La présente invention concerne des compositions pour l'administration transdermique de principes actifs et notamment de stéroïdes et d'antihormones.

Pour différents traitement thérapeutiques on cherche à administrer par voie transdermique des stéroïdes. En particulier, pour le traitement substitutif de la ménopause, on administre par voie transdermique du 17p-estradiol. Toutefois, les compositions qui sont proposées sont des compositions qui contiennent comme solvant de I'alcool éthylique, compte tenu de la très faible solubilité dans t'eau du 17 (3-estradiot. Ces compositions, qui doivent tre régulièrement appliquées sur la peau, présentent des propriétés desséchantes.

La présente invention vise à remédier à ces inconvénients en fournissant des compositions dépourvues d'alcool éthylique.

La présente invention a ainsi pour objet une composition pour l'administration transdermique d'un principe actif choisi parmi les stéroïdes et les antihormones, qui est obtenue par mélange, avec une émulsion de type huile dans t'eau formée : a) de 10 à 45% en poids d'une phase huileuse ; b) de 10 à 45% en poids d'une phase aqueuse gélifiée ; c) de 2 à 10% en poids d'un agent émulsionnant, de 0,1 à 10 % en poids par rapport au poids de l'émulsion d'une solution du stéroide ou de I'antihormone dans un solvant choisi parmi les éthers.

Dans la présente invention, on désigne par stéroïde tout principe actif de type stéroïde administrable par voie transdermique. II peut s'agir notamment d'oestrogènes tel que le (3-estradiot, des progestatifs tels que la progestérone et la noréthistérone, mais également d'autres stéroïdes administrés par voie transdermique et notamment des corticostéroïdes tels que la prednisone.

Les antihormones peuvent tre notamment des antioestrogènes tel que le tamoxifène.

Par solvant choisi parmi les éthers, on désigne à la fois des éthers linéaires et des éthers cycliques. Comme exemple d'éther linéaire, on peut citer <BR> <BR> I'ether monoéthylique du diéthylène glycol. Comme types d'éthers cycliques, on<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> peut citer : -des isosorbides, c'est-à-dire des composés de formule :

dans laquelle R, et R2 sont choisis parmi H et un groupe alkyle en C-Cs, I'un au moins étant un groupe alkyle. Comme exemple on peut citer le diméthylisosorbide, -des cétals cycliques tels que l'isopropylidène glycérol ou solketal, de formule : et les autres dérives de dioxolanne décrits dans GB-B-802 022.

La composition contient avantageusement un promoteur d'absorption transcutanée, représentant jusqu'à 25% en poids par rapport au poids de la composition. La quantité de promoteur d'absorption transcutanée est avantageusement de 0 à 15% en poids.

Ces promoteurs d'absorption peuvent tre choisis notamment parmi des esters d'acides gras tels que le myristate d'isopropyle, le myristate de !'éther monoéthylique du diéthylèneglycol, le palmitate d'isopropyle et des glycols tel que le propylèneglycol et I'hexylèneglycol.

On préfère tout particulièrement le myristate d'isopropyle, notamment en association avec le propylèneglycol.

La phase huileuse peut tre constituée d'huiles minérales ou végétales.

Cette phase huileuse peut contenir des agents cosmétiques habituels tels que des silicones volatiles (polydiméthylsiloxanes ou cyclométhicone) et de I'alcool cétylique.

La phase aqueuse gélifiée contient comme gélifiants des gélifiants habituels et notamment des dérivés de la cellulose tels que méthytcettutose, éthylcellulose et des carbomères ou carbopols qui sont des polymères vinyliques qui possèdent des groupes carboxy et qui doivent tre neutralisés par une base pour donner une viscosité élevée. Les gélifiants sont utilisés en une quantité

permettant d'avoir une viscosité apparente de 1 à 1500 Pa. s (telle que mesurée sur un rhéomètre à contrainte imposée CLS 100 (Rheo, Champlan) avec un cône/plan de 4 cm de diamètre, d'angle 3°58 et d'entrefer 110 um.

La phase aqueuse contient avantageusement des conservateurs tels du p-hydroxybenzoate de méthyle sodé et le p-hydroxybenzoate de propyle sodé.

Les agents émulsifiants peuvent tre choisis parmi tous les émulsifiants utilisables pour réaliser des émulsions pharmaceutiques de type huile dans t'eau. Ces émulsifiants peuvent tre de type anionique, cationique ou non ionique, mais on préfère en particulier des agents émulsionnants non ioniques tels que le Polysorbate 60 (mélange d'esters stéariques du sorbitol et de ses anhydrides copolymérisés avec environ 20 moles d'oxyde d'éthylène par mole de sorbitol et d'anhydride) et le monostéarate de sorbitanne (ester stéarique du sorbitol et de ses anhydrides).

