一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、 药物组合 物和用途

技术领域 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体 涉及一类氟取代的环状胺类化合物、其 制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为 乙酰胆碱酯酶抑制剂，特别是制备用于治疗 阿尔茨海默氏病、 帕金森综合症、 癫痫、 精神分裂症的药物的用途。 背景技术 随着社会老龄化的快速发展，老年人的健康状 况日益受到人们的关注。在威胁老年人 健康的众多疾病中， 阿尔茨海默氏病 (Alzheimer's disease, AD)又称老年性痴呆， 是造成老 年人痴呆最常见的原因。 AD是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病� �� 临床表现为认 知和记忆功能不断恶化， 日常生活能力进行性减退， 并有各种神经精神症状和行为障碍。 由于它在老年人中有着相当高的发病率： 在所有受到痴呆症影响的人中， 有近 50%的 人患有阿尔茨海默氏病，当痴呆症患者的年龄 超过 85岁时，这个比例将增长到 70%。 在老年人的死亡原因中， AD已经成为继心血管、 肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。 因此 研究治疗 AD的药物成为目前新药研究的热点之一。

据艾美仕市场研究公司 （ims health) 报告显示， 2007年全球七大药品市场 500强畅 销药物中， 抗老年性痴呆类药物市场已达到了 64.1亿美元， 同比上一年增长了 24.18%。 2008年， 抗老年性痴呆药物市场比上一年同期增长了 12.49%， 达到了 72.11亿美元的市 场规模， 近三年的年平均增长率约为 23%， 远远高于全球药品市场年均 5%〜6%的增幅。

《全球阿尔茨海默病 2010年报告》 指出， 治疗痴呆症相关的总费用达到 6040亿美元。

由此可见， 抗老年痴呆药物市场潜力巨大。 然而， 根据 2012年发布的 《全球阿尔茨 海默病 2011年报告》显示， 全球预计 3600万人患有痴呆症， 其中多达 3/4的患者未经诊 断并无法获得相关治疗和护理。 在高收入国家， 仅有 20%至 50%的痴呆症病例得到初级 护理； 在中低收入国家， 这一比例仅为 10%。

目前治疗老年痴呆的药物主要有以下几种： （1)胆碱酯酶抑制剂： 如他克林、 多奈哌 齐、 石杉碱甲、 加兰他敏等， 老年痴呆的一个主要原因是胆碱不足， 导致患者记忆减 退、 定向力丧失、 行为和个性改变等。 因此， 具有增强胆碱能作用的药物在老年痴 呆症的治疗方面发挥了重要作用。 （2)钙离子拮抗剂： 如尼莫地平、 盐酸氟桂嗪等。 （3) 大脑代谢调节剂： 如尼麦角林、 阿米三嗪、 吡拉西坦等。 （4)神经保护剂： 如脑活素。 目 前治疗老年性痴呆的临床用药中乙酰胆碱酯酶 抑制剂 (AchEI)疗效最确切、 临床应用范围 最广。

胆碱酯酶是生物神经传导中的一种关键酶， 胆碱酯酶依其催化底物的特异性分为乙 酰胆碱酯酶 (AChE)与丁酰胆碱酯酶。 乙酰胆碱酯酶会催化乙酰胆碱的裂解反应， 导致乙 酰胆碱的缺失、神经信号传导失败， 进而导致患者认知功能下降， 记忆能力丧失， 临床上 表现为老年痴呆症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂可 以抑制 AChE活性，延缓乙酰胆碱水解的速 度， 提高突触间隙乙酰胆碱的水平， 保证神信号的正常传导， 从而发挥对老年痴呆症的治 疗作用。

EP 0 296 560 A2中公开的盐酸多奈哌齐 (E2020)是第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂， 其治 疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶 （AChE)引起的乙酰胆碱水解而增加受体部位的� �� 酰胆碱含量。 E2020由日本卫材和辉瑞制药有限公司共同开发� �� 于 1997 年在美国上市， 是第二个被美国 FDA批准的用于轻度及中度老年痴呆症治疗的药 物，目前已在包括中国 在内的 50 多个国家和地区获准上市，是目前治疗老年痴 呆比较安全有效的药物，现已成 为治疗轻中度老年痴呆症的首选药物。盐酸多 奈哌齐对乙酰胆碱酯酶选择性亲和力比对丁 酰胆碱酯酶强 1250倍， 它能明显抑制脑组织中的胆碱酯酶而丁酰胆碱 酯酶主要存在于中 枢神经之外， 因此 E2020对外周心脏 (心肌)或小肠 (平滑肌)无作用， 毒副作用少。 与他克 林相比， E2020效果更好， 选择性更高， 中枢神经毒性更小。 因此， E2020成为临床治疗 老年痴呆的一线用药， 2010年全球销售额达到了 34亿美元。

但是， 目前抗 AD新药研究的总体发展速度与市场需求仍有较� ��的差距， 真正有效的 治疗药物仍屈指可数。 目前市场上的药物已不能满足广大患者需求， 因此， 这需要研发更 多的乙酰胆碱酯酶抑制剂来满足市场需求。 发明内容 本发明的一个目的在于提供一种通式 I所示的氟取代的环状胺类化合物、 其可药用的 盐、 外消旋体、 R-异构体、 S-异构体或它们的混合物。

本发明的另一个目的在于提供一种上述通式 I所示的氟取代的环状胺类化合物的制备 方法。

本发明的再一个目的在于提供一种药物组合物 ， 其包含治疗有效量的选自上述通式 I 所示的氟取代的环状胺类化合物、 其可药用的盐、 外消旋体、 R-异构体、 S-异构体或它们 的混合物中的一种或多种。

本发明的又一个目的在于提供一种乙酰胆碱酯 酶抑制剂，其包含选自上述通式 I所示 的氟取代的环状胺类化合物、 其可药用的盐、 外消旋体、 R-异构体、 S-异构体或它们的混 合物中的一种或多种。

本发明的又一个目的在于提供上述通式 I所示的氟取代的环状胺类化合物、其可药用 的盐、外消旋体、 R-异构体、 S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗与乙� ��胆碱酯酶相 关的神经系统疾病， 例如阿尔茨海默氏病、 帕金森综合症、癫痫、精神分裂症等疾病的药 物中的用途。

本发明的又一个目的在于提供一种治疗与乙酰 胆碱酯酶相关的神经系统疾病，例如阿 尔茨海默氏病、 帕金森综合症、癫痫、精神分裂症等疾病的方 法， 其包括向需要该治疗的 患者给药选自上述通式 I所示的氟取代的环状胺类化合物、 其可药用的盐、 外消旋体、 R- 异构体、 S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。

基于上述目的， 本发明提供了一种具有如下通式 I 所示结构的氟取代的环胺类化合 物， 及其外消旋体、 R-异构体、 S-异构体、 可药用盐或它们混合物：

通式 I

其巾：

m为 0〜3的整数； 其中 m优选 0、 1或 2。

n为 0〜3的整数； 其中 n优选 0、 1或 2。

X为 (CH ₂ ) _P 、 CO或 S0 ₂ ， 其中 p为 0〜3的整数； X优选为 (CH ₂ ) _P 或 CO， p优选 1或 者 2。

为取代或未取代的 C ₃ -C _1Q 环烷基、 取代或未取代的 C ₃ -C _1Q 环烯基、 取代或未取代 3-12元杂环基、 取代或未取代的 C ₆ -C ₁₂ 芳基； 所述 中的取代基为选自卤素、 d-C ₆ 烷 基、 卤素取代的 d-C ₆ 烷基、 d-C ₆ 烷氧基、 d-C ₆ 烷氧基羰基、 卤素取代的 d-C ₆ 烷氧基、

C ₂ -C ₆ 烯基、 c ₂ -c ₆ 块基、 -¾环烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 羧基、 巯基、 磺酰基、 C ₆ -C ₁₍₎ 芳基和 3-12元杂环基中的相同或不同的 1、 2、 3、 4或 5个取代基； 或者 在所述 C ₆ -C ₁₂ 芳基上两个相邻的取代基与其相邻的芳环 上的碳原子共同构成 C ₃ -C ₇ 环烷 基、 C ₃ -C ₇ 环烯基或者 3-7元杂环基； 各个杂环基各自独立地含有 1〜4个选自氧、 硫和氮 中的杂原子；

优选地， 为取代或未取代的 C ₃ -C ₈ 环烷基或者取代或未取代的 C ₆ -C ₁₂ 芳基； 所述 中的取代基为选自卤素、 d-C ₆ 烷基、 卤素取代的 d-C ₆ 烷基、 d-C ₆ 烷氧基、 d-C ₆ 烷 氧基羰基、 用 ^素取代的 d-C ₆ 烷氧基、 C ₂ -C ₆ 烯基、 C ₂ -C ₆ 块基、 ₈ 环烷基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 羧基、 巯基、 磺酰基、 苯基、 萘基和 3-12元杂环基中的相 同或不同的 1〜5个取代基； 或者在所述 C ₆ -C ₁₂ 芳基上的两个相邻的取代基与其相邻的芳 环上的碳原子共同构成 C ₃ -C ₇ 环烷基、 C ₃ -C ₇ 环烯基或者 3-7元杂环基； 所述杂环基含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂原子；

更优选地， 为 C ₃ -C ₈ 的环烷基、取代或未取代的苯基或取代或 未取代的萘基； 所述 中的取代基为选自卤素、 d-C ₆ 烷基、 d-C ₆ 烷氧基、用卤素取代的 d-C ₆ 烷氧基、 d-C ₆ 烷氧基羰基、 C ₂ -C ₆ 烯基、 C ₂ -C ₆ 块基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 三氟甲基、 三 氟甲氧基、 羧基、 巯基、 磺酰基和苯基中的 1〜5 个相同或不同的取代基， 或者在所述苯 ； 最优选地， 为环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基或取代或未取代的苯基， 所述取 代苯基的取代基可选自卤素、硝基、氰基、三 氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟甲氧基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 叔丁基、 2-甲基丙基、 苯基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰 基和丙氧基羰基中的 1〜5 个相同或不同的取代基， 或者在所述苯基上的两个相邻的取代

