La présente invention concerne des dérivés ferrocéniques utiles dans le traitement du cancer, ainsi que leur procédé de préparation et leurs utilisations.

L'intérêt de l'utilisation de dérivés de coordination métalliques en médecine a été ravivé par la découverte de Rosenberg des effets anticancéreux du cis-platine (Rosenberg, B. et al. Nature 1969, 222, 385-386 ; Rosenberg, B. et al. Nature 1965, 205, 698-699 ; Wong, E. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2451-2466). Il y a actuellement quatre représentants de ce type de complexes de coordination sur le marché. Ils figurent ci-dessous:

Cisplatine Carboplatine Nedaplatine Oxaliplatine

Après hydrolyse, ils agissent initialement par association directe à l'ADN de façon à prévenir la réplication cellulaire (Lippert, B. Cisplatin: Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug. John Wiley and Sons: New York, 1999.). Ces complexes souffrent cependant, malgré leur intérêt thérapeutique, de plusieurs faiblesses telles qu'une toxicité systémique sévère, et une gamme d'efficacité thérapeutique relativement étroite. II est cependant possible d'introduire de nouveaux paradigmes dans le domaine des métallodrogues en profitant de la versatilité de la chimie organométallique qui a permis l'ouverture d'une nouvelle interface (Vessières, A. et al. Dalton Trans. 2006, 4, 529-541 ; Jaouen, G. et al. Organometallics targeted to spécifie biological sites: The development of new thérapies. In Bioorganometallics, Jaouen, G., Ed. Wiley- VCH: Weinheim, 2005; pp 65-95).

Ainsi, des composés ferrocéniques analogues structuraux de la chloroquine, médicament malheureusement résistant à de nouvelles souches de la malaria, ont fait preuve d'une activité antimalarique permettant de surmonter cette résistance au point que la ferroquine, l'un de ces composés ferrocéniques, est en phase clinique Hb chez Sanofï-Aventis. De même, deux complexes aréniques du ruthénium (A) et (B) sont en début d'essais cliniques comme antimétastasiques (Wand, F. et al. Inorg. Chem. 2002, 41, 4509-4523 ; Allardyce, C. S. ét al. Chem. Commun. 2001, 1396-1397).

Chloroquine

(A) (B)

De même, les molécules 1, 2 et 3 ci-dessous ont été étudiées in vitro (Top, S. et al. Chem. Eur. J. 2003, 9, 5223-5236 ; Vessières, A. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3937-3940 ; Top, S. et al. J. Organomet. Chem. 2001, 637, 500-506).

Ainsi, la molécule 1 ressemble pour partie dans ses effets au tamoxifène puisqu'elle présente le même type d'activité antioestrogénique sur des tumeurs du sein hormonodépendantes (classées ER+) mais s'en différencie par un comportement antiprolifératif sur des tumeurs non hormonodépendantes (ER-). Les molécules 2 et 3, quant à elles, possèdent une activité antiproliférative sur des lignées de cancers du sein (MCF-7, MDA-MB-231) et de la prostate (PC-3, DU-145).

Malheureusement les molécules ouvertes ci-dessus 1, 2 et 3, ne sont pas encore optimales telles quelles pour un développement éventuel.

Les inventeurs ont ainsi découvert de manière surprenante une nouvelle famille de dérivés ferrocéniques ayant une activité anticancéreuse 10 à 20 fois supérieure à celle des molécules 1, 2 ou 3, notamment sur des lignées de cellules cancéreuses ne contenant pas de récepteur α des œstrogènes (correspondant à des cancers non hormono-dépendants).

La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) suivante :

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, un isomère ou un mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomères, et notamment un mélange racémique, ou un dérivé hydroso lubie, pour lequel :

- Al et A2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, soit une liaison entre le cyclopentadiényle et le carbone de la double liaison, soit une chaîne alkyle linéaire comprenant respectivement ni et n2 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupement(s) choisi(s) parmi un atome d'halogène ; un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe OH ; un groupe (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; et un groupe (C3-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, avec ni et n2 représentant, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier compris entre 1 et 4, à la condition que Al et A2 ne représentent pas simultanément une liaison et que la chaîne A1-C-A2 comporte au moins 3 atomes de carbone, et de préférence 3, 4 ou 5 atomes de carbone,

- est absent ou représente une liaison, à la condition que A2 soit lié à un et un seul cylopentadiényle,

- Rl et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une chaîne alkyle linéaire reliant les deux cyclopentadiényles et comportant 3 à 5 atomes de carbone, cette chaîne étant éventuellement substituée par un ou plusieurs groupement(s) choisi(s) parmi un atome d'halogène ; un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe OH ; un groupe (Ci-Ce)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; et un groupe (C3-Ce)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, et

- R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupement CF ₃ , CN, OR ⁵ ou NR ⁶ R ⁷ , avec:

- R ⁵ représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -CO-(C i-C2o)alkyle ou -(CH ₂ ) _m NR ⁸ R ⁹ ,

- R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ et R ⁹ représentant, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle ou acyle, et

- m représentant un nombre entier compris entre 2 et 8.

