HOFF GUENTER (DE)
HOFF AXEL (DE)
| 1. | Weitgehend biokompatible chemische Verbindungen mit starker Mikrowellenabsorption in solchen Frequenzbereichen, in denen das Kδrpergewebe relativ schwach absorbiert, zur Verwendung als Anreicherungsmittel auf der Oberfläche, in der Membran oder im Inneren von Körperzellen, insbesondere Krebszellen, die bei einer selektiven medizinischen Hyperthermie mit elektromagnetischen Wellen, insbesondere Mikrowellen be¬ strahlt werden. |
| 2. | Chemische Verbindungen nach Anspruch 1 mit mindestens einem Absorptionsmaximum in den Frequenzbereichen von 1 MHz 20 GHz, insbesondere von 100 MHz bis 1 GHz/ oder von 90 100 GHz. |
| 3. | Chemische Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Ankopplung an targetspezifische Moleküle als Trägerstoffe und/oder zur Ausnutzung spezieller Stoffwechseleigenarten der durch Hy¬ perthermie zu behandelnden Zellen. |
| 4. | Chemische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da¬ durch gekennzeichnet, daß die mikrowellenabsorbierenden Ver¬ bindungen im Inneren oder der Membran von Liposomen konzen¬ triert werden. |
| 5. | Chemische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ge¬ gebenenfalls in Verbindung mit den Liposomen, zur Ankopplung an gegen spezifische Oberflächenmerkmale der Krebszellen ge¬ richtete monoklonale Antikörper. |
| 6. | Chemische Verbindungen oder Liposome nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Ankopplung an Substanzen, die von den Krebszellen bevorzugt resorbiert und angereichert werden. |
| 7. | Chemische Verbindungen oder Liposome zur zusätzlichen An¬ kopplung an Substanzen, die sich an die Bindungsstellen für die Endozytose binden. |
| 8. | Chemische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, da¬ durch gekennzeichnet, daß als mikrowellenabsorbierende Sub¬ stanzen Moleküle mit durch Mikrowellen anregbaren Drehim¬ pulsübergängen eingesetzt werden und daß diese Moleküle so an Antikörper und/oder von der Krebszelle resorbierbare Sub¬ stanzen koppelbar sind, daß die Drehimpulsübergänge nicht eingefroren werden. |
| 9. | Chemische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, da¬ durch gekennzeichnet, daß als mikrowellenabsorbierende Sub¬ stanzen Moleküle mit durch Mikrowellen anregbaren Biege¬ oder Dehnungsschwingungen (Knick oder Streckschwingungen) eingesetzt werden und daß diese Moleküle so an Antikörper und/oder von der Krebszelle resorbierbare Substanzen ankop¬ pelbar sind, daß die Biege oder Dehnungsschwingungen nicht eingefroren werden. |
| 10. | Chemische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, da¬ durch gekennzeichnet, daß als mikrowellenabsorbierende Sub¬ stanzen Moleküle mit durch Mikrowellen anregbaren Tunnel¬ schwingungen eines Atoms durch eine Ebene von Atomen wie die Inversionsschwingung beim NH3 eingesetzt werden und daß diese Moleküle so an Antikörper und/oder von der Krebs¬ zelle resorbierbare Substanzen ankoppelbar sind, daß die In¬ versionsschwingungen (TunnelSchwingungen) nicht eingefroren werden. |
| 11. | Chemische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 aus der Klasse der mehrfach halogenierten Kohlenwasserstoffe. |
| 12. | Chemische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Absorptionsfrequenzen der Moleküle durch den Ankopplungsmechanis us in den erwünschten Frequenzbereich transformierbar sind. |
| 13. | Chemische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, gekennzeichnet durch Moleküle, die so klein sind, daß sie keine Imrounantwort des körpereigenen Systems auslösen. |
| 14. | Chemische Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die eingesetzten Moleküle in der Lage sind, die BlutHirnSchranke zu durchdringen. |
| 15. | Verfahren zur Durchführung einer selektiven medizinischen Hyerthermie durch Bestrahlung mit elektromagnetischen Wel¬ len, insbesondere Mikrowellen, vorzugsweise zur Bekämpfung der Krebserkrankung in allen Stadien, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß weitgehend biokompatible chemische Verbindungen mit starker Mikrowellenabsorption in solchen Frequenzbereichen, in denen das Körpergewebe relativ schwach absorbiert, auf der Oberfläche, in der Membran oder im Inneren der Körper¬ zellen, insbesondere Krebszellen angereichert werden. |
| 16. | Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die mikrowellenabsorbierenden Verbindungen im Inneren oder der Membran von Liposomen konzentriert werden. |
