Die Erfindung beschreibt darüber hinaus die Verwendung dieser dualen Inhibitoren zur Pro- phylaxe und Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort und entzündli- cher Genese, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen sowie Tumorerkran- kungen.

Die Dipeptidylpeptidase IV (DPIV, CD26, EC 3.4. 14.5) ist eine ubiquitär auftretende Serin- Protease, die die Hydrolyse von Peptiden spezifisch hinter Prolin oder Alanin in der zweiten Position des N-Terminus katalysiert. Zur Gen-Familie der DPIV mit enzymatischer Aktivität gehören u. a. DP 8, DP 9 und FAP/Seprase (T. Chen et al. : Adv. Exp. Med. Biol. 524,79, 2003). Eine ähnliche Substratspezifität wie DPIV weist Attractin (mahagony protein) auf (J.

S. Duke-Cohan et al. : J. Immunol. 156,1714, 1996). Das Enzym wird ebenfalls durch DPIV- Inhibitoren gehemmt.

Zur Gruppe der ebenfalls ubiquitär vorkommenden Alanyl-Aminopeptidasen gehören die überwiegend als TypII-Membranprotein auftretende Aminopeptidase N (APN, CD13, EC 3.4. 11. 2) sowie die zytosolische, lösliche Alanyl-Aminopeptidase (EC 3.4. 11.14, Puromycin- sensitive Aminopeptidase, Aminopeptidase PS, Enkephalin-abbauende Aminopeptidase).

Beide Peptidasen wirken Metall-abhängig und katalysieren die Hydrolyse der Peptidbindun- gen hinter N-terminalen Aminosäuren von Oligopeptiden, im Falle der APN mit einer Bevor- zugung von Alanin am N-Terminus (A. J. Barrett et al. : Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998). Alle Hemmstoffe der Aminopeptidase N hemmen auch die zytosoli- sche Alanyl-Aminopeptidase, dagegen existieren spezifische Inhibitoren der zytosolischen Aminopeptidase (M. Komodo et al. : Bioorg. and Med. Chem. 9,121, 2001).

Für beide Enzymgruppen wurden wichtige biologische Funktionen in unterschiedlichen Zell- systemen nachgewiesen. Dies gilt u. a. für das Immunsystem (U. Lendeckel et al. : Intern. J.

Mol. Med. 4,17, 1999 ; T. Kähne et al. : Intern. J. Mol. Med. 4,3, 1999 ; I. De Meester et al : Advanc. Exp. Med. Biol. 524,3, 2002 ; Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 Cl ; Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3 ; Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199), das neuronale System (Internationale Patentanmeldung WO 02/053169 A2 und Deutsche Patentanmeldung 103 37 074.9), die Fibroblasten (Deutsche Patentanmel- dung 103 30 842. 3), die Keratinozyten (Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3), die Talgdrüsenzellen/Sebozyten (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/02356), Tumo- re sowie für Infektionen durch Viren, z. B. Coronaviren (D. P. Kontoyiannis et al. : Lancet 361,1558, 2003).

Die Fähigkeit der DPIV, die inkretorischen Hormone GIP und GLP spezifisch zu Inactiveie- ren, hat zur Entwicklung eines neuen therapeutischen Konzepts zur Behandlung von Glukose- Stoffwechselstörungen geführt (D. M. Evans : Drugs 5,577, 2002).

Für beide Enzymgruppen sind unterschiedliche Inhibitoren bekannt (Reviews in D. M. Evans : Drugs 5,577, 2002 und M.-C. Fournie-Zaluski und B. P. Roques : in J. Langner and S. Ansor- ge, Ectopeptidases, Kluwer Academic/Plenum Publishers, P. 51, 2002).

Die isolierte Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase IV-Gruppe, insbesondere aber die kombinierte Hemmung beider Enzymgruppen führt an Immunzellen zur starken Hemmung der DNA-Synthese und damit der Zellvermehrung sowie zur Veränderung der Zytokinproduktion, insbesondere zur Induktion des immunregulatorisch wirkenden TGF- ßl (Internationale Patentanmeldung WO Oi/89569 Cl, Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3). An regulatorischen T-Zellen bewirken Alanyl-Aminopeptidase-Inhibitoren eine starke Induktion von TGF-ßl (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199). Im neuronalen System wurde durch Hemmung der beiden Enzymsysteme eine Verminderung bzw. Verzögerung akuter und chronischer zerebraler Schädigungsprozesse nachgewiesen (Internationale Patentanmeldung WO 02/053169 A3 und Deutsche Patentanmeldung 103 37 074.9). Auch an Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung 103 30 842. 3), Keratinozyten (In- ternationale Patentanmeldung WO 02/0531 70 A3) und Sebozyten (Internationale Patentan- meldung PCT/EP 03/02356) wurde gezeigt, dass die kombinierte Hemmung der Alanyl- Aminopeptidasen und DPIV eine Hemmung des Wachstums und eine Veränderung der Zyto- kinproduktion bewirkt.

Damit ergibt sich der überraschende Sachverhalt, dass die Alanyl-Aminopeptidasen und die Dipeptidylpeptidase IV sowie analog wirkende Enzyme fundamentale zentrale biologische Funktionen in unterschiedlichen Organen und Zellsystemen erfüllen und eine kombinierte Hemmung beider Enzymgruppen ein neues wirkungsvolles therapeutisches Prinzip für die Behandlung unterschiedlichster, zumeist chronischer Erkrankungen repräsentiert.

An akzeptierten Tiermodellen konnten die Anmelder inzwischen zeigen, dass insbesondere die kombinierte Gabe von Inhibitoren der beiden Peptidase-Gruppen in der Tat auch in vivo eine Hemmung des Wachstums verschiedener Zellsysteme und eine Unterdrückung einer überschießenden Immunantwort, chronisch-entzündlicher Vorgänge sowie zerebraler Schädi- gungen bewirkt (Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 C1). Die Gabe einzelner be- kannter Inhibitoren zeigte eine schwächere oder keine Wirkung.