Ainsi, les molécules de l'invention correspondent à la formule (Ia) ou (Ib) suivante :

les groupements Rl, R2, R3, R4, Al et A2 étant tels que définis ci-dessus.

Avantageusement, les molécules de l'invention correspondront à la formule (Ib). Par chaîne « A1-C-A2 », on entend la chaîne formée par les deux groupements Al et A2 et l'atome de carbone de la double liaison lié à ces deux groupements.

Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et ni bio logiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.

On entend désigner par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme définis ici, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :

(1) les hydrates et les solvates,

(2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphosulfonique, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide gly colique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxy éthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires. Avantageusement, il s'agit de l'acide chlorhydrique ; ou

(3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthano lamine, N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Avantageusement, le proton acide est déplacé par un ion Na ⁺ , notamment en utilisant de l'hydroxyde de sodium.

Dans la présente invention, on entend désigner par « isomères », au sens de la présente invention, des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères de configuration encore appelés « stéréoisomères ». Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par

« diastéréoisomères », et les stéréoisomères qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par « énantiomères », encore appelés « isomères optiques ».

Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un

« centre chiral ». Lorsqu'une molécule possède un tel centre chiral, elle est dite chirale et possède deux formes énantiomères. Lorsqu'une molécule possède plusieurs centres chiraux, alors elle possédera plusieurs formes diastéréoisomères et énantiomères.

Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique.

Par « dérivé hydrosoluble », on entend désigner, au sens de la présente invention, des composés de formule (I) pour lesquels les groupements R3 et R4 sont tels qu'ils permettent d'augmenter la solubilité dans l'eau du composé et donc sa biodisponibilité. De tels composés seront en particulier des composés de formule (I) pour lesquels R3 et/ou R4 représente(nt) un groupement hydroxyle estérifîé ou couplé à une espèce hydrosoluble, telle qu'un sucre ou un polymère hydrosoluble.

Par « sucre », on entend notamment, au sens de la présente invention, l'érythrose, le thréose, le ribose, l'arabinose, le xylose, le lyxose, l' allô se, l'altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l'idose, le galactose, le talose, l'érythrulose, le ribulose, le xylulose, le psicose, le fructose, le sorbose ou encore le tagatose, sous forme D ou L. Avantageusement, il s'agira du glucose ou du rhamnose.

Par « polymère hydrosoluble », on entend notamment au sens de la présente invention, un dendrimère ou un dérivé de polyéthylène glycol (PEG). Un dendrimère peut être en particulier un dendrimère de type polyamidoamide (PAMAM) En particulier, le(s) groupement(s) R3 et/ou R4 peut(peuvent) représenter une chaîne dérivé de PEG de formule -COCH^CIfeCOX^CIfeCIfeO^CIfeCH^ ³ , où : - X ¹ représente une liaison directe, un atome d'oxygène ou un groupement CH ₂ ou CH ₂ -CH ₂ ,

- X τ-2 représente un atome d'oxygène ou un groupement NH,

- X ³ représente un groupement OR ¹¹ ou NR ¹² R ¹³ ,

- R . 11 représentant un atome d'hydrogène ou un groupement (Ci-Ce)alkyle,

- R ¹² et R ¹³ représentant, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)alkyle, - m représentant un nombre entier compris entre 2 et 8, et

- p représentant un nombre entier compris entre 1 et 20.

Par « chaîne alkyle », on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, sauf indication contraire.

Par groupe « (Ci-Ce)alkyle », on entend au sens de la présente invention un groupe alkyle tel que défini ci-dessus comportant de 1 à 6 atomes de carbone, et avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, ώo-butyle, sec-butyle et tert-butyle.

Par groupe « (Ci-C ₂ o)alkyle », on entend au sens de la présente invention un groupe alkyle tel que défini ci-dessus comportant de 1 à 20 atomes de carbone Par groupe « (C3-Ce)cycloalkyle », on entend au sens de la présente invention un cycle hydrocarboné saturé comportant de 3 à 6 atomes de carbone et encore avantageusement 3 ou 4 atomes de carbone, en particulier le groupe cyclopropyle ou cyclobutyle.

Par groupe « acyle », on entend au sens de la présente invention un groupe de formule -CO-R où R représente un groupe (Ci-Ce)alkyle tel que défini ci-dessus.

Par « halogène », on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode. Avantageusement, il s'agira d'un fluor, d'un brome ou d'un chlore.

De manière avantageuse, au moins un des groupements R3 et R4 ne représente pas un atome d'hydrogène, et de manière encore plus avantageuse, les deux groupements R3 et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène. Dans un mode de réalisation particulier, R3 et/ou R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupement OR ⁵ , R ⁵ étant tel que défini ci- dessus, et représentant de préférence un atome d'hydrogène.

De manière avantageuse, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupement OR ⁵ , R ⁵ étant tel que défini ci-dessus, et représentant de préférence un atome d'hydrogène.

De manière encore avantageuse, R3 et R4 représentent un groupement OH.

Dans un autre mode de réalisation particulier, R3 et/ou R4 sont situés en position para sur le noyau phényle. De manière avantageuse, R3 et R4 sont situés en position para sur le noyau phényle.

