Durchstechflasche vorliegen, aus der es luftfrei in die Spritze auf¬ gezogen wird. Die zu verwirbelnde vorgegebene Menge Gas befindet sich in der Mischkammer. Es hat sich als zweckmäßig herausgestellt, das freie In¬ nenvolumen der Mischkammer so zu wählen, daß es dem Volumen der vorbestimm¬ ten Menge an Gas entspricht, die mit den Kontrastmittelko ponenten ein op¬ timales Mi robläschen-Echokontrastmittel ergibt. Die Anschlußstutzen der beiden Spritzen werden mit entsprechenden Kappen bzw. Stopfen verschlossen. Es ist zweckmäßig, die genannten Teile zusammen mit einer Injektionsnadel und gewünschtenfalls mit weiteren bei i.V.-Anwendungen üblichen Hilfsmit¬ teln wie Alkoholtupfer und Verbandpflaster steril in einer Verpackung, bei-

spielsweise einer üblichen Blisterpackung, bereitzustellen.

Als Kontrastmittelkomponenten eignen sich solche Zusammensetzungen, die be¬ im Aufschäumen mit Gasen für Ultraschalluntersuchungen genügend stabile Mi¬ krobläschen ergeben. Die Komponenten enthalten oberflächenaktive Stoffe und gewünschtenfalls weitere die Stabilisierung von Mikrobläschen fördernde Stoffe, wie z.B. Viskositätserhöhende Stoffe. Geeignete Komponenten sind beispielsweise in EP 0 077 752 und EP 0212 568 beschrieben.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform für Mikrobläschen-Echokontrastmittel enthält 1 bis 20 ml , vorzugsweise 2 bis 8 ml, und besonders bevorzugt 5 ml flüssige Kontrastmittelkomponente. Pro 1 ml flüssige Kontrastmittelkompo¬ nente sind in der erfindungsgemäßen Darreichungsform 0,01 bis 0,1, vorzugs¬ weise 0,04 bis 0,06 ml Gas enthalten.

Eine bevorzugte Ausführung der erfindungsgemäßen Darreichungsform umfaßt zwei Spritzen von 5 ml Innenvolumen, von denen die eine unlösbar mit einer Mischkammer, die ein Innenvolumen von 0,18 ml aufweist, verbunden ist. Die mit der Mischkammer unlösbar verbundene Spritze ist leer. Die Mischkammer enthält 0,18 ml Gas, vorzugsweise sterile Luft und ist entweder durch einen Stopfen oder eine Kappe verschlossen. In der zweiten Spritze befinden sich 3 ml einer flüssigen Kontrastmittelkomponente. Auch diese Spritze ist durch einen Stopfen oder Kappe verschlossen.

Nachstehend soll die Erfindung anhand der Figuren 1 bis 4 näher erläutert werden.

Fig. 1 zeigt einen Längsschnitt durch eine Mischkammer.

Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch eine Mischkammer längs der Linie II in Fig. 1.

Fig. 3 zeigt eine Seitenansicht einer Spritze mit Mischkammer.

Fig. 4 zeigt eine Seitenansicht einer Spritze mit Mischkammer mit aufge¬ setzter zweiter Spritze.

In Fig. 1 ist eine Ausführungsform der Mischkammer 1 im Längsschnitt darge¬ stellt. Die zylindrische Rohrhülse 2 weist senkrecht auf ihrer Innenwand stehende Mischelemente 3 auf, die gegeneinander versetzt wendelartig oder spiralig angeordnet sind. Am linken Ende ist ein Anschlußstutzen 4 ange¬ formt, der als männlicher Lueranschluß ausgebildet ist. Am rechten Ende ist ein Anschlußstutzen 5 angeformt, der als weiblicher Lueranschluß ausgebil¬ det ist. Aus herstellungstechnisehen Gründen erscheint es zweckmäßig, die Mischkammer aus drei Teilen, d.h. aus der Rohrhülse 2 mit den Mischelemen¬ ten 3 und den beiden Anschlußstutzen 4, 5 zu fertigen und auf geeignete Weise zu verbinden. Die Verbindungsl nien sind in Fig. 1 mit 8 und 9 be¬ zeichnet. Anstelle des Anschlußstückes 5 kann direkt ein entsprechendes An¬ schlußteil einer Kolbenspritze stehen. Wie weiter oben ausgeführt, kann der Anschlußstutzen 4 auch als weiblicher Lueranschluß gestaltet sein. Ge¬ wünschtenfalls ist im Anschlußstutzen 4 eine Lochblende 12 vorgesehen. Durch diese fakultative Lochblende 12 kann eine Intensivierung der Verwir- belung erreicht werden.

Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch eine Mischkammer entlang der Linie 2 in Fig. 1. Man erkennt die dornartig senkrecht auf der Innenwand der Rohr¬ hülse 2 stehenden Mischelemente 3.

In Fig. 3 ist eine Spritze 6- it Mischkammer 1 mit männlichem Anschlu߬ stück dargestellt, wobei die Mischkammer 1 direkt am Boden des Spritzenzy¬ linders angeformt ist.

Fig. 4 zeigt die Spritze 6 mit angeformter Mischkammer 1, auf deren männli¬ chem Anschlußstutzen eine zweite Spritze 10 aufgesteckt ist, die das Echo¬ kontrastmittel 11 enthält. Die für die Mikrobläschen benötigte Gasmenge ist in Mischkammer 1 enthalten. Durch Hin- und Herpumpen des Echokontrastmit¬ tels 11 zwischen Spritze 10 und Spritze 6 über die Mischkammer 1 wird die zur Verabreichung fertige Mikrobläschen-Suspension bereitet.