| 17. | Verfahren nach den Ansprüchen 15 oder 16, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die mikrowellenabsorbierenden Verbindungen oder Liposomen an gegen spezifische Oberflächenmerkmale der Krebszellen gerichtete monoklonale Antikörper angekoppelt 5 werden . |
| 18. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die mikrowellenabsorbierenden Verbindungen oder Liposomen an Substanzen gekoppelt werden, die von den Krebszellen bevorzugt resorbiert und angereichert werden. |
| 19. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die mikrowellenabsorbierenden Verbindungen oder Liposomen zusätzlich an Substanzen gekoppelt werden, die sich an die Bindungsstellen für die Endozytose binden. |
| 20. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die weitgehend biokompatiblen chemischen Verbindungen im Mikrowellenbereich von 1 MHz 20 GHz und/oder von 90 100 GHz eine starke Absorption aufweisen. |
| 21. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die chemischen Verbindungen an targetspe¬ zifische Moleküle als Trägerstoffe angekoppelt werden und/oder durch spezielle Stoffwechseleigenarten der durch Hyperthermie zu behandelnden Zellen auf der Oberfläche, in der Membran oder im Inneren dieser Zellen angereichert wer¬ den. |
| 22. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die durch Beaufschlagung des Tumors mit Stoßwellen erreichbare Erhöhung der Permeabilität der Krebs¬ zellmembranen ausgenutzt wird, um die Anreicherung der mi¬ krowellenabsorbierenden Verbindungen in den Krebszellen zu unterstützen. |
| 23. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 23, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Absorptionsfrequenzen der verwendeten Moleküle durch den Ankopplungsmechanismus in den erwünschten Frequenzbereich transformiert werden. |
| 24. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 24, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß für die Therapie von Einzelkrebszellen oder kleinen Krebszellaggregaten zur Reduktion von Wärmever¬ lusten durch Energieabfuhr die Energie im Impulsbetrieb zu¬ geführt wird. |
| 25. | Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß auf der Zelloberfläche angelagerte mikrowellenabsorbierende Mo¬ leküle, die bei Anregung der Drehimpulsübergänge oder Mole¬ külschwingungen von dem Bindeglied abreißen, durch Impulsbe¬ trieb so viel Energie aufnehmen, daß die Überwärmung der Zelle schneller erfolgt als die Wegdiffusion der mikrowel¬ lenabsorbierenden Moleküle. |
| 26. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 26, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Basistemperatur der Köpers bis ca. 41°C angehoben wird, so daß die einzukoppelnde Energie das Krebsgewebe lediglich um eine Temperaturdifferenz von etwa 3° aufheizen muß. |
| 27. | Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Absorption der Mikrowellenstrahlung durch das (gesunde) Kör¬ pergewebe gleichzeitig mit zur Erhöhung der Basistemperatur eingesetzt wird. |
| 28. | Verfahren nach den Ansprüchen 27 oder 28, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß eine unerwünscht starke Basistemperaturer¬ höhung infolge von Mikrowellenabsorption im Körpergewebe durch eine extrakorporal durchgeführte Zwangskühlung des Blutes verhindert wird. l i . |
| 29. | Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Orte, an denen das zwangsgekühlte Blut dem Körper wieder zu¬ geführt wird, im Laufe der Behandlung variiert werden, um alle Bereiche des Körpers durch die Hyperthermie zu erfas¬ sen. |
| 30. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 30, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß durch eine Zwangskühlung der Hautoberflä¬ che im Mikrowellenstrahlungseingangsbereich das Temperatur¬ maximum in den Tumorbereich gelegt wird. |
| 31. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 31, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Mikrowelleneinstrahlung gleichmäßig von allen Seiten erfolgt, so daß einerseits die Belastung der Hautoberfläche möglichst gering gehalten werden kann und andererseits eine möglichst hohe Strahlungsintensität im Kδrperinneren erreicht wird. |