De manière encore avantageuse, R3 et R4 sont situés en position para sur le noyau phényle et représentent des groupements OH.

Dans un autre mode de réalisation particulier, Rl et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène.

De manière avantageuse, Al et A2 représentent des chaînes alkyles linéaires comportant respectivement ni et n2 atomes de carbone, éventuellement substituées par un groupe (Cl-Cβ)alkyle.

Selon un mode de réalisation avantageux, la chaîne A1-C-A2 comporte au plus 5 atomes de carbone. Ainsi, la chaîne A1-C-A2 comportera avantageusement 3, 4 ou 5 atomes de carbone, et avantageusement 3 atomes de carbone.

De manière encore avantageuse, Al ou A2 représente une liaison.

Le composé selon l'invention pourra être choisi en particulier parmi les molécules de formules 4 à 11 suivantes :

La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus pour leur utilisation en tant que médicament.

Ils pourront être utiles en particulier en tant que médicament antiprolifératif, notamment dans le traitement ou la prévention du cancer, et en particulier du cancer du sein et de la prostate. Encore plus avantageusement, les composés de l'invention seront utiles dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, et de préférence hormono -indépendant .

La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament, notamment destiné au traitement ou à la prévention de maladies prolifératives telles que le cancer, et en particulier, telles que le cancer du sein ou de la prostate. Encore plus avantageusement, les composés de l'invention seront utilisés dans le traitement ou la prévention du cancer du sein, et de préférence hormono-indépendant. La présente invention concerne également une méthode de traitement ou de prévention d'une maladie proliférative, telle que le cancer, et en particulier le cancer du sein ou de la prostate, et avantageusement du cancer du sein, de préférence hormono-indépendant, comprenant l'administration d'une quantité suffisante d'un composé de formule (I) selon l'invention à un patient en ayant besoin. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci- dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Cette composition pharmaceutique pourra comprendre au moins un autre principe actif, qui pourra être en particulier un composé anticancéreux avantageusement choisi parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide.

Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules, et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs de goût ou des édulcorants.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols.

Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmaco logiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou de nanocapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs.

Les composés de l'invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier pourra se rendre compte lui-même. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant :

(i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.

En effet, il est classique d'utiliser des bi- ou des tri-thérapies pour traiter un cancer. Le principe actif utilisé sera avantageusement un composé anticancéreux.

A titre d'exemples de principes actifs pouvant être associés au composé de formule (I) dans une composition selon l'invention, on cite de façon non limitative la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5- fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide et le lanréotide. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant :

(i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour son utilisation en tant que médicament antiprolifératif, notamment destiné au traitement ou à la prévention du cancer, et en particulier du cancer du sein et de la prostate. Encore plus avantageusement, le médicament sera destiné au traitement ou à la prévention du cancer du sein, de préférence hormono-indépendant.

La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament destiné à être administré isolément ou en association, de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps avec des rayonnements ionisants ou non ionisants, en vue de traiter ou prévenir une maladie proliférative telle que le cancer, et en particulier un cancer du sein ou de la prostate, et plus avantageusement un cancer du sein, notamment hormono-indépendant.

La présente invention concerne également une méthode de traitement d'une maladie proliférative, telle que le cancer, et en particulier le cancer du sein ou de la prostate, et encore plus avantageusement le cancer du sein, notamment hormono- indépendant, comprenant l'administration d'une quantité suffisante d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, isolément ou en association, de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avec des rayonnements ionisants ou non ionisants, à un patient en ayant besoin. Les rayonnements utilisés peuvent être en particulier des rayons X ou gamma, rayonnements couramment utilisés en radiothérapie dans le traitement du cancer.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus comprenant les étapes suivantes : (i) couplage de McMurry entre un composé de formule (II) suivante : pour laquelle Rl, R2, Al et A2 sont tels que définis précédemment, et un composé de formule (III) suivante :

pour laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment, pour former le composé de formule (I), (ii) récupération du composé de formule (I), obtenu à l'étape (i) précédente.

Le couplage de McMurry peut être éventuellement suivi de réaction de déprotection et/ou de modification et de fonctionnalisation des groupements R3 et R4 par des procédés classiques bien connu de l'homme du métier.

La récupération du composé de l'invention pourra se faire par des méthodes bien connues de l'homme du métier, notamment par filtration ou évaporation du solvant, notamment sous vide. Des étapes de lavage de la phase organique contenant le composé de l'invention et d'extraction pourront être réalisées au préalable. Le produit obtenu pourra être purifié si nécessaire par des méthodes classiques de purification bien connues de l'homme du métier, telles qu'une recristallisation, une chromatographie sur couche mince préparative, une chromatographie en phase liquide à haute performance (communément appelé HPLC) ou une chromatographie sur colonne de gel de silice. Avantageusement, il s'agira d'une recristallisation, lorsque le produit est cristallin et/ou d'une chromatographie sur colonne de gel de silice.

