CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una formulación de Ivermectina en solución oral para suministro en gotas. Particularmente, la presente invención se refiere a una formulación de Ivermectina en solución oral para la administración en gotas, que permite la correcta absorción en medios acuosos gastrointestinales, posibilitando que el medicamento puede ser consumido en cualquier momento. La Ivermectina, como activo insoluble, según la invención se puede formular en una solución líquida sin comprometer su estabilidad y sin la formación de impurezas. Por tanto, la invención comprende una formulación que incluye Ivermectina en un medio lipídico que incluye un co-solvente y un antioxidante en combinación con un solvente oleoso para conformar una solución oral de suministro en gotas.

El campo de la invención está relacionado con mejorar la biodisponibilidad de fármacos insolubles tal como la Ivermectina para su entrega en formas orales en solución en gotas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La molécula de la Ivermectina es compleja y difícil de formular. Esto debido a sus características fisicoquímicas sujetas a degradarse por hidrólisis, oxidación, medio acido, medio alcalino, luz y temperatura para diseñar una composición estable en solución para administración oral en gotas. i La Ivermectina es util para controlar y tratar un amplio espectro de infecciones causadas por nematodos parásitos (lombrices intestinales) y artrópodos (insectos, garrapatas y ácaros) que afectan al ganado y los animales domésticos. Los efectos de este tipo de parásitos pueden ser graves. Por ejemplo, las garrapatas son responsables de la transmisión y propagación de muchas enfermedades humanas y animales en todo el mundo. Las garrapatas de mayor importancia económica incluyen Boophilus, Rhipicephalus, Ixodes, Hyalomma, Amblyomma y Dermacentor. Son vectores de enfermedades bacterianas, virales, rickettsianas y protozoarias, y causan parálisis y toxicosis por garrapatas. Incluso una sola garrapata puede causar parálisis como consecuencia de inyectar su saliva en su huésped durante el proceso de alimentación. Las enfermedades transmitidas por garrapatas generalmente se transmiten por garrapatas de múltiples huéspedes. Estas enfermedades, incluidas la babesiosis, la anaplasmosis, la teileriosis y el agua del corazón, son responsables de la muerte y/o el debilitamiento de un gran número de animales domésticos y de alimentación en todo el mundo. En muchos países templados, las garrapatas Ixodid transmiten el agente de una enfermedad debilitante crónica, la enfermedad de Lyme, de la vida silvestre al hombre. Además de la transmisión de enfermedades, las garrapatas son responsables de grandes pérdidas económicas en la producción ganadera. Las pérdidas son atribuibles no sólo a la muerte, sino también al daño de las pieles, la pérdida de crecimiento, la reducción de la producción de leche y la reducción de la calidad de la carne.

Aunque la Ivermectina es un agente antiparasitario de amplio espectro aprobado por la FDA (González Canga et al., 2008), investigadores del Instituto de Descubrimiento de Biomedicina de la Universidad Monash de Melbourne en los últimos años han demostrado que la Ivermectina posee actividad antiviral contra una amplia gama de virus (Gotz et al. ., 2016; Lundberg et al., 2013; Tay et al., 2013; Wagstaff et al., 2012) in vitro. Originalmente identificado como un inhibidor de la interacción entre la protema mtegrasa (IN) del virus de mmunodeficiencia humana-1 (VIH-1 ) y el heterodímero a/pi importina (IMP) responsable de la importación nuclear de IN (Wagstaff et al., 2011 ), la ivermectina ha confirmado que inhibe la importación nuclear IN y la replicación del VIH-1 (Wagstaff et al., 2012). Se han informado otras acciones de la ivermectina (Mastrangelo et al., 2012), pero se ha demostrado que la ivermectina inhibe la importación nuclear del huésped (p. Ej. (Kosyna et al., 2015; van der Watt et al., 2016)) y virus, proteínas, incluido el antígeno de tumor grande (T-ag) del virus de los simios SV40 y la proteína no estructural 5 del virus del dengue (DENV) (Wagstaff et al., 2012, Wagstaff et al., 2011 ). Es importante destacar que se ha demostrado que limita la infección por virus de ARN como DENV 1 -4 (Tay et al., 2013), West Nile Virus (Yang et al., 2020), virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV) (Lundberg et al., 2013). ., 2013) e influenza (Gotz et al., 2016), y se cree que esta actividad de amplio espectro se debe a la dependencia de muchos virus de ARN diferentes en IMPa / pi durante la infección (Caly et al., 2012; Jans et al. , 2019). De manera similar, se ha demostrado que la ivermectina es eficaz contra el virus ADN de la pseudorrabia (PRV) tanto in vitro como in vivo, y el tratamiento con ivermectina aumenta la supervivencia en ratones infectados con PRV (Lv et al., 2018). La Ivermectina también ha demostrado tener actividad antiviral frente al agente causante de la pandemia actual de COVID-19, el SARS-CoV-2, este es un virus de ARN de sentido positivo de cadena simple que está estrechamente relacionado con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV). Los estudios sobre las proteínas del SARS-CoV han revelado un papel potencial de IMPa / pi durante la infección en el cierre nucleocitoplasmático dependiente de la señal de la proteína nucleocápsida del SARS-CoV (Rowland et al., 2005; Timani et al., 2005; Wulan et al., 2015), que puede afectar la división de la célula huésped (Hiscox et al., 2001 ; Wurm et al., 2001 ). Además, se ha demostrado que la proteína accesoria del SARS- CoV ORF6 antagoniza la actividad antiviral del factor de transcripción STAT1 secuestrando IMPa / p1 en la membrana rugosa ER / Golgi (Frieman et al., 2007). En conjunto, estos informes sugirieron que la actividad inhibidora del transporte nuclear de la Ivermectina puede ser eficaz contra el SARS-CoV-2 in vitro, causando una reducción de aproximadamente 5,000 veces en el ARN viral después de 48 horas.

