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Patent Searching and Data


Title:
FIVE-MEMBERED HETEROCYCLIC COMPOUND
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/022720
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a compound represented by the general formula (I) below, which has retinoid activity and is useful as an active ingredient of a pharmaceutical product. (In the formula, R1 and R2 each represents a C3-10 alkyl group; X represents -S-, -O- or -NH-; Y represents C or N; R3 represents a hydrogen atom or a C1-10 alkyl group; Z represents -CO-N(R5)- (wherein R5 represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group) or -C(R6)=C(R7)-CO-NH- (wherein R6 and R7 each represents a hydrogen atom or a C1-6 alkyl group); Ar represents an aryldiyl group or a heteroaryldiyl group; and R4 represents -COOH, -OCH2-COOH, -CH2-COOH or -CH2-CH2-COOH.)

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WO/2003/052106METHOD OF SCREENING COMPOUNDS
WO/2014/1957183,4-DIHYDROXY-PYRROLE DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS
JPH10251258PYRROLOAZEPINE-BASED COMPOUND
Inventors:
MURATAKE HIDEAKI (JP)
NOGUCHI MASAYUKI (JP)
SHUDO KOICHI (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/064575
Publication Date:
February 19, 2009
Filing Date:
August 14, 2008
Export Citation:
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Assignee:
RES FOUND ITSUU LAB (JP)
MURATAKE HIDEAKI (JP)
NOGUCHI MASAYUKI (JP)
SHUDO KOICHI (JP)
International Classes:
C07D207/416; A61K31/341; A61K31/381; A61K31/401; A61K31/443; A61K31/4436; A61P3/02; A61P3/10; A61P17/00; A61P17/06; A61P19/08; A61P29/00; A61P35/00; A61P35/02; A61P37/08; A61P43/00; C07D307/54; C07D307/68; C07D333/24; C07D333/38; C07D333/40; C07D405/12; C07D409/12
Foreign References:
JPH0971566A1997-03-18
JPS6122047A1986-01-30
JPS6176440A1986-04-18
JPH0971566A1997-03-18
Other References:
PARNIGOTTO P.P. ET AL.: "Heterocyclic derivatives of all-trans retinoic acid: in vitro effects on fibroblast/keratinocyte growth and differentiation, and in vivo effects on guinea-pig skin", PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY (COPENHAGEN), vol. 85, no. 2, 1999, pages 49 - 55, XP008131564
MANFREDINI S. ET AL.: "Retinoids as potential chemotherapeutic agents. Synthesis, cytostatic and differentiating activities of new heterocyclic analogs of retinoic acid", MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH, vol. 8, no. 6, 1998, pages 291 - 304, XP009016619
See also references of EP 2189445A4
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 31, no. 11, 1988, pages 2182
ADV. DRUG RES., vol. 24, 1993, pages 81
J. MED. CHEM., vol. 48, 2005, pages 5875
CELL STRUCTURE FUNCT., vol. 16, 1991, pages 113
BIOCHEM. BIOPHYS. RES. COM., vol. 166, 1990, pages 1300
MED. CHEM. RES., vol. 8, 1998, pages 291
PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY, vol. 85, 1999, pages 49 - 55
Attorney, Agent or Firm:
SIKs & Co. (Kyobashi-Nisshoku Bldg.8-7, Kyobashi 1-chome,Chuo-k, Tokyo 31, JP)
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Claims:
下記の一般式(I):
〔式中、R 1 及びR 2 はそれぞれ独立にC 3-10 アルキル基(該アルキル基は置換基を有していてもよい)を示し、Xは-S-、-O-、又は-NH-を示し、YはC又はNを示し、R 3 は水素原子又はC 1-10 アルキル基(該アルキル基は置換基を有していてもよい)を示し、Zは-CO-N(R 5 )-(R 5 は水素原子又はC 1-6 アルキル基を示す)又は-C(R 6 )=C(R 7 )-CO-NH-(R 6 及びR 7 はそれぞれ独立に水素原子又はC 1-6 アルキル基を示す)を示し、Arはアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基(該アリールジイル基又はヘテロアリールジイル基は置換基を有していてもよい)を示し、R 4 は-COOH、-0CH 2 -COOH、-CH 2 -COOH、又は-CH 2 -CH 2 -COOHを示す〕で表される化合物、その塩、又はそのエステル。
R 1 及びR 2 がイソプロピル基であり、Xが-S-、-O-、又は-NH-であり、YがCであり、R 3 が水素原子又はC 1-10 アルキル基であり、Zが-CO-NH-、-CH=CH-CO-NH-、又は-C(CH 3 )=CH-CO-NH-であり、Arがフェニレン基、ピリジンジイル基、又はチオフェンジイル基であり、R 4 が-COOH、-0CH 2 -COOH、-CH 2 -COOH、又は-CH 2 -CH 2 -COOHである請求項1に記載の化合物、その塩、又はそのエステル。
R 1 及びR 2 がイソプロピル基であり、Xが-S-又は-O-であり、YがCであり、R 3 が水素原子であり、Zが-CO-NH-であり、Arがフェニレン基又はピリジンジイル基であり、R 4 が-COOHである請求項1に記載の化合物、その塩、又はそのエステル。
請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むレチノイド作用剤。
Description:
5員複素環化合物

 本発明は、レチノイド作用を有する5員複 素環化合物に関する。

 レチノイン酸(ビタミンA酸)はビタミンAの 活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な 細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化 させる作用や、細胞の増殖促進作用や生命維 持作用などの極めて重要な生理作用を有して いる。レチノイン酸及びレチノイン酸様の生 物活性を有する化合物は「レチノイド」と総 称されている。

 生体内のレチノイドとされるオール・ト ンス(all-trans)-レチノイン酸は、動物細胞の 殖、分化あるいは細胞死などを制御するこ が明らかにされている。これまでに合成さ た種々のビタミンA誘導体、例えば、特開昭 61-22047号公報や特開昭61-76440号公報記載の安 香酸誘導体、及びJournal of Medicinal Chemistry, 31(11), 2182, 1988に記載の化合物なども、同様 な生理作用を有することが明らかにされてい る。さらに、Adv. Drug Res., 24, 81, 1993やJ. Me d. Chem., 48, 5875, 2005にさまざまな合成レチ イドが例示されている。例えば、4-[(5,6,7,8- トラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレ ル)カルバモイル]安息香酸(Am80) も、レチノ ン酸と類似した(しかし異なる)生理活性を 揮することが示唆されている(Cell Structure Fu nct., 16, 113, 1991; Biochem. Biophys. Res. Com., 16 6, 1300, 1990)。その他にも、ヘテロ環含有カ ボン酸誘導体(特開平9-71566号公報)など種々 化合物がレチノイン酸様の活性を持つこと 示されている。

 レチノイドについては、皮膚疾患、自己 疫疾患、脂質や糖質の代謝性疾患、脳神経 患、悪性腫瘍の治療や予防のための医薬と て多岐にわたる前臨床および臨床的な研究 なされている。例えば、上皮組織の角化症 リウマチ、遅延型アレルギー、多発性硬化 、自己免疫疾患、骨疾患、白血病やある種 癌や脳神経疾患、脊髄損傷、動脈硬化、血 狭窄や再狭窄、血管新生の制御などの循環 疾患、糖尿病や脂質代謝異常の治療や予防 有用であることが見出されている。このよ にレチノイドは多様な生物活性、薬理活性 治療対象疾患を有していることが特徴であ 。しかし、その多様性のゆえに、作用や作 部位の選択性、吸収排泄などの体内動態、 作用の観点からは必ずしも満足すべき医薬 して実用化されているとは言えない。

 従って、限局的作用を有するレチノイド 治療対象に適した代謝、吸収、排泄、及び 布を有するレチノイドが求められている。 えば、内臓疾患に対しては皮膚への作用が ないレチノイドが好ましく、皮膚に対して 外用剤として好適な性質を有するレチノイ が求められている。また、慢性疾患に対し は作用持続性のレチノイド化合物が好まし 、各種のがんに対しては癌細胞など分裂細 に対して非分裂細胞とは異なる至適濃度で 用するレチノイドが好ましく、脳神経疾患 対しては脳血管関門の通過性が高く、脳神 への分布に優れたレチノイドが求められる そして、より副作用の少ないレチノイドが 薬として望ましい。

 なお、化合物の観点からは、本発明の化合 に類似構造を有する化合物としてMed. Chem.  Res., 8, 291, 1998に記載されたtert-ブチル置換 ランカルボン酸誘導体及びtert-ブチル置換 オフェンカルボン酸誘導体が報告されてい が(第294頁の化合物16a及び化合物16d)、これら の化合物はヒト急性前骨髄球性白血病細胞株 HL-60に対して微弱な分化誘導作用しか示さず レチノイドとしての作用は極めて弱いもの ある。
Med. Chem. Res., 8, 291, 1998

 本発明の課題は、レチノイド作用を有し 医薬の有効成分として有用な新規化合物を 供することにある。

 本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意 究を行った結果、下記の一般式で表される 合物が所望のレチノイド作用を有すること 見いだした。本発明は上記の知見を基にし 完成されたものである。

 すなわち、本発明により、下記の一般式(I):
〔式中、R 1 及びR 2 はそれぞれ独立にC 3-10 アルキル基(該アルキル基は置換基を有して てもよい)を示し、Xは-S-、-O-、又は-NH-を示 、YはC又はNを示し、R 3 は水素原子又はC 1-10 アルキル基(該アルキル基は置換基を有して てもよい)を示し、Zは-CO-N(R 5 )-(R 5 は水素原子又はC 1-6 アルキル基を示す)又は-C(R 6 )=C(R 7 )-CO-NH-(R 6 及びR 7 はそれぞれ独立に水素原子又はC 1-6 アルキル基を示す)を示し、Arはアリールジイ ル基又はヘテロアリールジイル基(該アリー ジイル基又はヘテロアリールジイル基は置 基を有していてもよい)を示し、R 4 は-COOH、-0CH 2 -COOH、-CH 2 -COOH、又は-CH 2 -CH 2 -COOHを示す〕で表される化合物、その塩、又 そのエステルが提供される。

 上記発明の好ましい態様によれば、R 1 及びR 2 がイソプロピル基であり、Xが-S-、-O-、又は-N H-であり、YがCであり、R 3 が水素原子又はC 1-10 アルキル基であり、Zが-CO-NH-、-CH=CH-CO-NH-、又 は-C(CH 3 )=CH-CO-NH-であり、Arがフェニレン基、ピリジ ジイル基、又はチオフェンジイル基(これら 基は1個又は2個の同一又は異なるハロゲン 子、水酸基、アルコキシ基、又はアルキル で置換されていてもよい)であり、R 4 が-COOH、-0CH 2 -COOH、-CH 2 -COOH、又は-CH 2 -CH 2 -COOHである上記一般式(I)で表される化合物、 の塩、又はそのエステルが提供される。

 別の観点からは、本発明により、上記の 般式(I)で表される化合物、生理学的に許容 れるその塩、又はそのエステルを含む医薬 提供される。この医薬はレチノイド作用剤 して用いることができる。

 さらに本発明により、上記の医薬の製造 ための上記の一般式(I)で表される化合物、 理学的に許容されるその塩、又はそのエス ルの使用、及びレチノイドの投与により予 及び/又は治療することができる疾患の予防 及び/又は治療方法であって、上記の一般式(I )で表される化合物、生理学的に許容される の塩、又はそのエステルの有効量をヒトを む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が 供される。

 本明細書において、アルキル基としては直 状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合 せからなるアルキル基のいずれでもよい。 ルキル部分を有する他の置換基(アルコキシ 基など)のアルキル部分についても同様であ 。
 アルキル基が置換基を有する場合、置換基 種類、置換位置、及び置換基の個数は特に 定されない。置換基としては、例えば、ハ ゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、又はヨウ素原子)、水酸基、アルコキシ基 アミノ基、オキソ基などを挙げることがで るが、これらに限定されることはない。

