SchneHzerfallende Pellets

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Pellets, die mindestens ein als Retardierungs- oder Zerfallsverzogerungsmittel wirkendes, zur Herstellung von Extrusionspellets erforderliches Rundungsmittel enthalten, das geeignet ist. die zeitliche Freisetzung von Wirkstoffen zu verzogern, wobei die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Pellet (Pellet A) nicht geringer ist im Vergleich zu einem ent¬ sprechenden Referenzkernpellet (Pellet B), das dieses Rundungsmittel als pharma¬ zeutischen Hilfsstoff nicht enthält. Die Freisetzungsrate dieser schnellzerfallenden Pellets beträgt mindestens etwa 90 % innerhalb einer Zeitspanne von 30 Minuten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Pellets.

Pellets werden zumeist für modifiziert freisetzende Arzneiformen eingesetzt. Sie besitzen im Vergleich zu herkömmlichen Arzneiformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung deutliche Vorteile, wie z.B. die Vermeidung des dose-dumping und lokaler Unverträg- lichkeiten, Minimierung intra- und interindividueller Schwankungen, Unabhängigkeit von Magenentleerungszeiten. Mischung verschieden retardierter Pellets. Mischung von Pellets mit verschiedenen (ggf. inkompatiblen) Wirkstoffen und Verbesserung der Bio- verfugbarkeit.

Folgende Prinzipien werden zur Herstellung von Pellets mit modifizierter Wirkstofflfrei- setzung häufig eingesetzt: a) Modifizierung der Wirkstoffabgabe mit Hilfe von Über¬ zügen oder b) Matrixsysteme.

Magensaftresistente Umhüllungen sind im sauren Milieu des Magens stabil und lösen sich durch Salzbildung im schwach sauren bzw. basischen Bereich langsam auf Da Pellets jedoch von den Magenentleerungsrhythmen weitgehend unabhängig sind, fuhren magen¬ saftresistente Überzuge nur zu einer kurzfristigen Verzögerung der Wirkstofffreisetzung.

Des weiteren werden Überzüge eingesetzt, die im Magen-Darm-Trakt unlöslich sind und den eelosten Wirkstoff mittels Diffusion durch die Hülle freisetzen Hierbei laßt sich die

Freisetzungsgeschwindigkeit z.B über den Diffusionskoeffizienten, die Filmdicke, das Konzentrationsgefalle, den osmotischen Druck und die Verwendung von Porenbildnern einstellen Bei schwerlöslichen Wirkstoffen reicht jedoch die durch die Hülle in den Kern diffundierende Flussigkeitsmenge nicht zur Auflösung des Wirkstoffes aus, so daß nur ein Teil der Gesamtdosis freigesetzt wird

Um diese Nachteile zu umgehen, wurden in den letzten Jahren zeitgesteuerte Systeme entwickelt, bei denen die Umhüllung nach einer bestimmten Verzogerungszeit aufplatzt Durch das Mischen verschieden umhullter Pellet-Kollektive, laßt sich das Freisetzungs- profil einstellen. Diese Systeme zeichnen sich durch ihre Unabhängigkeit von intra- und interindividuellen Schwankungen aus, setzen die komplette Wirkstoffdosis frei und eig¬ nen sich sowohl für leichtlösliche als auch schwerlösliche Arzneistoffe

Milosovich (US 3,247,066) entwickelte eine Arzneiform mit kontrollierter Wirkstoff- freigäbe auf der Basis kleiner Kugelchen, die ein in Wasser quellendes Kolloid enthalten und mit einer unverdaulichen Hülle überzogen sind Mittels Diffusion gelangt Verdau¬ ungsflüssigkeit in den sprengmittelhaltigen Kern, welcher daraufhin quillt und den Kern zum Platzen bringt.

Eine weitere Variante ist das mehrschichtig aufgebaute sogenannte "Time Controlled Explosion System" (abgekürzt: TCES) (vgl. EP 0 210 540 Bl), bei dem eine sprengmit- telhaltige Schicht direkt unter der Umhüllung das Platzen des Überzuges veranlaßt

Die Bayer AG (Patent DD 297 767) entwickelte eine durch Rotorgranulation hergestellte Pelletformuiierung mit zeitlich gesteuerter Freigabe. Mit Hilfe einer freisetzungskontrol- lierenden Doppelschicht aus einer äußeren unverdaulichen Lackschicht und einem inne¬ ren Mantel, der die Migration des Wassers in Richtung Kern kontrolliert, gelangt Feuch¬ tigkeit in den sprengmittelhaltigen Kern, der daraufhin die Umhüllung sprengt

Die in US 3,247,066, in EP 0 210 540 Bl und DD 297 767 hergestellten Formulierungen wurden allerdings nicht mittels Extrusion und Rundung hergestellt, so daß keine Pellets mit enger Korngrößenverteilung erhalten werden können

Aus EP 0 421 921 Bl sind doppelt beschichtete Granulate bekannt, die man durch Extrusion der feuchten Granuliermasse erhalt und die als sphärische Pellets mit einem