Le couplage de McMurry est décrit notamment dans les publications suivantes : Nakayama J. et al. Chem. Com. 1986, 12, 974-975 ; Top S. et al. Chem. Eur. J. 2003, 9, 5223-5236 ; Vessieres A. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 3937-3940 ; ou encore Hillard E.A. et al. Dalton Transactions 2007, 43, 5073-5081. Le couplage de McMurry utilise comme réactif un complexe de titane de faible valence, tel que TiCU ou TiCl ₃ , en présence d'un agent réducteur, tel que du lithium, du sodium, du magnésium, du zinc, L1AIH ₄ ou encore un amalgame Zn-Cu.

De préférence, la réaction de couplage de McMurry sera réalisée en présence de TiCU et de zinc, de préférence sous forme de poudre, et notamment en présence de pyridine.

Le composé de formule (II) pourra être obtenu par des procédés bien connu de l'homme du métier et notamment décrits dans les articles suivants : Turbitt T.D. et al. J. of Organomeî. Chem. 1972, 46, 109-117 ; Rosenblum M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 316-324 ; Movk W. et al. J. Org. Chem. 1962, 27, 4050-4051 ; Locke AJ. et al. Organometallics 1999, 18, 3750-3759 ; Bickert P. et al. Organometallics 1984, 3, 653-657 ; Kenneth L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84(17), 3263-3269 et Radovan Sebesta et al. Tetrahedron Asymmetry 2007 , 18(16), 1893-1898.

Le composé de formule (III) pourra être soit disponible commercialement, soit préparé par des méthodes bien connues de l'homme du métier. La 4,4'- dihydroxybenzophénone est notamment commercialisée par Alfa Aeser.

Les exemples qui suivent vont permettre de mieux comprendre la présente invention sans pour autant en limiter la portée.

EXEMPLES

Abréviations utilisées :

RMN Résonance Magnétique Nucléaire

IR Infra Rouge

SM Spectrométrie de Masse

SMHR Spectrométrie de Masse Haute Résolution Exemple 1 : Préparation des composés de l'invention

1.1. Préparation de l,l'-[l-[l,l-bis(4-hydroxyphényl)méthylidène]triméthylè ne] ferrocène (4)

(4)

A une suspension de 3,07 g (0,0469 mmol) de poudre de zinc dans 100 cm ³ de tétrahydrofurane (THF) anhydre, sont ajoutés 4,51g (2,61 cm ; 0,024 mol) de TiCl ₄ sous agitation et à -1O ⁰ C. Le bain de refroidissement est ensuite retiré et le mélange réactionnel est mis au reflux pendant 60 min. Après refroidissement à température ambiante (ta.), 3,79g (3,86 cm ; 0,0479 mol) de pyridine anhydre sont ajoutés et le mélange est agité pendant 5 min à t.a.. Une solution de 1,92 g (0,008 mol) de [3]ferrocénophan-l-one (préparé selon Turbitt T. D. et al. J. of Organomet. Chem. 1972, 46, 109-117 ou Rosenblum M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 316- 324) et de 1,71g (0,008 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone dans 30 cm ³ de THF anhydre est ensuite ajoutée et le mélange réactionnel est mis au reflux pendant 90 min. Après refroidissement à température ambiante, le mélange résultant est hydrolyse avec 100 cm ³ d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 8%. Le mélange réactionnel est extrait plusieurs fois avec 100 cm ³ d'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec de l'eau (2 x 200ml) et de la saumure (200 ml), séchée sur sulfate de magnésium et évaporée jusqu'à siccité. Le produit 1 est isolé par chromatographie flash sur gel de silice (800 ml, éluant n-pentane - éther diéthylique 2 : 1) avec un rendement de 46,50% (pureté 90-95%).

Si nécessaire, le composé 4 ainsi obtenu peut être purifié au moyen d'une seconde chromatographie flash utilisant 60 ml de gel de silice et un mélange n- pentane - éther diéthylique 4 : 1 comme éluant, pour donner une poudre jaune qui est recristallisée dans un mélange acétate d'éthyle (5 ml) - n-pentane (80 ml) à 4 ⁰ C. Après 48h, la solution organique est éliminée et les cristaux jaunes obtenus sont lavés deux fois au pentane pour conduire au composé 4 pure avec un rendement de

28,14%.

Selon une seconde variante, le produit brut peut être dissout dans une quantité minimale d'acétone chaude et laissé cristalliser pendant 24h à -20 ⁰ C. Le solvant est retiré par décantation et les cristaux obtenus sont lavés deux fois avec 10 ml de n- pentane pour donner 1,10 g du composé 4 pure.