Die bisherigen Ergebnisse wurden überwiegend mit Hilfe bekannter, in der Literatur be- schriebener und z. T. kommerziell zugänglicher Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase IV allein, besonders aber in Kombination der Inhibitoren beider En- zymgruppen, erhalten.

Im Rahmen eines high-throughput-screenings von Substanzbanken wurden nun überraschend neuartige, überwiegend nicht-peptidische, niedermolekulare, duale Inhibitoren für die Gruppe der Alanyl-Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase IV gefunden.

Die Erfindung betrifft neue Substanzen, die sowohl Ala-p-Nitroanilid als auch Gly-Pro-p- Nitroanilid spaltende Peptidasen spezifisch inhibieren und damit die Fähigkeit der kombi- nierten Hemmung beider Peptidase-Gruppen in jeweils einer Substanz vereinen.

Die Erfindung betrifft darüber hinaus neue Stoffe, die als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen, Sepsis) anderen chronisch- entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hau- terkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Viru- sinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden können.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 nach den Patentansprüchen 1, 3,5, 7,9, 11,13, 15,17, 19,21, 23,25, 27,29, 30a und 30b sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen For- meln Cl bis C16 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Ste- reoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.

In besonderen Ausführungsformen betrifft die Erfindung spezielle, unter die obigen allgemei- nen Formeln Cl bis C16 fallende, bevorzugte Verbindungen der besonderen Formeln C1. 001 bis C16.013, die beispielhaft, jedoch nicht beschränkend in den Patentansprüchen 2,4, 6,8, 10,12, 14,16, 18,20, 22,24, 26,28, 30 und 30c in Form von Tabellen aufgelistet sind, so- wie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln C1. 001 bis C16.013 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.

Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln Cl bis C16 umfassen, gegebenenfalls in Kombi- nation mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.

Die Erfindung betrifft weiter kosmetische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbin- dung einer der allgemeinen Formeln Cl bis C16 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Hemmung sowohl der Aktivität der Alanyl- Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur topischen Beeinflussung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptida- se IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 35 bis 47 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht beschränkend, können erfindungsge- mäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, insbesondere die in Table 1 bis 16 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen C1. 001 bis C16.013, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme und/oder in Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankun- gen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkran- kungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a.

Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a.

SARS) genutzt werden.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit an- deren Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhi- bitoren der DPIV oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beein- flussung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.

Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allge- meinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 50 bis 62 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht be- schränkend, können erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, insbesondere die in den Table 1 bis 16 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelver- bindungen C1. 001 bis C16.013, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoim- munerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch- entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hau- terkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusin- fektionen (u. a. SARS) genutzt werden.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Hemmung sowohl der Aktivität der Alanyl- peptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl- Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analo- ger Enzyme, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln C 1 bis C16 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammen- setzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur topischen Beeinflussung sowohl der Aktivität der Alanylpeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen For- meln Cl bis C16 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zu- sammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.

Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Therapie einer der in den Ansprüchen 65 bis 77 beanspruchten Erkrankungen bzw. Zuständen unter Hemmung sowohl der Aktivität der Alanylpeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipepti- dylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der all- gemeinen Formeln Cl bis C16 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kos- metischen Zusammensetzungen in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.

Der Begriff"analoge Enzyme", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Patenta- sprüchen verwendet wird, bezieht sich auf Enzyme, die eine der membranständigen Alanyl- Aminopeptidase bzw. der Dipeptidylpeptidase IV analoge Enzymaktivität aufweisen, wie dies beispielsweise für die zytosolische Alanyl-Aminopeptidase (APN) bzw. für FAP/Saprase oder das Attractin (DPIV) gilt. Der Begriff ist in diesem Sinn auch in der o. g. Druckschrift A. J.

Barrett et al. : Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998"erläutert.

In den allgemeinen Formeln C1 bis C 16, wie sie sich aus den Ansprüchen 1, 3,5, 7,9, 11,13, 15,17, 19,21, 23,25, 27,29, 30a und 30b in allgemeiner Form ergeben, stehen die Reste Rn, also die Reste Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rl l, R12 und R13 jeweils unabhän- gig voneinander für einen Rest, der gewählt ist aus der aus der Gruppe, die besteht aus Was- serstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Cl-bis C12- Alkyl, 2-bis C12-Alkenyl und 2-bis Cl2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci-bis Cl2-Alkoxy, Cl- bis C12-Allcylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensier- tem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthalten- dem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carb-onyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstitu- iertem oder substituiertem Imino.

Im einzelnen bedeuten die Reste Rn in erfindungsgemäßen Ausführungsformen dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sec-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, 3- Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl sowie für die Reste Heptyl, Octyl, Nonyl. De- cyl, Undecyl und Dodecyl alle geradkettigen und verzweigten Isomere. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 C- Atomen ; von diesen sind die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec- Butyl und tert-Butyl noch mehr bevorzugt.

In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Vinyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, sowie für die Reste Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Undecenyl und Dodecenyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C=C-Doppelbindung denk- baren Reste. In weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen können die Reste Rn auch für geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit mehreren Doppelbindungen stehen. Be- vorzugte Reste aus dieser Gruppe stellen die Butadienyl-Gruppe und die Isoprenyl-Gruppe dar. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkenyl- Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen ; von diesen sind die Reste Vinyl, Allyl, 1-Butenyl und 2- Butenyl noch mehr bevorzugt.

In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, sowie für die Reste Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl, Undecinyl und Dodecinyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C_C-Dreifachbindung denk- baren Reste. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Al- kinyl-Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen ; von diesen sind die Reste Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl noch mehr bevorzugt.

Sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinyl-Reste können erfin- dungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des aus Kohlenstoffatomen gebildeten Grundgerüsts stehen und können gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest, Thiogruppen und Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkyl- rest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig von- einander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Aminogruppen.