Durchmesser von 0.3 bis 1,5 mm eeformt sind Allerdines handelt es sich dabei um

Pellets, deren zeitliche Steuerung der Freisetzung durch einen magensaftresistenten, aber darmsaftloslichen Film erreicht wird, und nicht durch einen „burst-Mecharusmus"'

Obwohl Extrusionsverfahren gegenüber der Rotorgranulation den Vorteil haben, daß enge Korngrößenverteilungen erreichbar sind, besteht ein Nachteil von Extrusionspellets grundsatzlich darin, daß bei ihrer Herstellung auf bestimmte pharmazeutische Zusatz¬ stoffe, wie zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, als Rundungshilfsmittel nicht ver¬ zichtet werden kann, da sie dem Extrudat die zur Rundung erforderlichen plastisch¬ rigiden Eigenschaften verleiht. Derartige Zusatzstoffe wirken dabei in vielen Fallen auch als Retardierungsmittel, d.h. sie fuhren zu einer zeitlich verzögerten (retardierten) Frei¬ setzung des Wirkstoffes. Diese oft zwangsläufig erfolgende Retardierung ist nicht in allen Fallen erwünscht Retardierungsmittel, insbesondere mikrokristalline Cellulose, können ein Matπxsystem ausbilden, das den Zerfall der Pellets verhindert, so daß insgesamt Pellets mit retardierenden Eigenschaften bezuglich der Wirkstofffreisetzung erhalten werden. Die als Rundungshilfsmittel verwendeten Zusatzstoffe können ferner als Zerfallsverzogerungsmittel wirken, d.h. sie verhindern den raschen Zerfall der Pellets in kleinere Partikel Diese Effekte bewirken vor allem bei schwerlöslichen Arzneistoffen eine starke zeitliche Verzögerung in der Wirkstofffreisetzung und eine Retardierung der Arzneistoffabgabe. So sind Wirkstoffe, die ein stark pH-abhangiges Loslichkeitsprofil zeigen und besonders im basischen Darmsaft schlecht loslich sind, durch die Ausbildung eines dichten Matrixsystems mit mikrokristalliner Cellulose gekennzeichnet In solchen Fällen laßt sich das Freigabeprofil nicht beliebig über die Zusammensetzung und die Dicke des Überzuges variieren, da das Herauslosen des Arzneistoffes aus der Matrix bzw. die Geschwindigkeit des Zerfalls der Pellets entscheidend zum Freisetzungs- verhalten beitragen.

Der Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, solche Pellets zur Verfügung zu stellen, die schnell zerfallen und den Wirkstoff in möglichst kurzer Zeit aus den Kern¬ pellets freisetzen, obwohl die Pellets Rundungshilfsmittel beinhalten, die unter anderem auch als Retardierungsmittel und/oder Zerfallsverzogerungsmittel fungieren

Überraschend wurde festgestellt, daß Pelletkerne, die a) ein als Retardierungsmittel oder Zerfallsverzogerungsmittel wirkendes Rundungsmittel, b) ein Tablettensprengmittel (im folgenden auch als Intensivsprengmittel bezeichnet) und c) mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tensiden und Bindemitteln, sowie d) gegebe¬ nenfalls Füllmittel oder Kombinationen dieser Hilfsstoffe, gut zerfallen. Die ent¬ sprechenden Wirkstoffe werden außerdem aus den Kernpellets schnell und im wesent-

liehen ohne zeitlich verzögerte Freisetzung im Vergleich zu einem Pellet, das dieses Rundungsmittel bzw Retardierungsmittel nicht besitzt, freigesetzt Dies trifft ins¬ besondere zu für schwer lösliche Wirkstoffe Insbesondere enthalten die Kernpellets neben dem Rundungsmittel ein Intensivsprengmittel, ein Tensid und ein Bindemittel Anstelle des Tensides kann auch ein Bindemittel, z B Polyvinylpyrro don (PVP), ein¬ gesetzt werden In einer bevorzugten Variante wird ein PVP zusätzlich neben dem Tensid dem Pelletkern zugefügt

Die erfindungsgemaßen Pellets haben ferner den Vorteil, daß sie eine enge Korngroßen- Verteilung aurweisen Mindestens 90 % der Teilchen besitzen dabei einen Durchmesser von etwa 0,6 - 1 ,2 mm Daruberhinaus zerfallen die Pellets auch mit solchen Wirkstoffen relativ schnell, die ein stark pH-abhangiges Los chkeitsprofil zeigen Die Pellets besitzen üblicherweise einen Durchmesser zwischen 0,5 - 2 mm, je nach Große der bei der Extrusion verwendeten Lochscheibe