基与其相邻的苯环上的碳原子共同构成 ；

R ₂ 和 R ₃ 各自独立地选自氢、 羧基、 d-C ₄ 烷氧基羰基和 d-C ₄ 烷基； 或者 R ₂ 和 R ₃ 连 接在一起共同形成 d-C ₄ 亚烷基；

优选地， R ₂ 和 R ₃ 各自独立地选自氢、羧基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 丙氧基羰基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基和 2-甲基丙基中； 或者 R ₂ 和 R ₃ 连接在一起共同形成亚 甲基、 亚乙基或亚丙基；

R4为选自氢、 卤素、 C C ₆ 烷基、 用卤素取代的 d-C ₆ 烷基、 d-C ₆ 烷氧基、 卤素取代 的 C C ₆ 烷氧基、 C ₂ -C ₆ 烯基、 C ₂ -C ₆ 块基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟甲基、 羧基、 巯 基、 磺酰基、 -0[(CH ₂ ) _q O] _r R ₅ 、 苯基和 3-12元杂环基中的 1〜4个相同或不同的取代基； 其中， 所述杂环基含有 1〜3个选自氧、硫和氮中的杂原子； R ₅ 选自氢、 卤素、 d-C ₆ 烷基、 卤素取代的 d-C ₆ 烷基、 C ₂ -C ₆ 烯基、 C ₂ -C ₆ 块基和羟甲基中； q为 1、 2、 3或 4; r为 1、 2、 3或 4;

优选地， R4为选自氢、 卤素、 d-C ₆ 烷基、 用卤素取代的 d-C ₆ 烷基、 d-C ₆ 烷氧基、 卤素取代的 d-C ₆ 烷氧基、 C ₂ -C ₆ 烯基、 C ₂ -C ₆ 块基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羧基和 -0[(CH ₂ ) _q O] _r R ₅ 中的 1〜3个相同或不同的取代基； R ₅ 选自氢、 卤素、 d-C ₆ 烷基和卤素取 代的 d-C ₆ 烷基； q为 1、 2或 3; r为 1、 2或 3;

更优选地， R4为选自氢、 卤素、 d-C ₆ 烷基、 d-C ₆ 烷氧基、 用卤素取代的 d-C ₆ 烷氧 基、羟基和 -0[(CH ₂ ) _q C^R ₅ 中的 1〜2个相同或不同的取代基； R ₅ 选自 d-C ₆ 烷基和卤素取 代的 d-C ₆ 烷基； q为 1、 2或 3; r为 1、 2或 3。

在本发明中， 所述卤素为 F、 Cl、 Br或 I。

在本发明中， 除非特别指出， 所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义 。

在本发明中， 术语 "d-C ₆ 烷基"是指具有 1至 6个碳原子的直链或支链烷基， 非限 制性地包括甲基、 乙基、 丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基和已基等; 优选乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基和叔丁基。

在本发明中， 术语 "d-C ₆ 烷氧基"是指具有 1至 6个碳原子的直链或支链烷氧基， 非限制性地包括甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基和丁氧基等。

在本发明中， 术语 "C ₂ -C ₆ 烯基"是指具有 2至 6个碳原子的含有一个双键的直链或 支链烯基， 非限制性地包括乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 异丁烯基、 戊烯基和己烯基等。

在本发明中， 术语 "C ₂ -C ₆ 块基"是指具有 2至 6个碳原子的含有一个三键的直链或 支链块基， 非限制性地包括乙块基、 丙块基、 丁块基、 异丁块基、 戊块基和己块基等。

在本发明中， 术语 "C ₃ -C _1Q 环烷基"是指在环上具有 3至 10个碳原子的环状烷基， 非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语 "C ₃ -C ₈ 环烷基" 、 "C ₃ -C ₇ 环烷基" 、 和 "C ₃ -C ₆ 环烷基"具有类似的含义。

在本发明中， 术语 "C ₃ -C _1Q 环烯基"是指在环上具有 3至 10个碳原子的环状烯基， 非限制性地包括环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯基、 环辛烯基和环癸 基烯等。 术语 "c ₃ -c ₇ 环烯基"具有类似的含义。

在本发明中， 术语 "C ₆ -C ₁₂ 芳基"是指在环上不含杂原子的具有 6至 12个碳原子的 芳香族环基， 如苯基、 萘基等。 术语 " C ₆ -C _1Q 芳基"具有类似的含义。

在本发明中， 术语 " 3-12元杂环基"是指在环上含有 1〜3个选自氧、 硫和氮中的杂 原子的饱和或不饱和的 3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语 "3-7元杂环基"具有类 似的含义。

在一个优选的实施方式中，上述通式 I所示结构的氟取代的环胺类化合物为下面通� � II所示结构的氟取代的环胺

通式 II

为 或 C ₃ -C _1Q 环烷基， R6表示 1-5个取代基， 所述取代基各自独立地选 g H、 卤素、 硝基、 氰基、 d-C ₆ 烷基、 卤素取代的 d-C ₆ 烷基、 d-C ₆ 烷氧基、 卤素取代 的 C C ₆ 烷氧基、苯基和 d-C ₆ 烷氧基羰基中， 或者两个相邻的 连同与其相邻的苯环上

优选地， 为 或 C ₃ -C ₇ 环烷基， 表示 1-5个取代基， 所述取代基各自 独立地选自 H、 卤素、 硝基、 氰基、 d-C ₄ 烷基、 卤素取代的 d-C ₄ 烷基、 d-C ₄ 烷氧基、 卤素取代的 d-C ₄ 烷氧基、苯基和 d-C ₄ 烷氧基羰基中， 或者两个相邻的 连同与其相邻 更优选地， 为 ^ 、 环丁基、 环戊基、 环己基或环庚基， 表示 1〜5个取 代基， 所述取代基各自独立地选自 H、 卤素、 硝基、 氰基、 -F、 -Br, 三氟甲基、 三氟乙 基、 三氟丙基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 2-甲基丙基、 苯基、 甲氧基羰基、 乙 氧基羰基和丙氧基羰基中， 或者两个相邻的 R6连同与其相邻的苯环上的碳原子共同构成

R ₂ 和 R3各自独立地选自氢、 羧基、 C C ₄ 烷氧基羰基和 d-C ₄ 烷基中； 或者 R ₂ 和 R ₃ 连接在一起共同形成 d-C ₄ 亚烷基；

优选地， R ₂ 和 R ₃ 各自独立地选自氢、羧基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 丙氧基羰基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基和 2-甲基丙基中； 或者 R ₂ 和 R ₃ 连接在一起共同形成亚 甲基、 亚乙基或亚丙基。

R4表示 1-4个取代基， 所述取代基各自独立地选自氢、 卤素、 d-C ₆ 烷基、 用卤素取 代的 d-C ₆ 烷基、 d-C ₆ 烷氧基、 ^素取代的 d-C ₆ 烷氧基、 C ₂ -C ₆ 烯基、 C ₂ -C ₆ 块基、氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羧基和 -0[(CH ₂ ) _q O] _r R _{5 ;} 其中， R ₅ 选自氢、 卤素、 d-C ₆ 烷基和卤素 取代的 C C ₆ 烷基； q为 1、 2或 3; r为 1、 2或 3;

优选地， R4表示 1-2个取代基， 所述取代基各自独立地选自氢、 卤素、 d-C ₆ 烷基、 d-C ₆ 烷氧基、 用卤素取代的 d-C ₆ 烷氧基、 羟基和 -0[(CH ₂ ) _q C^R _{5 ;} 其中 R ₅ 选自 d-C ₆ 烷基和卤素取代的 C C ₆ 烷基； q为 1、 2或 3 ; r为 1、 2或 3。

编号 中文名称 结构

2-{4-氟 -[1-(4-硝基苄基)]哌啶 -4-甲

DC1

基}-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮

2-{4-氟 -[1-(2-氰基苄)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -

DC3

二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮 2-{4-氟 -[1- (环已基甲基)]哌啶 -4-甲

DC33

基}-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮

2-{4-氟 -[1- (环庚基甲基)]哌啶 -4-甲

DC34

基}-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮

2-{4-氟 -[1-(2，3，5-三氟甲基苄基)]哌啶 -4-

DC35

甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮

2- {4-氟 -[ 1- (联苯 -4-甲基)]哌啶 -4-甲

DC36

基}-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮

2-{3-氟-[8-(4-硝基苄基)]8-氮杂双环

DC41 [3.2.1]辛浣 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -

二氢 -1-茚酮

2-{3-氟-[8-(2-氰基苄基)]8-氮杂双环 CN

DC43 [3.2.1]辛浣 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 - 二氢 -1-茚酮

2-{3-氟 -[8-(3，5-二甲基苄基) ]8-氮杂双环

DC44 [3.2.1]辛浣 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 - 二氢 -1-茚酮

2-{3-氟 -[8-(4-氟苄基 )]8-氮杂双环 [3.2.1]

DC45 辛烷 -3-甲基 5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢小 茚酮

本发明的化合物具有不对称中心、手性轴和手 性平面， 并且可以以外消旋体、 R-异构 体或 S-异构体的形式存在。 本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消 旋体拆分获得 R-异构体和 /或 S-异构体。