RMN ¹ H (300,13 MHz, acétone-d ₆ ): 8,31 (s, IH, OH); 8,10 (s, IH, OH); 7,07 (d,

J=8,40 Hz, 2H, Ar); 6,85 (d, J=8,70 Hz, 2H, Ar); 6,84 (d, J=8,70 Hz, 2H, Ar); 6,54

(d, J=8,70 Hz, 2H, Ar); 4,25 (t, J=I, 80 Hz, 2H, Cp); 3,98 (m, 4H, Cp); 3,92 (t, J=l,50 Hz, 2H, Cp); 2,70 (m, 2H, CH ₂ ); 2,34 (m, 2H, CH ₂ )

RMN ¹³ C (75,48 MHz, acétone-d ₆ ): 156,95; 156,35; 141,41; 136,36; 132,40; 131,14;

115,68; 114,82; 87,62; 84,89; 70,96; 70,83; 69,14; 68,78; 41,50; 29,14

Analyse: Calculé POUrC ₂₆ H ₂₂ FeO ₂ : C - 73,95 %, H -5,25 % , Trouvé : C - 73,79 %,

H - 5,34 % SM (IC - CH ₄ ) : 423 , 1 (M+H) ⁺ ; 422, 1 (M) ⁺ ;

SMHR (IC - CH ₄ ): trouvé: 423,1040 (M+H) ⁺ , calculé pour C ₂₆ H ₂₃ FeO ₂ 423,1047

(M+H) ⁺

1.2. Préparation de 1,1 '-{2-[l,l-bis(4-hydroxyphényl)méthylidène]triméthylène] ferrocène (5)

(5)

Le composé 5 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,100g (4,167xlO ^~4 mol) de l,l '-(2-kétotriméthylène)ferrocène (préparé selon Movk W. et al. J. Org. Chem. 1962, 27, 4050-4051), de 0,0892g (4,167xlO ^~4 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 0,235g (0,136 cm ³ , 1,25OxIO ^"3 mol) de TiCl ₄ , de 0,160g (2,443xlO ^~3 mol) de poudre de zinc, de 0,197g (0,201 cm ³ , 2,500x10 ^" mol) de pyridine anhydre et de 5 + 1,5 cm de tétrahydrofurane anhydre. Le composé 5 a été isolé sous forme d'une poudre jaune par chromato graphie flash sur gel de silice (80 ml, éluant n-pentane - éther diéthylique 3 : 4) avec un rendement de 22%.

Le composé ainsi obtenu par chromatographie peut être purifié davantage en le dissolvant dans une quantité minimale d'acétone chaude et en le laissant cristalliser pendant 24h à -20 ⁰ C. Le solvant est retiré par décantation et les cristaux obtenus sont lavés deux fois avec 2 ml de n-pentane pour donner 0,045 g du composé 5 pure. RMN ¹ H (300,13 MHz, acétone-d ₆ ): 8,22 (s, IH, OH); 7,16 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar):

6.80 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 4,11 (t, J=I, 9 Hz, 2H, Cp); 3,99 (t, J=I, 9 Hz, 2H, Cp);

2.81 (s, CH ₂ );

RMN ¹³ C (75,48 MHz, acétone-d ₆ ): 156,66; 156,56; 141,67; 138,59; 135,80; 130,98;

115,73; 115,64; 83,52; 70,28; 69,23;

IR(KBr): 3407; 1609; 1508; 1430; 1220; 1197; 831

SM (IC - CH ₄ ): 423,1 (M+H) ⁺ ; 422,1 (M) ⁺ ;

SMHR (IC - CH ₄ ): trouvé : 423,1034 (M+H) ⁺ , calculé pour C ₂₆ H ₂₃ FeO ₂ 423,1047

(M+H) ⁺

1.3. Préparation de (S)-I, l'-[l-[l,l-bis(4-hydroxyphényl)méthylidène]-3-méthyl- triméthylènejferrocène (6)

(6)

Le composé 6 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,254g (IxIO ^" mol) de (S)-l,l '(3-méthyl-l-kétotriméthylène)ferrocène (préparé selon Locke AJ. et al. Organometallics 1999, 18, 3750-3759), de 0,214g (IxIO ^"3 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 0,564g (0,326 cm ³ , 3,00OxIO ^"3 mol) de TiCl ₄ , de 0,384g (5,862xlO ^"3 mol) de poudre de zinc, de 0,472g (0,482 cm ³ , 6,00OxIO ^"3 mol) de pyridine anhydre et de 12 + 4 cm ³ de tétrahydrofurane anhydre. Le composé 6 a été isolé sous forme d'une poudre jaune par chromato graphie flash sur gel de silice (80 ml, éluant n-pentane - éther diéthylique 1 : 1) et recristallisation dans un mélange éther diéthylique - pentane avec un rendement de 24,08%. RMN ¹ H (300,13 MHz, acétone-d ₆ ): 8,30 (s, IH, OH); 8,09 (s, IH, OH); 7,06 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 6,83 (d, J=8,7 Hz, 4H, Ar); 6,53 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 4,32 (m, 2H); 4,22 (m, IH); 4,07 (m, IH); 4,01 (m, IH); 3,82 (m, 2H); 3,68 (m, IH); 2,60 (m, lH); l,13 (d, J=6,4 Hz, 3H)

RMN ¹³ C (75,48 MHz, acétone-d ₆ ): 156,96; 156,38; 136,04; 135,86; 133,74; 132,43; 131,24; 130,43; 115,61; 114,85; 92,68; 86,90; 71,83; 69,98; 69,80; 69,22; 68,72; 67,51; 66,83; 66,07; 50,23; 36,23; 22,46; 15,57

1.4. Préparation de (R)-l,l'-[l-[l,l-bis(4-hydroxyphényl)méthylidène]-3-méth yl- triméthylènejferrocène (7)

(7)

Le composé 7 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,254g (IxIO ^"3 mol) de (R)-l,r(3-méthyl-l-kétotriméthylène)ferrocène (préparé selon Locke AJ. et al. Organometallics 1999, 18, 3750-3759), de 0,214g (IxIO ^"3 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 0,564g (0,326 cm ³ , 3,00OxIO ^"3 mol) de TiCl ₄ , de 0,384g (5,862xlO ^"3 mol) de poudre de zinc, de 0,472g (0,482 cm ³ , 6,00OxIO ^"3 mol) de pyridine anhydre et de 12 + 4 cm ³ de THF anhydre.