Die erfindungsgemaßen schnellzerfallenden Pellets (im folgenden auch als Kernpellet A bezeichnet) weisen eine Freisetzungsrate des Wirkstoffes auf, die trotz des Vorhanden¬ sems des als Retardierungs- oder Zerfallsverzogerungsmittel wirkenden Rundungsmittel nicht verzögert ist Die Freisetzung des Wirkstoffes ist dabei im wesentlichen nicht retardiert Die Freisetzung erfolgt relativ schnell und ist insbesondere vergleichbar mit einem Pellet, das auch nach einem anderen Verfahren als nach dem Extrusionsverfahren hergestellt werden kann, und das dieses Retardierungs- oder Zerfallverzogerungsmittel nicht enthalt (im folgenden auch als Kernpellet B oder Referenzpellet bezeichnet) Die erfindungsgemaßen Kernpellets weisen keine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes auf Die Freisetzungsrate derartiger Kernpellets betragt vorzugsweise mindestens 90 % nach 30 Minuten

Die erfindungsgemaßen Pellets (Kempellets A) enthalten die pharmazeutisch üblichen Sprengmittel vorteilhaft in einer Menge von 5 - 50 % und die Tenside m einer Menge von 0, 1 - 20% Bindemittel können vorteilhaft in einer Menge von 1 - 10 % zugesetzt werden Mikrokristalline Cellulose (z B Avicel®) als Rundungshilfsmittel ist insbesondere von 5 - 70 % vorhanden Die Prozentangaben beziehen sich auf Gewichts¬ prozent der Pelletkerne, sofern nichts anderes angegeben ist

Als Rundungshilfsmittel für die Herstellung von Extrusionspellets eignen sich alle üblichen, in der Literatur bekannten Hilfsstoffe, die ein Abrunden der durch die Extrusion pπmar in Stabchenform erhaltenen Arzneimittelmassen ermöglichen Beispielhaft kommt

mikrokristalline Cellulose und deren Deπvate, wie z B Avicel®, Avicel® PH 101, Avicel® PH 105 oder Avicel® PH 200, in Frage. Sofern diese Rundungshilfsmittel eine zeitlich verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes im Vergleich zu anderen Pellets be¬ wirken, die diesen Hilfsstoff nicht enthalten, oder diese Rundungshilfsmittel den Zerfall der Pellets in kleinere Partikel verzögern (Zerfallsverzogerungsmittel), kommen sie im Sinne der vorliegenden Erfindung als sog „Retardierungsmittel" zur Herstellung der erfindungsgemaßen Kempellets in Frage

Als Bindemittel kommen alle pharmazeutisch üblichen Bindemittel in Frage, z B Gela- tine, mikrokristalline Cellulose, L-HPC, Starke, übliche Hydroxypropylmethylcellulose- Deπvate und Polyvinylpyrrolidon (PVP)-Derivate Als Bindemittel besonders bevorzugt sind jedoch Polyvinylpyrrolidon (PVP)-Deπvate, da diese den Zerfall der Pellets trotz hervorragender Bindeeigenschaften nicht beeinträchtigen, sondern begünstigen, so daß erfindungsgemaß beim Einsatz von PVP in Kombination mit einem Intensivsprengmittel sogar auf das Tensid verzichtet werden kann

Als Tablettensprengmittei (Zerfallshilfsmittel) bzw Intensivsprengmittel für pharma¬ zeutische Zwecke können alle pharmazeutisch üblichen Hilfsmittel eingesetzt werden, die in wassrigen Medien eine stark quellende Eigenschaft besitzen und sich durch eine Volumenvergroßerung bei Aufnahme von Wasser auszeichnen Tablettensprengmittei ist eine Bezeichnung für solche pharmazeutische Hilfsstoffe, die für den raschen Zerfall von Tabletten in Wasser oder im Magensaft und für die Freisetzung der Pharmaka in resorbierbarer Form sorgen Je nach Wirkungsmechanismus handelt es sich um Substanzen, die die Porosität der festen Darreichungsformen erhohen und ein großes Adsorptionsvermogen für Wasser besitzen (Stärke, Cellulose-Deriv , Alginate, Dextrane, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon u.a.), sowie Hydrophilierungsmittel, die für die Benetzung der festen Darreichungsformen sorgen (wie z B Polyethylenglykolsorbitan- fettsaureester) Bevorzugt wird Natrium-Carboxymethyicellulose, modifizierte Mais¬ starke (z. B. Starch® 1500), und Na-Carboxymethylstarke (Explotab® bzw Primojel®) eingesetzt Besonders bevorzugt ist Primojel®.