本发明提供了通式 I化合物的可药用的盐， 具体地为通式 I化合物与无机酸或有机酸 反应形成常规的可药用盐。例如， 常规的可药用盐可通过通式 I化合物与无机酸或有机酸 反应制得， 所述无机酸包括盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 胺基磺酸和磷酸等， 以及所述有 机酸包括柠檬酸、 酒石酸、 乳酸、 丙酮酸、 乙酸、 苯磺酸、对甲苯磺酸、 甲磺酸、 萘磺酸、 乙磺酸、 萘二磺酸、 马来酸、 苹果酸、 丙二酸、 富马酸、琥珀酸、 丙酸、 草酸、三氟乙酸、 硬酯酸、 扑酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 苯甲酸、 水杨酸、 谷氨酸、 抗坏血酸、 对胺基苯磺 酸、 2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等； 或者通式 I化合物与无机碱形成的钠盐、 钾盐、 钙 盐、 铝盐或铵盐； 或者通式 I化合物与有机碱形成的甲胺盐、 乙胺盐或乙醇胺盐。

本发明另一方面提供了一种通式 I表示的化合物的制备方法，该制备方法按照� �下方 案 1或方案 2进行。

方 1 :

其中， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R4、 X、 m和 n的定义与上文通式 I中的定义相同。

步骤 a: 将二甲亚砜加入 DMSO中， 搅拌加热， 加入 NaH， 继续搅拌， 然后冷却， 再加入三甲基碘化亚砜； 然后加入化合物 1反应， 得环氧化合物 2; 加热温度范围为 60〜 100 ^o C。

步骤 b: 将中间体 2溶入有机溶剂中， 降温至一 10°C〜一 40°C， 加入 1-10当量的氟 化氢吡啶溶液，继续反应至原料消失，分离纯 化得中间体 3 ;所述有机溶剂可为四氢呋喃、 乙醚、二甲基甲酰胺、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二乙醚、二氧六环、 乙醇、 甲醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷或其混合物。

步骤 c: 将中间体 3溶入有机溶剂中， 加入氧化剂氧化醇羟基为醛基， 得中间体 4; 所述有机溶剂可为四氢呋喃、 乙醚、 二甲基甲酰胺、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二乙醚、 二氧 六环、 乙醇、 甲醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷或其混合物； 所述氧化剂可选自 PCC、 PDC、 戴斯-马丁氧化剂、 Swem氧化剂、 ¾0 ₂ 、 高锰酸钾和二氧化锰中。

步骤 d: 将中间体 4溶入有机溶剂中， 加入化合物 5， 再加入强碱反应至原料消失， 分离纯化得中间体 6; 所述有机溶剂可为四氢呋喃、 乙醚、二甲基甲酰胺、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二乙醚、 二氧六环、 乙醇、 甲醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷或其混合物； 所述强碱为 NaOH、 KOH、 乙醇钠或甲醇钠。

步骤 e: 将中间体 6溶入有机溶剂中， 加入钯碳， 通入氢气还原， 得中间体 7; 所述 有机溶剂可为四氢呋喃、 乙醚、二甲基甲酰胺、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二乙醚、二氧六环、 乙醇、 甲醇或乙酸乙酯、 二氯甲烷。

步骤 f: 将中间体 7溶入有机溶剂中， 加入三氟醋酸 （TFA) 或者盐酸 （HC1) 的有 机溶剂， 脱去 Boc保护基， 得中间体 8 ; 所述有机溶剂可为四氢呋喃、 乙醚、 二甲基甲酰 胺、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二乙醚、 二氧六环、 乙醇、 甲醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷或其混 合物。

步骤 g: 将中间体 8溶入有机溶剂中， 加入化合物 9， 再加入一定量碱， 搅拌至原料 消失， 得终产物； 所述有机溶剂可为四氢呋喃、 乙醚、 二甲基甲酰胺、 乙二醇二甲醚、 乙 二醇二乙醚、 二氧六环、 乙醇、 甲醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷或其混合物； 所述碱可为醋酸 钠、 NaOH、 KOH、 乙醇钠、 甲醇钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 三乙胺或二异丙胺。

方案 2: 其中， 、 R ₂ 、 R ₃ 、 R4、 X、 m和 n的定义与上文通式 I中的定义相同。

步骤 b' _: 将化合物 用还原剂还原制备中间体 2; 所述的还原剂可选自硼氢化钠、 硼氢化钾、 硼氢化锂、 氢化铝锂 （LiAlH ₄ )。

步骤 c-g: 具体操作同上述方案 1。 本发明的另一方面提供了一种药物组合物， 其含有治疗有效量的选自上述通式（ I )的 化合物、其可药用的盐、对映异构体、 非对映异构体或外消旋体中的一种或多种， 以及任 选地， 一种或多种可药用的载体、 赋形剂、 佐剂、 辅料和 /或稀释剂。 所述辅料例如为气 味剂、 香味剂、 甜味剂等。

本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为 1-99%的活性成份， 其优选的比例是， 通式 I化合物作为活性成分占总重量的 65wt%〜99wt%， 其余部分为药学可接受的载体、 稀释液或溶液或盐溶液。

本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多 种形式， 如片剂、 胶囊、 粉剂、 糖浆、 溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适 宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的 用于注射或滴注的消毒器具中。

本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领 域的常规制备方法制备。其制剂配方的 单位计量中包含 0.05-200mg 通式 I 化合物， 优选地， 制剂配方的单位计量中包含 O.lmg-lOOmg通式 I化合物。

本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临 床使用， 包括人和动物， 可以通过口、 鼻、 皮肤、 肺或者胃肠道等的给药途径。 最优选为口服。 最优选日剂量为 0.01-200 mg/kg 体重， 一次性服用， 或 0.01-100 mg/kg体重分次服用。 不管用何种服用方法， 个人的最佳 剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从 小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适 合的剂量。

本发明的又一方面提供了一种乙酰胆碱酯酶抑 制剂，其包含选自上述通式 I所示的化 合物、 其可药用的盐、 外消旋体、 R-异构体、 S-异构体或它们的混合物中的一种或多种， 以及任选地一种或多种可药用的载体、 赋形剂、 佐剂、 辅料和 /或稀释剂。

本发明的化合物和组合物用于治疗和预防与乙 酰胆碱酯酶相关的神经系统疾病，所述 疾病包括， 但不限于， 老年性痴呆、 帕金森综合症、 癫痫、 精神分裂症等疾病。

因此，本发明的又一方面提供了上述通式 I所示的化合物、其可药用的盐、外消旋体、 R-异构体、 S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗与乙� ��胆碱酯酶相关的神经系统疾 病， 例如阿尔茨海默氏病、 帕金森综合症、 癫痫、 精神分裂症等疾病的药物中的用途。

本发明的又一个方面提供了一种治疗与乙酰胆 碱酯酶相关的神经系统疾病，例如阿尔 茨海默氏病、 帕金森综合症、癫痫、精神分裂症等疾病的方 法， 其包括向需要该治疗的患 者给药选自上述通式 I所示的化合物、 其可药用的盐、 外消旋体、 R-异构体、 S-异构体或 它们的混合物中的一种或多种。 具体实 式 在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。 这些实施例仅用于说明本发明，但不以 任何方式限制本发明。 本发明中用到的起始原料未经特别说明， 均为商业购买。

实施例 1 2-{4-氟 -[1-(4-硝基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6-二甲氧基 -2,3-二氢 -1-茚酮的制备 (DC1)

1.1 6-叔丁氧羰基 -1-氧杂 -6-氮杂螺 [2.5]辛烷的合成 向 250 mL茄形瓶中加入 130 mL二甲亚砜 (； DMSO), 搅拌加热， 称取 NaH固体 5g 加入到 DMSO溶液中， 继续搅拌 12小时， 停止加热， 冷却至室温。 加入三甲基碘化亚砜 25g，室温搅拌 24小时。将预先溶于 DMSO中的 25g N-叔丁氧羰基哌啶酮加入反应液中， 再继续搅拌反应 12小时， 用薄层层析 （TLC) 监测反应。 反应结束加入 100-200 mL水， 乙酸乙酯 （EA) 100 mL提取 3次， 饱和食盐水 30 mL洗涤有机层三次， 旋干有机层， 得 无色液体 28g， 为 6-叔丁氧羰基 -1-氧杂 -6-氮杂螺 [2.5]辛烷。

1.2 (4-氟 -1-叔丁氧羰基取代哌嗪 -4-基)甲醇的合成

将 28g 6-叔丁氧羰基 -1-氧杂 -6-氮杂螺 [2.5]辛烷溶于 100 mL二氯甲烷 （DCM) 中， 冷却， 加入 70%氟化氢吡啶溶液 120 mL， 再反应一个 12小时， 反应结束， 加入 100 mL 水， DCM lOO mL萃取三次， 石油醚（PE): 乙酸乙酯 （EA) =4： 1过柱， 旋干得基本无 色液体产物 21克， 为 (4-氟 -1-Boc取代哌嗪 -4-基)甲醇。

1.3 4-氟 -1- 叔丁氧羰基取代哌嗪 -4-甲醛的合成

将 3.5g(4-氟 -1-叔丁氧羰基取代哌嗪 -4-基)甲醇溶入 20 mL有机溶剂中， 加入戴斯-马 丁氧化剂 16g， 常温搅拌 14小时， 反应完毕。 加入 50 mL二氯甲烷， 加水萃取， 饱和碳 酸氢钠溶液洗三遍， 干燥， 旋干得白色液体， 为 4-氟 -1- 叔丁氧羰基取代哌嗪 -4-甲醛。

1.4 2-《4-氟小叔丁氧羰基取代哌嗪 -4-基)亚甲基 )-5，6-二甲氧基 -2,3-二氢 -1H- 1-茚酮 的合成

将 4-氟 -1- 叔丁氧羰基取代哌嗪 -4-甲醛溶于 25 mL四氢呋喃中，加入 5，6-二甲氧基茚 酮 1.4g， 氢氧化钠 1.8g， 反应液由黄转为棕色， 12小时反应完毕。 采用 PE: EA=4: 1体 系过柱， 得白色固体 1.4g， 为 2-((4-氟 -1-叔丁氧羰基取代哌嗪 -4-基)亚甲基 )-5，6-二甲氧基 -2,3-二氢 -1H- 1-茚酮。