In weiteren Ausführungsformen der Erfindung bedeuten die Reste Rn in den allgemeinen Formeln Cl bis C16 Cl-bis C, 2-Alkoxy-Reste oder Cl-bis C12-Alkylthio-Reste. Für die Cl- bis C12-Alkylgruppen dieser Alkoxy-bzw. Alkylthio-Reste gelten die vorstehend genannten Definitionen der geradkettigen und verzweigten Alkyl-Reste ebenfalls. Besonders bevorzugt sind geradkettige Ci-bis C6-Alkoxy-Reste und geradkettige Ci-bis C6-Alkylthio-Reste, und besonders bevorzugt sind die Reste Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Methylthio, Ethylthio und n-Propylthio.

In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn der allgemeinen Formeln C1 bis C 16 auch stehen für unsubstituierte oder substituierte Cycloalkyl-Reste. Diese können erfindungsgemäß bevorzugt drei bis acht Atome im Ring enthalten und können entweder aus- schließlich aus Kohlenstoff-Atomen bestehen oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten.

Besonders bevorzugt unter den rein carbocyclischen Ringen sind die Reste Cyclopentyl, Cy- clopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl und Cycloheptatrienyl ; Beispiele für Heteroatome enthal- tende Cycloalkyl-Reste sind in weiteren Ausführungsformen der Erfindung die Reste Te- trahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Mögliche Substituenten an diesen carbocyclischen oder heterocyclischen Cy- cloalkylresten können gewählt sein aus der obigen Gruppe von Substituenten für lineare Al- kyl-Gruppen.

In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn an den Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 stehen für unkondensierte oder kondensierte gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltende Aryl-Reste. Die Aryl-Reste können aus einem oder mehreren Ringen, bei mehreren Ringen bevorzugt aus zwei Ringen, bestehen ; ein Ring kann weiter bevorzugt fünf, sechs oder sieben Ringglieder aufweisen. Bei aus mehreren aneinander kondensierten Ringen bestehenden Systemen sind Benzokondensierte Ringe besonders bevorzugt, d. h. Ringsysteme, in denen zumindest einer der Ringe ein aromatischer Sechsring ist. Besonders bevorzugt sind die rein aus Kohlenstoff- Atomen bestehenden Aryl-Reste gewählt aus Phenyl und Naphthyl ; besonders bevorzugte Heteroatome enthaltende Aryl-Reste sind beispielsweise gewählt aus Indolyl, Cumaronyl, Thionaphthenyl, Chinolinyl (Benzopyridyl), Chinazolinyl (Benzopyrimidinyl) und Chinoxy- linyl (Benzopyrazinyl).

Sowohl aus einem Ring bestehende als auch aus mehreren Ringen bestehende, sowohl nur Kohlenstoffatome enthaltende wie auch Heteroatome enthaltende aromatische und nichtaro- matische cyclische Reste können erfindungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform sub- stituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des Ringsystems, sowohl an den Kohlenstoffatomen als auch an den Heteroatomen stehen und können beispielsweise ge- wählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alk-oxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Aminogruppen sowie mit Hydroxy-, Thio-, Ether-und Thioe- thergruppen.

Die Reste Rn (= Rl bis R13) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Ami- no-Reste (-NH2) oder unsubstituierte Imino-Reste (-NH-) oder für substituierte Amino-Reste (-NHR1 oder-NRlRm) oder substituierte Imino-Reste (-NRm) sowie Hydroxyreste OH, Al- koxy OR1, Thioreste SH und Alkylthioreste SR1 stehen. Darin haben die Substituenten RI und Rm die oben im einzelnen für die Reste Rn definierten Bedeutungen und können gleich oder verschieden sein.

Die Reste Rn (=R1 bis R13) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte und substituierte, ein Phosphoratom enthaltende Reste stehen, beispielsweise für PH2, PHRk, PRkRl, P (OH) 2, P (OH (ORk), P (ORk) (ORl), P (O) H2, P (O) HRk, P (O) RkRl ; oder können auch stehen für unsubstituierte und substituierte Oximreste =NOH, =NORk, sowie Hydroxylami- noreste NH (OH) oder Alkoxyaminoreste NH (ORk). Darin haben die Substituenten Rk und RI die oben im einzelnen für die Reste Rl bis R13 definierten Bedeutungen und können gleich oder verschieden sein.

Die Reste Rn (= Rl bis R13) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Car- bonyl-Reste (H- (C=0)-) oder unsubstituierte Thiocarbonyl-Reste (H- (C=S)-) oder für substi- tuierte Carbonyl-Reste (Rm- (C=0)-) oder substituierte Thiocarbonyl-Reste (Rm- (C=S)-) ste- hen. Darin haben die Substitenten Rm substituierter Carbonyl-Reste oder substituierter Thio- carbonyl-Reste die oben im einzelnen für die möglichen Substituenten der Reste Rn definier- ten Bedeutungen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel C16 stehen die Reste Rn (=Rl bis R13) erfin- dungsgemäss für Wasserstoff, CH3, CH2Rk, CHRkRl, CRkRIRm OH, ORk, NH2, NHRk, NRkRl, C (O) Rk, C (NH) Rk, C (NRl) Rk, C (S) Rk, PH2, PHRk, PRkRl, P (O) (OH) 2, P(O)(ORk)(OR1), P (OH)3, P(OH)2ORk, P (OH) (ORk)(OR1), P (ORk) (ORl) (ORm), SH, SRk und CN, wobei die Reste Rk, Rl, Rm die bisher definierte Be- deutung der Reste Rl bis R13 haben.