| 32. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 32, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Mikrowellenstrahlung so fokussiert wird, daß die Intensitätsabnahme der Strahlung durch Absorp¬ tion im Körpergewebe durch die Fokussierung ausgeglichen oder überkompensiert wird. |
| 33. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 33, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die durch Mikrowellenabsorption bedingte Temperaturerhöhung in den Krebszellen gleichzeitig die Akti¬ vierung von separat eingebrachten Medikamenten bewirkt. |
| 34. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 34, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß durch Anregung der Drehimpulsübergänge oder Molekülschwingungen Toxine wie z.B. das Diphterieto xin , die an die mikrowellenabsorbierenden Moleküle ange¬ koppelt sind, freigesetzt werden. Λ \ . |
| 35. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 35, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß durch eine Oberzuckerung und die dadurch in den Krebszellen hervorgerufene Obersäuerung die nach dem Prinzip von λrdenne auftretende Steigerung der Empfindlich¬ keit der Krebszellen für Hyperthermie ausgenutzt wird. |
| 36. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 36, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Absorption der verwendeten Mikrowel¬ lenstrahlung durch die im Körper natürlich vorkommenden mi¬ krowellenabsorbierenden Substanzen, insbesondere das vorhan¬ dene freie Wasser, durch Ausrichtung der Wasserdipole durch magnetische oder elektrische Felder und/oder durch elektro¬ magnetische Felder senkrecht zur Polarisationsebene der zur Hyperthermie eingesetzten Mikrowellenstrahlung minimiert wird. |
| 37. | Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausrichtung der Wasserdipole durch Mikrowellenstrahlung mit gegebener Polarisationsrichtung oder justierbarer Polarisa¬ tion erfolgt, und daß diese Strahlung im Impulsbetrieb durch die senkrecht dazu polarisierte Zielstrahlung höherer Inten¬ sität ersetzt wird. |
| 38. | Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 38, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die zur Ausrichtung der Wasserdipole ver¬ wendete Strahlung gleichzeitig zur Erzeugung der Basistempe raturerhδhung eingesetzt wird. |
| 39. | Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 39, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die eingebrachten mikrowellenabsorbieren¬ den Substanzen drei zueinander orthogonale Gruppen mit freien Drehimpulsübergängen erhalten, so daß diese nicht durch das die Wassermoleküle orientierende Feld ausgerichtet werden können. Λ 2 . |
| 40. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 40, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die mikrowellenabsorbierende Substanz zur Erhöhung der Konzentration in den Krebszellen direkt in den Tumorbereich injiziert wird. |
| 41. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 41, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Absorption der verwendeten Mikrowel¬ lenstrahlung durch das im Körper vorhandene Wasser umgangen wird, indem die zu behandelnden Zellen (z.B. Knochenmark¬ stammzellen bei Leukämie zur Ermöglichung der Transplanta¬ tion von autologem Knochenmark) aus dem Körper entnommen und z.B. in einer Küvette in dünner Schicht der Mikrowellen¬ strahlung ausgesetzt werden. |
| 42. | Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 42, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die durch Absorption im Gewebe erfolgende Intensitätsminderung der verwendeten Mikrowellenstrahlung im Kδrperinneren dadurch umgangen wird, daß Mikrowellensender oder als Sender dienende Wellenleiter chirurgisch implan¬ tiert oder in natürliche Körperhδhlungen z.B. MagenDarm Trakt oder Lunge eingeführt werden, um eine gleichmäßige Bestrahlung des gesamten Kδrpervolumens zu erreichen. |
Aus der Literatur ist der Ansatz bekannt, gegen Krebszellen ge¬ richtete monoklonale Antikörper mit Toxinen zu koppeln, um einen gezielten Angriff auf die Krebszelle zu eraδglichen. Diese directed toxins haben jedoch den Nachteil, daß trotz der hohen Selektivität der Antikörper zuviele gesunde Zellen durch die aufgrund der Behandlung im Körper zirkulierenden Toxine zerstört werden. Diese Behandlungsmethode . ist damit der herkömmlichen Chemotherapie nur graduell überlegen; auch bei ihr können die Toxine nicht so hoch dosiert werden, daß sicher alle Krebszellen vernichtet werden.