Le composé 7 a été isolé sous forme d'une poudre jaune par chromato graphie flash sur gel de silice (80 ml, éluant n-pentane - éther diéthylique 1 : 1) et recristallisation dans un mélange éther diéthylique - pentane avec un rendement de 24,08%.

RMN ¹ H (300,13 MHz, acétone-d ₆ ): 8,30 (s, IH, OH); 8,09 (s, IH, OH); 7,06 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 6,83 (d, J=8,7 Hz, 4H, Ar); 6,53 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 4,32 (m, 2H); 4,22 (m, IH); 4,07 (m, IH); 4,01 (m, IH); 3,82 (m, 2H); 3,68 (m, IH); 2,60 (m,

IH); 1,13 (d, J=6,4 Hz, 3H)

RMN ¹³ C (75,48 MHz, acétone-d ₆ ): 156,96; 156,38; 136,04; 135,86; 133,74; 132,43;

131,24; 130,43; 115,61; 114,85; 92,68; 86,90; 71,83; 69,98; 69,80; 69,22; 68,72;

67,51; 66,83; 66,07; 50,23; 36,23; 22,46; 15,57

7.5. Préparation de l,2-[l-[l,l-bis(4-hydroxyphényl)méthylidène]triméthylèn e] ferrocène (8)

Le composé 8 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,120g (5x10 Λ- ^" 4 mol) de l,2-(l-kétotriméthylène)ferrocène (préparé selon

Bickert P. et al. Organometattics 1984, 3, 653-657), de 0,107g (5x10 Λ-4 mol) de 4,4'- dihydroxybenzophénone, de 0,282g (0,163 cm ³ , 1,50OxIO ^"3 mol) de TiCl ₄ , de 0,192g (2,93IxIO ^"3 mol) de poudre de zinc, de 0,236g (0,241 cm ³ , 3,00OxIO ^"3 mol) de pyridine anhydre et de 6 + 1,8 cm ³ de THF anhydre.

Le composé 8 a été isolé sous forme d'une poudre orange avec un rendement de 30% par chromatographie flash sur gel de silice (50 ml, éluant n-pentane - éther diéthylique 3 : 4) suivie d'un seconde chromatographie utilisant 80 ml de gel de silice et un mélange n-pentane - éther diéthylique 1 : 1 comme éluant. RMN ¹ H (300,13 MHz, acétone-d ₆ ): 8,27 (s, IH, OH); 8,24 (s, IH, OH); 7,15 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 7,07 (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar); 6,86 (d, J=8,7Hz, 2H, Ar); 6,78 (d, J=8,7Hz, 2H, Ar); 4,14 (m, IH, Cp); 4,03 (s, 5H, Cp); 3,95 (m, IH, Cp); 3,58 (m, IH, CH ₂ ); 3,16 (m, IH, Cp); 2,90 (m, IH, CH ₂ ); 2,70 (m, IH, CH ₂ ); 2,49 (m, IH, CH ₂ ) RMN ¹³ C (75,48 MHz, acétone-d ₆ ): 156,92; 156,50; 137,74; 135,60; 131,91; 131,61;

130,82; 130,43; 115,75; 115,49; 98,12; 91,64; 71,44; 70,59; 69,39; 62,92; 62,68;

37,08; 25,53

Analyses : Calculé pour C ₂₆ H ₂₂ FeO ₂ : C - 73,95 %, H -5,25 % , Trouvé : C - 73,61

%, H - 5,77 %

SM (IE): 422 (M) ⁺

SMHR (IE): trouvé : 422,0953 (M) ⁺ , calculé pour C ₂₆ H ₂₂ FeO ₂ 422,0969 (M) ⁺

1.6. Préparation de l,2-[l-[l,l-bis(4-hydroxyphényl)méthylidène] tétraméthylènejferrocène (9)

Le composé 9 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,508g (2x10 ^" mol) de l,2-(l-kétotétraméthylène)ferrocène (préparé selon Kenneth L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84(17), 3263-3269), de 0,428g (2xlO ³ mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 1,128g (0,658 cm ³ , 6,0OxIO ^"3 mol) de TiCl ₄ , de 0,784g (l l,724xlθ ³ mol) de poudre de zinc, de 0,944g (0,970 cm ³ , 12,0OxIO ^"3 mol) de pyridine anhydre et de 28 + 10 cm ³ de THF anhydre.