Erfindungsgemäß können die vorgenannten Reste Rn (= Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rll, R12 und/oder R13) mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln C1 bis C16 über eines ihrer Kohlenstoffatome verbunden sein. Es ist jedoch in einer alternat- ven Ausführungsform genauso gut möglich, daß die Reste Rn mit den jeweiligen Grund- strukturen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 über das Heteroatom oder eines ihrer He- teroatome verbunden sind.

In mehreren der allgemeinen Formeln CI bis C16 (beispielsweise in den allgemeinen Formeln Cl, C6, C7, C12, C13, C14) stehen Y, Yl und Y2 für Reste, die über eine C=Y- Doppelbindung (bzw. C=Y1-Doppelbindung und/oder C=Y2-Doppelbindung) mit der Grund- struktur der jeweiligen Formel verbunden sind. Die Reste Y stehen in den allgemeinen For- meln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über eine Dop- pelbindung an ein Kohlenstoffatom gebundenen Reste O, S oder NRn, beispielsweise NR3 oder NR4 oder NR5, wobei in letzteren die Reste Rn (beispielsweise R3 oder R4 oder R5) die oben genannten Bedeutungen haben können, einschließlich der Bedeutung Wasserstoff. Be- sonders bevorzugt steht Y für über eine Doppelbindung an ein C-Atom gebundenes O.

In mehreren der allgemeinen Formeln C 1 bis C16 (beispielsweise in den allgemeinen Formeln C8, C9, C10, C15) stehen X, Xl, X2 und Z für Reste, die über je eine C-X-Einfachbindung (bzw. C-Xl-Einfachbindung oder C-X2-Einfachbindung) oder eine C-Z-Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind. Die Reste X und Z stehen in den allge- meinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über je eine Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >NH, >NRn (z. B. >NR5 oder >NR10),-O-,-S-,-CH2-,-CHRn-oder-CRn2-, worin die Reste Rn die oben angegebene Bedeutung haben, oder stehen für einen der über je eine Einfachbindung an drei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >N-, >CH-oder >CRn- (z. B.

>CR8-oder >CR9-), worin Rn (z. B. R8, R9) die oben angegebenen Bedeutungen haben.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl, C6, C7, C13 stehen X und Z unabhängig voneinander für Reste aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci-bis C12-Alkoxy, Cl-bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder konden- siertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthal- tendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHR1, NR1R2), worin alle vorgenannten Bedeutungen von X und Z denjenigen für Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Cycloalkyl und Amino entsprechen, die oben für die Reste Rn der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im einzelnen definiert wurden.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel C10 stehen X und Z unabhängig voneinander für >CH-, >CR1-oder N ; dabei stellt mindestens eine der beiden Gruppen ein Heteroatom der Grundstrukur dar oder besitzt ein solches ; darin hat Rl die oben angegebenen Bedeutungen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel C4 stehen X1, X2, X3 und X4, die gleich oder verschieden sein können, für die Gruppe >CH-oder die Gruppe >CR3-, worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, und Yl, Y2 und Y3, die gleich oder verschieden sein können, stehen für nicht-substituierte oder substitierte Kohlenstoff-Einheiten oder Hetero- atom-Einheiten mit den Ringatomen N, O, P oder S.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel C16 sind A für Ausführungsbeispiele 30a und 30b sowie X, Y und Z für Ausführungsbeispiel 30a erfindungsgemäss jeweils ein unabhängig gewähltes Ringglied oder Teil eines Ringgliedes in einem homo-oder heterocyclischen kon- densierten System, bestehend aus einem Fünf-und einem Sechsring. A ist Teil des Sechsrin- ges, Y und Z sind Teil des Fünfringes. X ist Teil der Verknüpfung des kondensierten Systems.

A, Y und Z sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus CH2, CHRk, CRkRl, C (O), C (S), C (NH), C (NRk), NH, NRk, =NOH, =NORk, O, S, SO2, PH, PRk, P (O) OH, P (O) ORk, P (OH) 3, P (OH) 2ORk, P (OH) (ORk) (ORl), P (ORk) (ORl) (ORm).

X steht für N, CH, CRk, P, P=O, P (OH) 2, P (OH) (ORk) oder P (ORk) (ORl).

Die Reste Rk, RI und Rm haben die oben genannten Bedeutungen der Reste Rn (=R1 bis R13).

Die Verbindungen der in den Ansprüchen 1, 3,5, 7,9, 11,13, 15,17, 19,21, 23,25, 27,29, 30a und 3 Ob definierten allgemeinen Formeln C1 bis C 16 im allgemeinen und die Verbindun- gen C1. 001 bis C16. 013 in Table 1 bis 16 in den Ansprüchen 2,4, 6,8, 10,12, 14,16, 18, 20, 22,24, 26,28, 30 und 30c im besonderen können nach an sich aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden bzw. sind kommerziell erhältlich.

Beansprucht werden die den allgemeinen Formeln Cl bis C16 entsprechenden Verbindungen im allgemeinen und die in Table 1 bis 16 genannten speziellen Verbindungen C1. 001 bis C16.013 in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zur Verwendung in der Medizin.

Der Begriff"zur Verwendung in der Medizin"wird hier wie in den Patentansprüchen in sei- ner breitesten Bedeutung verstanden und bezieht sich auf alle denkbaren Anwendungsgebiete, in denen die durch die vorliegende Erfindung definierten Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, und in bevorzugten Ausführungsformen die Verbindungen C1. 001 bis C16.013, wie sie speziell in Table 1 bis 16 aufgeführt sind, Wirksamkeit im Zusammenhang mit medizinisch relevanten Zuständen des Säugerkörpers, insbesondere des menschlichen Körpers, entfalten können.