1.5 2-^4-氟 -1-叔丁氧羰基取代哌嗪 -4-基)甲基) -5,6-二甲氧基 -2,3-二氢 -1H-1-茚酮 的合成

将 ² —(( ⁴ —氟小叔丁氧羰基取代哌嗪― ⁴ —基)亚甲基 )-5，6-二甲氧基 - ² ，3-二氢 -1H- 1-茚酮中 加入甲醇 50 mL加入 5%的钯碳 300mg， 加上氢气球， 置换空气 3次， 于 30°C搅拌 24-36 小时。 硅澡土过滤， 旋干滤液得无色液体产物约 1.3g， 为 2-((4-氟 -1-叔丁氧羰基取代哌嗪 -4-基)甲基) -5,6-二甲氧基 -2,3-二氢 -1H-1-茚酮。

1.6 2-((4-氟哌嗪 -4-基)甲基) -1H-1-茚酮的合成

向 2- 4-氟 -1-叔丁氧羰基取代哌嗪 -4-基)甲基) -5,6-二甲氧基 -2,3-二氢 -1H-1-茚酮中加 入 50 mL二氧六环溶解， 加入 20 mL盐酸饱和二氧六环溶液， 室温搅拌， 析出白色固体， 用薄层层析 （TLC) 监测反应。 过滤， 油泵抽干， 得白色固体 lg， 为 2-((4-氟哌嗪 -4-基) 甲基) -5,6-二甲氧基 -2,3-二氢 -1H-1-茚酮。

1.7 终产物 DC1的合成

50mg 2-((4-氟哌嗪 -4-基)甲基) -5,6-二甲氧基 -2,3-二氢 -1H-1-茚酮加入 leq的 4-硝基溴 苄， 150mg无水碳酸钠， 无水乙醇 5 mL， 室温搅拌 12-24小时， 反应完毕。 旋干， 加入 5 mL水， EA萃取， 旋干， 纯化得无色透明固体约 20-40mg， 为 DC1。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 8.18 (d， J=8.4, 2H), 7.52 (d， J=8.4, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s， 3H), 3.63(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.86-2.91(m, 4H)， 2.37-2.44 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H)， 1.75-1.90(m, 2H), 1.64-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 442 (M+)。

实施例 2 2- {4-氟 -[1-(2-氰基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC3)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氰基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得 产物 DC3，收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.65 (m， 1H), 7.55 (m， 2H), 7.36 (m， 1H)，

7.17 (s, 1H)， 6.86 (s, 1H)， 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H)， 2.67-2.91(m, 4H)， 2.39-2.51 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.62-2.03(m, 4H); LRMS (EI) m/z 422

(M ⁺ )。

实施例 3 2- {4-氟 -[1-(3，5-二甲基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC4)

将 4-硝基苄溴替换成 3，5-二甲基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得产物 DC4, 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.95 (s, 2H),6.90 (s, 1H)， 6.86(s， 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.91(m, 4H)， 2.39-2.45 (m, 3H), 3.33(s, 6H)， 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 3H), 1.62-1.65(m, 1H); LRMS (EI) m/z 425 (M ⁺ ).

实施例 4 2 -氟 -[1-(4-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC5) 将 4-硝基苄溴替换成 4-氟苄溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 得产物 DC5 , 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.29 (t， 2H), 7.17 (s， 1H), 7.00(t, 2H), 6.86 (s， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.90 (s， 3H), 3.50(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.91(m, 4H)， 2.30-2.39 (m， 3H), 1.82-1.84(m, 1H), 1.62-1.80(m, 4H); LRMS (EI) m/z 415 (M+)。

实施例 5 2- {4-氟 -[1-(4-三氟甲氧基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制 备 (DC6)

将 4-硝基苄溴替换成 4-三氟甲氧基苄溴，其余所需原料、试剂及制� ��方法同实施例 1， 得产物 DC5 , 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.36 (d， J=8.4, 2H), 7.25 (d， J=8.40, 2H), 7.17 (s, 1H)， 6.86 (s, 1H)， 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H)，

2.80-2.92(m, 4H), 2.32-2.40 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.63-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 481 (M+).

实施例 6 2- {4-氟 -[1-(4-叔丁基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC7)

将 4-硝基苄溴替换成 4-叔丁基苄溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 得 产物 DC5， 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.35 (d, J=8.0, 2H), 7.25 (d， J=8.40, 2H),7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H)， 2.80-2.92(m, 4H)， 2.39-2.45 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 453 (M+)。

实施例 7 2- {4-氟 -[1-(2-氟 -6-硝基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制 备 (DC8)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氟 -6-硝基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得产物 DC5 , 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.51 (m， 1H)， 7.38 (m， 1H)， 7.29 (m， 1H); 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s， 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85(s, 2H), 3.27-3.36(m, 1H)， 2.75-2.87(m, 4H)， 2.39-2.41 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.55-1.63(m, 4H); LRMS (EI) m/z 460

(M ⁺ )。

实施例 2- {4-氟 -[1-(6-溴 -3，4-甲基二氧苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮 的制备 (DC9)

将 4-硝基苄溴替换成 6-溴 -3,4-甲基二氧苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实 施例 1，得产物 DC5，收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 7.00(m, 1H), 6.98

(s, 1H)， 6.86 (s， 1H), 5.97(s, 2H), 3.96 (s， 3H), 3.90(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H)， 2.82-2.91(m, 4H)， 2.39-2.45 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 520 (M+)。

实施例 2- {4-氟 -[1-(2，4-二氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC 10)

将 4-硝基苄溴替换成 6-溴 -3,4-甲基二氧苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实 施例 1，得产物 DC5，收率 80 (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H)， 6.79(m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.29-3.36(m, 1H), 2.74-2.90(m, 4H), 2.39-2.42 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.61-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 433

实施例 2- {4-氟 -[1-(3-溴苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC11)

将 4-硝基苄溴替换成 3-溴苄溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 得目标 产物 DC11 ,收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (m, 1H); 7.17 (m， 2H), 6.86 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H)， 2.80-2.90(m, 4H)， 2.33-2.40 (m， 3H), 1.90-2.00(m, 1H)， 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 476 (M+)。

实施例 11 2- {4-氟 -[1-(2，3，4-三氟苄基)]哌啶 -4-甲基 5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢小茚酮的制备 (DC 12)

将 4-硝基苄溴替换成 2，3，4-三氟苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC12, 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 7.15 (m， 1H), 6.95 (m， 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.29-3.35(m, 1H), 2.80-2.92(m, 4H)， 2.39-2.42 (m， 3H), 1.89-2.01(m, 2H), 1.62-1.85(m, 3H); LRMS (EI) m/z 451 (M+)。

实施例 12 2- {4-氟 -[1-(3-氰基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC 13)

将 4-硝基苄溴替换成 3-氰基苄溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 得目 标产物 DC13 ,收率 80%。1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.66 (s, 1H), 7.56 (m， 2H),7.44(m, lH), 7.17 (s, 1H)， 6.86 (s, 1H)， 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.29-3.38(m, 1H)， 2.83-2.90(m, 4H)， 2.39-2.45 (m， 3H), 1.65-1.99(m, 2H), 1.59-1.65(m, 3H); LRMS (EI) m/z 422 (M ⁺ )。

实施例 13 2- {4-氟 -[1-(2-溴苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC 14)

将 4-硝基苄溴替换成 2-溴苄溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 得目标 产物 DC14,收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.56 (m， 2H), 7.28 (m， 1H), 7.17 (s， 1H)， 7.12 (m， 1H)， 6.86 (s, 1H)， 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.31-3.37(m, 1H)，

2.79-2.92(m, 4H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.60-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 476 (M+)。

实施例 14 2- {4-氟 -[1-(2-氟 -4-溴苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC 15)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氟 -4-溴苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC15 , 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 300 MHz) δ 7.27(m, 2H), 7.25 (m， 1H), 7.17 (s, 1H)， 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.28-3.37(m, 1H), 2.79-2.92(m, 4H)， 2.30-2.41 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.61-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 494 (M+)。

实施例 15 2- {4-氟 -[1-(4-三氟甲基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制 备 (DC 16)

将 4-硝基苄溴替换成 4-三氟甲基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC16,收率 80%。1H NMR (CDC1 ₃ , 300 MHz) δ 7.57(d, J=8.1 , 2H), 7.45 (d, J=8丄 2H), 7.17 (s, 1H)， 6.86 (s, 1H)， 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.29-3.37(m, 1H)， 2.69-2.92(m, 4H)， 2.31-2.41 (m， 3H), 1.91-2.01(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.61-1.67(m, 2H);

LRMS (EI) m/z 465 (M+)。

实施例 16 2- {4-氟 -[1-(2，4，5-三氟苄基)]哌啶 -4-甲基 5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢小茚酮的制备 (DC 17)

将 4-硝基苄溴替换成 2，4，5-三氟苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC17,收率 80% NMR (CDC1 ₃ , 300 MHz) δ 7.27(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.9 l(m,

1H), 6.86 (s， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.90 (s， 3H), 3.54(s, 2H), 3.29-3.54(m, 1H), 2.66-2.92(m, 4H)， 2.40-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.62-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 451

(M ⁺ )。

实施例 17 2- {4-氟 -[1-(2-三氟甲基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制 备 (DC18)

将 4-硝基苄溴替换成 2-三氟甲基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC18 ,收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.79(d, 2H), 7.62 (d， 2H), 7.51 (t， 1H), 7.32 (t， lH),7.17(s, 1H), 6.86 (s， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.91 (s， 3H), 3.69(s, 2H), 3.31-3.37(m, 1H), 2.82-2.92(m, 4H)， 2.39-2.45 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.76-1.90(m, 2H), 1.60-1.67(m, 2H); LRMS (EI) m/z 465 (M ⁺ )。