Le composé 9 a été isolé par chromatographie flash sur gel de silice (50 ml, éluant n-pentane - éther diéthylique 2:1).

Selon une seconde variante, le composé 9 peut être purifié en dissolvant le produit brut dans une quantité minimale d'acétone chaude et en le laissant cristalliser pendant 24h à -20 ⁰ C. Le solvant est ensuite retiré par décantation et les cristaux ainsi obtenus sont lavés deux fois avec 2 ml de n-pentane pour donner 0,140 g (16%) du composé 9 pure.

RMN ¹ H (700,45 MHz, acétone-d ₆ ): 8,31 (s, OH); 8,35 (s, OH); 7.05 (d, J=8,4 Hz, 4H, Ar); 6,87 (m, 2H, Ar); 6,78 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 4,15 (s, IH, Cp); 4,02 (s, 5H, Cp); 3,85 (t, J=2,2 Hz, IH, Cp); 3.15 (m, IH, Cp); 2,80-2,75 (m, 2H, CH ₂ ); 2,41-2,34 (m, 2H, CH ₂ ); 2,03-1,99 (m, IH, CH ₂ ); 1,67-1,63 (m, IH, CH ₂ ) 1.7. Préparation de l,l'-[l-[l,l-bis(4-hydroxyphényl)méthylidène] pentaméthylènejferrocène (10)

(10) Le composé 10 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de l,l '-(l-kétopentaméthylène)ferrocène (prépare selon Radovan Sebesta et al.

Tetrahedron Asymmetry 2007, 18(16), 1893-1898), de 0,214g (IxIO ^"3 mol) de 4,4'- dihydroxybenzophénone, de 0,564g (0,329 cm ³ , 3,0OxIO ^"3 mol) de TiCl ₄ , de 0,392g

(5,862xlO ³ mol) de poudre de zinc, de 0,472g (0,485 cm ³ , 12,0OxIO ^"3 mol) de pyridine anhydre et de 14 + 5 cm de THF anhydre.

Le composé 10 a été isolé par chromatographie flash sur gel de silice (70 ml, éluant n-pentane - éther diéthylique 2:1).

Selon une seconde variante, le composé 10 peut être purifié en dissolvant le produit brut dans une quantité minimale d'acétone chaude et en le laissant cristalliser pendant 24h à -50 ⁰ C. Le solvant est ensuite retiré par décantation et les cristaux ainsi obtenus sont lavés deux fois avec 2 ml de n-pentane pour donner 0,050 g (11%) du composé 10 pure.

RMN ¹ H (700,45 MHz, acétone-d ₆ ): 8,21 (s, IH, OH); 8,12 (s, IH, OH); 7,06 (d,

J=8,8 Hz, 2H, Ar); 6,82 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 6,8 l(d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 6,66 (d, J=8,8 Hz, 2H, Ar); 4,06 (t, J=I, 8 Hz, 2H, Cp); 4,04 (t, J=l,8 Hz, 2H, Cp); 3,96 (t,

J=I, 8 Hz, 2H, Cp); 3,82 (t, J=I, 8 Hz, 2H, Cp); 2,60 (t, J=6,6 Hz, 2H, CH ₂ ); 2,51 (t,

J=6,6 Hz, 2H, CH ₂ ); 2,27 (m, 2H, CH ₂ ); 1,91 (m, 2H, CH ₂ )

RMN ¹³ C (176,15 MHz, acétone-d ₆ ): 139,22; 136,62; 136,45; 133,62; 130,56;

114,82; 88,02; 85,93; 69,97; 68,88; 67,32; 67,03; 31,58; 25,60; 25,17; 23,74 1.8. Préparation de l,l'-fl-fl,l-bis(4-hydroxyphényl)méthylidèneJ-2-méthyl- triméthylènejferrocène (11)

(H)

Le composé 11 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de 0,254g (IxIO ^"3 mol) de l,r(2-méthyl-l-kétotriméthylène)ferrocène (péraparé selon Turbitt T.D. et Watts W.E. J. Organomet. Chem. 1972, 46, 109-117), de 0,214g (IxIO ^"3 mol) de 4,4'-dihydroxybenzophénone, de 0,564g (0,326 cm ³ , 3,00OxIO ^"3 mol) de TiCl ₄ , de 0,384g (5,862xlO ³ mol) de poudre de zinc, de 0,472g (0,482 cm ³ , 6,00OxIO ^"3 mol) de pyridine anhydre et de 14 + 5 cm ³ de THF anhydre.

Le composé 11 a été isolé sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 5,9% par chromatographie flash sur gel de silice (80 ml, éluant n-pentane - éther diéthylique 3 : 1) suivie d'une seconde chromatographie sue gel de silice (50ml, éluant n-pentane - éther diéthylique 3 : 1).