Im Zusammenhang mit solchen medizinisch relevanten Zuständen findet eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 in allgemeinen und eine Verwendung der bevorzugten Verbindungen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 entweder in Form der Verwendung einer Einzelverbindung oder in Form der Verwendung mehrerer Verbindun- gen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 (insbesondere der bevorzugten Verbindungen C1. 001 bis C16. 013 gemäß Table 1 bis 16) statt. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegt eine Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, bevorzugt einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe, die gewählt ist aus den Verbindungen C1. 001 bis C16. 013 gemäß Table 1 bis 16, in Kombination mit anderen Wirk- stoffen, beispielsweise mit einer oder mehreren Verbindungen, die Wirksamkeit in der Inhi- bition von Alanyl-Aminopeptidasen oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität) und/oder Wirksamkeit in der Inhibition der Dipeptidylpeptidase IV (DPIV) oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität), aufwiesen. Bei- spiele solcher als Enzyminhibitor wirksamen Verbindungen werden in am gleichen Anmel- detag wie die vorliegende Anmeldung eingereichten parallelen Anmeldungen derselben An- melder und in den eingangs zitierten Anmeldungen der Anmelder genannt, die durch die In- bezugnahme hinsichtlich ihres Offenbarungsgehalts in die vorliegende Beschreibung über- nommen werden.

Spezielle Beispiele von als Inhibitor der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme wirk- samen Inhibitoren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind und gegebenenfalls zu- sammen mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer oder mehreren der Verbindungen C1. 001 bis C16. 013 gemäß Table 1 bis 16, verwendet wer- den können, schließen beispielsweise ein : Xaa-Pro-Dipeptide, entsprechende Derivate, vorzugsweise Di-petidphosphonsäurediarylester, Dipeptidboronsäuren (z. B. Pro-boro-Pro) und deren Salze, Xaa-Xaa- (Trp)-Pro- (Xaa) n-Peptide (n = 0 bis 10), entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa) -amide, entsprechende Derivate und deren Salze, wobei Xaa eine a-Aminosäure/Iminosäure bzw. ein a-Aminosäurederivat/Iminosäurederivat, vorzugsweise N8-4-Nitrobenzyl-oxyzarbonyl-L-Lysin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate fungieren. Derartige Verbindungen und deren Herstellung wurden in einem früheren Patent beschrieben (K. Neubert et al. DD296075A5). Weiter können als Effektoren für die DP IV zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln C1 bis C16 gemäß der vorliegenden Erfindung mit Vorteil Tryptophan-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinolin-3- carbonsäure-derivate (TSL) und (2S, 2S', 2S")-2- [2'- [2"-ainino-3"- (indol-3"'-yl)-l"- oxoprolyl]-1', 2', 3', 4'-tetrahydro-6'8'-dihydroxy-7-methoxyisochinol-3-yl-carbony l-amino]- 4-hydrome-thyl-5-hydropentansäure (TMC-2A) verwendet werden. Ein beispielhafter, mit Vorteil zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln D1 bis D14 verwendbarer Inhibitor von DP IV ist Lys [Z (N02]-thiazolidid, worin Lys für einen L-Lysin-Rest steht und Z (NO2) für 4-Nitrobenzyloxycarbonyl steht (vgl. DD-A 296075).

Spezielle Beispiele von als Inhibitor der Alanylaminopeptidase wirksamen Inhibitoren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind und gegebenenfalls zusammen mit den Verbin- dungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer oder mehreren der Ver- bindungen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16, verwendet werden können, schließen beispielsweise ein : Actinonin, Leuhistin, Phebestin, Amastatin, Bestatin, Probestin, ß- Aminothiole, a-Aminophosphinsäuren, a-Aminophosphinsäurederivate, vorzugsweise D- Phe--PO (OH)-CH2]-Phe-Phe. Besonders bevorzugte bekannte und gemeinsam mit den Ver- bindungen gemäß der Erfindung zu verwendende Inhibitoren für die Alanyl-Amino-peptidase sind Bestatin (Ubenimex), Actinonin, Probestin, Phebestin, RB3014 oder Leuhistin.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung (en) der allge- meinen Formeln Cl bis C16, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16, umfassen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen um- fassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer pharmazeutischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zu- tun ermitteln ; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0, 01 bis 1000 mg jeder der Verbin- dungen der allgemeinen Formeln C1 bis C16, besonders bevorzugt der Verbindungen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Berei- chen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organismus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwenden Verbindun (en) durch Darreichung geteil- ter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft kosmetische Zubereitungen, die minde- stens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung (en) der allgemeinen Formeln Cl bis C16, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen C1. 001 bis C16. 013 gemäß Table 1 bis 16, umfassen. Solche kosmetischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Ent- faltung einer gewünschten, beispielsweise kosmetischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln ; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16, besonders bevorzugt der Ver- bindungen C1. 001 bis C16. 013 gemäß Table 1 bis 16, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darrei- chungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organis- mus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebe- nenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwendenden Verbin- dung (en) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.

Die eine oder mehreren Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder diese enthal- tende pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen werden simultan mit bekannten Trä- gerstoffen und/oder Hilfsstoffen (Adjuvantien) verabreicht. Solche Träger-und Hilfsstoffe sind dem Fachmann als solche und auch hinsichtlich ihrer Funktion und Anwendungsweise bekannt und bedürfen daher an dieser Stelle keiner detaillierten Erläuterung.

Von der Erfindung umfaßt sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die umfassen : einen oder mehrere der Inhibitoren der DP IV bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit DP IV- analoger Enzymaktivität oder/und der Inhibitoren der APN bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit APN-analoger Enzymaktivität gemäß dem Stand der Technik, zusammen mit einer oder mehreren Verbindung (en) der allgemeinen Formeln Cl bis C16, insbesondere bevorzugt zu- sammen mit einer oder mehreren der Verbindungen, die aus den Verbindungen C1. 001 bis C16. 013 der Tablen 1 bis 15 ausgewählt sind, in räumlich getrennter Formulierung in Kombi- nation mit an sich bekannten Träger-, Hilfs-und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen oder zeitlich unmittelbar aufeinanderfolgenden Verabreichung mit dem Ziel einer gemeinsamen Wirkung.