实施例 18 2-[4-氟 -(1-苄基)哌啶 -4-甲基] -5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC19)

将 4-硝基苄溴替换成 1-苄基溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 得目标 产物 DC19, 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) ^ 7.31-7.33(m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s， 3H), 3.90 (s， 3H), 3.59(s, 2H), 3.29-3.37(m, 1H), 2.79-2.92(m, 4H)， 2.30-2.41 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.66-2.02(m, 4H); LRMS (EI) m/z 397(M ⁺ )。

实施例 19 2- {4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC20)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氟苄溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 得目标 产物 DC20, 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.41 (t, 1H), 7.24-7.26 (m， 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (t， 1H), 7.06(t, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.29-3.34(m, 1H), 2.80-2.90(m, 4H)， 2.39-2.45 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 415 (M+)。

实施例 20 2-{4-氟 -[1-(3-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC21)

将 4-硝基苄溴替换成 3-氟苄溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 得目标 产物 DC21， 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.26-7.28 (m， 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (t, 2H), 6.63 (t， 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H)， 2.80-2.90(m, 2H), 2.70(t, 2H), 2.39-2.45 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H)， 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 415 (M+)。

实施例 21 2-{4-氟 -[1-(3，5二三氟甲基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮 的制备 (DC22)

将 4-硝基苄溴替换成 3，5-二三氟甲基苄溴，其余所需原料、试剂及 制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC22, 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.79 (m， 3H), 7.17 (s, 1H)， 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 533 (M ⁺ )。

实施例 22 2 -氟 -[1-(3，5-二氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC27)

将 4-硝基苄溴替换成 3，5-二三氟甲基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1，得目标产物 DC27,收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δΊ ΛΊ (s, 1Η), 6.91 (s, 2H), 6.86

(s, 1H)， 6.70(t, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.40-2.45(m, 3H), 1.90-2.0 l(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 433 (M ⁺ )。

实施例 23 2-{4-氟 -[1-(2，3，4，5，6-五氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的 制备 (DC28)

将 4-硝基苄溴替换成 2，3，4，5，6-五氟苄溴，其余所需原料、试剂 及制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC28,收率 80%。1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) 37.16 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.96(s _: 3H), 3.90(s, 3H), 3.76(s, 2H), 3.30-3.38(m, 1H), 2.64-2.88(m, 4H)， 2.39-2.44(m, 3H), 1.93-2.04(m, 1H), 1.75-1.84(m, 2H), 1.60-1.64(m, 2H); LRMS (EI) m/z 487 (M ⁺ )。

实施例 24 2-{4-氟 -[1-(3-甲基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 将 4-硝基苄溴替换成 3-甲基苄基溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 得 目标产物 DC29, 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.19-7.24 (m， 3H),7.17 (s， 1H)， 7.12(m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.31-3.37(m, 1H), 2.78-2.88(m, 4H)， 2.35-2.5 l(m, 3H), 2.36(s, 3H), 1.85-2.01(m, 3H), 1.53-1.74(m, 2H)，； LRMS (EI) m/z 411

(M ⁺ )。

实施例 25 2- {4-氟 -[1-(3-三氟甲基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制 备 (DC30)

将 4-硝基苄溴替换成 3-三氟甲基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC30, 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.52 (m， 2H), 7.49

(m， 1H),7.17 (s， 1H), 6.86 (s， 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H)， 2.80-2.91(m, 4H) 2.38-2.41(m, 3H), 1.90-2.0 l(m, 1H)， 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 465 (M+)。

实施例 26 2- {4-氟 -[1- (环丁基甲基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC31)

将 4-硝基苄溴替换成环丁基甲基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得 目标产物 DC31 , 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.36-3.43(m, 4H)， 2.76-2.86(m, 4H)， 2.48-2.53(m, 3H), 2.42-2.48(m, 1H)， 2.28-2.3 l(m, 3H), 1.93-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(s, 2H); LRMS (EI) m/z 375 (M ⁺ ).

实施例 27 2- {4-氟 -[1- (环戊基甲基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC32)

将 4-硝基苄溴替换成环戊基甲基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得 目标产物 DC32, 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.16 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.36-3.46(m, 3H), 2.16-2.26(m, 1H), 3.03(t, 2H), 2.76-2.85(m, 2H),

2.52-2.61(m, 1H)， 2.21-2.47(m, 2H), 1.02-2.18(m, 5H)， 1.89(s， 5H)， 1.65-1.71(s, 3H); LRMS (EI) m/z 389(M ⁺ ).

实施例 28 2- {4-氟 -[1- (环已基甲基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC33)

将 4-硝基苄溴替换成环已基甲基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得 目标产物 DC33， 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.36-3.66(m, 4H)， 2.70-2.96(m, 2H), 2.46-2.55(m, 1H), 2.02-2.21(m, 4H)，

1.61- 1.97(m, 11H), 1.22-1.28(m, 3H); LRMS (EI) m/z 403 (M ⁺ ).

实施例 29 2-{4-氟 -[1- (环庚基甲基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC34)

将 4-硝基苄溴替换成环庚基甲基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得 目标产物 DC34, 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.16 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.36-3.40(m, 1H), 3.16-2.28(m, 5H)， 2.76-2.85(m, 2H), 2.49-2.56(m, 4H)， 2.12-2.17(m, 4H), 1.80-2.82(m, 2H), 1.53-1.71(m, 10H); LRMS (EI) m/z 417(M+)。

实施例 30 2-{4-氟 -[1-(2，3，5-三氟甲基苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢小茚酮的 制备 (DC35)

将 4-硝基苄溴替换成 2，3，5-三氟甲基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1，得目标产物 DC35 ,收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ ΊΛΊ (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (s, 1H)， 6.86 (s, 1H), 3.96(s, 3H), 3.90(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.37(m, 1H), 2.79-2.91(m, 4H) 2.38-2.41(m, 3H), 1.90-2.0 l(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.60-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 451

(M ⁺ ).

实施例 31 2-{4-氟 -[1- (联苯 -4-甲基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC36)

将 4-硝基苄溴替换成联苯 -4-甲基溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 得 目标产物 DC36, 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) 3 7.55-7.60 (m， 4H)， 7.42-7.46 (m，

4H)， 7.34-7.36 (m， 1H)， 7.17 (s, 1H)， 6.86 (s, 1H)， 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 2.80-2.90(m, 4H)， 2.39-2.45 (m， 3H), 1.93-2.02(m, 1H), 1.75-1.90(m, 2H),

1.62- 1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 473 (M ⁺ ).

实施例 32 2-{3-氟 -[8-(4-硝基苄基)] 8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -3-甲基 5，6 -二甲氧基 -2，3 -二 氢 -1-茚酮的制备 (DC41)

将 4-Boc-哌啶酮替换成 4-Boc-托品酮， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC41 ,收率 80% NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 8.18(d， J=8.4, 2H), 7.60(d, J=8.4, 2H), 7.17 (s， 1H), 6.86 (s， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.91 (s， 3H), 3.76(s, 2H), 3.31-3.36(m, 1H), 3.22(s, 2H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.28-2.48 (m， 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 468 (M+). 实施例 33 2-{3-氟 -[8-(2-氰基苄基)] 8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二 氢 -1-茚酮的制备 (DC43)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氰基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得 目标产物 DC43 , 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.73(s, 1H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.83(s, 2H), 3.26-3.34(m,

3H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.28-2.48 (m， 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 448 (M+).

实施例 34 2-{3-氟 -[8-(3，5-二甲基苄基) ]8-氮杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3

-二氢 -1-茚酮的制备 (DC44)

将 4-硝基苄溴替换成 3，5-二甲基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得目标产物 DC44, 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δΊ ΛΊ (s, 1Η), 7.05(s, 2H),6.91(t,

2H), 6.86 (s， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.91 (s， 3H), 3.64(s, 2H), 3.29-3.36(m, 3H), 2.86-2.93(m, 2H),

2.50-2.71 (m， 1H), 2.32(s, 6H)， 2.28-2.48 (m， 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.05-2.13(m, 3H),

1.72-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 451 (M+).

实施例 35 2-{3-氟 -[8-(4-氟苄基 )]8-氮杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢

-1-茚酮的制备 (DC45)

将 4-硝基苄溴替换成 4-氟苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得目 标产物 DC45 ,收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.39(m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.01(t, 2H),

6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.31-3.36(m, 1H), 3.26(s, 2H), 2.85-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.28-2.48 (m， 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.05-2.13(m, 3H), 1.72-1.82(m,

4H); LRMS (EI) m/z 441 (M+).

实施例 36 2-{3-氟 -[8-(4-叔丁基苄基) ]8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 - 二氢 -1-茚酮的制备 (DC47)

将 4-硝基苄溴替换成 4-叔丁基苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得目标产物 DC47,收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.36(s, 4H)， 7.17 (s, 1H), 6.86 (s，

1H), 3.96 (s， 3H), 3.91 (s， 3H), 3.68(s, 2H), 3.30-3.36(m, 3H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.28-2.48 (m， 1H)， 2.19-2.30(m, 1H)， 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.82(m, 4H)， 1.31(s, 9H); LRMS (EI) m/z 479 (M+).

实施例 37 2-{3-氟 -[8-(2-氟 -6-硝基苄基)] 8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2,3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC48) 将 4-硝基苄溴替换成 2-氟 -6-硝基苄溴，其余所需原料、试剂及制备方法 同实施例 32， 得目标产物 DC48 , 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.53(m, 1H), 7.38(m, 1H)， 7.25(m, 1H)， 7.17 (s, 1H)， 6.86 (s, 1H)， 3.96 (s, 5H)， 3.12-3.14(m, 1H)， 3.11(s, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.28-2.48 (m， 1H), 1.96-2.13(m, 4H)， 1.71-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 486 (M+).