Als Tenside werden pharmazeutisch übliche grenzflächenaktive Stoffe eingesetzt, so ionische und nicht ionische Tenside, wie Benzalkoniumchlorid, Polyoxyethylen-Poly- oxypropylen-Copolymere, (z.B.Pluronic® F 68), Polyethylenglykol-glyceryl-ester, Alkyl- sulfate, vorzugsweise Na-Dodecylsulfat (Texapon®), und Stearinsaure oder deren Alkali- oder Erdalkalisalze (Mg- oder Na-salze) bzw Stearate wie z B PEG- 400- Stearat (Mirj®)

Gegebenenfalls werden außerdem ein oder mehrere phamazeutisch übliche Füllmittel zugegeben. Der Füllmittelanteil kann bis zu 80% betragen. Als Füllmittel werden erfin¬ dungsgemäß Kohlenhydrate, wie Zucker, vorzugsweise Glucose, Lactose und Saccha- rose, Zuckeralkohole, wie Mannit und Sorbit, Stärke, Stärkederivate und Dibasisches Calciumphosphat eingesetzt. Prinzipiell sind jedoch alle bekannten Füllmittel geeignet.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Formulierungen umfassen 15 - 25 % mikro¬ kristalline Cellulose, 15- 25 % Sprengmittel, 2 - 10 % Tensid und/oder 3 - 7% Polyvinyl- pyrrolidon (Angaben jeweils in Gew.-%) sowie gegebenenfalls weitere Binde- oder Füllmittel.

Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind grundsätzlich alle Arzneistoffe, die für die thera¬ peutische Behandlung von Menschen in Frage kommen. Vorteilhaft eignen sich solche Wirkstoffe, die schwer löslich sind. Schwer lösliche Wirkstoffe im Sinne der vor¬ liegenden Erfindung sind solche, die in den allgemeinen Arzneimittelbüchem (z.B. USP XXII) als nicht leicht lösliche Wirkstoffe bezeichnet werden. Derartige Wirkstoffe weisen beispielsweise eine Löslichkeit von weniger als 0, 1 mg/ml, insbesondere weniger als 0,05 mg/ml oder weniger als 0,01 mg ml im wässrigem Medium auf oder besitzen eine starke pH- Abhängigkeit im Löslichkeitsverhalten. Beispielhafte Wirkstoffe sind (+/-)- 1- (9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[(2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl)-amino] -2-propanol (INN:

Carvedilol), 2-{4-[2-[(4-chloro-benzoyl)-amino].ethyl]-phenoxy}-2-methyl- propionsäure (INN: Bezafibrat), INN: Glibenclamid oder l-Isopropyl-3-[(4-m-toluidino-3- pyridyl)sulfonyl]-urea (INN: Torasemid). Diese Wirkstoffe sind schwer löslich. Insbesondere Carvedilol zeigt ein stark pH-abhängiges Löslichkeitsprofil und ist besonders im Darmsaft schlecht löslich. Aus den erfindungsgemäßen Pellets werden diese Wirkstoffe, und insbesondere Carvedilol, jedoch sehr gut freigesetzt.

Zur Prüfung des Zerfalls von Pellets können allgemein anerkannte Verfahren bzw. Apparaturen verwendet werden, die in Arzneimittelbüchem in standardisierter Form beschrieben sind. Zur Messung der Zerfallszeit kann auch die entsprechend standardisierte Paddle- Apparatur (37 °C, 90 Upm) eingesetzt werden. Sobald mindestens 90% der Pellets in kleinere Agglomerate zerfallen sind, wird die Zerfallszeit abgelesen. Die Freisetzungsrate des Wirkstoffes (Angabe in % bezogen auf eine bestimmte Zeit- einheit) wird ebenfalls nach allgemein standardisierten Verfahren (vgl. European Pharmacopoea oder US Pharmacopoea) bestimmt.

Die erfindungsgemaßen Pellets weisen überraschend eine Zerfallsrate von mindestens 90 % nach 30 Minuten auf, in besonders bevorzugten Ausführungsformen bereits nach 20, 10 oder 5 oder 2 Minuten. Die Wirkstofffreisetzung erfolgt zu mindestens 90 % nach 30 Minuten. Nach 10 Minuten beträgt die Freisetzung des Wirkstoffes aus den Kempellets mindestens 50 %, bevorzugt mindestens 70 % und insbesondere mindestens 90 %. Diese Freisetzungsraten können überraschenderweise auch für schwer lösliche Wirkstoffe erzielt werden. Die Freisetzung wird in wassrigem Medium bestimmt, wobei der pH- Wert der Losung auf einen Wert eingestellt wird, bei dem der Wirkstoff eine optimale Löslichkeit besitzt.

So zerfallen Texapon®- und sprengmittelhaltige Carvedilol-Pellets bereits sogar schon nach 2 Minuten und zeigen eine Wirkstofffreisetzung von ca. 70 % bereits nach 5 Minu¬ ten. Durch Anwendung von Pluronic® F 68 wird gunstigerweise der Zerfall noch beschleunigt, wobei bereits nach 5 Minuten mehr als 90 % des Carvedilols freigesetzt werden. Diese erfindungsgemäßen, nicht überzogenen Pelletkerne eignen sich somit als Alternative zu einer nicht retardierten monolithischen Arzneiform.