 R 1 及びR 2 が示すC 3-10 アルキル基としては直鎖状又は分枝鎖状のア ルキル基が好ましく、R 1 及びR 2 がともに分枝鎖状のC 3-6 アルキル基であることがさらに好ましく、R 1 及びR 2 がともにイソプロピル基であることが特に好 ましい。
 Xは-S-、-O-、又は-NH-を示し、YはC又はNを示 が、Xが-S-、-O-、又は-NH-である場合にYがCで ることが好ましい。Xとしては-O-が好ましい 。

 R 3 は水素原子又はC 1-10 アルキル基を示すが、水素原子又はC 1-6 アルキル基であることが好ましく、水素原子 又は分枝鎖C 1-6 アルキル基であることがさらに好ましく、水 素原子であることが特に好ましい。Xが-O-で り、YがCであることが好ましく、この場合に R 3 が水素原子であることがさらに好ましい。
 Zとしては-CO-NH-又は-C(R 6 )=CH-CO-NH-(R 6 は水素原子又はC 1-6 アルキル基を示す)であることが好ましく、-C O-NH-であることがさらに好ましい。

 Arが示すアリールジイル基を構成するア ール環としては、単環性アリール環又は縮 アリール環のいずれでもよく、6~14員のアリ ル環を用いることができる。より具体的に 、例えば、ベンゼン環又はナフタレン環等 挙げられるが、アリール環としてはベンゼ 環が好ましい。アリールジイル基の結合位 は特に限定されず、結合可能な任意の位置 結合することができる。例えば、フェニレ 基の場合、1,2-フェニレン基、1,3-フェニレ 基、又は1,4-フェニレン基のいずれでもよい

 Arが示すヘテロアリールジイル基を構成 るヘテロアリール環に含まれるヘテロ原子 種類及び個数は特に限定されないが、窒素 子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群 ら選ばれる1個又は2個以上のヘテロ原子を環 構成原子として含むヘテロアリール環が好ま しい。2個以上のヘテロ原子を含む場合には れらは同一でも異なっていてもよい。ヘテ アリール環は、単環性ヘテロアリール環又 縮合ヘテロアリール環のいずれでもよい。 り具体的には、例えば、ピリジン環、ピリ ジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリ ジン環、キノリン環、イソキノリン環、キ ゾリン環、フタラジン環、キノキサリン環 ナフチリジン環、シンノリン環、チオフェ 環、フラン環、ピロール環、イミダゾール 、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラ ール環、オキサゾール環、チアゾール環、 ンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、イン ール環、インダゾール環、ベンゾイミダゾ ル環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾオキ ゾール環、プリン環などを挙げることがで るが、これらに限定されることはない。こ らのうち、ピリジン環が好ましい。ヘテロ リールジイル基の結合位置は特に限定され 、結合可能な任意の位置で結合することが きる。例えば、ピリジンジイル基の場合、2, 3-ピリジンジイル基、2,4-ピリジンジイル基、 2,5-ピリジンジイル基、2,6-ピリジンジイル基 いずれであってもよい。

 Arが示すアリールジイル基又はヘテロアリ ルジイル基は置換基を有していてもよい。 換基としては、例えば、アルキル基、ハロ ン原子(フッ素原子又は塩素原子など)、水酸 基、アルコキシ基などを挙げることができる が、これらに限定されることはない。例えば 、モノフルオロフェニレン基、ジフルオロフ ェニレン基、モノクロロフェニレン基、メト キシフェニレン基、ヒドロキシフェニレン基 、モノフルオロピリジンジイル基、モノクロ ロピリジンジイル基などを挙げることができ るが、これらに限定されることはない。
 R 4 は-COOH、-0CH 2 -COOH、-CH 2 -COOH、又は-CH 2 -CH 2 -COOHを示すが、-COOHであることが好ましい。

 一般式(I)で表される本発明の化合物は、 付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存 する場合があるが、本発明の範囲にはいか る塩も包含される。酸付加塩としては、塩 塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又 p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン 塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの 機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩 しては、例えば、ナトリウム塩、カリウム 、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩 どの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエ ルアミン塩若しくはエタノールアミン塩な の有機アミン塩などを用いることができる また、グリシン塩などのアミノ酸塩として 在することもできる。

 一般式(I)で表される本発明の化合物のエ テルとしては、生理学的に許容されるエス ルが好ましい。好適なエステル残基の具体 としては、例えば、メチル基、エチル基、 ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ ブチル基、t-ブチル基、ベンジル基、アセ キシメチル基、1-(アセトキシ)エチル基、プ ピオニルオキシメチル基、1-(プロピオニル キシ)エチル基、ブチリルオキシメチル基、 1-(ブチリルオキシ)エチル基、イソブチリル キシメチル基、1-(イソブチリルオキシ)エチ 基、バレリルオキシメチル基、1-(バレリル キシ)エチル基、イソバレリルオキシメチル 基、1-(イソバレリルオキシ)エチル基、ピバ イルオキシメチル基、1-(ピバロイルオキシ) チル基、メトキシカルボニルオキシメチル 、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル基、 エトキシカルボニルオキシメチル基、1-(エト キシカルボニルオキシ)エチル基、プロポキ カルボニルオキシメチル基、1-(プロポキシ ルボニルオキシ)エチル基、イソプロポキシ ルボニルオキシメチル基、1-(イソプロポキ カルボニルオキシ)エチル基、ブトキシカル ボニルオキシメチル基、1-(ブトキシカルボニ ルオキシ)エチル基、イソブトキシカルボニ オキシメチル基、1-(イソブトキシカルボニ オキシ)エチル基、t-ブトキシカルボニルオ シメチル基、1-(t-ブトキシカルボニルオキシ )エチル基、シクロペンタンカルボニルオキ メチル基、1-(シクロペンタンカルボニルオ シ)エチル基、シクロヘキサンカルボニルオ シメチル基、1-(シクロヘキサンカルボニル キシ)エチル基、シクロペンチルオキシカル ボニルオキシメチル基、1-(シクロペンチルオ キシカルボニルオキシ)エチル基、シクロヘ シルオキシカルボニルオキシメチル基、1-( クロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチ 基、ベンゾイルオキシメチル基、1-(ベンゾ ルオキシ)エチル基、フェノキシカルボニル オキシメチル基、1-(フェノキシカルボニルオ キシ)エチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキ ソレン-4-イル)メチル基、又は2-トリメチルシ リルエチル基などを挙げることができるが、 これらに限定されることはない。

 本発明の化合物は、置換基の種類に応じ 1個または2個以上の不斉炭素を有する場合 あるが、これらの不斉炭素に基づく任意の 学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラ ミ体、2個以上の不斉炭素に基づくジアステ オ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混 物などは、いずれも本発明の範囲に包含さ る。さらに、遊離化合物又は塩の形態の化 物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の 囲に包含される。

 本明細書の実施例には、上記一般式(I)  包含される上記の好ましい化合物の製造方 が具体的に説明されている。従って、これ の製造方法において用いられた出発原料、 応試薬、及び反応条件などを適宜選択し、 要に応じてこれらの製造方法に適宜の修飾 いし改変を加えることにより、本発明の範 に包含される化合物はいずれも製造可能で る。もっとも、本発明の化合物の製造方法 、実施例に具体的に説明されたものに限定 れることはない。

 一般式(I)で表される化合物又はその塩は レチノイド様の生理活性(代表的なものとし て細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生 命維持作用など)を有している。従って、一 式(I)で表される化合物又は生理学的に許容 れるその塩を有効成分として含む医薬は、 チノイド作用剤として有用である。上記有 成分を含む本発明の医薬は、例えば、細胞 化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持 用などを有しており、ビタミンA欠乏症、上 組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リ マチなどの免疫性疾患、骨疾患、糖尿病、 血病、又は癌の予防及び/又は治療のために 用いることができる。また、一般式(I)で表さ れる化合物のエステルを有効成分として含む 医薬は、一般式(I)で表される化合物のプロド ラッグを含む医薬として用いることができる 。

 本発明の医薬は、上記の一般式(I)で表さ る化合物、生理学的に許容されるその塩、 はそのエステルの1種または2種以上を有効 分として含んでいる。本発明の医薬として 上記物質それ自体を投与してもよいが、好 しくは、当業者に周知の方法によって製造 能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物 して投与することができる。経口投与に適 る医薬用組成物としては、例えば、錠剤、 プセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、 びシロップ剤等を挙げることができ、非経 投与に適する医薬組成物としては、例えば 注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、点眼剤、 鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、経皮 収剤、又は経粘膜吸収剤等を挙げることが きる。

 上記の医薬組成物の製造に用いられる製 用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊 ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コー ィング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤な し溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定 剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることが きるが、これらは医薬組成物の形態に応じ 当業者が適宜選択することができ、2種以上 組み合わせて用いてもよい。上記の医薬組 物には、さらに他のレチノイドなどの有効 分の1種又は2種以上を配合してもよい。

 以下、本発明を実施例によりさらに具体 に説明するが、本発明の範囲は下記の実施 の範囲に限定されることはない。以下の実 例中、Meはメチル基、Etはエチル基、Acはア チル基、AcOEtは酢酸エチルを示す。

実施例1:4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン 酸

 フラン-2-カルボン酸メチル(21.4 g, 0.17 mol) 無水塩化アルミニウム(40.0 g, 0.300 mol) の 硫化炭素 (400 ml) 懸濁液に2-クロロプロパ (5.0 ml, 54.7 mmol) を室温にて徐々に添加し1 5分間激しく攪拌した。2-クロロプロパン(34.0 ml, 0.372 mol)をさらに2時間以上掛けて滴下し 、その後室温にて3日間攪拌した。反応混合 を氷水にあけ、セライトを通して不溶物を 過した。ろ液をクロロホルムにて抽出後、 機層を飽和重曹水で洗浄した。常法処理後 残渣を蒸留して4,5-ジイソプロピルフラン-2- ルボン酸メチルを淡黄色油状物として得た( 17.12 g, 48%)。
Bp: 80-91℃/0.8 mmHg
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.16 (6H, d, J=7 Hz), 1.28 (6H, d, J=7 Hz),  2.83 (1H, sep, J=7 Hz), 3.07 (1H, sep, J=7 Hz),  3.85 (3H, s), 7.07 (1H, s)

  上記化合物(6.43 g, 30.6 mmol)のメタノール- 1,2-ジメトキシエタン-水 (3:2:1, 24 ml) 溶液 水酸化リチウム一水和物 (1.93 g, 46.0 mmol) 加し、室温にて5時間攪拌した。氷冷後、塩 水(2 N, 23 ml, 46 mmol) を加え、酢酸エチル にて抽出した。常法処理後、ヘキサンより再 結晶することにより表記化合物を無色プリズ ム晶として得た(5.45 g, 91%, 44% overall)。
Mp: 105-106℃
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz),  2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.10 (1H, sep, J=7 Hz),  7.21 (1H, s), 10.31 (1H, br s, COOH)

実施例2:4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ニル)アミノ]安息香酸 (1)

 4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(50 m g, 0.255 mmol)と塩化シアヌル(71 mg, 0.385 mmol) アセトン(3 ml)溶液にトリエチルアミン (142  μl, 1.021 mmol)を添加し、室温にて3.5時間攪 した。4-アミノ安息香酸メチル(77 mg, 0.510  mmol)を添加して、さらに14時間攪拌。反応溶 を留去後、残渣をピリジン(1 ml)に溶解して4 -ジメチルアミノピリジン (1 mg, 8.20 μmol)  加えて室温にて4時間攪拌した。ピリジンを 留去後、反応混合物を10%メタノール-クロロ ルムに溶解し、シリカゲル(1.0 g)を添加して 、乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラ フィー[ヘキサン-酢酸エチル(6:1)]にて精製し 4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル) ミノ]安息香酸メチル (75 mg, 89%)を無色プ ズム晶として得た。
Mp: 198-200℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 329 (M + , 21), 314 (6), 298 (2), 179 (100), 91 (9), 77 (6 ), 43 (12), 41 (10)
IR (KBr) cm -1 : 1694, 1663, 1596
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz),  3.91 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.74 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 8.04 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), ca. 8.06 (1H, br s, CONH)

 上記メチルエステル(60 mg, 0.182 mmol)をメタ ノール-1,2-ジメトキシエタン-水 (3:2:1, 3 ml) に溶解し、水酸化リチウム一水和物 (12 mg, 0.286 mmol)を添加し、攪拌下1時間加熱還流し 。氷冷後、塩酸水(1 N, 286 μl, 286 μmol)  加え、酢酸エチルにて抽出した。残渣を再 晶して表記化合物 (1, 55 mg, 96%, 85% overall) を無色プリズム晶として得た。
Mp: 120-121℃ and 177.5-179.5℃ (CH 2 Cl 2 )
MS (m/z): 315 (M + , 23), 300 (6), 270 (1), 179 (100), 108 (4), 93 ( 5), 91 (7), 77 (6), 65 (9), 43 (11), 41 (9)
IR (KBr) cm -1 : 1689, 1646
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz),  2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz),  7.18 (1H, s), 7.78 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 8.07 (1H, br s, CONH), 8.12 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz).