实施例 38 氟 -[8-(4-甲氧羰基苄基 )]8-氮杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC50)

将 4-硝基苄溴替换成 4-甲氧羰基苄溴，其余所需原料、试剂及制备� ��法同实施例 32， 得目标产物 DC50,收率 80% NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 8.00(d， J=8.0, 2H), 7.53(d, J=8.4, 2H), 7.17 (s, 1H)， 6.86 (s, 1H)， 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 6H)， 3.74(s, 2H), 3.32-3.41(m, 3H),

2.85-2.92(m, 2H), 2.52-2.71 (m， 1H), 2.28-2.48 (m， 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.14(m, 3H), 1.70-1.82(m， 4H); LRMS (EI) m/z 481 (M+).

实施例 39 2- {3-氟 -[8-(3-溴苄基 )]8-氮杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC51)

将 4-硝基苄溴替换成 3-溴苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得目 标产物 DC51 ,收率 80%。1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.59(s, 1H), 7.37(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.17 (s， 1H), 6.86 (s， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.90 (s， 3H), 3.65(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.83-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.28-2.48 (m， 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.72-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 476 (M+).

实施例 40 2- {3-氟 -[8-(2-硝基苄基)] 8-氮杂双环 [3.2. 1 ]辛烷 -3-甲基 5，6 -二甲氧基 -2，3 -二 氢 -1-茚酮的制备 (DC52)

将 4-硝基苄溴替换成 2-硝基苄基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得目标产物 DC52, 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.80-7.86(m, 2H), 7.57(t, 1H)， 7.39(t, 1H), 7.17 (s， 1H), 6.86 (s， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.90 (s， 5H)， 3.30-3.36(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.82-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.28-2.48 (m， 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H),

1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 468 (M+).

实施例 41 2- {3-氟 -[8-(2-溴苄基 )]8-氮杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC54)

将 4-硝基苄溴替换成 2-溴苄基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得 目标产物 DC54,收率 80%。1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.73(s, 1Η), 7.53(d, 1H), 7.32(t, 1H) 7.17 (s， 1H), 7.11(t, 1H), 6.86 (s， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.91 (s， 5H)， 3.70(s, 2H), 3.28-3.37(m, 3H), 2.86-2.94(m, 2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.28-2.48 (m， 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 476 (M+).

实施例 42 2- {3-氟 -[8-(2，4，5-三氟苄基)] 8-氮杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC57)

将 4-硝基苄溴替换成 2-溴苄基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得 目标产物 DC57, 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.51(s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.88(m， 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H), 3.20(s, 2H), 2.82-2.92(m, 2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.26-2.45 (m， 1H), 2.15-2.27(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 451 (M+).

实施例 43 2-[3-氟 -(8-苄基) 8-氮杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -3-甲基] -5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮 的制备 (DC59)

将 4-硝基苄溴替换成苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得目标产 物 DC59,收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.44(s, 2H), 7.33(t, 2H), 7.25(m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.28-3.33(m, 3H), 2.87-2.92(m,

2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.15-2.47(m, 2H), 2.03-2.13(m, 3H), 1.68-1.82(m, 4H); LRMS (EI) m/z 423 (M ⁺ ).

实施例 44 2- {3-氟 -[8-(2-氟苄基 )]8-氮杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC60)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氟苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得目 标产物 DC60,收率 80%。1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.64(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.15-7.18(m, 2H), 6.99 (t， 1H)， 6.86 (s, 1H)， 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.31-3.35(m, 3H), 2.85-2.93(m, 2H), 2.52-2.71 (m， 1H)， 2.15-2.47(m, 2H), 2.03-2.13(m, 3H), 1.72-1.88(m, 4H); LRMS (EI) m/z 441 (M+).

实施例 45 2- {3-氟 -[8-(3-氟苄基 )]8-氮杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢

-1-茚酮的制备 (DC61)

将 4-硝基苄溴替换成 3-氟苄溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得目 标产物 DC61 , 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.28 (m， 1H), 7.17-7.24 (m， 3H), 6.96(m， 1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.25-3.37(m, 3H), 2.83-2.93(m, 2H), 2.53-2.71(m, 1H), 2.28-2.48(m, 1H), 2.10-2.26(m, 1H), 2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 441 (M+).

实施例 46 2- {3-氟 -[8-(2，3，4，5，6-五氟苄基)] 8-氮杂双环 [3.2. 1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2,3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC68)

将 4-硝基苄溴替换成 2，3，4，5，6-五氟苄基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施 例 32,得目标产物 DC68 ,收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.17 (s， 1H), 6.86 (s， 1H)，

3.96 (s， 3H), 3.91 (s， 3H), 3.71(s, 2H), 3.32-3.36(m, 3H), 2.84-2.91(m, 2H), 2.54-2.71(m, 1H)， 2.09-2.26(m, 4H)， 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 513 (M ⁺ ).

实施例 47 2- {3-氟 -[8-(3-甲基苄基)] 8-氮杂双环 [3.2. 1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二 氢 -1-茚酮的制备 (DC69)

将 4-硝基苄溴替换成 3-甲基苄基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得目标产物 DC69, 收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.17-7.26 (m， 3H), 7.17 (s， 1H)， 7.10(m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.28-3.33(m, 3H), 2.88-2.94(m, 2H), 2.52-2.71(m, 1H)， 2.18-2.48(m, 1H)， 2.36(s, 3H), 2.18-2.35(m, lH),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.79(m, 4H); LRMS (EI) m/z 437 (M+).

实施例 48 2- {3-氟 -[8-(3-三氟甲基基苄基)] 8-氮杂双环 [3.2. 1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基

-2,3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC70)

将 4-硝基苄溴替换成 3-三氟甲基基苄基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施 例 32,得目标产物 DC70,收率 80% 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.68(s, 1H), 7.6 l(m, 1H)， 7.49 (m， 1H), 7.44(m, 1H), 7.17 (s， 1H), 6.87 (s， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.91 (s， 3H), 3.73(s, 2H), 3.31-3.33(m, 1H), 3.25(s, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.52-2.71(m, 1H), 2.18-2.48(m, 1H)，

2.18-2.35(m, lH),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.79(m, 4H); LRMS (EI) m/z 491 (M+).

实施例 49 2- {3-氟 -[8-(2，3，5-三氟苄基)] 8-氮杂双环 [3.2.1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC75)

将 4-硝基苄溴替换成 2，3，5-三氟苄基溴，其余所需原料、试剂及� �备方法同实施例 32， 得目标产物 DC75 ,收率 80% NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.28 (s, 1H)， 7.17 (s, 1H)， 6.95(m，

1H), 6.86 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.25-3.37(m, 1H), 3.25(s, 2H), 2.53-2.68(m, 2H), 2.50-2.71 (m， 1H), 2.28-2.48 (m， 1H), 2.19-2.30(m, lH),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 477 (M+).

实施例 50 2- {3-氟 -[8- (联苯 -4-甲基) ]8-氮杂双环 [3.2. 1 ]辛烷 -3-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二 氢 -1-茚酮的制备 (DC76) 将 4-硝基苄溴替换成联苯 -4-甲基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 32， 得目标产物 DC76, 收率 80%。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.52-7.6 l(m， 4H)， 7.52-7.56(m, 2H), 7.44(t, 2H), 7.34(t, 2H), 7.17 (s， 1H), 6.86 (s， 1H), 3.96 (s， 3H), 3.91 (s， 3H), 3.76(s, 2H), 3.32-3.37(m, 3H), 2.88-2.98(m, 2H), 2.50-2.71 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 2.19-2.30(m, lH),2.07-2.13(m, 3H), 1.71-1.86(m, 4H); LRMS (EI) m/z 411 (M+).

实施例 51 2-[(l-苯甲酰基 -4-氟哌啶基)甲基] -5，6-二甲氧基 -2，3-二氢 -1-茚酮的制备 (DC23) 将 4-硝基苄溴替换成苯甲酰氯， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得目标 产物 DC23。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 8.03 (m， 2Η), 7.63-7.70 (m， 3H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 6H)， 3.34-3.67(m, 5H)， 2.58-2.83 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 499 (M+).

实施例 52 2-{4-氟 -[1-(2-氰基苄)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮盐酸盐的制 备 (DC37)

将化合物 DC3溶入小量二氧六环中， 加入盐酸二氧六环溶液搅拌， 析出白色固体， 抽滤， 干燥得产物 DC37。 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.65 (m, 1Η), 7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.28-3.34(m, 1H)，

2.67-2.91(m, 4H)， 2.39-2.51 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.62-2.03(m, 4H); LRMS (EI) m/z 422 (M ⁺ ).

实施例 53 2-{4-氟 -[1-(3-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮盐酸盐的制 备 (DC38)

将化合物 DC21溶入小量二氧六环中， 加入盐酸二氧六环溶液搅拌， 析出白色固体， 抽滤， 干燥得产物 DC38 o 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.26-7.28 (m， 1Η), 7.17 (s, 1H), 7.07 (t， 2H), 6.63 (t， 1H), 6.86 (s， 1H), 3.98 (s， 3H), 3.90 (s， 3H), 3.54(s, 2H), 3.30-3.36(m, 1H)， 2.80-2.90(m, 2H), 2.70(t, 2H), 2.39-2.45 (m， 3H), 1.91-2.02(m, 1H)， 1.75-1.90(m, 2H), 1.62-1.65(m, 2H); LRMS (EI) m/z 415 (M ⁺ ).