Según dicho estudio, la Ivermectina se une al heterodímero lmpa/01 y lo desestabiliza, lo que impide que Impa / 1 se una a la proteína viral y evita que entre en el núcleo. Esto probablemente da como resultado una inhibición reducida de las respuestas antivirales, lo que conduce a una respuesta antiviral normal y más eficiente.

Todo este escenario revela nuevos escenarios de tratamiento asociados a la utilización de Ivermectina como medicamento eficaz en múltiples patologías.

La Ivermectina es un polvo cristalino blanco, ligeramente higroscópico. Prácticamente insoluble en agua. Por tanto, presenta un reto importante mejorar la biodisponibilidad de fármacos insolubles tal como la Ivermectina mediante sistemas para su entrega oral, tópica, sólidos e inyectables.

Es conocido dentro del estado de la técnica, que la ingesta de medicamentos que incorporen Ivermectina en soluciones acuosas no debe ser administrada de manera concomitante con alimentos pues se dificulta su absorción y por ende su actividad en la diana de acción.

La técnica reporta que la Ivermectina es administrada vía oral a través de soluciones acuosas, tabletas y también por vía tópica se reportan algunas cremas.

La técnica revela formas liquidas inyectables tales como la referenciada en la patente de Estados Unidos US5788978 de Passeron et al., donde se define una composición de Ivermectina inyectable que tiene una velocidad de liberación programable y que proporciona múltiples picos de concentración de Ivermectina activa para producir una secuencia de pulsos de liberación de Ivermectina en la sangre de ganado y caballos. La composición comprende una solución de 0,2% -10% p/p de Ivermectma en un disolvente seleccionado entre propilenglicol y una mezcla de caprilato, caproato y caprato de glicerilo, tales como glicéridos de ácidos caproico, caprílico y cáprico en partes iguales. La solución se utiliza como vehículo para suspender microesferas de 100 nm-200 pm de diámetro de un polímero degradable que contiene entre 0,5% y 50% de Ivermectina. Las microesferas se pueden formar a partir de ácido poliláctico, ácido poliglicólico o un copolímero de ácido poliláctico-poliglicólico. El sistema programadle de liberación de múltiples pulsos también puede obtenerse con una matriz biodegradable seleccionada entre polímeros naturales endurecibles, como gelatina o albúmina, además de los copolímeros de ácidos láctico y glicólico. Los polímeros pueden someterse a un proceso de endurecimiento para aumentar la resistencia a agentes biológicos, por ejemplo, una solución de glutaraldehído o alumbre o calentando las proteínas hasta la temperatura de coagulación. En una realización, se tratan microesferas de gelatina cargadas con Ivermectina en una solución acuosa de glutaraldehído al 25% durante 24 horas y luego se suspenden en el disolvente. Otra realización incluye una suspensión de microesferas cargadas con Ivermectina de copolímero DL-láctico-glicólico 1 :1. Esta relación de monómeros puede modificarse para mejorar la resistencia a la erosión. No obstante, esta forma liquida no es posible encapsular debido a los excipientes utilizados, así como los surfactantes y co-surfactantes, donde tal y como esta expresado es de pobre absorción y por tanto baja biodisponiblidad en el aparato digestivo.

La patente de Estados Unidos US 7754696 de Strobel Michael, ilustra una solución estable y agradable de Ivermectina en agua para la medicación masiva de animales. La presente formulación no requiere el uso de alcohol bencílico y es estable indefinidamente en forma concentrada y hasta por 30 días cuando se mezcla con agua.