Die Verabreichung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen C1. 001 bis C16. 013 gemäß Table 1 bis 16 bzw. pharmazeu- tischer oder kosmetischer Zubereitungen, die eine oder mehrere der vorgenannten Verbindun- gen zusammen mit an sich üblichen Träger-, Hilfs-und/oder Zusatzstoffen umfassen, erfolgt einerseits als topische Applikation in Form von z. B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen, Lösun- gen, Sprays, Liposomen und Nanosomen, Schüttelmixturen,"pegylierten"Formu-lierungen, degradierbaren (d. h. unter physiologischen Bedingungen abbaubaren) Depot-Ma-trices, Hy- drokolloidverbänden, Pflastern, Mikroschwämmen, Prepolyomeren und ähnlichen neuen Trä- gersubstraten, Jet-Injektion bzw. anderen dermatologischen Grundlagen/Vehikeln einschließ- lich instillativer Applikation, und andererseits als systemische Applikation zur oralen, trans- dermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen, intramuskulären, intrathekalen Anwen- dung in geeigneten Rezepturen bzw. in geeigneter Galenik.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allge- meinen und bevorzugt die Verbindungen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Hemmung sowohl der Aktivi- tät der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidyl- peptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhi- bitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme verwendet.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmeti- sche Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur topischen Beeinflussung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analo- ger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme verwendet.

In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindun- gen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch eine Ver- wendung von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder meh- rere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen wie beispielsweise Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und anderen Autoim- munerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen, Asthma bronchiale und anderen aller- gischen Erkrankungen, Haut-und Schleimhauterkrankungen, beispielsweise Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzie- rungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkran- kungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände, akuten neuronalen Erkran- kungen, wie beispielsweise Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämi- schen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen, von chronischen neuronalen Erkrankungen, beispielsweise von Morbus Alzheimer, der Pick'schen Erkrankung, der Progressiven Supra- nukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Mor- bus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Hun- tington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und von Amyotropher Lateralskle- rose, von Artherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, von Chronisch Obstrukti- ven Lungenerkrankungen (COPD), von Tumoren, Metastasierungen, von Prostatakarzinom, von Schwerem Akutem Respiratorischen Syndrom (SARS) und von Sepsis und Sepsis- ähnlichen Zuständen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt die Ver- bindungen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von trans- plantierten Geweben und Zellen. Als ein Beispiel einer solchen Anwendung kann die Ver- wendung einer oder mehrerer der vorgenannten Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen enthält, bei allogenen oder xenogenen transplantierten Organen, Geweben und Zellen, wie Nieren-, Herz-, Leber-, Pankreas-, Haut-oder Stammzelltransplantation sowie Graft versus Host-Erkrankungen ge- nannt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt der Ver- bindungen C1. 001 bis C16. 013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßungs-oder Ent- zündungsreaktionen an oder durch in einen Organismus implantierte medizinische Gegen- stände ("medical devices"). Dies können beispielsweise Stents, Gelenkimplantate (Kniege- lenk-Implantate, Hüftgelenk-Implantate), Knochen-Implantate, Herz-Schrittmacher oder an- dere Implantate sein. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Cl bis C16 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, in der Weise, daß die Verbin- dung (en) oder Zusammensetzung (en) in Form einer Beschichtung oder Benetzung auf den Gegenstand bzw. die Gegenstände aufgebracht werden oder mindestens eine der Verbindun- gen oder Zusammensetzungen stofflich dem Material des Gegenstandes/der Gegenstände beigemischt wird. Auch in diesem Fall ist natürlich möglich, mindestens eine der Verbindun- gen oder Zusammensetzungen-gegebenenfalls zeitlich abgestuft oder parallel-lokal oder systemisch zu verabreichen.

In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben-und für die vergleichbaren Zwecke bzw. zur Prophylaxe und Therapie der vorstehend beispielhaft, jedoch nicht abschließend genannten Erkrankungen und Zustände-können die Verbindungen der allgemeinen Formeln C1 bis C16 im allgemeinen und die Verbindungen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 in bevor- zugten Ausführungsformen, sowie die vorstehend beschriebenen, die genannten Verbindun- gen enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen allein oder in Kombination mehrerer von ihnen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der o. g. Krankheiten oder Zustände verwendet werden. Diese können die genannten Verbindungen in den vorstehend genannten Mengen umfassen, gegebenenfalls zusammen mit an sich be- kannten Träger-, Hilfs-und/oder Zusatzstoffen.

Die Erfindung betrifft abschließend auch ein Verfahren zur Hemmung sowohl der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipeptidylpep- tidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibito- ren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder phar- mazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der obigen detaillierten Beschrei- bung in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Die Mengen einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln CI bis C16 im allgemeinen bzw. der Verbindun- gen C1. 001 bis C16.013 gemäß Table 1 bis 16 liegen-wie oben angegeben-im Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.

Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur topischen Beeinflussung sowohl der Ak- tivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme als auch der Aktivität der Dipepti- dylpeptidase IV oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit anderen Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme und/oder anderen Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Auch in diesen Fällen bewegen sich die Mengen der Verbindung (en) im oben angegebenen Bereich.

Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe und Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen, beispielsweise Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Au- toimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch- entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hau- terkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusin- fektionen (u. a. SARS) und insbesondere der oben im einzelnen genannten Erkrankungen, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Pro- phylaxe oder Therapie der jeweiligen Erkrankung erforderlichen Menge. Auch in diesen Fäl- len bewegen sich die Mengen der Verbindung (en) im oben angegebenen Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.

Die Erfindung wird nachfolgend durch spezielle bevorzugte Ausführungsbeispiele näher er- läutert. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen jedoch nicht der Beschränkung der Erfindung, sondern ausschließlich deren beispielhafter Erläuterung.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 : Inhibitonscharakteristika neuartiger dualer Hemmstoffe der Dipeptidylpeptidase IV und der Alanyl-Aminopeptidasen.