实施例 54 2-{4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二乙氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备

(DC77)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氟苄溴， 5，6-二甲氧基茚酮替换成 5，6-二乙氧基茚酮， 其余所 需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC77。 NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.28 (m,3H), 4.09(m， 4H)， 3.66 (s, 2H), 3.37(m,lH), 2.58(m, 2H), 1.72-2.14(m, 4H), 1.52-1.64 (m, 6H), 1.32(m, 6H); LRMS (EI) m/z 443(M ⁺ ). 实施例 55 2-{4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二丙氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC78)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氟苄溴， 5，6-二甲氧基茚酮替换成 5，6-二丙氧基茚酮， 其余所 需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 得目标产物 DC78。 NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.25 (m,3H), 4.03(m, 4H)， 3.66 (s, 2H), 3.37(m,lH), 2.58(m, 2H),

1.82-2.14(m, 4H)， 1.62-1.74 (m， 10H), 0.90(m， 6H); LRMS (EI) m/z 471(M+)。

实施例 56 2-{4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二 (乙氧基甲氧基) -2，3 -二氢 -1-茚酮的 制备 (DC79)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氟苄溴， 5，6-二甲氧基茚酮替换成 5，6-二 (乙氧基甲氧基)茚酮， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1，得目标产物 DC79。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.21 (m,3H), 6.03(s, 4H)， 3.66 (s， 2H), 3.37-3.50(m, 5H)， 2.58(m, 2H), 1.62-2.14(m, 4H), 1.62-1.74 (m, 4H),1.10(m, 6H); LRMS (EI) m/z 503(M+)。

实施例 80 2-{4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 5，6-二 (三氟乙氧基 )-2，3-二氢 -1-茚酮的制备 (DC 103)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氟苄溴， 5，6-二甲氧基茚酮替换成 5，6-二 (三氟乙氧基)茚酮， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1，得目标产物 DCK ^H NMR CCDCls, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.21 (m,3H), 4.46(m， 4H)， 3.66 (s, 2H), 3.37(m,lH), 2.58-2.83(m, 2H), 1.62-2.24(m, 4H)， 1.56-1.62 (m， 6H); LRMS (EI) m/z 551(M+).

实施例 81 2-{4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 5，6-二 (三氟甲氧基 )-2，3-二氢 -1-茚酮的制备 (DC 104)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氟苄溴， 5，6-二甲氧基茚酮替换成 5，6-二 (三氟甲氧基)茚酮， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1，得目标产物 DC104。1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.04-7.21 (m,3H), 3.66 (s, 2H), 3.37(m,lH), 2.58-2.83(m, 2H), 1.62-2.24(m, 4H)， 1.56-1.62 (m， 6H); LRMS (EI) m/z 487(M ⁺ ).

实施例 82 2-{4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6-二 (2，2-二氟乙氧基) -2，3-二氢小茚酮的 制备 (DC105)

将 4-硝基苄溴替换成 2-氟苄溴， 5，6-二甲氧基茚酮替换成 5，6-二 (2,2-二氟乙氧基)茚酮， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1，得目标产物 DClOS ^H NMR CCDCls, 400 MHz) δ 7.48-7.56(m, 3H), 7.04-7.21 (m,3H), 5.56(m， 2H), 4.46(m， 4H)， 3.66 (s， 2H), 3.37(m,lH), 2.58-2.83(m, 2H), 1.62-2.24(m, 4H)， 1.56-1.62 (m， 6H); LRMS (EI) m/z 515(M ⁺ ). 实施例 83 2-{4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二氯 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC106) 将 4-硝基苄溴替换成 2-氟苄溴， 5，6-二甲氧基茚酮替换成 5，6-二氯茚酮， 其余所需原 料、试剂及制备方法同实施例 1，得目标产物 DC 106。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.48-7.56 (m,3H), 7.10-7.21(m, 2H), 3.66 (s， 2H), 3.37(m,lH), 2.58-2.83(m, 2H), 2.24(m, 4H), 1.56-1.62 (m, 6H); LRMS (EI) m/z 423(M ⁺ ).

实施例 84 2-{2-羧基 -4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二氯 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC 107)

将 Boc-哌啶酮替换为 2-羧基甲酯 -Boc-哌啶酮， 4-硝基苄溴替换为 2-氟苄溴， 其余所 需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 制得目标产物 DC107。 1H NMR CCDCl ₃ , 400 MHz) 3 7.48-7.56 (m,3H), 7.04-7.2 l(m, 3H), 3.83 (s, 6H)， 3.68(s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.37 (m， 1H)， 3.07

(m, 1H), 2.41-2.83(m, 4H)， 1.56-1.85(m， 6H); LRMS (EI) m/z 473(M ⁺ ).

实施例 85 2-{2-羧基 -4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二氯 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC 108)

将化合物 DC107溶入四氢呋喃和水 (1 : 1体积比)， 加入 2当量的 NaOH水溶液， 回 流过夜， 酸化， 乙酸乙酯萃取，干燥， 纯化得目标产物 DC108。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m,3H), 7.04-7.2 l(m, 3H), 3.83 (s， 6H)， 3.62 (s， 2H), 3.37 (m， 1H)， 3.07 (m， 1H)， 2.41-2.83(m, 4H)， 1.56-1.85(m, 6H); LRMS (EI) m/z 459(M ⁺ ).

实施例 86 2-{2-甲基 -4-氟 -[1-(2-氟苄基)]哌啶 -4-甲基 }-5，6 -二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制 备 (DC 109)

将 Boc-哌啶酮替换为 2-甲基 -Boc-哌啶酮， 4-硝基苄溴替换为 2-氟苄溴， 其余所需原 料、 试剂及制备方法同实施例 1， 制得目标产物 DC109。 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.48-7.56 (m， 3Η), 7.10-7.12 (m， 3H), 3.83 (s， 6H)， 3.62 (s， 2H), 3.37 (m， 1H), 2.41-2.83(m, 5H)， 1.46-1.56 (m， 6H)， 1.12 (m， 3H); LRMS (EI) m/z 473(M ⁺ ).

实施例 87 2-{2-[4-氟小 (2-氟苄基)哌啶 -4-基]乙基 5，6-二甲氧基 -2，3 -二氢小茚酮的制备 (DC 110)

将 4-硝基苄溴替换为 2-氟苯乙基溴， 其余所需原料、试剂及制备方法同实施例 1， 制 得目标产物 DCl lOo 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.54-7.57 (m， 3Η), 7.04-7.27 (m， 3H), 3.83 (s, 6H)， 3.37 (m， 1H), 2.58-2.69 (m， 6H)， 2.24 (m， 4H)， 1.56-1.62 (m， 6H); LRMS (EI) m/z 429(M ⁺ ).

实施例 88 2-((4-氟 -1-苯乙基哌啶 -4-基)甲基) -5，6-二甲氧基 -2，3 -二氢 -1-茚酮的制备 (DC111) 将 4-硝基苄溴替换为苯乙基溴， 其余所需原料、 试剂及制备方法同实施例 1， 制得目 标产物 DClll o 1H NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ 7.54 (s， 1H), 7.27-7.40 (m， 5H)， 7.04 (s， 1H)， 3.83 (s， 6H)， 3.37 (m， 1H), 2.58-2.69 (m， 6H)， 2.24 (m， 4H)， 1.56-1.62 (m， 6H); LRMS (EI) m/z 411 (M ⁺ ). 药理活性试验实施例

实验实施例 1

通过实验测定通式 I化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑� �作用，操作可参考 Biochem. Pharmacol. 1961， 7, 88-95和 Acta pharmacologica Sinica 1999， 20, 141-5。实验数据 如表 1所示。

样品处理： 所有样品均用 100%DMSO配成 10— ² mol/L溶液。微量法用 10— ² mol/L溶 液， 取 Ι μΙ^做单管， 反应终浓度为 4x 10— ⁵ mo 1/L。

溶剂对照： 微量法用 0.4% DMSO, 测得样品抑制率已扣除溶剂影响。

阳性对照： 微量法 Hup A， 反应终浓度为 1.65x 10— ⁶ mol/L。

乙酰胆碱酯酶酶原： 大鼠皮层酶原。

丁酰胆碱酯酶原： 大鼠血清

表 1. 化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制 作用

SCS80/CT0ZN3/X3d .8SC90/M0Z OAV DC45 97.19 ― 82.56 ― 3.80 4.89 38.77

DC47 75.33 ― 7.63 ― 5.35 6.58 38.77

DC48 77.3 ― ― 4.98 4.56 90.58

DC50 83.75 ― 0.00 ― 3.47 4.72 65.07

DC51 85.08 ― 15.26 ― 4.48 5.62 38.77

DC52 93.80 ― 0.73 ― 4.85 4.42 90.58

DC54 90.3 ― ― ― 4.48 5.62 38.77

DC57 96.75 ― 1017 ― 4.12 5.11 38.77

DC59 86.12 ― 69.03 ― 3.65 4.75 38.77

DC60 95.13 ― 64.31 ― 3.80 4.89 38.77

DC61 96.75 ― 61.04 ― 3.80 4.89 38.77

DC68 93.80 ― 4.0 ― 4.44 5.26 38.77

DC69 97.49 ― 58.86 ― 4.13 5.25 38.77

DC70 76.51 ― 0.09 ― 4.57 5.64 38.77

DC75 72.53 ― 13.53 ― 4.12 5.11 38.77

DC76 85.3 ― ― ― 5.32 6.64 38.77

DC77 97.09 0.90 72.0 ― 4.2 5.64 38.77

DC78 95.04 0.96 71.0 ― 5.18 6.70 38.77

DC79 93.05 1.86 75.0 ― 4.45 4.77 57.23

DC 103 92.04 0.86 70.0 ― 5.49 6.17 38.77

DC 104 98.02 0.76 71.8 ― 4.95 5.48 38.77

DC 105 98.14 0.99 61.5 ― 4.18 5.73 38.77

DC 106 70.05 500.02 88.0 ― 4.9 6.09 20.31

DC 107 76.03 23.0 75.6 ― 3.21 4.39 65.07

DC108 82.49 9.96 71.58 ― 2.95 2.50 76.07

DC 109 88.44 10.90 76.62 ― 3.85 5.10 38.77

DC110 88.55 12.32 66.30 ― 3.65 4.58 38.77

DCl l l 92.44 1.96 71.58 ― 3.81 4.72 38.77 注:化合物的物理化学属性 (LogP、CLogP和 tPSA的值为 ChemOffice软件包中的 Chemdraw 软件预测数值。 "一 "： 代表未测定。 结论： 在生物活性评价中， 我们选用上市药物 E2020作为阳性对照， 其乙酰胆碱酯 酶抑制率为 77%， IC _5Q 值为 2.0 nM。 从上表已经获得的数据可以看出， 新合成的绝大部 分化合物百分抑制率要优于阳性对照化合物 E2020, 其中抑制率大于 90%的就达到近 30 个， 远高于 E2020; 其中多个化合物对乙酰胆碱酯酶的的 IC _5Q 值小于 1 nM， 明显优于阳 性对照药 E2020 (IC _5Q 为 2 nM) o 且该类化合物的物理化学属性 (LogP、 CLogP和 tPSA 等)跟阳性药相当， 也具有良好成药性。