実施例3:4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ニル)メチルアミノ]安息香酸 (2)

 上記で得た4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2- ルボニル)アミノ]安息香酸メチル(60 mg, 0.182  mmol) とヨードメタン(57 μl, 0.915 mmol)の無 テトラヒドロフラン(4 ml)溶液を氷冷し、こ れに水素化ナトリウム(60% mineral oil dispersion , 22 mg, 0.550 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気 下で15分間、さらに室温にて30分間攪拌した 飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロ ホルム抽出した。常法処理後、シリカゲル ロマトグラフィー[クロロホルム-ヘキサン(4: 1)]にて精製し4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2- ルボニル)メチルアミノ]安息香酸メチル(60  mg, 96%)を無色ガラス状物として得た。
MS (m/z): 343 (M + , 14), 328 (5), 300 (8), 273 (6), 179 (100), 108  (9), 91 (9), 77 (12), 43 (22), 41 (14)
IR (neat) cm -1 : 1718, 1636, 1597
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.78 (6H, d, J=7 Hz), 1.07 (6H, d, J=7 Hz),  2.68 (1H, sep, J=7 Hz), 2.78 (1H, sep, J=7 Hz),  3.43 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.23 (2H , A 2 B 2 , J=8 Hz), 8.04 (2H, A 2 B 2 , J=8 Hz)

 上記メチルエステル(58 mg, 0.169 mmol)を実施 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する とにより表記化合物 (2, 52 mg, 93%, 89% overa ll)を無色プリズム晶として得た。Mp: 184-186℃  (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 329 (M + , 14), 314 (5), 286 (6), 258 (4), 179 (100), 108  (8), 93 (8), 91 (9), 77 (11), 65 (14), 43 (22), 4 1 (15)
IR (KBr) cm -1 : 1708, 1579
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.79 (6H, d, J=7 Hz), 1.08 (6H, d, J=7 Hz),  2.68 (1H, sep, J=7 Hz), 2.79 (1H, sep, J=7 Hz),  3.46 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.27 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 8.12 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz).

実施例4:4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ニル)アミノ]フェニルオキシ酢酸 (3)

 実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2 -カルボン酸(60 mg, 0.306 mmol)を4-アミノフェ キシ酢酸メチルと縮合し、シリカゲルクロ トグラフィー(0.5%メタノール-クロロホルム) 精製して4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カ ボニル)アミノ]フェニルオキシ酢酸メチル(94  mg, 86%)を無色針状晶として得た。
Mp: 104-105℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 359 (M + , 34), 344 (3), 179 (100), 108 (7), 93 (8), 91 (9 ), 59 (8), 45 (16), 43 (14), 41 (12)
IR (KBr) cm -1 : 1759, 1646, 1603
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz),  2.83 (1H, sep, J=7 Hz), 3.10 (1H, sep, J=7 Hz),  3.82 (3H, s), 4.64 (2H, s), 2.04-2.11 (1H, m), 6.92  (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 7.11 (1H, s), 7.56 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 7.84 (1H, br s, CONH)

 上記メチルエステル(63 mg, 0.175 mmol) を実 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する ことにより表記化合物(3, 59 mg, 97%, 83% overa ll)を無色針状晶として得た。
Mp: 83-85℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 345 (M + , 27), 330 (4), 179 (100), 108 (13), 43 (16), 41  (12)
IR (KBr) cm -1 : 1746, 1616
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz),  2.83 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz),  4.67 (2H, s), 6.93 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 7.12 (1H, s), 7.57 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 7.85 (1H, br s, CONH)

実施例5:4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ニル)アミノ]フェニル酢酸 (4)

 実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2 -カルボン酸(60 mg, 0.306 mmol) を4-アミノフェ ニル酢酸エチルと縮合し、シリカゲルクロマ トグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(4:1)]で精 して4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボ ル)アミノ] フェニル酢酸エチル(94 mg, 86%) 無色針状晶として得た。
Mp: 91.5-92.5℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 357 (M + , 27), 342 (5), 284 (9), 179 (100), 108 (8), 77 ( 9), 43 (15), 41 (11)
IR (KBr) cm -1 : 1736, 1642, 1606, 1595
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.25 (3H, t, J=7 Hz),  1.31 (6H, d, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3. 11 (1H, sep, J=7 Hz), 3.59 (2H, s), 4.15 (2H, q,  J=7 Hz), 7.12 (1H, s), 7.28 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.60 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.88 (1H, br s, CONH)

  上記エチルエステル(70 mg, 0.196 mmol) を 施例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶す ことにより表記化合物(4, 64 mg, 99%, 85% ove rall)を無色針状晶として得た。
Mp: 154-156℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 329 (M + , 23), 314 (7), 179 (100), 77 (10), 43 (15), 41 ( 11)
IR (KBr) cm -1 : 1718, 1643
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz),  3.64 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.28 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.62 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.88 (1H, br s, CONH)

実施例6:3-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ニル)アミノ]安息香酸 (5)

 実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2 -カルボン酸(60 mg, 0.306 mmol) を3-アミノ安息 香酸エチルと縮合し、シリカゲルクロマトグ ラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(7:2)]で精製し 3-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル) ミノ]安息香酸エチル(93 mg, 89%)を無色針状 として得た。
Mp: 144-145℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 343 (M + , 37), 328 (4), 298 (5), 179 (100), 91 (11), 43 ( 18), 41 (12)
IR (KBr) cm -1 : 1717, 1648, 1606
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz),  1.41 (3H, t, J=7 Hz), 2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3. 12 (1H, sep, J=7 Hz), 4.40 (2H, q, J=7 Hz), 7.15  (1H, s), 7.45 (1H, dd, J=8, 7.5 Hz), 7.81 (1H, ddd , J=7.5, 1.5, 1 Hz), 7.99 (1H, br s, CONH), 8.06  (1H, dd, J=2.5, 1.5 Hz), 8.12 (1H, ddd, J=8, 2.5,  1 Hz)

 上記エチルエステル(61 mg, 0.178 mmol) を実 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する ことにより表記化合物(5, 52 mg, 93%, 83% overa ll)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 243.5-245℃ (MeOH-CH 2 Cl 2 )
MS (m/z): 315 (M + , 28), 300 (7), 179 (100), 91 (9), 77 (8), 65 (13 ), 43 (16), 41 (13)
IR (KBr) cm -1 : 1701, 1630, 1608
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz),  7.17 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J=8, 7.5 Hz), 7.87 (1H , ddd, J=7.5, 1.5, 1 Hz), 8.01 (1H, br s, CONH),  8.11 (1H, dd, J=2, 1.5 Hz), 8.21 (1H, ddd, J=8, 2,  1 Hz).

実施例7:3-[4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カ ボニル)アミノ]フェニル]プロピオン酸 (6)

 実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2 -カルボン酸(90 mg, 0.459 mmol) を3-[4-アミノフ ェニル]プロピオン酸メチルと縮合し、シリ ゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチ ル(14:1)]で精製して3-[4-[(4,5-ジイソプロピルフ ラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル]プロピオ ン酸メチル(138 mg, 84%)を無色針状晶として得 た。
Mp: 93-94℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 357 (M + , 30), 284 (7), 179 (100), 118 (7), 108 (7), 91 ( 9), 77 (7), 43 (11), 41 (8)
IR (KBr) cm -1 : 1731, 1642
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  2.63 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz),  2.94 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz), 3. 67 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.19 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.56 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.85 (1H, br s, NH)

 上記メチルエステル(90 mg, 0.252 mmol) を実 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する ことにより表記化合物(6, 84 mg, 97%, 81% overa ll)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 139-141℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 343 (M + , 24), 328 (5), 284 (4), 179 (100), 91 (10), 77 ( 10), 43 (11), 41 (9)
IR (KBr) cm -1 : 1724, 1635
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  2.68 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.83 (1H, sep, J=7 Hz),  2.95 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.10 (1H, sep, J=7 Hz), 7. 12 (1H, s), 7.20 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.56 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.88 (1H, br s, NH).

実施例8:5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸 (7)
 実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2 -カルボン酸(86 mg, 0.439 mmol)を5-アミノピリ ン-2-カルボン酸メチルと縮合し、シリカゲ クロマトグラフィー(3%メタノール-クロロホ ム)で精製して5-[(4,5-ジイソプロピルフラン- 2-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸 チル(111 mg, 77%)を無色プリズム晶として得 。
Mp: 186.5-187.5℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 330 (M + , 21), 179 (100), 108 (5), 93 (6), 91 (6), 77 (6) , 65 (6)
IR (KBr) cm -1 : 1720, 1666
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  2.86 (1H, sep, J=7 Hz), 3.14 (1H, sep, J=7 Hz),  4.01 (3H, s), 7.20 (1H, s), 8.07 (1H, br s, NH),  8.17 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.52 (1H, dd, J=8.5, 3 Hz) , 8.75 (1H, d, J=3 Hz)

 上記メチルエステル(46 mg, 0.139 mmol)を実施 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する とにより表記化合物(7, 42 mg, 95%, 73% overall )を無色プリズム晶として得た。
Mp: 106-107.5℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 316 (M + , 15), 179 (100), 121 (5), 108 (6), 93 (8), 91 (8 ), 77 (8), 65 (7), 43 (16), 41 (16)
IR (KBr) cm -1 : 1654
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  2.86 (1H, sep, J=7 Hz), 3.15 (1H, sep, J=7 Hz),  7.23 (1H, s), 8.12 (1H, br s, NH), 8.23 (1H, d, J =8.5 Hz), 8.39 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.88 (1H,  d, J=2.5 Hz).