In den nachfolgen Table 1 bis 16 sind neue Hemmstoffe zusammengefasst für die durch die Anmelder gezeigt werden konnte, dass diese Substanzen in der Lage sind, beide Peptidasen und analog wirkende Enzyme gemeinsam in ihrer enzymatischen Aktivität zu inhibieren. Die gemessenen Inhibitionscharakteristika sind als IC-50-oder ID-50-Werte (letztere markiert mit "*") für beide Enzyme angegeben. Die enzymatische Aktivität wurde mit Hilfe der fluoroge- nen Substrate/Produkte (Ala-Pro) 2-Rhodamin 110 bzw. (Ala) 2-Rhodamin 110 ermittelt.

Table 1 : Compound Structure ICSCopiv/ApN ID. ß 18. 5/6. 2 N O Ou CRI 10 O C 1. 002 0 46. 5/28. 8 vN o N N O I\ C1. 003 0 N So ci \ 0 0 Table 2 : Compound ID. Structure ICSODpIV/APN [, uM] C2. 001 o 10. 2/5. 0 o I o ON. N gr I i Br -- Brao Table 3 : Compound ID. Structure ICSCopFV/ApN [! 1M] C3. 001 0 2. 5 */3. 6 N N son 71' / N N Cl Cl C3. 002 WO 9. 2/3. 0 ru N-9 \e en . __ 1 Table 4 : Compound ID. Structure ICSODpIV/APN [M] C4. 002 foA 12. 1/11. 8 N Ci C4. 005 40. 2/12. 4 zon N Nus 1 Table 5 : Compound ID. Structure ICSODpnV/APN li, MI C5. 001 0 2. 5*/ 3. 6 fez N N An lob N N fizz N CI C5. 002 26. 2/15. 2 /=0 N cri N O'O Cl cul Table 6 : Compound ID. Structure ICSODpIV/APN [, uM] C6. 001 F F 39. 5/71. 4 F 'F F F F C6. 002 X g 59. 8/51. 3 //F F N F S FEZ s F Table 7 : Compound ID. Structure ICSODpIV/APN [ILtM] C7. 001 18. 9/21. 7 Cl@OX ci N NF N Fb F F C7. 002 1. 0 25. 4/48. 7 O'\ - F Non oxo C7. 003 0 29. 2/90. 2 Cl-3 N N 0 Oif H I-i ° C7. 004 61. 9/186. 0* /0 0 N F F F F F Table 8 : Compound ID Structure IC50DPIV/APN [RMI C8. 001o14. 0/2. 0* 1 + N 0 0 C8. 002 N 7. 5/hiactive N N N 0 ci N I O XCI C8. 003/o010. 8/5. 9 S4 N S N N 0 C8. 004 0 0 34. 1/very high positive* T t ! h positive* SAs N 0 C8. 005o14. 1/23. 1 zozo zu g N O C8. 006ou 34. 8/9. 7 N-0 / O Table 9 : Compound ID. Structure ICSODpIV/APN [RM] c9. 001 18. 5/6. 2 N--, 0 N zu in O C9. 002 19. 7/27. 3 0 ou C9. 003 46. 5/28. 8 N ouzo N 0 C9. 004 57. 4/30. 0 0 0 C9. 005 47. 7/32. 5 ou 0/N- N/ O N I Table 10 : Compound Structure IC50DPIV/APN ID. liMI C10. 003Too10. 8/5. 9 S N N S N N 0 C10. 005 0 0 34. 1/very high O CH3 positive* A0 N NU po C10. 012 N (xN) 42. 4/64. 5 ö ö 0 0 C10. 015. o99. 4/26. 7 XN e zozo % \ o 00 o Table 11 : Compound Structure ICSODpIV/APN ID. ID. Igm1 Cil. 001 118. 9*/42. 4 i . N- 1 ö po C11. 002CHg0283. 6*/27. 6 N+i"N"ICH3 1 1 CH, Table 12 : Compound ID. Structure IC5ODpIV/APN Igm) C12. 001 20. 6/14. 8 po °\7 nez ".-Ry' ouzo Table 13 : Compound ID. Structure IC50DPIV/APN [ILtM] C13. 00140. 2/12. 4 N N N N C13. 002CHHgC118. 9*/42. 4 I N+. O II N_CHs I w O H3C'O CH3 C13. 003 \/283. 6*/27. 6 po =0 N I , N\ Table 14 : Compound ID. Structure ICSODpIV/APN [M] C14. 001 1 14. 5/11. 8 1 i, o s l s Table 15 : Compound ID. Structure ICS0Dpnr/APN [RM] C 15. 002 60. 0/23. 6 N 13r Zwar Bu Br O C15. 003o 271. 8*/54. 2 A>0 < S-0 N O O N-'O O Br C15. 004\65. 0/293. 0* ou+ N, 0 0 Table 16. Compound ID. Structure ICSODprv/APN liLM1 C16. 001/oxo10. 8/6. 9 o 5 0"' S N N 0 C16. 003 0 0 34. 1/very high posi- tive** SN N 0 C16. 004o. j14. 1/23. 1 So I I o O L) 16. 005 WX 200. 0/200. 0 0 09 3cru- S_ _ N O NH O I C16. 006 200. 0/200. 0 0 O 9, xi HW I IH2 fYo o Beispiel 2 : Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender En- zyme auf die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) der Maus als Tier- modell der Multiplen Sklerose Die Erkrankung EAE wurde durch tägliche Injektion von SJL/J-Mäusen (n = 10) mit PLP139- 151 (myelin antigen proteolipid protein peptide 139-151) induziert. Nach Ausbruch der Er- krankung erfolgte am 11. Tag nach Immunisierung eine therapeutische Intervention durch in- traperitoneale Injektion von jeweils 1 mg der Peptidase-Inhibitoren am ersten Tag und weite- ren Injektionen von 0,5 mg der Inhibitoren jeden zweiten Tag. Die Krankheitsscores [vDl] sind durch unterschiedlich stark ausgeprägte Lähmungsgrade definiert. Gesunde Tier haben den Krankheitsscore 0. Als Alanyl-Aminopeptidase-Inhibior wurde Actinonin, als Dipepti- dylpeptidase-IV-Inhibitor Lys [Z (N02) ]-Pyrrolidid verwendet Die Behandlung erfolgte über 46 Tage nach Immunisierung. Die Ergebnisse sind aus Figur 1 ersichtlich. Die Kurvenverläu- fe belegen eindeutig einen besonders starken und anhaltenden [vD2] therapeutischen Effekt nach kombinierter Hemmung beider Peptidasen.