Besonders vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Pellets eine Kombination eines Tablettensprengmittels zusammen mit entweder einem Tensid und/oder einem Binde¬ mittel. Besonders bevorzugt ist die Kombination eines Sprengmittels mit einem Tensid oder die Kombination eines Sprengmittels mit einem Bindemittel Der Zusatz einer Kombination eines Sprengmitteis mit einem der genannten Hilfsstolfe (Tensid und/oder Bindemittel) führt zu besseren Freisetzungsraten als der Zusatz des Sprengmittels alleine (vgl. Tabellen 1 und 2).

Die erfindungsgemäßen Pellets werden hergestellt, indem man die Wirkstoffe mit den pharmazeutischen Hilfsstoffen 1 mischt, anschließend granuliert, extrudiert und rundet. Das erfindungsgemäße Extrusions Rundungsverfahren ermöglicht im Gegensatz zur Rotorgranulation die Herstellung von Pellets mit sehr enger Korngrößenverteilung. Bei Verwendung einer Lochscheibe mit einem Lochdurchmesser von 1 mm weisen etwa 90 % der Pellets einen Durchmesser zwischen 0,6 - 1,2 mm auf.

Da bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets kein neutraler Starterkern erforderlich ist, lassen sich viel größere Wirkstoffdosen einarbeiten. Gemäß der

Erfindung sind Wirkstoffmengen bis zu 80 % (Gew -%) realisierbar Vorzugsweise betragt der Wirkstoffanteil beispielsweise mindestens 30 %, 50 % oder 70 % Carvedilol-

Pellets mit einem Wirkstoffanteil von 70 % können im Sinne der vorliegenden Erfindung völlig problemlos hergestellt werden und zerfallen innerhalb von weniger als 10 Minuten, insbesondere weniger als 5 Minuten bzw weniger als 2 Minuten

In einer besonderen Ausführungsform können die erfindungsgemaßen Kempellets auch mit Umhüllungen überzogen werden, z. B. um die Wirkstofffreisetzung zu modifizieren oder einen unangenehmen Geschmack zu kaschieren Im Sinne der vorliegenden Erfindung können die schnell zerfallenden Kempellets auch mit einer Umhüllung versehen werden, um zeitgesteuerte Systeme zu entwickeln, bei denen die Umhüllung nach einer bestimmten Verzogerungszeit aufplatzt. Die erfindungsgemäßen Kern¬ formulierungen sind besonders gut geeignet als Grundlage für die Entwicklung einer Arzneiform mit modifizierter Wirkstofffreigabe, bei der durch das Aufplatzen eines Fil¬ mes eine zeitlich kontrollierte Wirkstofffreigabe erreicht wird, da der im Pelletkern nach Feuchtigkeitsaufnahme entwickelte Quellungsdruck ausreicht, um einen unverdaulichen Überzug aufzureißen. Derartige "burst-Systeme" bieten insbesondere bei schwer wasser¬ löslichen Arzneistoffen den Vorteil gegenüber Diffüsionspellets, daß die Wirkstoffdosis aus der Arzneiform vergleichsweise rasch und vollständig freigesetzt wird. Durch die Zusammensetzung und die Filmauftragsdicke des Filmes sowie durch die Rezeptur des schnellzerfallenden Kerns, läßt sich die Verzogerungszeit variabel zwischen 10 Minuten und 5 Stunden einstellen.

Es ist bekannt, daß eine dicke Filmschicht alleine zwar den Start der Freisetzung lange verzögern kann, dadurch aber nach dem Platzen der Hülle eine langsamere Wirkstoff¬ freisetzung resultiert. Hohe Auftragsmengen erfordern zusätzlich einen wirtschaftlich nicht vertretbaren Zeitaufwand zum Auftragen des Überzuges. Überraschend kann bei den erfindungsgemaßen Pellets durch Auswahl der geeigneten Filmzusatzstoffe die Film¬ auftragsdicke relativ gering gehalten werden

Die schnellzerfallenden Pellets können weiterhin mit leichtlöslichen Filmen (z.B Hydroxypropylmethylcellulose) oder mit Filmen überzogen werden, die sich im Magen- Darm- Trakt pH- abhängig auflösen (magensaftresistente Überzüge). Die Pellets können auch schichten weise mit verschiedenen Filmbildnern oder verschiedenen Rezepturen des gleichen Filmbildners überzogen werden. Überzogene Pellets, die nach verschiedenen Verzogerungszeiten den Wirkstoff freigeben, sowie schnellzerfallende nicht überzogene Pellets können gemischt werden, um diverse Freisetzungsprofile (z. B gepulste Frei¬ setzung, Freigabe nach einer Kinetik 0 Ordnung oder n -ter Ordnung, sigmoidale Frei¬ setzung) einsteilen zu können. Die schnellzerfallenden Pellets können nach pharma-

zeutisch gebrauchlichen Methoden überzogen werden, z.B in der Wirbelschicht oder im Dragierkessel.

Vom Zeitpunkt des Freisetzungsbeginns gerechnet weisen die erfindungsgemaßen uber- zogenen schnellzerfallenden Pellets eine Freisetzung von mindestens 50% nach 180 Minuten auf. Die Auftragsmenge des Überzuges kann dahingehend variiert werden, daß der Gewichtsanteil des Filmbildners zwischen 1 und 70% bezogen auf das Pelletkem- gewicht beträgt.