実施例9:6-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ニル)アミノ]ピリジン-3-カルボン酸 (8)

 原料である4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ボン酸(92 mg, 0.469 mmol)のベンゼン(3 ml)溶液 塩化チオニル(137 μl, 1.88 mmol)とジメチル ルムアミド(1 drop)を添加し、攪拌下1時間加 還流した。減圧下に溶媒を留去した後、再 ベンゼン(3 ml)を加えて留去し乾燥した。残 渣をピリジン(3 ml)に溶解し、2-アミノピリジ ン-3-カルボン酸メチル(143 mg, 0.941 mmol)と4- メチルアミノピリジン(2 mg, 16.4 μmol)を添 し、室温にて24時間攪拌した。ピリジンを留 去後、飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エ チルで抽出した。常法処理後、シリカゲルク ロマトグラフィー(0.5%メタノール-クロロホル ム then 20%メタノール-クロロホルム)で精製 て無色プリズム晶の6-[(4,5-ジイソプロピルフ ラン-2-カルボニル)アミノ]ピリジン-3-カルボ 酸メチル(100 mg, 65%)と高極性部分から順に2 -アミノピリジン-3-カルボン酸メチル(63 mg)と 原料(21 mg, 23%)を回収した。
Mp: 89.5-90℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 330 (M + , 49), 287 (55), 259 (42), 192 (100), 179 (58), 12 1 (36), 69 (61), 43 (49), 41 (61)
IR (KBr) cm -1 : 1730, 1713, 1672
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz),  3.94 (3H, s), 7.22 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J=8.5, 2 .5 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.85 (1H, br s, N H), 8.94 (1H, d, J=2.5 Hz)

 上記メチルエステル(52 mg, 0.158 mmol)を実施 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する とにより表記化合物(8, 45 mg, 90%, 59% overall )を無色プリズム晶として得た。
Mp: 278-279℃ (MeOH-CH 2 Cl 2 )
MS (m/z): 316 (M + , 45), 301 (11), 273 (60), 245 (42), 178 (100), 91  (24), 77 (24), 65 (22), 43 (55), 41 (39)
IR (KBr) cm -1 : 1684
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.14 (6H, d, J=7 Hz), 1.25 (6H, d, J=7 Hz),  2.87 (1H, sep, J=7 Hz), 3.14 (1H, sep, J=7 Hz),  7.58 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J=8.5, 1 Hz), 8.29 (1H , dd, J=8.5, 2.5 Hz), 8.87 (1H, dd, J=2.5, 1 Hz), 10.75 (1H, br s, NH), 13.17 (1H, br s, COOH).

実施例10:5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ニル)アミノ]チオフェン-2-カルボン酸 (9)

 実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルフラン-2 -カルボン酸(42 mg, 0.214 mmol)を5-アミノチオ ェン-2-カルボン酸メチル(50 mg, 0.318 mmol)  縮合し、シリカゲルクロマトグラフィー(2%  メタノール-クロロホルム)で精製して、5-[(4,5 -ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ] チオフェン-2-カルボン酸メチル(39 mg, 54%)を 黄色プリズム晶として得た。
Mp: 175-177℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 335 (M + , 13), 179 (100), 108 (5), 96 (6), 43 (8), 41 (6)
IR (KBr) cm -1 : 1696, 1637
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz),  3.78 (3H, s), 6.74 (1H, d, J=4 Hz), 7.20 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=4 Hz), 8.65 (1H, br s, NH)

 上記メチルエステル(27 mg, 0.081 mmol) を実 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する ことにより表記化合物(9, 24 mg, 93%, 50% overa ll)を無色針状晶として得た。
Mp: 227-228.5℃ (CH 2 Cl 2 )
MS (m/z): 321 (M + , 10), 277 (3), 179 (100), 108 (5), 96 (7), 43 (9 ), 41 (9)
IR (KBr) cm -1 : 1657
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz),  2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz),  6.77 (1H, d, J=4 Hz), 7.22 (1H, s), 7.72 (1H, d,  J=4 Hz), 8.67 (1H, br s, NH).

実施例11:4,5-ジイソプロピルフルフラール

 4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸メチ ル(1.44 g, 6.86 mmol)のジクロロメタン(30 ml)溶 液をアルゴン雰囲気下-78℃に冷却し、ジイソ ブチルアルミニウムヒドリド(0.93 Mヘキサン 液、15.5 ml、14.4 mmol)を二分間かけて滴下し た。さらに一時間攪拌後、反応液を塩化アン モニウム水溶液-氷浴にあけ、激しく攪拌し 。セライトを加え、減圧ろ過し、ろ液をク ロホルム抽出した。常法処理後シリカゲル ロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(9:1)] にて精製し、4,5-ジイソプロピルフラン-2-メ ルアルコール(1.175 g, 94%)を無色油状物とし 得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.13 (6H, d, J=7 Hz), 1.23 (6H, d, J=7 Hz),  1.74 (1H, br s, OH), 2.79 (1H, sep, J=7 Hz), 3.0 0 (1H, sep, J=7 Hz), 4.52 (2H, br s), 6.14 (1H, s )

 上記アルコール(158 mg, 0.868 mmol)のジクロ メタン(8 ml)溶液を氷冷し、この中に2,2,6,6,- トラメチルピペリジノオキシ・フリーラジ ル(12 mg, 76.9 μmol)とヨードベンゼン2酢酸(3 63 mg, 1.13 mmol)を添加し、15分間攪拌した。 温にてさらに3.5時間攪拌後、飽和チオ硫酸 トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出 た。常法処理後、シリカゲルクロマトグラ ィー[ヘキサン-酢酸エチル(8:1)]にて精製し、 表記化合物(110 mg, 70%, 66% overall)を無色油状 物として得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz),  2.86 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz),  7.13 (1H, s), 9.49 (1H, s)

実施例12:4-[(ジエトキシホスホリル)アセトア ノ]安息香酸メチル

 氷冷したジエチルホスホノ酢酸(1.05 g, 5.36 mmol)のジクロロメタン(10 ml)溶液に1-エチル-3 -(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 酸塩(1.44 g, 7.50 mmol)、4-アミノ安息香酸メ ル(0.89 g, 5.89 mmol)と4-ジメチルアミノピリ ン(33 mg, 0.270 mmol)をこの順に添加し、アル ゴン雰囲気下30分、さらに室温にて2時間攪拌 した。塩化アンモニウム水溶液を加え、クロ ロホルムで抽出した。常法処理後、シリカゲ ルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル( 1:1)]にて精製し、表記化合物(1.655 g, 94%)を無 色プリズム晶として得た。
Mp: 72.5-73℃ (Et 2 O-hexane)
MS (m/z): 329 (M + , 28), 298 (5), 179 (9), 151 (100), 125 (39), 123 (18), 120 (35), 97 (22).  IR (KBr) cm -1 : 1715, 1694, 1682
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.39 (6H, t, J=7 Hz), 3.11 (2H, d, J=21.5 H z), 3.88 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 4.23 (2H, q, J=7 Hz), 7.53 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.83 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 9.70 (1H, br s, NH)

実施例13:4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル) アクリロイル]アミノ]安息香酸 (10)

 4-[(ジエトキシホスホリル)アセトアミノ]安 香酸メチル(165 mg, 0.501 mmol)の無水テトラ ドロフラン(3 ml)溶液を氷浴中冷却し、アル ン雰囲気下、水素化ナトリウム (60% mineral oil dispersion, 20 mg, 0.50 mmol)を添加し、5分 攪拌した。4,5-ジイソプロピルフルフラール( 60 mg, 0.33 mmol)の無水テトラヒドロフラン(2  ml)溶液を滴下し、さらに0°Cにて50分間攪拌し た。飽和塩化アンモニア水を加えてクロロホ ルムで抽出した。常法処理後、シリカゲルク ロマトグラフィー(2% メタノール-クロロホル ム)で精製し、4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラ ニル)アクリロイル]アミノ]安息香酸メチル(11 5 mg, 97%)を無色飴状物として得た。
MS (m/z): 355 (M + , 13), 205 (100), 91 (14), 43 (20), 41 (10)
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 1708, 1680, 1621
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.15 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz),  2.80 (1H, sep, J=7 Hz), 3.05 (1H, sep, J=7 Hz),  3.90 (3H, s), 6.35 (1H, d, J=15 Hz), 6.48 (1H, s),  7.45 (1H, d, J=15 Hz), 7.66 (1H, br s, NH), 7.71  (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 8.01 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz)

 上記で得たメチルエステル(11 mg, 0.313 mmol) を実施例2に準じて加水分解し、残渣を再結 することにより表記化合物(10, 9.5 mg, 90%, 8 7% overall)を無色針状晶として得た。
Mp: 131-133℃ (CH 2 Cl 2 )
MS (m/z): 341 (M + , 13), 205 (100), 147 (6), 91 (16), 65 (13), 43 ( 20), 41 (13)
IR (KBr) cm -1 : 1683, 1617, 1590
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.16 (6H, d, J=7 Hz), 1.28 (6H, d, J=7 Hz),  2.81 (1H, sep, J=7 Hz), 3.07 (1H, sep, J=7 Hz),  6.23 (1H, d, J=15 Hz), 6.52 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=15 Hz), 7.72 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 8.08 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz)

実施例14:2-アセチル-4,5-ジイソプロピルフラ

 4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボン酸(196  mg, 1.00 mmol)のジエチルエーテル(6 ml)溶液を- 18℃に冷却し、メチルリチウム(1.2 M in Et 2 O, 2.5 ml, 3 mmol)を滴下して45分間攪拌した。 飽和塩化アンモニア水を加えてジエチルエー テルで抽出した。常法処理後、シリカゲルク ロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(7:1)] 精製し、表記化合物(162 mg, 84%)を無色油状 として得た。
IR (neat) cm -1 : 1668
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.29 (6H, d, J=7 Hz),  2.42 (3H, s), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.09 (1H,  sep, J=7 Hz), 7.08 (1H, s)

実施例15:4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル) クロトノイル]アミノ]安息香酸 (11)

 実施例13と同様にして、4-[(ジエトキシホス リル)アセトアミノ]安息香酸メチル(271 mg,  0.823 mmol)の無水テトラヒドロフラン(4 ml)溶 を氷浴中冷却し、アルゴン雰囲気下ナトリ ムヒドリド(60% mineral oil dispersion, 33 mg, 0. 825 mmol)を添加し、10分間攪拌した。2-アセチ -4,5-ジイソプロピルフラン (40 mg, 0.206 mmol )の無水テトラヒドロフラン(2 ml)溶液を滴下 、室温にて1時間攪拌後、さらに加熱還流下 18時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加 て酢酸エチルで抽出した。常法処理後、シ カゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸 チル (9:1)]で精製し、回収原料(15 mg, 38%)と もに表記化合物を含む粗成物(40 mg)を得た 後者をさらにシリカゲルクロマトグラフィ [ベンゼン-酢酸エチル (49:1)]で精製して4-[[3- (4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)クロトノイル ]アミノ]安息香酸メチル(23 mg, 30%)を無色針 晶として得た。
Mp: 167-169℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 369 (M + , 11), 354 (1), 338 (1), 310 (1), 219 (100), 120  (5), 109 (5), 105 (4), 91 (8), 43 (16).  IR (KBr)  cm -1 : 1715, 1653, 1614
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.16 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz),  2.51 (3H, d, J=1 Hz), 2.81 (1H, sep, J=7 Hz), 3. 04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.90 (3H, s), 6.33-6.36 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.69 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.71 (1H, br s, NH), 8.00 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz)

 上記メチルエステル(35 mg, 94.9 μmol) を実 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する ことにより表記化合物(11, 31 mg, 92%, 28% over all)を無色針状晶として得た。
Mp: 232.5-235℃ (CH 2 Cl 2 )
MS (m/z): 355 (M + , 15), 340 (2), 219 (100), 109 (5), 91 (6), 65 (5 ), 43 (15)
IR (KBr) cm -1 : 1681, 1652
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.29 (6H, d, J=7 Hz),  2.51 (3H, d, J=0.5 Hz), 2.82 (1H, sep, J=7 Hz),  3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 6.30 (1H, br s), 6.56 (1H,  s), 7.43 (1H, br s), 7.71 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 8.08 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz).