实验实施例 2

测定部分通式 I所示化合物对小鼠急性毒性， 其数据表 2所示。

样品处理： 送样时未溶， 加 5 %DMSO充分震荡使其溶解， 再加 1%助溶剂 EL (聚氧 乙烯蓖麻油)， 其余体积用水补足， 配成 10 mg/ mL， 样品为悬浊液。实验动物： KM小鼠、 22-29 g、 雌雄各半

实验方法： 小鼠随机分组。 分别口服给予测试化合物 DC 19禾 B DC20 100 mg/kg (溶剂 对照组给等量的 5%DMSO和 1% EL溶液)， 给药后观察小鼠有无出现明显不良反应或死 亡现象。 表 2. 化合物对小鼠急性毒性

组 别 性别 动物 剂 量 反应症状

只数 (mg/kg)

溶剂对照 雄 1 1 正常

雌 1 1 正常

DC19 雄 1 100 7 min肌无力、 自发活动减少， 30 mil 1泪液分

泌、 不动， 给药 3h后死亡

雌 1 100 30 min出现眯眼

DC20 雄 1 100 6 min肌无力、 自发活动减少， 15 mil 1泪液分

泌、 唾液分泌， 不动， 24h观察死亡

雌 1 100 8 min肌无力、 泪液分泌、 唾液分泌，

20 min出现肌颤， 不动 实验结论： 给予高剂量的样品后观察， 各组小鼠出现一定的乙酰胆碱酯酶抑制剂必 有的肌无力、泪液分泌、 唾液分泌等现象， 这说明本申请的化合物能够通过血脑屏障， 作 用于脑内乙酰胆碱酯酶， 从而可以发挥治疗老年痴呆的作用。

实验实施例 3

测定部分通式 I所示化合物和多萘哌齐 (Donepezil, 阳性对照， 购自 sigma公司） 对 小鼠皮层及海马乙酰胆碱酯酶体内抑制作用。

样品处理： 送样时未溶， 加 5 % DMSO充分震荡使其溶解， 再加 1 %助溶剂 EL (聚氧 乙烯蓖麻油)， 其余体积用水补足， 配成 10 mg/ mL， 再逐步稀释至 0.3 mg/mL、 1 mg/mL、 3 mg/mL, 样品为悬浊液。 按 0.1〜mL/10 g体积体重口服给药， 溶剂对照组口服等量的 5%DMSO和 1% EL溶液。

实验材料和方法：

(1)乙酰胆碱酯酶酶原： 小鼠皮层及海马酶原。 小鼠口服给药 l h后， 断头处死后取出 大脑并在冰上迅速剥离海马及皮层，皮层加入 冰冷的 75 mM PBS匀浆制成 30倍组织匀浆 液，海马加入冰冷的 75 mM PBS匀浆制成 40倍组织匀浆液，最后加入 1/10体积的 OMPA 置于冰上待测。

(2)测试方法： 样品加入含有 (PBS， H ₂ 0， S-ACh, DTNB)的反应体系中， 除空白管外 其余各管加入适量酶， 室温反应 20分钟后， 各管加 SDS终止反应， 空白管加适量酶。 用 紫外可见分光光度计测各管吸光值 (OD440nm：)。

表 3. 体内乙酰胆碱酯酶活性测定结果

剂量 乙酰胆碱酯酶活性 （％)

mi 动物只数

(mg/kg) 皮层酶原 海马酶原

溶剂对照 1 4 100.00 ± 4.73 100.00 ± 4.72 多萘哌齐 10 4 73.50 ± 7.50 * 64.91 ± 6.82**

DC20 0.3 4 85.33 ± 2.72 * 84.53 ± 5.98

1 4 77.98 ± 4.67 * 80.24 ± 1.90 **

3 4 57.05 ± 8.04 ** 49.88 ± 6.53 **

10 4 33.98 ± 4.88 ** 34.38 ± 2.48 ** 注： 表格中数值为皮层及海马乙酰胆碱酯酶的活性 。 溶剂对照组活性设为 100 %， 其余各 组与溶剂对照组相比的百分值 (Mean±SEM)， *P < 0.05 (与溶剂对照组相比）、 **P < 0.01

(与溶剂对照组相比）。 实验结论： 化合物 DC20 0.3 mg/kg、 1 mg/kg、 3 mg/kg、 10 mg/kg皮层的乙酰胆碱酯 酶的活性为分别为 85.33 %、 77.98 %、 57.05 %及 33.98 %， 与溶剂对照组比分别抑制了 14.67 %、 22.02%、 42.95 %及 66.02 %; DC20 0.3 mg/kg、 1 mg/kg、 3 mg/kg、 10 mg/kg海 马的乙酰胆碱酯酶的活性为分别为 84.53 %、 80.24 %、 49.88 %及 34.38 %， 与溶剂对照组 比分别抑制了 15.47 %、 19.76 %、 50.12 %及 65.62 %。

DC20在 1 mg/kg、 3 mg/kg, 10 mg/kg剂量时对小鼠皮层及海马乙酰胆碱酯酶均� ��显 著性抑制作用。

其中， 1 mg/kg的 DC20对小鼠皮层及海马的 AChE的抑制与 10 mg/kg 的阳性对照药 Donepezil相当。 因此， 化合物 DC20整体活性明显优于 Donepezil。

实验实施例 4

测定部分通式 I所示化合物单体（R-构型和 S-构型）和多萘哌齐（阳性对照）对小鼠 皮层及海马乙酰胆碱酯酶抑制作用。

样品处理： 加 5 % DMSO充分震荡使其溶解， 再加 1 %助溶剂 EL (聚氧乙烯蓖麻油)， 其余体积用水补足， 配成 10 mg/ml, 再逐步稀释至 1 mg/ml、 0.1 mg/ ml。 按 0.1 ml/10 g 体积体重口服给药， 溶剂对照组口服等量的 5%DMSO和 1% EL溶液。

实验材料和方法：

( 1 ) 乙酰胆碱酯酶酶原： 小鼠皮层及海马酶原。 小鼠口服给药 1 h后， 断头处死后 取出大脑并在冰上迅速剥离海马及皮层，皮层 加入冰冷的 75 mM PBS匀浆制成 30倍组织 匀浆液， 海马加入冰冷的 75 mM PBS匀浆制成 40倍组织匀浆液， 最后加入 1/10体积的 OMPA置于冰上待测。

( 2 ) 测试方法： 样品加入含有 （PBS， H20, S-ACh, DTNB ) 的反应体系中， 除空 白管外其余各管加入适量酶， 室温反应 20分钟后， 各管加 SDS终止反应， 空白管加适量 酶。 用紫外可见分光光度计测各管吸光值 （OD440nm)。

实验结果：

表 4

剂量 动物 乙酰胆碱酯酶活性 （％)

组别

( mg/kg) 只数 皮层 -R 海马 -R

溶剂对照 I 4 100.00 ± 0.81 100.00 ± 6.1 1 多萘哌齐 10 4 78.06 ± 6.01 * 76.81 ± 4.22 *

DC20-R 10 4 38.36 ± 1 1.44 36.66 ± 6.23 ** 1 4 66.30 ± 7.81 ** 63.84 ± 5.76 **

DC20-S 10 4 68.94 ± 8.94 * 65.94 ± 5.02 **

1 4 94.51 ± 10.03 86.19 ± 4.84 表格中数值为皮层及海马乙酰胆碱酯酶的活性 。溶剂对照组活性设为 100 %， 其余各 组与溶剂对照组相比的百分值（Mean士 SEM)， * P < 0.05 (与溶剂对照组相比）、 ** P < 0.01 (与溶剂对照组相比）。

实验结论：

化合物 DC20-R 10 mg/kg、 1 mg/kg皮层的乙酰胆碱酯酶的活性为分别为 38.36 %、 66.30 %，与溶剂对照组比分别抑制了 61.64 %、 33.70 %；化合物 DC20-S 10 mg/kg 1 mg/kg 海马的乙酰胆碱酯酶的活性为分别 36.66 %、 63.84 %， 与溶剂对照组比分别抑制了 63.34 %、 36.16 %。 DC20-R 10 mg/kg、 1 mg/kg对小鼠皮层及海马乙酰胆碱酯酶均有显著� ��抑 制作用。

化合物 DC20-S 10 mg/kg, 1 mg/kg皮层的乙酰胆碱酯酶的活性为分别为 68.94 %、 94.51 %，与溶剂对照组比分别抑制了 31.06 %、 5.49 %；化合物 DC20-S 10 mg/kg 1 mg/kg 海马的乙酰胆碱酯酶的活性为分别为 65.94 %、86.19 %，与溶剂对照组比分别抑制了 34.06 %、 13.81 %。 DC20-S 10 mg/kg对小鼠皮层及海马乙酰胆碱酯酶均有显著� ��抑制作用。