Als Überzugsmaterialien für die Herstellung gecoateter Pellets, deren Film durch die Quellung des Pelletkernes gesprengt wird, kommen bevorzugt Ethylcellulose, z.B Aquacoat® und Methacryiester-Copolymere, z.B. Eudragit® KL/ RS in Frage. Als Materialien für leichtlösliche Filme können z.B. Cellulosederivate (wie z.B. Hydroxy¬ propylmethylcellulose) oder Amino-alkylmethacrylat- Copolymere (z.B. Eudragit® E) eingesetzt werden. Als Filmbildner für pH-abhängig lösliche Überzuge eignen sich beispielsweise Dicarbonsaurederivate von Celluloseverbindungen (z.B.:Hydroypropyl- methylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat) sowie Methacrylsäure- Copolymere (z.B. Eudragit® L, Eudragit® S).

Als Filmzusatzstoffe können eingesetzt werden: Weichmacher in einer Menge von 0, 1 - 50 %, Antiklebemittel (0, 1 - 70 %) sowie, insbesondere bei Filmen, die durch Quellung des Pelletkernes gesprengt werden, Stoffe, die die Diffusion der Freisetzungsflussigkeit in den Kern beschleunigen oder verzögern können und dadurch die Verzogerungszeit bis zum Start der Wirkstofffreisetzung modifizieren können (0, 1 - 50 %) Weiterhin können Porenbildner, Aromastoffe, Farbstoffe, Pigmente sowie Füllstoffe zugesetzt werden.

Als Weichmacher können alle pharmazeutisch üblichen Weichmacher eingesetzt werden. Bevorzugt werden Acetylierte Fettsäureglyceride, Acetyltriethylcitrat, Acetyl- tributylcitrat, Dibutylphthalat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Glyceroltriacetat, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere, Rizinusöl und Tributylcitrat. Besonders bevorzugt ist Triethylcitrat.

Als Antiklebemittel können alle pharmazeutisch gebräuchlichen Antiklebemittel ein¬ gesetzt werden. Bevorzugt werden Talkum, Aerosil®, Kaolin, mikronisierte Kieselsäure. Besonders bevorzugt werden Glycerinester- und ether höherer Fettsauren, z.B. Glycerinmonostearat, Polyethylenglycol-32- glycervl- laurat

Als Zusatzstoffe, die die Diff sion des Wassers in den Pelletkern steuern können, kommen hydrophobierende Zusätze (z B Wachse, Talkum. Fettsauren und Fettsaure- ester) sowie diffüsionsbeschleunigende Stoffe (z B Tenside. Fettsaureester und Fett- saureether) in Frage Besonders bevorzugt sind Montanglycolwachs, Glycerin- monostearat, Stearinsaure und Stearinsaurederivate bzw Polyethylenglycol-glyceryl- ester, Glycerylbehenat, Glycerylpalmitostearat, Cetylpaimitat

Nach an sich bekannten Verfahren können die erfindungsgemaßen überzogenen und/ oder nicht überzogenen Pellets auch mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt bzw in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder in Matπces eingebettet werden Die Formulierungen sind gleichermaßen für leicht und schwer wasserlösliche Wirkstoffe geeignet Die Kapseln enthalten den Wirkstoff in einer Menge bis zu 350 mg, insbesondere 1 - 200 mg, bevorzugt 10 - 100 mg Pellettabletten können den Wirkstoff in einer Menge bis zu 1000 mg, vorzugsweise 1 - 500 mg, insbesondere 10 - 250 mg enthalten

Anschließend soll die Erfindung an Ausführungsbeispielen naher erläutert werden

Beispiel 1

1250 g Carvedilol, 1682,5 g Lactose, 1150 g mikrokristalline Cellulose, 172,5 g Natrium-Dodecylsulfat, 345 g Povidon K 25 und 1150 g Primojel werden in einem Intensivmischer homogenisiert. Die Pulvermischung wird mit ca. 3500 ml destilliertem Wasser granuliert. Anschließend wird die feuchte Masse in einem (Doppelschnecken-) Extruder bei Raumtemperatur extrudiert. Das Extrudat wird dann in einem Runder zu Pellets geformt. Nach dem Trocknen in der Wirbelschicht werden die Pellets gesiebt (Maschenweite 0,6- 1,25 mm).