実施例16:ポリイソプロピルピロール-2-カルボ ン酸

 実施例1に準じて、ピロール-2-カルボン酸 メチル(25.00 g, 0.200 mol)と2-クロロプロパン(5 4.8 ml, 0.60 mol)を無水塩化アルミニウム(59.9  g, 0.450 mol) 共存下、二硫化炭素 (300 ml) 中 で反応(38時間)させた後、シリカゲルクロマ グラフィー[ベンゼン-ヘキサン (1:1) ]で精 し、低極性順に3,4,5-トリイソプロピルピロ ル-2-カルボン酸メチル(3.075 g, 6%)、3,5-ジイ プロピルピロール-2-カルボン酸メチル(7.448 g, 18%)、4,5-ジイソプロピルピロール-2-カル ン酸メチル(1.733 g, 4%)を得た。

4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸メ ル:
無色プリズム晶 Mp: 118-119℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
IR (KBr) cm -1 : 1667
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.10 (1H, sep, J=7 Hz),  3.82 (3H, s), 6.77 (1H, d, J=3 Hz), 8.92 (1H, br  s, NH)
3,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸メ ル:
無色鱗片晶 Mp: 56-58℃ (hexane)
IR (KBr) cm -1 : 1684, 1663
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.20 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz),  2.90 (1H, sep, J=7 Hz), 3.49 (1H, sep, J=7 Hz),  3.83 (3H, s), 5.93 (1H, d, J=3 Hz), 8.57 (1H, br  s, NH)
3,4,5-トリイソプロピルピロール-2-カルボン酸 メチル:
無色プリズム晶 Mp: 155-156℃ (CH 2 Cl 2 -MeOH)
MS (m/z): 251 (M + , 41), 236 (100), 204 (85), 91 (13), 77 (11), 41  (19).  IR (KBr) cm -1 : 1662, 1651.   1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.24 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz),  1.32 (6H, d, J=7 Hz), 3.07 (1H, sep, J=7 Hz), 3. 16 (1H, sep, J=7 Hz), 3.52 (1H, br sep, J=7 Hz),  3.81 (3H, s), 8.49 (1H, br s, NH)

 上記で得た3種異性体(4,5-; 3,5-; 3,4,5-異性 体)をそれぞれ実施例2に準じて加水分解し、 渣を再結晶することによりそれぞれ4,5-ジイ ソプロピルピロール-2-カルボン酸(164 mg from 195 mg, 90%, 3.6% overall), 3,5-ジイソプロピル ロール-2-カルボン酸(268 mg from 311 mg, 92%, 17% overall), 3,4,5-トリイソプロピルピロール- 2-カルボン酸(477 mg from 900 mg, 56%, 3.4% overa ll)を得た。

4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸:
無色プリズム晶 Mp: 94-95℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 195 (M + , 34), 180 (100), 162 (90), 91 (13), 65 (13), 41  (17), 39 (16).  IR (KBr) cm -1 : 1637.   1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.19 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.27 (6H, d, J=7 Hz ), 2.85 (1H, sep, J=6.5 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz ), 6.92 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.82 (1H, br s, NH), 1 1.80 (1H, br s, COOH)
3,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸:
無色プリズム晶Mp: 141-142℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 195 (M + , 46), 180 (93), 162 (100), 41 (27), 39 (24)
IR (KBr) cm -1 : 1616
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.27 (6H, d, J=7 Hz),  2.91 (1H, sep, J=7 Hz), 3.55 (1H, sep, J=7 Hz),  5.97 (1H, d, J=3 Hz), 8.68 (1H, br s, NH), 11.91  (1H, br s, COOH)
3,4,5-トリイソプロピルピロール-2-カルボン酸 :
無色針状晶 Mp: 148-149℃ (CH 2 Cl 2 -MeOH)
MS (m/z): 237 (M + , 41), 222 (100), 204 (81), 178 (25), 43 (32), 41 (35)
IR (KBr) cm -1 : 1712
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.18 (12H, d, J=7 Hz), 1.22 (6H, d, J=7 Hz) , 3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.07 (1H, sep, J=7 Hz), ca. 3.50-3.65 (1H, m), 10.50 (1H, br s, NH), 11.81  (1H, br s, COOH).

実施例17:4-[(4,5-ジイソプロピルピロール-2-カ ボニル)アミノ]安息香酸 (12)

 4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボン酸 (78 mg, 0.400 mmol)と4-アミノ安息香酸メチル(18 1 mg, 1.20 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液に ルゴン雰囲気下1-エチル-3-(3-ジメチルアミ プロピル)カルボジイミド塩酸塩(192 mg, 1.00 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。常法 理後、シリカゲルクロマトグラフィー(0.5%メ タノール-クロロホルム)にて精製し、低極性 位から所期縮合体(27 mg, 21%)を、高極性部 ら原料の酸無水物(30 mg, 40%)を得た。

4-[(4,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボニル) アミノ]安息香酸メチル:
無色プリズム晶 Mp: 257-258℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 328 (M + , 21), 313 (5), 178 (100), 162 (11), 120 (18)
IR (KBr) cm -1 : 1690, 1649
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.21 (6H, d, J=7 Hz), 1.27 (6H, d, J=7 Hz),  2.89 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz),  3.90 (3H, s), 6.57 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.56 (1H, br  s, CONH), 7.67 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 8.03 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 8.89 (1H, br s, NH)
原料酸無水物:
無色針状晶 Mp: 189-190℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 372 (M + , 4), 195 (36), 180 (75), 178 (59), 162 (100), 134  (17), 41 (29), 39 (28)
IR (KBr) cm -1 : 1724, 1672
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.20 (12H, d, J=7 Hz), 1.28 (12H, d, J=7 Hz ), 2.86 (2H, sep, J=7 Hz), 3.12 (2H, sep, J=7 Hz),  6.92 (2H, d, J=2.5 Hz), 8.79 (2H, br s, NH)

 上記酸無水物(27 mg, 72.6 μmol)と4-アミノ安 香酸メチル(16 mg, 0.106 mmol)のトルエン(2.5  ml)溶液を3時間加熱還流した。常法処理後、 リカゲルクロマトグラフィー(1.5% then 10%メ ノール-クロロホルム)にて精製し、低極性 に追加上記メチルエステル(21 mg, 92%, total  38% overall)および4,5-ジイソプロピルピロール- 2-カルボン酸(12 mg, 85%, 17% overall)を得た。 記メチルエステル(32 mg, 97.6 μmol)を実施例2 に準じて加水分解し、残渣を再結晶すること により表記化合物(12, 29 mg, 95%, 36% overall) 無色プリズム晶として得た。
Mp: 230-230.5℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 314 (M + , 21), 299 (5), 178 (100), 162 (9), 120 (16), 91  (7), 65 (8), 43 (13), 41 (9)
IR (KBr) cm -1 : 1697, 1645
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.14 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.22 (6H, d, J=7 Hz ), 2.85 (1H, sep, J=6.5 Hz), 3.02 (1H, sep, J=7 Hz ), 6.94 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.84 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 7.88 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 9.79 (1H, s, CONH), 11.05 (1H, br s, N H), 12.58 (1H, br s, COOH)

実施例18:4-[(3,5-ジイソプロピルピロール-2-カ ボニル)アミノ]安息香酸 (13)

 実施例17に準じて3,5-ジイソプロピルピロ ル-2-カルボン酸(60 mg, 0.308 mmol)を4-アミノ 息香酸メチルと縮合し、常法処理後シリカ ルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチ  (3:1) ]で精製して、高極性部から所期縮合 (60 mg, 59%)を、低極性部から原料基質酸無 物(15 mg, 26%)を得た。

4-[(3,5-ジイソプロピルピロール-2-カルボニル) アミノ]安息香酸メチル:
無色プリズム晶 Mp: 144-145.5℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 328 (M + , 14), 178 (100), 120 (21)
IR (KBr) cm -1 : 1712, 1647
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.27 (6H, d, J=7 Hz), 1.38 (6H, d, J=6.5 Hz ), 2.92 (1H, sep, J=7 Hz), 3.18 (1H, sep, J=6.5 Hz ), 3.91 (3H, s), 5.96 (1H, d, J=3 Hz), 7.61 (1H,  br s, CONH), 7.65 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 8.03 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 9.01 (1H, br s, NH)
原料酸無水物:
無色プリズム晶 Mp: 200-201℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 372 (M + , 2), 328 (1), 195 (22), 180 (41), 178 (100), 162 (44), 134 (14), 120 (13), 41 (12)
IR (KBr) cm -1 : 1708, 1669
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 (12H, d, J=7 Hz), 1.27 (12H, d, J=7 Hz ), 2.92 (2H, sep, J=7 Hz), 3.50 (2H, sep, J=7 Hz),  6.01 (2H, d, J=3 Hz), 8.78 (2H, br s, NH)

 上記メチルエステル(45 mg, 0.137 mmol)を実施 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する とにより表記化合物(13, 41 mg, 95%, 56% overal l)を無色針状晶として得た。
Mp: 225-226℃ (MeOH-CH 2 Cl 2 )
MS (m/z): 314 (M + , 14), 178 (100), 120 (14), 65 (7), 45 (5), 43 (9 ), 41 (8)
IR (KBr) cm -1 : 1683, 1645
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.13 (6H, d, J=7 Hz), 1.23 (6H, d, J=7 Hz),  2.89 (1H, sep, J=7 Hz), 3.59 (1H, sep, J=7 Hz),  5.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.75 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 7.89 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 9.59 (1H, s, CONH), 10.90 (1H, br s, N H), 12.63 (1H, br s, COOH)

実施例19:4-[(3,4,5-トリイソプロピルピロール-2 -カルボニル)アミノ]安息香酸 (14)

 実施例17に準じて3,4,5-トリイソプロピルピ ール-2-カルボン酸(50 mg, 0.211 mmol)を4-アミ 安息香酸メチルと縮合し、常法処理後、再 晶およびシリカゲルクロマトグラフィー[ヘ サン-酢酸エチル (14:1) ]で精製して4-[(3,4,5- トリイソプロピルピロール-2-カルボニル)ア ノ]安息香酸メチル(59 mg, 76%)と回収原料(5 m g, 10%)を得た。
無色プリズム晶 Mp: 213-214℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 370 (M + , 10), 220 (100), 204 (5), 120 (13)
IR (KBr) cm -1 : 1705, 1635
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.24 (6H, d, J=7 Hz), 1.28 (6H, d, J=7 Hz),  1.45 (6H, d, J=7 Hz), 3.10 (1H, sep, J=7 Hz), 3. 18 (1H, sep, J=7 Hz), 3.45 (1H, sep, J=7 Hz), 3.91  (3H, s), 7.61-7.65 (1H, br m, CONH), 7.64 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 8.02 (2H, A 2 B 2 , J=9 Hz), 8.77 (1H, br s, NH)

 上記メチルエステル(43 mg, 0.206 mmol)を実施 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する とにより表記化合物(14, 39 mg, 94%)を無色プ ズム晶として得た。
Mp: >300℃ (酢酸エチル-CH 2 Cl 2 )
MS (m/z): 356 (M + , 13), 220 (100), 204 (6), 120 (10), 65 (6), 45 ( 6), 43 (9), 41 (8)
IR (KBr) cm -1 : 1684, 1631
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.20 (6H, d, J=7 Hz), 1.23 (12H, d, J=7 Hz) , 3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 3.56 (1H, sep, J=7 Hz), 7.73 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.87 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 9.63 (1H, br s, CONH), 10.50 (1H, s, NH), 12.63 (1H, br s, COOH)