Das ebenfalls bekannte Verfahren der Ganzkδrperhyperthermie hat den Vorteil, daß Krebszellen unabhängig vom Ort ohne Schädigung anderer Zellen getötet werden. Auch der Einsatz von Mikrowellen zur Hyperthermiebehandlung bei Krebs ist bekannt (vgl. z.B. Phys. Bl. 39 (1983), 10, S.337-342). Der Nachteil der Hyperther¬ mie liegt jedoch darin, daß Krebszellen nur wenig temperaturem¬ pfindlicher sind als gesunde Zellen. Auf der Basis dieses gerin¬ gen Unterschiedes läßt sich keine ausreichend selektive Zerstö¬ rung von Krebszellen (insbesondere von Metastasen) erreichen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, für bestimmte biokom¬ patible chemische Verbindungen eine neue Verwendung zu er¬ schließen sowie die Vorteile der oben genannten Verfahren, näm¬ lich die hohe Selektivität der directed toxins und die schonende Behandlung, die mit der Hyperthermie möglich ist, zu kombinieren und deren Nachteile zu eliminieren.
Die Aufgabe wird durch die im Anspruch 1 gekennzeichnete Verwen-
düng gelöst. Weitere Kennzeichnungen sind in den Ansprüchen 2 bis 13 beschrieben.
Die auf das Verfahren bezogene Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruches 15 gelöst, Weiterentwicklungen dieses Verfahrens werden in den Ansprüchen 16 bis 43 beschrieben.
Mit der Erfindung werden die Vorteile der Hyperthermie und des Einsatzes von directed toxins kombiniert, ohne daß die Nachteile der oben genannten Verfahren in Kauf genommen werden müssen. Der Kern der Erfindung besteht darin, daß stark mikrowellenabsorbie¬ rende, weitgehend biokompatible Substanzen, z.B. durch Kopplung an monoklonale Antikörper, im Tumorgewebe angereichert werden.
Vorzugsweise sollen die chemischen Verbindungen eine starke Mi¬ krowellenabsorption in den Frequenzbereichen von 1 MHz bis 20 GHz, insbesondere von 100 MHz bis 1 GHz.oder von 90 bis 100 GHz besitzen. Hieraus lassen sich die sekundären Parameter wie ein möglichst hohes Dipolmoment, entsprechende Anforderungen an die Kettenlänge der Moleküle - längere Ketten dürften niedrigere Ab¬ sorptionsfrequenzen aufweisen - sowie alternative spezielle Mo¬ lekülkonstellationen, die z.B. Inversionsschwingungen wie beim NHβ ermöglichen, ohne weiteres ableiten. Stark absorbierende Mo¬ leküle müssen ein möglichst hohes Dipolmoment besitzen.