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsteile

Carvedilol 21,75

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,00

Lactose 29,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Natrium-Dodecvlsulfat 3,00

Povidon K 25 3,00

Primojel 20.00 destilliertes Wasser 66.70

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsteile

Carvedilol 21,75

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,00

Lactose 37,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Natrium-Dodecvlsulfat 3,00

Primojel 15,00 destilliertes Wasser 53.85

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt

Gewichtsteile

Carvedilol 21,75

Lactose 39,25

Mikrokristalline Cellulose 10,00

Natrium- Dodecvlsulfat 3,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 45.00

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt

Gewichtsteile

Carvedilol 21,75

Lactose 9,25

Mikrokristalline Cellulose 40,00

Natπum- Dodecvlsulfat 3,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 81,80

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Lactose 49,25

Mikrokristalline Cellulose 10,00

Natrium- Dodecvlsulfat 3,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 10,00 destilliertes Wasser 43.00

Beispiel 7

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Lactose 19,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Natrium- Dodecyisulfat 3,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 30,00 destilliertes Wasser 66,70

Beispiel 8 Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Lactose 29,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Natrium- Dodecvlsulfat 3,00

Povidon K 25 6,00

Starch 1500 20.00 destilliertes Wasser 33.30

Beispiel 9

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsanteile

Carvedilol 43,50

Lactose 7,5

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Natrium- Dodecvlsulfat 3,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 58.70

Beispiel 10

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Hydroxvpropylmethvlcellulose 2910 3,00

Lactose 30,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Natrium- Dodecyisulfat 5,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 69,50

Beispiel 11

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Lactose 31,75

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Pluronic F 68 0,50

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 43,00

Carvedilol, Lactose, Mikrokπstalhne Cellulose, Primojel und Povidon K 25 werden gemischt Pluronic F 68 wird in destilliertem Wasser gelost Die Pulvermischung wird mit dieser Losung granuliert Anschließend wird analog Beispiel 1 extrudiert, gerundet, getrocknet und gesiebt

Beispiel 12

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Lactose 31,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Pluronic F 68 1,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 43,00

Carvedilol, Lactose, Mikrokπstalline Cellulose, Primojel und Povidon K 25 werden gemischt Pluronic F 68 wird in destilliertem Wasser gelost Die Pulvermischung wird mit dieser Losung granuliert Anschließend wird analog Beispiel 1 extrudiert, gerundet, getrocknet und gesiebt

Beispiel 13

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Lactose 30,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Pluronic F 68 2,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 43,00

Carvedilol, Lactose, Mikrokπstalline Cellulose, Primojel und Povidon K 25 werden gemischt Pluronic F 68 wird in destilliertem Wasser gelost Die Pulvermischung wird mit dieser Losung granuliert Anschließend wird analog Beispiel 1 extrudiert, gerundet, getrocknet und gesiebt

Beispiel 14

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Lactose 29,25

Mikrokristalline Cellulose 20.00

Pluronic F 68 3,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 64.00

Carvedilol, Lactose, Mikrokπstalline Cellulose, Primojel und Povidon K 25 werden gemischt Pluronic F 68 wird in destilliertem Wasser gelost Die Pulvermischung wird mit dieser Losung granuliert. Anschließend wird analog Beispiel 1 extmdiert, gemndet, getrocknet und gesiebt.

Beispiel 15

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Lactose 27,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Pluronic F 68 5,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 33,00

Carvedilol, Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Primojel und Povidon K 25 werden gemischt. Pluronic® F 68 wird in destilliertem Wasser gelost. Die Pulvermischung wird mit dieser Losung granuliert Anschließend wird analog Beispiel 1 extmdiert, gemndet, getrocknet und gesiebt

Beispiel 16

Carvedilol, Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Primojel und Povidon 25 werden gemischt. Mirj wird in destilliertem Wasser gelost. Die Pulvermischung wird mit dieser Lösung granuliert. Anschließend wird analog Beispiel 1 extmdiert, gemndet, getrocknet und gesiebt.

Beispiel 17

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt

Carvedilol, Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Natriumdodecylsulfat, Povidon K 24 und Priimojel werden gemischt Polyethylenglycol-32-glyceryllaurat wird in destilliertem Wasser gelöst. Die Pulvermischung wird mit dieser Lösung granuliert. Anschließend wird analog Bsp. 1 extmdiert, gemndet, getrocknet und gesiebt

Beispiel 18

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Glucose 29,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Natrium-Dodecvlsulfat 3,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 42.85

Beispiel 19

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsanteile

Carvedilol 21,75

Hydroxvpropylmethylcellulose 2910 3,00

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Natrium-Dodecylsulfat 3.00

Primojel 15,00

Saccharose 37,25 destilliertes Wasser 42,85

Beispiel 20

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt.