実施例20:4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カ ボン酸

 無水塩化アルミニウム(12.36 g, 92.9 mmol) 二硫化炭素(50 ml)懸濁液に、室温にて攪拌し つつチオフェン-2-カルボン酸メチル(6.00 g, 4 2.3 mmol)の二硫化炭素(30 ml)溶液とイソプロピ ルクロリド(1.20 ml, 13.1 mmol)を添加し10分間 拌した。ついでイソプロピルクロリド(8.50 m l, 93.0 mmol)を徐々に追加滴下して、さらに室 温にて20時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、 酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸 素ナトリウム水溶液で洗浄し、常法処理後 シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン- 酸エチル(99:1)]にて繰り返し精製することに り、低極性順に、3,5-ジイソプロピル異性体 (54 mg, 0.6%)、4,5-ジイソプロピル異性体(5.12 g , 54%)、5-モノイソプロピル異性体(1.04 g, 13%) を得た。

3,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸 チル: 
無色油状物
 IR (neat) cm -1 : 1707
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  3.13 (1H, sep, J=7 Hz), 3.83 (3H, s), 3.92 (1H,  sep, J=7 Hz), 6.79 (1H, s)
4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボン酸 チル:
無色油状物
IR (neat) cm -1 : 1709
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.21 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  3.01 (1H, sep, J=7 Hz), 3.31 (1H, sep, J=7 Hz),  3.85 (3H, s), 7.62 (1H, s)
5-イソプロピルチオフェン-2-カルボン酸メチ :
無色油状物
IR (neat) cm -1 : 1708
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.34 (6H, d, J=7 Hz), 3.18 (1H, sep, J=7 Hz ), 3.85 (3H, s), 6.81 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.63 (1H,  d, J=3.5 Hz)

 上記主成績体4,5-ジイソプロピル異性体(3.006  g, 13.3 mmol)を実施例2に準じて加水分解し、 残渣を再結晶することにより4,5-ジイソプロ ルチオフェン-2-カルボン酸(2.531 g, 90%, 49%  overall)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 149-151℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 212 (M + , 29), 197 (100), 155 (18), 69 (22), 41 (28)
IR (KBr) cm -1 : 1656
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  3.03 (1H, sep, J=7 Hz), 3.33 (1H, sep, J=7 Hz),  7.70 (1H, s), ca. 10.00 (1H, br s, COOH).

実施例21:4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2- ルボニル)アミノ]安息香酸 (15)

 実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルチオフ ン-2-カルボン酸(86 mg, 0.406 mmol)を4-アミノ 息香酸メチル(123 mg, 0.815 mmol) と縮合し、 リカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢 エチル(3:1)]で精製して、4-[(4,5-ジイソプロピ ルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 チル(121 mg, 86%)を無色針状晶として得た。
Mp: 180-182.5℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 345 (M + , 10), 195 (100), 152 (5), 137 (4), 119 (5), 91 ( 7)
IR (KBr) cm -1 : 1714, 1646, 1633
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.24 (6H, d, J=7 Hz), 1.34 (6H, d, J=7 Hz),  3.09 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz),  3.91 (3H, s), 7.49 (1H, s), ca. 7.67-770 (1H, br,  NH), 7.70 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 8.04 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz)

 上記メチルエステル(70 mg, 0.203 mmol)を実施 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する とにより表記化合物(15, 64 mg, 95%, 82% overal l)を無色針状晶として得た。
Mp: 219-221℃ (EtOAc-hexane)
MS (m/z): 331 (M + , 10), 195 (100), 152 (5), 137 (5), 119 (5), 91 ( 7), 65 (6), 41 (7)
IR (KBr) cm -1 : 1683, 1646
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.27 (6H, d, J=7 Hz),  3.06 (1H, sep, J=7 Hz), ca. 3.32-3.45 (1H, m), 7. 85 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.93 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.94 (1H, s), 10.29 (1H, s, NH), 12.7 5 (1H, br s, COOH)

実施例22:5-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2- ルボニル)アミノ]ピリジン-2-カルボン酸 (16 )

 実施例2に準じて4,5-ジイソプロピルチオフ ン-2-カルボン酸(102 mg, 0.481 mmol)を5-アミノ リジン-2-カルボン酸メチルと縮合し、シリ ゲルクロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エ ル(2:1)]で精製して5-[(4,5-ジイソプロピルチオ フェン-2-カルボニル)アミノ]ピリジン-2-カル ン酸メチル(112 mg, 67%)を無色針状晶として た。
Mp: 207-208.5℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 346 (M + , 7), 315 (1), 222 (2), 195 (100), 152 (6), 119 ( 5), 91 (6), 59 (4)
IR (KBr) cm -1 : 1717, 1662
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.25 (6H, d, J=7 Hz), 1.34 (6H, d, J=7 Hz),  3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 3.35 (1H, sep, J=7 Hz),  4.01 (3H, s), 7.54 (1H, s), 7.79 (1H, br s, NH),  8.17 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.51 (1H, dd, J=8.5, 2.5 H z), 8.71 (1H, d, J=2.5 Hz)

 上記メチルエステル(94 mg, 0.272 mmol)を実施 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する とにより表記化合物 (16, 83 mg, 92%, 62% over all)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 216-217℃ (CH 2 Cl 2 -benzene)
MS (m/z): 332 (M + , 6), 195 (100), 152 (5), 137 (4), 119 (4), 91 (5 ), 45 (4), 43 (4), 41 (6)
IR (KBr) cm -1 : 1708, 1663, 1646
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.26 (6H, d, J=7 Hz),  3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 3.35 (1H, sep, J=7 Hz),  7.94 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.33 (1H, dd , J=8.5, 2.5 Hz), 8.97 (1H, d, J=2.5 Hz), 10.50 (1 H, br s, NH)

実施例23:6-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2- ルボニル)アミノ]ピリジン-3-カルボン酸 (17 )

 実施例9に準じて4,5-ジイソプロピルチオフ ン-2-カルボン酸(180 mg, 0.849 mmol)を塩化チオ ニルとジメチルホルムアミドにて酸クロリド とした。これをピリジン(4 ml)に溶解し、2-ア ミノピリジン-3-カルボン酸メチル(258 mg, 1.70  mmol)と4-ジメチルアミノピリジン(5 mg, 41 μ mol)を添加し、室温にて48時間攪拌した。常法 処理後、シリカゲルクロマトグラフィー[ベ ゼン-酢酸エチル(4:1)]で精製して回収原料(67 mg, 37%)とともに無色泡状物として6-[(4,5-ジイ ソプロピルチオフェン-2-カルボニル)アミノ] リジン-3-カルボン酸メチル(98 mg, 33%)を得 。
MS (m/z): 346 (M + , 15), 331 (2), 313 (17), 303 (4), 301 (4), 195 ( 100), 152 (6), 137 (5), 119 (5), 91 (7), 65 (6),  41 (7)
IR (CHCl 3 ) cm -1 : 1717, 1667
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.20 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.33 (1H, sep, J=7 Hz),  3.93 (3H, s), 7.56 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J=8.5, 2  Hz), 8.41 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.89 (1H, br s), 8. 96 (1H, br s, NH)

 上記メチルエステル(94 mg, 0.272 mmol)を実施 例2に準じて加水分解し、残渣を再結晶する とにより表記化合物(17, 67 mg, 74%, 24% overal l)を無色プリズム晶として得た。
Mp: >300℃ (MeOH-CH 2 Cl 2 )
MS (m/z): 332 (M + , 14), 299 (14), 195 (100), 152 (5), 137 (5), 119 (5), 91 (7), 41 (7)
IR (KBr) cm -1 : 1677, 1604
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.25 (6H, d, J=7 Hz),  3.03 (1H, sep, J=7 Hz), ca. 3.28-3.43 (1H, m, ove rlapping with DMSO), 8.23 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8 .5 Hz), 8.28 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz), 8.87 (1H, d,  J=2 Hz), 11.09 (1H, br s, NH)

実施例24:2-フルオロ-4-[(4,5-ジイソプロピルフ ン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (22) 

 実施例2と同様にして、4,5-ジイソプロピル フラン-2-カルボン酸(80 mg, 0.408 mmol)と2-フ オロ-4-アミノ安息香酸メチル (125 mg, 0.739  mmol)を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲ クロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(4 0:1)]にて精製、再結晶して2-フルオロ-4-[(4,5- イソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安 息香酸メチル(95 mg, 67%) を無色プリズム晶 して得た。
Mp: 182-183℃ (CHCl 3 -hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz),  3.92 (3H, s), 7.18 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J=9, 2  Hz), 7.75 (1H, dd, J=13, 2 Hz), 7.95 (1H, t, J=9  Hz), 8.04 (1H, br s, NH)

 上記エステル (92 mg, 0.265 mmol) のエタノ ル(5 ml) 溶液に2M水酸化ナトリウム水溶液 ( 1 ml) を加え、室温にて4時間加水分解、抽出 、再結晶により表記化合物 (22, 77 mg, 86%)  無色針状晶として得た。
Mp: 151-152℃ (EtOAc-hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz),  2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz),  7.19 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.80 (1H, dd, J=13, 2 Hz), 8.02 (1H, t, J=8 Hz), 8.07 (1H, br s, NH)

実施例25:2-クロロ-4-[(4,5-ジイソプロピルフラ -2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (23) 

 実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピル ラン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.408 mmol) と2-ク ロロ-4-アミノ安息香酸メチル (136 mg, 0.733 m mol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチル( 40:1)]にて精製、再結晶して2-クロロ-4-[(4,5-ジ ソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安 香酸メチル (106 mg, 72%) を無色プリズム晶 して得た。
Mp: 123-124℃ (CHCl 3 -hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz),  3.92 (3H, s), 7.17 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=9, 2  Hz), 7.82 (1H, d, J=2 Hz), 7391 (1H, d, J=9 Hz),  8.00 (1H, br s, NH)

 上記エステル (102 mg, 0.280 mmol) を常法通 水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、 結晶により表記化合物 (23, 88 mg, 90%) を 黄針状晶として得た。
Mp: 152-153℃ (EtOAc-hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz),  2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz),  7.19 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.88 (1H, d, J=2 Hz), 8.02 (1H, d, J=2 Hz), 8.08 (1H, br s , NH).

実施例26:2-ヒドロキシ-4-[(4,5-ジイソプロピル ラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (24)

 実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピル ラン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.408 mmol) と2-ヒ ドロキシ-4-アミノ安息香酸メチル (123 mg, 0. 736 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリ カゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エ ル(50:1)]にて精製、再結晶して2-ヒドロキシ- 4-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)ア ミノ]安息香酸メチル (101 mg, 72%) を無色プ ズム晶として得た。
Mp: 156-157℃ (CHCl 3 -hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz),  3.94 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=9, 2  Hz), 7.31 (1H, d, J=2 Hz), 7.81 (1H, d, J=9 Hz),  7.98 (1H, br s, NH), 10.87 (1H, s, OH)

 上記エステル (95 mg, 0.275 mmol) を常法通 水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、 結晶により表記化合物 (24, 71 mg, 78%) を無 色針状晶として得た。
Mp: 179-180℃ (EtOAc-hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz),  7.19 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.38 (1H, d, J=2 Hz), 7.89 (1H, d, J=9 Hz), 8.00 (1H, br s , NH), 10.59(1H, s, OH)

実施例27:2-メトキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルフ ン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (25)

 実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピル ラン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.408 mmol) と2-メ トキシ-4-アミノ安息香酸メチル (133 mg, 0.734  mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢酸エチ (5:1)]にて精製して2-メトキシ-4-[(4,5-ジイソ ロピルフラン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 メチル (65 mg, 45%) を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz),  3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.95 (1H, dd, J=8, 2  Hz), 7.15 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=2 Hz), 7.85 (1H,  d, J=8 Hz), 8.02 (1H, br s, NH)

 上記エステル (65 mg, 0.181 mmol) を常法通 水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、 結晶により表記化合物 (25, 55 mg, 87%) を無 色針状晶として得た。
Mp: 136-137℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz),  2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz),  4.13 (3H, s), 6.92 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.17 (1H, s), 8.08 (1H, br s, NH), 8.13-8.16 (2H, m).