1.8. Mélange des isomers E et Z de l,l'-{l-[(4-hydroxyphényl) (phényl)méthylidène]triméthylène}ferrocène (12)

(12)

Le composé 12 a été préparé selon le protocole décrit pour le composé 4 à partir de [3]ferrocénophan-l-one (0,192 g, 0,80 mmol), de 4-hydroxybenzophénone (0,158 g, 0,80 mmol), de TiCl ₄ (0,451 g, 0,261 cm ³ , 2,4 mmol), de poudre de zinc (0,307 g, 4,694 mmol), de pyridine anhydre (0,379 g, 0,386 cm ³ , 4,791 mmol) et de 10 + 3 cm ³ de THF anhydre. Le composé 12 a été isolé sous forme d'une poucre jaune par chromatographie flash sur gel de silice (80 ml, éluant n-pentane - éther diéthylique

35 : 15) suivie d'une seconde chromatographie sue gel de silice (100ml, éluant n- pentane - éther diéthylique 3 : 1). Le composé 12 a finalement été recristallisé dans un mélange de 10 mL d'acétate d'éthyle et de 80 mL de n-pentane pour donner un mélange des deux isomères dans un ration 1 :4,4.

RMN ¹ H (300,13 MHz, acetone-d ₆ ): 8,32 and 8,13 (s, OH); 7,39-7,29 (m, 2H, Ph);

7,28-7,23 (m, 2H, Ph); 7,10-7,01 (m, IH, Ph); 6,87-6,82 (m, 2H, Ar); 6,57-6,52 (m, 2H, Ar); 4,25 (t, J= 1,9 Hz, 2H, Cp); 4,01 and 3,95 (t, J= 1,9 Hz, 2H, Cp); 3,98 (t,

J= 1,9 Hz, 2H, Cp); 3,93 (t, J= 1,9 Hz, 2H, Cp); 2,76-2,72 and 2,67-2,64 (m, 2H,

CH ₂ ); 2,38-2,31 (m, 2H, CH ₂ )

RMN ¹³ C (75,48 MHz, acetone-d ₆ ): 144,98; 141,57; 135,39; 134,31; 132,35; 131,19;

131,17; 129,98; 128,94; 128,00; 127,35; 114,96; 87,49; 84,52; 71,01; 70,94; 70,92; 69,26; 69,23; 68,87; 68,85; 41,29; 29,16

IR (KBr, cm ^"1 ): 2922,9; 2842,1; 1608,3; 1509,2; 1439,2; 1425,9; 1260,9; 1229,2;

1168,9; 1029,3; 830,8; 813,3; 699,6

Analyses : Calculé pour C ₂₆ H ₂₂ FeO : C - 76,86 %, H -5,46 % , trouvé: C - 75,71 %,

H - 5,55 % Exemple 2 : Etude des effets antiprolifératifs des composés de l'invention sur des lignées de cancer du sein et de la prostate

Les effets antiprolifératifs des composés de l'invention ont été étudiés sur des cellules MDA-MB-231, qui sont des cellules de cancer du sein hormono- indépendantes, sur des cellules PC-3, qui sont des cellules du cancer de la prostate hormono-indépendantes et sur des cellules MCF-7, qui sont des cellules de cancer du sein hormono-dépendantes.

Le protocole expérimental utilisé pour effectuer cette étude est décrit dans

Hillard E. A. et al. Chem. Med. Chem. 2006, 1, 551-559.

Les résultats obtenus sur les lignées MDA-MB-231 et PC-3 sont indiqués dans le Tableau 1 suivant montrant ainsi les propriétés antiprolifératives des composés de l'invention. Tableau 1

- signifie que le composé de l'invention n'a pas été testé sur la lignée de cellules

Une étude comparative sur la lignée MDA-MB-231 entre les composés de l'invention et les composés ouverts a permis de montrer que les composés de l'invention présentent une meilleure activité cytotoxique que les composés ouverts, comme le montre le Tableau 2 suivant avec les composés a et 12.

Tableau 2

Par ailleurs, sur la lignée de cellules MCF-7 (cellules contenant le récepteur alpha des œstrogènes ERa), on note pour 4 un double effet. A très faible concentration, la nature œstrogénique de 4, mesurée sans rouge phénol ce qui est favorable à l'expression d'un effet œstrogénique, se révèle (effet prolifératif de 162% à 10 ^"8 M par rapport au contrôle, contre 264% pour l'œstradiol). L'effet proprement cytotoxique se révèle à plus fortes concentrations où l'on observe par conséquent la résultante des deux composantes (effet œstrogénique et activité cytotoxique). Par conséquent, il est difficile d'obtenir des valeurs d'ICso avec une grande précision pour la lignée MCF-7. On obtient cependant les valeurs suivantes : environ 4.10 ^"6 M pour le composé 4 et environ 10 ^"6 M pour le composé 5.

Ceci implique que la molécule 4, si l'on souhaite l'utiliser en l'état, devra être réservée à des cancers ne contenant pas ERa. Pour les cancers contenant le récepteur ERa, il sera alors nécessaire de masquer l'effet œstrogénique du composé 4, notamment en remplaçant un des phénols par un phényle substitué par la chaîne -O(CH ₂ ) _X -N(CH ₃ ) ₂ (avec x=2 à 8 par exemple).

De plus la présence des deux phénols sur la molécule 4 permet de pouvoir facilement modifier la lipophilie de la molécule en substituant un ou les deux groupements OH, permettant ainsi de pouvoir améliorer sa biodisponibilité.