Gewichtsanteile

Lactose 71,00

Mikrokristalline Cellulose 10,00

Natrium-Dodecvlsulfat 3,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 10.00 destilliertes Wasser 20.50

Beispiel 21

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsanteiie

Glibenclamid 21.75

Lactose 29,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Natrium-Dodecvlsulfat 3,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 25.00

Beispiel 22

Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsanteiie

Carvedilol 21,75

Lactose 32,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Povidon K 25 6,00

Primojel 20,00 destilliertes Wasser 72,40

Beispiel 23 Zum Vergleich wurde nur ein Sprengmittel (kein Tensid) eingesetzt, das jedoch allein keinen Zerfall der Pellets ermöglichte. Analog Beispiel 1 werden Pellets folgender Rezeptur hergestellt:

Gewichtsanteiie

Carvedilol 21,75

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,00

Lactose 40,25

Mikrokristalline Cellulose 20,00

Primojel 15.00 destilliertes Wasser 53.85

Tabelle 1

Legende zu Tabelle 1 ++ mnd

+ mnd- oval

0 oval - oval-stabchenformig

Stabchen n b nicht bestimmt

Beispiel 24

Bei folgender Zusammensetzung der Rezeptur erfolgt ein Zerfail der Pellets innerhalb von weniger als 3 Minuten:

Bestandteile der Rezeptur Gewichts¬ Zerfail anteil

Carvedilol 70% < 3 Minuten

Lactose D200 1%

Mikrokristalline Cellulose 10%

PVP K 25 6%

Natrium-Carboxymethylstärke 10%

Natrium-Dodecylsulfat 3%

Wasser 39%

Beispiel 25

Bei folgender Zusammensetzung der Rezeptur, bei der der Gehalt an Carvedilol unter¬ halb 25 % liegt, ist kein Zerfall der Pellets festzustellen.

Carvedilol 21,75% kein Zerfall

Lactose D 200 49,25%

Mikrokristalline Cellulose 20%

PVP K 25 6%

Natrium-Dodecylsulfat 3%

Wasser 22%

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Beispiel 26

Analog zu Beispiel 24 wird folgende Rezeptur hergestellt, wobei der Anteil an Natπum- Dodecylsulfat entfällt und der Anteil an Lactose entsprechend erhöht wird. Es ist kein Zerfall der Pellets festzustellen

Carvedilol 21,75% kein Zerfall

Lactose 52,25%

Mikrokrisalline Cellulose 20%

PVP K 25 6%

Wasser 22%

Beispiel 27

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht [%]

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 15%

Triethvlcitrat 3%

Glvcerinmono stearat 0,75%

Destilliertes Wasser q.s

Beispiel 28

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20%

Triethylcitrat 4%

Glvcerinmonostearat 1%

Destilliertes Wasser q s

Beispiel 29

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen:

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 25%

Triethvlcitrat 5%

Glvcerinmonostearat 1.25%

Destilliertes Wasser q s

Beispiel 30

Schnellzerfaiiende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20%

Triethvlcitrat 4%

Stearinsaure 2%

Destilliertes Wasser q s

Beispiel 31

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen:

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht

Ethylcellulose (Aquacoat®) 20%

Triethvlcitrat 4%

PEG-32-glycervl-laurat 2%

Destilliertes Wasser q.s.

Beispiel 32

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20%

Triethvlcitrat 4%

Montanelvcolwachs 3%

Destilliertes Wasser q.s

Beispiel 33

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20%

Triethvlcitrat 4%

Talkum 10%

Destilliertes Wasser q s

Beispiel 34

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 23 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20%

Triethvlcitrat 4%

Montanglycolwachs 3%

Destilliertes Wasser q.s.

Beispiel 35

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugei- coater) zunächst mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen:

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht

PEG-32-glyceryl-laurat 2,5%

Destilliertes Wasser q.s

Anschließend wird ein Film folgender Zusammensetung aufgetragen

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20%

Triethvlcitrat 4%

Montanglycolwachs 3%

Destilliertes Wasser q.s.

Beispiel 36

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Hüttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen:

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht

Ethvlcellulose (Aquacoat®) 20%

Triethvlcitrat 4%

Montanglycolwachs 3%

PEG-32-glyceryl-laurat 2%

Destilliertes Wasser q.s.

Beispiel 37

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkemeewicht

Eudragit RS 20%

Triethvlcitrat 4%

Glycerinmonostearat 0,75%

Destilliertes Wasser q.s.

Beispiel 38

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp 1 werden in der Wirbelschicht (Huttiin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen:

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht

Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5%

Glycerinmonostearat 0,5%

Macrogol 6000 1%

Destilliertes Wasser q.s.

Beispiel 39

Schnellzerfallende Pellets gemäß Bsp. 1 werden in der Wirbelschicht (Huttlin Kugel- coater) mit einem Film der folgenden Zusammensetzung überzogen.

Bestandteile der Rezeptur Gewichtsanteiie bezogen auf das Pelletkerngewicht

Eudragit L30 D 20%

Triethvlcitrat 4%

Glycerinmono stearat 1%

Polysorbat 80 0,02

Destilliertes Wasser q.s.

Tabelle 2.

Beispiel Verzogemngszeit [Min] Freisetzung >50% [Min] (gerechnet ab Beginn der Wirkstoff- freisetzune)

27 40 50

28 120 120

29 180 150

30 180 120

31 60 40

32 180 100

33 100 80

34 50 30

35 15 5

36 90 45

37 40 120

38 5 10

39 >120 Min in künstlichem 10 Min in künstlichem Darmsaft Magensaft