実施例28:2-メトキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルフ ン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (26) 

 実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピル ラン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.408 mmol) と2,6- フルオロ-4-アミノ安息香酸エチル (148 mg,  0.736 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシ カゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン-酢酸 エチル(40:1)]にて精製して2,6-ジフルオロ-4-[(4, 5-ジイソプロピルフラン-2-カルボニル)アミノ ]安息香酸エチル (105 mg, 68%) を得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  1.39(3H, t, J=7 Hz), 2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12  (1H, sep, J=7 Hz), 4.40 (2H, q, J=7 Hz), 7.18 (1 H, s), 7.37 (2H, d, J=10 Hz), 8.05 (1H, br s, NH)

 上記エステル (105 mg, 0.277 mmol) を常法通 水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、 結晶により表記化合物 (26, 80 mg, 82%) を 色針状晶として得た。
Mp: 161-163℃ (EtOAc-hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz),  2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.13 (1H, sep, J=7 Hz),  7.21 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=10 Hz), 8.03 (1H, br s, NH)

実施例29:4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル) アクリロイル]メチルアミノ]安息香酸 (27)

 4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリ イル]アミノ]安息香酸メチル(93 mg, 0.262 mmo l)の無水THF (4 ml)溶液を氷冷し、アルゴン雰 気下ヨウ化メチル (33 μl, 1.06 mmol)と水素 ナトリウム(60%, 21 mg, 0.525 mmol)を順次添加 した。3時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム 溶液を添加して酢酸エチルで抽出した。常 処理後シリカゲルクロマトグラフィー[ベン ン-酢酸エチル(14:1)]にて精製し、再結晶し 4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル)アクリ イル]メチルアミノ]安息香酸メチル (87 mg,  90%)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 142-142.5℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 369 (M + , 8), 338 (1), 310 (1), 205 (100), 91 (10), 59 (9 ), 43 (15), 41 (8)
IR (KBr) cm -1 : 1720, 1648
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.12 (6H, d, J=7 Hz), 1.15 (6H, d, J=7 Hz),  2.76 (1H, sep, J=7 Hz), 2.97 (1H, sep, J=7 Hz),  3.42 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=15 Hz),  6.39 (1H, s), 7.35 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J=15 Hz), 8.17 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz)

 上記で得たエステル(68 mg, 0.314 μmol)を常 通り水酸化リチウムにて加水分解、残渣を 結晶することにより表記化合物(27, 63 mg, 96 %)を無色プリズム晶として得た。
Mp: 213-214℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 355 (M + , 10), 205 (100), 91 (11), 77 (9), 65 (11), 43 (2 2), 41 (13)
IR (KBr) cm -1 : 1706, 1639
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.12 (6H, d, J=7 Hz), 1.15 (6H, d, J=7 Hz),  2.76 (1H, sep, J=7 Hz), 2.96 (1H, sep, J=7 Hz),  3.45 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=15 Hz), 6.41 (1H, s),  7.35 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.41 (1H, dd, J=15 Hz), 8.16 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz)

実施例30:3-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル) アクリロイル]アミノ]安息香酸 (28)
 実施例13に準じて4,5-ジイソプロピルフルフ ール(205 mg, 1.14 mmol)に3-[(ジエトキシホス リル)アセトアミノ]安息香酸エチル(586 mg, 1 .71 mmol)を作用させ、常法処理後シリカゲル ロマトグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル(19:1) ]にて精製し、再結晶して3-[[3-(4,5-ジイソプロ ピル-2-フラニル)アクリロイル]アミノ]安息香 酸エチル(381 mg, 91%)を無色微細針状晶として 得た。
Mp: 160-161°C (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 369 (M + , 12), 324 (2), 205 (100), 203 (6), 91 (11), 55 ( 6), 43 (15), 41 (7)
IR (KBr) cm -1 : 1715, 1652, 1615
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.16 (6H, d, J=7 Hz), 1.28 (6H, d, J=7 Hz),  1.40 (3H, t, J=7 Hz), 2.81 (1H, sep, J=7 Hz), 3. 06 (1H, sep, J=7 Hz), 4.38 (2H, q, J=7 Hz), 6.32  (1H, d, J=15 Hz), 6.49 (1H, s), 7.35 (1H, br s, N H), 7.42 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.45 (1H, d, J=1 5 Hz). 7.79 (1H, ddd, J=7.5, 1.5, 1 Hz), 8.04 (1H,  br ddd, J=7.5, 2, 1 Hz), 8.07 (1H, dd, J=2, 1.5 Hz)

 上記で得たエステル(76 mg, 0.206 mmol)を常法 通り水酸化リチウムにて加水分解、残渣を再 結晶することにより表記化合物(28, 67 mg, 95% )を淡黄プリズム晶として得た。
Mp: 220.5-221.5℃ (Et 2 O-hexane)
MS (m/z): 341 (M + , 12), 205 (100), 147 (5), 91 (12), 65 (10), 43 ( 19), 41 (10)
IR (KBr) cm -1 : 1687, 1653, 1615
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (6H, d, J=7 Hz), 1.21 (6H,  d, J=7 Hz), 2.80 (1H, sep, J=7 Hz), 3.08 (1H, se p, J=7 Hz), 6.48 (1H, d, J=15 Hz), 6.74 (1H, s),  7.27 (1H, d, J=15 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8, 7.5 Hz).  7.60 (1H, ddd, J=7.5, 1.5, 1 Hz), 7.86 (1H, ddd, J=8, 2, 1 Hz), 8.30 (1H, dd, J=2, 1.5 Hz).), 10.3 3 (1H, br s, NH).

実施例31:3-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-フラニル) アクリロイル]メチルアミノ]安息香酸 (29)

 実施例29に準じて3-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2- フラニル)アクリロイル]アミノ]安息香酸エチ ル(135 mg, 0.366 mmol)をヨウ化メチルと水素化 トリウムにてメチル化後、シリカゲルクロ トグラフィー[ベンゼン-酢酸エチル(4:1)]に 精製し、再結晶して3-[[3-(4,5-ジイソプロピル -2-フラニル)アクリロイル]メチルアミノ]安息 香酸エチル(123 mg, 88%)を無色プリズム晶とし て得た。
Mp: 93-94℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 383 (M + , 8), 338 (2), 205 (100), 165 (5), 105 (5), 91 (9 ), 77 (7), 43 (16)
IR (KBr) cm -1 : 1711, 1645, 1612
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.11 (6H, d, J=7 Hz), 1.12 (6H, d, J=7 Hz),  1.40 (3H, t, J=7 Hz), 2.75 (1H, sep, J=7 Hz), 2. 94 (1H, sep, J=7 Hz), 3.42 (3H, s), 4.40 (2H, q,  J=7 Hz), 6.08 (1H, d, J=15 Hz), 6.37 (1H, s), 7.37  (1H, d, J=15 Hz), 7.41 (1H, ddd, J=7.5, 2, 1.5 H z), 7.50 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 2, 1.5 Hz), 8.03 (1H, ddd, J=7.5, 1.5, 1.5 Hz)

 このエステル(94 mg, 0.245 mmol)を常法通り水 酸化リチウムにて加水分解、残渣を再結晶す ることにより表記化合物(29, 82 mg, 94%)を無 プリズム晶として得た。
Mp: 187.5-189℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 355 (M + , 10), 205 (100), 91 (11), 65 (10), 43 (17), 41 ( 10)
IR (KBr) cm -1 : 1711, 1637
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.11 (6H, d, J=7 Hz), 1.12 (6H, d, J=7 Hz),  2.75 (1H, sep, J=7 Hz), 2.94 (1H, sep, J=7 Hz),  3.44 (3H, s), 6.09 (1H, d, J=15 Hz), 6.39 (1H, s),  7.40 (1H, d, J=15 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=7.5, 2,  1.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 8.01 (1H, d d, J=2, 1.5 Hz), 8.10 (1H, ddd, J=7.5, 1.5, 1.5 Hz ).

実施例32:5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ニル)アミノ]-2-フランカルボン酸 (35)

 4,5-ジイソプロピルフラン-2-カルボキシアミ ド(55 mg, 0.282 mmol)と5-ブロモフラン-2-カルボ ン酸メチル(116 mg, 0.566 mmol)をカップリング た。常法処理を行ない、シリカゲルクロマ グラフィー[ヘキサン-酢酸エチル(9:1)]にて 製後再結晶して5-[(4,5-ジイソプロピルフラン -2-カルボニル)アミノ]-2-フランカルボン酸メ ル(44 mg, 49%)、および回収原料(26 mg, 47%)を 無色針状晶として得た。
Mp: 169.5-170.5℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 319 (M + , 9), 288 (2), 204 (2), 179 (100), 91 (8), 80 (9) , 53 (6), 43 (6), 40 (7)
IR (KBr) cm -1 : 1699, 1651
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz),  3.90 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.18 (1H, s) , 7.23 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.72 (1H, br s, NH)

 本エステル(42 mg, 0.132 mmol)を常法通り水酸 化リチウムにて加水分解後、残渣を再結晶し て表記化合物 (35, 30 mg, 75%)を淡黄プリズム 晶として得た。
Mp: 169-171℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 305 (M + , 0.1), 261 (12), 179 (100), 108 (6), 81 (7), 55  (8), 44 (10), 43 (15), 41 (15)
IR (KBr) cm -1 : 1667
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.18 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz),  2.84 (1H, sep, J=7 Hz), 3.11 (1H, sep, J=7 Hz),  6.69 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.20 (1H, s), 7.38 (1H, d,  J=3.5 Hz), 8.71 (1H, br s, NH).

実施例33:5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2-カル ニル)アミノ]-2-インドールカルボン酸 (36)

 実施例32に準じて4,5-ジイソプロピルフラン- 2-カルボキシアミド(71 mg, 0.364 mmol)と5-ブロ ンドール-2-カルボン酸エチル(195 mg, 0.728 m mol)をカップリングした。常法処理を行ない シリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン-酢 酸エチル(4:1)、および1% メタノール-クロロ ルム]にて精製後、再結晶して回収原料(39 mg , 55%)とともに5-[(4,5-ジイソプロピルフラン-2- カルボニル)アミノ]-2-インドールカルボン酸 チル(45 mg, 32%)を無色プリズム晶として得 。
Mp: 106.5-108℃ (CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 382 (M + , 50), 336 (6), 179 (100), 157 (16), 130 (13), 43 (21), 41 (13)
IR (KBr) cm -1 : 1689, 1644
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.17 (6H, d, J=7 Hz), 1.31 (6H, d, J=7 Hz),  1.41 (3H, t, J=7 Hz), 2.83 (1H, sep, J=7 Hz), 3. 11 (1H, sep, J=7 Hz), 4.41 (2H, q, J=7 Hz), 7.15  (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=2, 1 Hz), 7.38 (1H, br d , J=9 Hz), 7.48 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8.04 (1H, br  s, NH), 8.05 (1H, d, J=2 Hz), 9.38 (1H, br s, i ndole NH)

 本エステル(38 mg, 99.5 μmol)を常法通り水酸 化リチウムにて加水分解後、残渣を再結晶し て表記化合物 (36, 33 mg, 94%)を無色プリズム 晶として得た。
Mp: 240-243℃ (docomp, CH 2 Cl 2 -hexane)
MS (m/z): 354 (M + , 37), 179 (100), 157 (13), 130 (11), 43 (21), 41 (16)
IR (KBr) cm -1 : 1686
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.19 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  2.85 (1H, sep, J=7 Hz), 3.12 (1H, sep, J=7 Hz),  7.16 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.42 (1H, d,  J=8.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz), 7.98 (1H, br s, NH), 8.08 (1H, d, J=2 Hz), 8.96 (1H, br s,  indole NH).