Durch die erfindungsgemäße Darreichungsform erreicht man eine erhöhte An¬ wendungssicherheit. Hier ist vor allem hervorzuheben, daß durch die vorbe¬ stimmte Menge Gas genau die Gasmenge zur Anwendung kommt, die optimal an

die Zusammensetzung und Menge der flüssigen Komponente angepaßt ist und da¬ mit zu einer maximalen Aussagekraft der erhaltbaren Bilder führt. Fehler, die durch herkömmliches Aufziehen von zu viel oder zu wenig Gas entstehen können, werden dadurch sicher vermieden. Insbesondere das Aufziehen von zu viel Gas könnte zu einer Emboliegefahr für den Patienten führen. Aber auch das Aufziehen von zu wenig Gas nach der herkömmlichen Methode-kann wegen mangelhafter Bildgebung die Wiederholung der Untersuchung notwendig machen. Außerdem ist durch die erfindungsgemäße Darreichungsform die Infektionsge¬ fahr für den Patienten erheblich reduziert, da im Gegensatz zu dem bisher üblichen Aufziehen von Umgebungsluft steriles Gas verwendet wird und nicht eventuell mit resistenten Krankenhauskeimen verseuchte Umgebungsluft über die Mikrobläschen in den Blutkreislauf des Patienten gelangt. Hierzu kommt, daß durch die unlösbare Verbindung zwischen Mischkammer und Spritze im Hin¬ blick auf eine mögliche Keimeinschleichung Konnektierungsvorgänge vermieden werden.

Die Anwendungssicherheit wird auch dadurch stark verbessert, daß es nunmehr möglich ist, die Zahl der Hin- und Herpumpvorgänge erheblich zu verringern, wobei gleichzeitig die Qualität der Mikrobläschen-Suspension ansteigt. Da außerdem der für das Hin- und Herpumpen notwendige Kraftaufwand erheblich vermindert wird, steigt die Bereitschaft des Anwenders, den Aufschäumvor¬ gang vorschriftsmäßig bis zum Erreichen einer für den angestrebten Zweck optimalen Beschaffenheit des Mikrobläschen-Echokontrastmittels durchzufüh¬ ren.

Die erfindungsgemäße Zubereitungsform führt zu Mikrobläschen-Suspensionen, die sich durch eine überraschende verbesserte Kontrastqualität auszeichnen.

Außerdem wurde beobachtet, daß nach Verschwinden des Kontrastes aus dem Lu¬ men der untersuchten Körperhohlräume die inneren Oberflächen der Körperhöh¬ len für eine geraume Zeit überraschend gut sichtbar bleiben. Beispielsweise eignet sich diese bisher nur bei erfindungsgemäßen Darreichungsformen be¬ obachtete Zeichnung von Oberflächen hervorragend zur Diagnose des Herzens. Anscheinend begünstigt die erfindungsgemäße Darreichungsform die Entstehung von an inneren Körperoberflächen haftenden Mikrobläschen.

In einem Vergleichsversuch wurden jeweils 3 ml einer vernetzte Polypeptide enthaltenden Infusionslösung (Haemaccel ^® der Fa. Behringwerke), die sich zur Herstellung von Mikrobläschen-Kontrastmitteln eignet, zusammen mit 0,18 ml Luft zum einen fünfmal zwischen zwei über einen Dreiwegehahn ver¬ bundene Spritzen (Versuch A) und zum anderen fünfmal in einer erfindungsge¬ mäßen Zubereitungsform zwischen der mit einer Mischkammer verbundenen Spritze und einer auf die Mischkammer aufgesetzten Spritze (Versuch B) hin- und hergepumpt. Anschließend wurden die Zubereitungen A und B wachen Hunden i.v. verabreicht. Eine Echokardiographie des rechten Ventrikels wurde mit einem Sonoscope 4 bei 3,5 MHz durchgeführt. Die erhaltenen Videoausdrucke wurden densitometrisch ausgewertet. Das Densitometer (Gretag D182) mißt Än¬ derungen der Helligkeit (brightness) im Bereich von 0,00 bis 2,50 DU (Den- sity units) in 100 Schritten. Die Kalibrierung erfolgt anhand von Kalibrie¬ rungskarten (calibration references), wobei das hellste Weiß dem Wert 0,00 und das dunkelste Schwarz dem Wert 1,64 entspricht. Der Wert für jedes Tier wird aus dem Mittel von vier einzelnen Messungen innerhalb eines Quadrat¬ zentimeters ermittelt.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäße Darreichungsform zusätzlich zu der einfacheren und sichereren Anwendung nicht nur zu einer erheblich besseren Kontrastqual tät, sondern auch zu einer überraschenden Intensitätserhöhung führt, wobei der qualitativ und quantitativ überlegene Kontrast sogar noch sehr viel länger beobachtbar ist.

Durch die neue Zubereitungsform für Mikrobläschen-Echokontrastmittel wird nicht nur die Handhabung von Echokontrastmitteln vereinfacht und die Anwen¬ dungssicherheit erhöht, sondern vor allem ein erheblicher zusätzlicher dia¬ gnostischer Erkenntnisgewinn erzielt.