Unter den im Patentanspruch 4 angesprochenen Liposomen versteht man kleine Fett-Hohlkügelchen, zu denen näheres in der
DE-Z "Spektrum der Wissenschaft", März 1987, Seiten 94-103 ausgeführt wird. Zu den Antikörpern wird auf
DE-Z "Spektrum der Wissenschaft", 12/1980, Seiten 88-97,
"Monoklonale Antikörper" verwiesen. Ober die verschiedenen Schwingungen der Moleküle gibt
"Aufbau der Moleküle, Eine Einführung" von Dr.rer.nat.
Friedrich Engelke, B.G. Teubner Stuttgart, 1985, insbesonde-
re Seiten 95-105 sowie Seiten 152-157 Auskunft.
Zu den unter anderem im Anspruch 11 angesprochenen Verbindungen gehören insbesondere a) halogenierte Alkane und Äther b) halogenierte ein- und mehrwertige Alkohole c) halogenierte aromatische KohlenwasserstoffVerbindungen d) halogenierte Carbonsäuren e) Aminocarbonsäuren (gegebenenfalls halogeniert) f) halogenierte Zucker g) halogenierte Glykoproteine
Wie bereits oben ausgeführt, ist der für die Mikrowellenab¬ sorption entscheidende Parameter deren Dipolmoment, das mög¬ lichst hoch sein muß, um eine starke Absorption zu gewährlei¬ sten. Andererseits müssen die Moleküle biokompatibel sein, also völlig bioinert wie z.B. Halogenalkane. Zu der oben erwähnten Gruppe der Zucker (im wesentlichen Glykose) ist noch anzumerken, daß diese bevorzugt von stark stoffwechselaktiven Zellen aufge¬ nommen werden, so daß sich eine Anreicherung von halogenierten Zuckern in Krebszellen anbietet.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ergeben sich erhebliche Vorteile. Da die verwendeten Substanzen (wie z.B. einige der stark absorbierenden ChlorfluorkohlenwasserStoffe) biokompatibel sind, lassen sich die bei Verwendung von directed toxins unver¬ meidbaren Nebenwirkungen weitestgehend ausschließen. Durch die selektive Anreicherung dieser Substanzen im Tumorgewebe läßt sich bei Bestrahlung des Körpers mit Mikrowellen eine Tempera¬ turdifferenz zwischen gesundem und krankem Gewebe erreichen, die zur sicheren Zerstörung aller Krebszellen ausreicht, ohne gesun¬ de Zellen anzugreifen. Da die Mikrowellenstrahlung nicht auf das Gebiet des sichtbaren Tumors konzentriert werden muß, lassen
sich damit auch Metastasen erfassen.
Als stark mikrowellenabsorbierende Substanzen bieten sich z.B. Moleküle aus der Klasse der Chlorfluorkohlenwasserstoffe an, die gleichzeitig biokompatibel sind und starke Dipolmomente tragen. Bekannt sind z.B. Moleküle, die Mikrowellen im atmosphärischen Wasserfenster im Bereich von 94 GHz um ein Vielfaches stärker absorbieren als Wasser. Für die hier vorgeschlagene Behandlung wird man wahrscheinlich - mit Ausnahme des im Patentanspruch 31 angegebenen Verfahrens - Mikrowellen aus anderen Frequenzberei¬ chen (z.B. unter 20 GHz) verwenden müssen, in denen flüssiges Wasser hinreichend durchsichtig ist. Die Frequenzen der Drehim- pulsübergänge lassen sich aber durch einfache Manipulationen an den Molekülen (z.B. Veränderung des Trägheitsmomentes durch an¬ dere Liganden, Änderung der Länge der C-Kette, Einfügen von Dop¬ pelbindungen) in recht weitem Rahmen verändern, so daß eine An¬ passung an spezielle Gegebenheiten (z.B. Mikrowellenabsorption im Körper) möglich ist.
Grundsätzlich gilt hierbei, daß der Körper bei niedrigeren Fre¬ quenzen (unter 1 GHz) zunehmend transparenter wird, so daß das erfindungsgemäße Verfahren um so vorteilhafter einzusetzen ist, je niedriger die Absorptionsfrequenz der verwendeten Moleküle liegt.
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