実施例34:2-フルオロ-4-[(4,5-ジイソプロピルチ フェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (39)

 実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピル オフェン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.377 mmol)  2-フルオロ-4-アミノ安息香酸メチル (115 mg, 0.680 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン-酢 エチル(40:1)]にて精製、再結晶して2-フルオ -4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボ ル)アミノ]安息香酸メチル (45 mg, 33%) を無 色プリズム晶として得た。
Mp: 146-147℃ (CHCl 3 -hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz),  3.92 (3H, s), 7.29 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J=13, 2 Hz), 7.79  (1H, br s, NH), 7.93 (1H, t, J=8 Hz)

 上記エステル (42 mg, 0.116 mmol) を常法通 水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、 結晶により表記化合物 (39, 34 mg, 83%) を無 色プリズム晶として得た。
Mp: 133-135℃ (EtOAc-hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.25 (6H, d, J=7 Hz), 1.34 (6H, d, J=7 Hz),  3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 3.35 (1H, sep, J=7 Hz),  7.31 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.73 (1H, br s, NH), 7.77 (1H, dd, J=13, 2 Hz), 8.01 (1H,  t, J=8 Hz)

実施例35:2-クロロ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオ ェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (40)

 実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピル オフェン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.377 mmol)  2-クロロ-4-アミノ安息香酸メチル (126 mg, 0. 679 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシリ カゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン-酢酸 チル(40:1)]にて精製、再結晶して2-クロロ-4-[( 4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニル) ミノ]安息香酸メチル (49 mg, 34%) を無色プ リズム晶として得た。
Mp: 153-154℃ (CHCl 3 -hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.23 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz),  3.92 (3H, s), 7.49 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J=9, 2  Hz), 7.71 (1H, br s, NH), 7.89 (1H, d, J=2 Hz), 7 .90 (1H, d, J=9 Hz)

 上記エステル (46 mg, 0.121 mmol) を常法通 水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、 結晶により表記化合物 (40, 40 mg, 91%) を無 色プリズム晶として得た。
Mp: 222-223℃ (EtOAc-hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.25 (6H, d, J=7 Hz), 1.34 (6H, d, J=7 Hz),  3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 3.35 (1H, sep, J=7 Hz),  7.50 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.66 (1H, br s, NH), 7.85 (1H, d, J=2 Hz), 8.06 (1H, d, J= 9 Hz)

実施例36:2-ヒドロキシ-4-[(4,5-ジイソプロピル オフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸(41)

 実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピル オフェン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.377 mmol)  2-ヒドロキシ-4-アミノ安息香酸メチル (113 m g, 0.676 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣を シリカゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン- 酸エチル(40:1)]にて精製、再結晶して2-ヒド キシ-4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カ ボニル)アミノ]安息香酸メチル (45 mg, 33%)  を無色プリズム晶として得た。
Mp: 180-181℃ (CHCl 3 -hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.23 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3.33 (1H, sep, J=7 Hz),  3.93 (3H, s), 7.21 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.26 (1H, d, J=2 Hz), 7.48 (1H, s), 7.68 (1H, br s, NH), 7 .80 (1H, d, J=9 Hz), 10.86 (1H, s, OH)

 上記エステル (42 mg, 0.116 mmol) を常法通 水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、 結晶により表記化合物 (41, 29 mg, 73%) を無 色プリズム晶として得た。
Mp: 129-130℃ (MeOH-CHCl 3 -hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.24 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz),  7.19 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.35 (1H, d, J=2 Hz), 7 .50 (1H, s), 7.68 (1H, br s, NH), 7.89 (1H, d, J= 9 Hz), 10.52 (1H, br s, OH)

実施例37:2-メトキシ-4-[(4,5-ジイソプロピルチ フェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸 (42)

 実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピル オフェン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.377 mmol)  2-メトキシ-4-アミノ安息香酸メチル (123 mg, 0.679 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン-酢 エチル(40:1)]にて精製、再結晶して2-メトキ -4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボ ル)アミノ]安息香酸メチル (46 mg, 32%) を無 色プリズム晶として得た。
Mp: 172-173℃ (CHCl 3 -hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.23 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz),  3.88 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.93 (1H, dd, J=8, 2  Hz), 7.50 (1H, s), 7.75 (1H, br s, NH), 7.77 (1H, d, J=2 Hz), 7.85 (1H, d, J=9 Hz)

 上記エステル (42 mg, 0.112 mmol) を常法通 水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、 結晶により表記化合物 (42, 35 mg, 88%) を無 色針状晶として得た。
Mp: 213-214℃ (MeOH-CHCl 3 )
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.25 (6H, d, J=7 Hz), 1.34 (6H, d, J=7 Hz),  3.06 (1H, sep, J=7 Hz), 3.35 (1H, sep, J=7 Hz),  4.12 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.51 (1H, s), 7.79 (1H, br s, NH), 8.14 (1H, d, J=2 Hz), 8 .14 (1H, d, J=8 Hz)

実施例38:2,6-ジフルオロ-4-[(4,5-ジイソプロピ チオフェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸(43 )

 実施例24と同様にして、4,5-ジイソプロピル オフェン-2-カルボン酸 (80 mg, 0.377 mmol)  2,6-ジフルオロ-4-アミノ安息香酸エチル (137 mg, 0.681 mmol) を縮合し、常法処理後、残渣 シリカゲルクロマトグラフィー[n-ヘキサン- 酢酸エチル(40:1)]にて精製して2,6-ジフルオロ- 4-[(4,5-ジイソプロピルチオフェン-2-カルボニ )アミノ]安息香酸メチル (88 mg, 59%) を得 。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.22 (6H, d, J=7 Hz), 1.32 (6H, d, J=7 Hz),  1.38 (3H, t, J=7 Hz), 3.04 (1H, sep, J=7 Hz), 3. 33 (1H, sep, J=7 Hz), 4.39 (2H, q, J=7 Hz), 7.33  (2H, d, J=10 Hz), 7.50 (1H, s), 7.92 (1H, br s, N H)

 上記エステル (83 mg, 0.209 mmol) を常法通 水酸化ナトリウムにて加水分解し、抽出、 結晶により表記化合物 (43, 66 mg, 86%) を無 色プリズム晶として得た。
Mp: 218-219℃ (EtOAc-hexane)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.24 (6H, d, J=7 Hz), 1.33 (6H, d, J=7 Hz),  3.05 (1H, sep, J=7 Hz), 3.34 (1H, sep, J=7 Hz),  7.36 (1H, d, J=11 Hz), 7.51 (1H, s), 7.80 (1H, br s, NH)

実施例39:4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-チオフェ )アクリロイル]アミノ]安息香酸 (44)

 実施例13に準じて4-[(ジエトキシホスホリル) アセトアミノ]安息香酸メチル(428 mg, 1.30 mmo l)と水素化ナトリウム(60% mineral oil dispersion,  52 mg, 1.30 mmol)を4,5-ジイソプロピルチオフ ン-2-アルデヒド(170 mg, 0.867 mmol)に作用さ 、常法処理後、シリカゲルクロマトグラフ ー [ベンゼン-酢酸エチル (24:1)]にて精製し 再結晶して4-[[3-(4,5-ジイソプロピル-2-チオ ェン)アクリロイル]アミノ]安息香酸メチル(2 96 mg, 92%)を淡黄プリズム晶として得た。
Mp: 162.5-163.5℃ (Et 2 O-hexane)
MS (m/z): 371 (M + , 13), 340 (1), 221 (100), 163 (5), 120 (4), 91 ( 5), 43 (5)
IR (KBr) cm -1 : 1685
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.21 (6H, d, J=7 Hz), 1.30 (6H, d, J=7 Hz),  3.00 (1H, sep, J=7 Hz), 3.31 (1H, sep, J=7 Hz),  3.91 (3H, s), 6.21 (1H, d J=15 Hz), 7.07 (1H, s), 7.39 (1H, br s, NH), 7.69 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=15 Hz), 8.03 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz)

 上記エステル(92 mg, 0.248 mmol)を常法通り水 酸化リチウムにて加水分解し、抽出、再結晶 により表記化合物(44, 84 mg, 95%)を淡黄プリ ム晶として得た。
Mp: 241.5-244℃ (CH 2 Cl 2 )
MS (m/z): 357 (M + , 11), 221 (100), 163 (7), 149 (5), 91 (5), 65 (6 ), 43 (7)
IR (KBr) cm -1 : 1684, 1600.   1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.22 (6 H, d, J=6.5 Hz), 2.97 (1H, sep, J=6.5 Hz), 3.29 (1 H, sep, J=6.5 Hz), 6.42 (1H, d J=15 Hz), 7.28 (1H,  s), 7.63 (1H, d, J=15 Hz), 7.74 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 7.87 (2H, A 2 B 2 , J=8.5 Hz), 10.42 (1H, br s, NH)

試験例1
 ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株HL-60を5% F BS含有RPMI培地を用いてCO 2 インキュベーター内(5% CO 2 、37℃)で培養した。本発明の化合物のHL-60細 に対する分化誘導作用を前骨髄球から顆粒 への分化度を指標としたニトロブルーテト ゾリウム(NBT)還元能により評価した。レチ イド化合物陽性対照としてレチノイン酸及 Am80 [4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメ ル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸] 用いた。対数増殖期に入りコンフルエント 度に達した細胞を1000 rpmで5分間遠心し、培 養上清を除去した。細胞ペレットを新たな5% FBS含有RPMI培地で8.0×10 4  cells/mlに調製し、次いでDMSOで溶解した被験化 合物を目的濃度になるように添加し、4日間 養後に実験に供した。各サンプルについて ずれもDMSO濃度が同じになるよう調製した。

 所定の時間培養した細胞の数は血球計算 を用いた細胞計数法により計測した。NBT還 能は以下のように求めた。NBTを0.2%になるよ うにリン酸緩衝生理食塩水(PBS(-))で溶解後、5 % FBS含有RPMI培地を等量加えた。これにphorbol 12-myristate 13 acetate(TPA)を0.2 μM(約200 ng)にな るように添加して試薬溶液を調製した。回収 した細胞を1000 rpmで5分間遠心した後、上清 除去し、残った細胞ペレットに試薬溶液を 加した。水浴上で37℃、20分間インキュベー した後、血球計算板を用いて着色したNBT還 陽性細胞を計測して分化誘導率を求めた。

 結果を表1に示す。本発明の化合物はAm80に 敵する分化誘導作用を有することが示され 。一般式(I)においてR 2 が水素原子である4-[(5-t-ブチルフラン-2-カル ニル)アミノ]安息香酸及び4-[(5-t-ブチルチオ フェン-2-カルボニル)アミノ]安息香酸につい 、HL-60に対する分化誘導率は文献(Pharmacology & Toxicology, 85, 49-55, 1999)に記載されてお り、4-[(5-t-ブチルフラン-2-カルボニル)アミノ ]安息香酸については74μMにおいて 60%、19μM おいて42%、及び3.7μMにおいて26%の分化誘導 を与え、4-[(5-t-ブチルチオフェン-2-カルボニ ル)アミノ]安息香酸については5.6μMにおいて2 3%、1.1μMにおいて22%の分化誘導率を与え、0.22 μMにおいては分化誘導は認められないことが 知られている。従って、本発明の化合物は一 般式(I)においてR 2 が水素原子である上記化合物よりもはるかに 強い分化誘導作用を有しており、R 2 に導入されたアルキル基がこの強い作用に関 与しているものと考えられる。

 本発明の化合物、その塩、又はそのエス ルはレチノイド作用を有しており、レチノ ン酸などのレチノイドにより予防及び/又は 治療が可能な各種の疾患に対して予防及び/ は治療のための医薬として使用することが きる。




 
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