Les compositions selon l'invention peuvent tre préparées par : -préparation de la phase huileuse ; -préparation de la phase aqueuse contenant l'agent gélifiant ; -addition progressive de la phase aqueuse gélifiée dans la phase huileuse pour former une émulsion ; -introduction et mélange dans t'émulsion d'une solution du principe actif jusqu'à obtenir une répartition régulière de la solution du principe actif dans 1'6mulsion.

On donnera ci-après des exemples de composition selon l'invention et de son procédé de préparation.

EXEMPLE 1 Préparation d'une composition contenant 0,06 % en poids d'estradiol On prépare une émulsion ayant la composition suivante pour 100 g : Estradiol 1 7ß 0,06 g <BR> <BR> <BR> Solketal 4 g<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Paraffine liquide légère 10 9<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Isohexadécane 10 9

Cyclométhicone 2 g Alcool cétylique 0,5 g Polysorbate 60 3,5 g Monostéarate de sorbitanne 1,5 g Myristate d'isopropyle 13 g Parahydroxybenzoate de méthyle (méthyl-paraben) 0,10 g Parahydroxybenzoate de propyle (propyl-paraben) 0,05 g Carbopol 974-P 0,5 g Propylène glycol 2 g<BR> Eau q. s. p. 100 g Solution de soude à 10% 0,5 g.

La composition est préparée de la façon suivante : Les conservateurs sont dissous à chaud (40° C) dans la phase aqueuse contenant 2% de propylène glycol.

Le Carbopol 974-P est introduit par saupoudrage sous agitation à la turbine pendant 15 minutes en chauffant légèrement (30-40° C).

Un gel homogène, transparent et incolore, de viscosité relativement importante, est alors obtenu ; le carbopol a en effet été en partie neutralisé par les parabens sodés qui jouent le râle de bases.

Les phases aqueuse et huileuse contenant les deux tensioactifs et le myristate d'isopropyle sont chauffées au bain-marie à 70-75° C jusqu'à solubilisation totale des tensioactifs.

La phase aqueuse gélifiée est incorporée petit à petit dans la phase huileuse sous agitation à la turbine (500 tours/minute). La phase huileuse est maintenue à 70° C dans un bain-marie placé sous I'agitateur pendant toute la durée d'incorporation de la phase aqueuse gélifiée, soit pendant environ 15 minutes.

A l'aide d'une seringue, le volume de solution mère contenant les 60 mg d'estradiol est incorporé dans le mélange.

Le mélange est maintenu sous agitation pendant environ 20 minutes jusqu'à refroidissement complet de la préparation.

Après s'tre assuré de la formation de l'émulsion, 0.5 g de solution de soude à 10 % est ajouté pour terminer la neutralisation du carbopol et obtenir un pH voisin de 6.

EXEMPLE 2 On opère comme à l'exemple 1 mais en utilisant 3 g de diméthylisosorbide au lieu de 4 g de solketal.

On donnera ci-après les caractéristiques des émulsions ainsi obtenues. Exemple 1 Exemple 2 Aspect macroscopique -couleur blanche blanche -consistance assez fluide assez fluide Aspect microscopique -taille des globules < 4,5 < 4,5 huileux (pm) 5, 3 5, 3 Stabilité -au stockage à 25° C 1 jour + + 10 jours + + 1 mois + + 3 mois + + -à 40° C 1 jour + + 10 jours + + 1 mois + + 3 mois + + -à 1 jour + + 10 jours + + 1 mois + + 3 mois + + -centrifugation + + Odeur neutre neutre

On donnera ci-après les paramètres déterminés lors d'une étude rhéologique effectuée sur un rhéomètre à contrainte imposée CLS 100 (Rheo, Champlan), avec un cône/plan de 4 cm de diamètre, d'angle 3°58 et d'entrefer 100 um, les essais étant effectués à 20 + 0,1° C.

Les mesures sont effectuées en régime d'écoulement permanent avec un cycle de contrainte croissante, constante et décroissante. Echantillons Gradient de cisaillement Viscosité apparente y (s-1) Ti (Pa. s) Exemple1 0, 01100 1318 0,10700 267,200 1,14700 41,695 10,56500 7,695 101,20000 1, 789 Exemple2 0, 01270 1162 0,10670 243,600 1,01600 42,880 10,49500 7,184 101,85000 1,646