Beispiel 3 : Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender En- zyme auf die Deitranulfat-induzierte Colitis der Maus als Tiermodell für chronisch ent- zündliche Darmerkrankungen.

Eine vorwiegend das Colon betreffende Entzündung (äquivalent zum Krankheitsbild der Co- litis ulcerosa am Menschen) wurde durch Verabreichung von 3% Natriumdextransulfat im Trinkwasser bei 8 Wochen alten, weiblichen Balb/c-Mäusen induziert. Nach 3 Tagen zeigen alle Tiere eine deutliche, erkrankungstypische Symptomatik. Die Peptidase-Inhibitoren bzw. die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung als Placebo wurden intraperitoneal ab Tag 5 an drei aufeinanderfolgenden Tage verabreicht. Der Schweregrad wird anhand eines anerkannten Bewertungssystems (Score) ermittelt. Dabei fließen folgende Parameter in die Bewertung ein : Stuhlkonsistenz (fest = 0 Punkte (Pkt. ), pastös = 2 Pkt., flüssig/durchfallartig = 4 Pkt) ; Blut- nachweis im Kot (negativ = 0 Pkt., okkult = 2 Pkt., deutlich sichtbar = 4 Pkt. ) ; Gewichtsver- lust (0-5% = 0 Pkt., 5-10% = 1 Pkt., 10-15% = 2 Pkt., 15-20% = 3 Pkt., <20% = 4 Pkt. ). Ge- sunde Tiere haben einen Score-Wert von 0 Punkten, maximal erreichbar sind 12 Punkte. Ab einem Scorewert von 10 Punkten ist die Erkrankung potentiell tödlich. Im Erkrankungsverlauf erhöht sich der Scorewert zunächst durch Veränderung der Stuhlparameter, im späteren Ver- lauf (ab Tag 5) führt der Gewichtsverlust zur Steigerung des Punktewertes. Figur 2 zeigt die Erkrankungsstärke bei unbehandelten und behandelten Tieren am Versuchstag 7 nach dreitä- giger Therapie.

Bei Applikation von mg der einzelnen Inhibitoren (N=14 pro Gruppe, siehe Legende) wur- de eine leichte, jedoch nicht signifikante Verringerung des Erkrankungsschweregrades erzielt (-16,5% durch Actinonin ; -12, 3% durch Lys [Z (N02)]-Pyrrolidid). Bei i. p. -Applikation einer Kombination beider Peptidaseinhibitoren erfolgte eine statitisch signifikante (p=0, 00189) Verbesserung des Erkrankungsschweregrades um 40%.

Beispiel 4 : Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender En- zyme auf das Ovalbumin-induzierten Asthma bronchiale der Maus als Tiermodell für das humanen Asthma bronchiale. Dargestellt ist der Einfluß der kombinierten Peptida- se-Hemmung auf den Abfalls des mittelexpiratorischen Flusses EF 50 als Maß der Lun- genfunktion (Figur 3 A) sowie auf die Eosinophilie als Charakteristikum der Entzün- dung der Lunge bei Asthma bronchiale (Figur 3 B).

Die Sensibilisierung für das Asthma bronchiale induzierende Antigen Ovalbumin erfolgte an weiblichen Balb/c-Mäusen durch intraperitoneale Gabe von je 10 p. g Ovalbumin an den Ta- gen 0,14 und 21. Am Tag 27/28 wurden die Tiere mit Ovalbumin inhalativ geboostert [vD3].

Nach intraperitonealer Applikation der Peptidase-Inhibitoren an den Tagen 28-35 erfolgte am Tag 35 eine intranasale Ovalbumin-Challenge und eine Überprüfung der allergischen Frühre- aktion über die Lungenfuktion. Gemessen wurden der mittelexpiratorische Fluß EF50, das Atemzugvolumen, die Atemfrequenz und das Minutenvolumen sowie die Zahl der eosino- philen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage. Pro Versuchsgruppe wurden 8-10 Tie- re eingesetzt. In Figur 3 A sind beispielhaft die Wirkungen der Peptidase-Inhibitoren auf die Reduktion des Abfalls von EF50 zusammengestellt. Sowohl der Alanyl-Aminopeptidase- Inhibitor Actinonin (Gruppe B ; 0.1 mg) als auch der Dipeptidylpeptidase-Inhibitor Lys [Z (N02)]-pyrrolidid (Gruppe C ; 0.1 mg) zeigten therapeutische Wirkungen. Signifikante therapeutische Effekte wurden allerdings nur mit Kombinationen beider Inhibitoren (Gruppe D ; je 0,1 mg) erzielt. [vD4] Gruppe E repräsentiert Tiere, die nicht OVA-sensibilisiert wurden, jedoch ansonsten allen Proceduren unterzogen wurden, die die Tiere der Gruppen A bis D durchlaufen haben. Es handelt sich bei dieser Gruppe somit um gesunde, nicht-allergische Tiere, die es aber ermög- lichen Stress induzierte Effekte auf die Lungenfunktion kalkulieren zu können.