Frente a lo anteriormente descrito, es evidente que el estado del arte no revela composiciones en solución para administración en gotas que incorporen Ivermectma, lo anterior atiende a que el principio activo Ivermectina presenta grandes retos de formulación al ser una molécula compleja, cuyas características fisicoquímicas conllevan a que sea fácilmente degradable por hidrólisis, oxidación, medio ácido, medio alcalino, luz y temperatura; con lo cual se generan inconvenientes en cuanto a la estabilidad del producto y solubilidad; con efecto conexo en la biodisponibilidad.

La presente invención se incorpora como una alternativa óptima para la administración de Ivermectina que permite exactitud en la dosificación, adherencia del tratamiento por parte del paciente. Así mismo, la presente invención incorpora una solución oral para suministro en gotas de Ivermectina eficaz en cuanto a la rápida absorción y fácil deglución, con buena solubilidad del principio activo, controlando retos de estabilidad del producto y aumentando biodisponibilidad.

OBJETO DE LA INVENCIÓN.

Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es evitar las desventajas del arte previo. Particularmente, el objeto principal de la presente invención es crear una formulación de Ivermectina como activo insoluble en una solución líquida de eficaz biodisponibilidad.

Según la presente invención, el objeto principal de la invención es crear una formulación de Ivermectina en un medio lipídico para mejorar la liberación y solubilidad y por tanto aumentar su biodisponibilidad.

Es objeto de suma importancia para los científicos de formulación explorar el potencial de un sistema de administración en solución mediante la combinación de excipientes apropiados basados en parámetros críticos como, concentración del surfactante, la relación aceite/surfactante, tamaño fino de gotas de aceite y compatibilidad, lo que permite administrarse como una forma unitaria para la administración por via oral.

Otro objeto también importante son los mecanismos implicados para la mejora de la solubilidad y biodisponibilidad del activo sin comprometer la estabilidad y por ende la creación de impurezas.

La presente invención cumple estas necesidades y proporciona otras ventajas relacionadas.

Las características novedosas que se consideran como fundamento de la invención son expuestas en particular en las reivindicaciones adjuntas y las ventajas adicionales del mismo, se entenderán mejor sobre la descripción detallada siguiente con las modalidades preferidas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una formulación de Ivermectina en solución oral. Particularmente, la presente invención se refiere a una formulación de Ivermectina como activo insoluble en una solución líquida con una estabilidad optima y sin formación o presencia de impurezas para conformar una solución oral de suministro en gotas. La invención está relacionada con mejorar la biodisponibilidad de fármacos insolubles tal como la Ivermectina para su entrega en formas orales en gotas.

Particularmente, el principio activo de Ivermectina es complicado y difícil de formular, debido a que es afectada por el entorno tanto interno como externo, tal como la luz, el calor, la humedad y en la forma como lo afectan los ácidos gastrointestinales adicionando que es una molécula insoluble en agua.

Para tal efecto, la formulación de la invención está diseñada mediante un sistema de entrega de fármacos basada en lípidos cuyos excipientes controlan la formación de impurezas y su elección define su liberación y solubilidad para una eficaz biodisponibilidad. En consecuencia, la invención fue desarrollada a partir de un sistema que utiliza una micro emulsión lograda por medios químicos.

Se selecciona un sistema para entrega del activo basada en lípido sin surfactante, constituido por un vehículo oleoso, un cosolvente hidrofílico y un antioxidante, para influenciar la solubilidad total del activo pobremente soluble y promover su biodisponibilidad. Esto además de edulcorante y saborizante.

La formulación según la invención comprende un activo insoluble tal como la Ivermectina en combinación con excipientes tales como un solvente, un edulcorante, un saborizante, un antioxidante y un vehículo oleoso basados en triglicéridos de cadena media.

Según la presente invención, entonces la composición comprende el uso de triglicéridos de cadena media en una proporción de entre 80 y 90%, preferiblemente hasta un 87% de la composición. Sobre ese respecto, los inventores han encontrado que los triglicéridos de cadena media son excelentes solubilizantes para el principio activo.

La fase oleosa constituida por triglicéridos de cadena media al 95%, se selecciona por su rol en la solubilización de la Ivermectina y su alta polaridad y liberación. Con base en la invención se ha encontrado que los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, se hidrosolubilizan más rápido que los triglicéridos de ácidos grasos de cadena larga y ello se mide mediante un ensayo a nivel laboratorio (EHM) para hidrólisis utilizando NaOH que para los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media es de 14.9 mi NaOH frente a otros triglicéridos que requieren menos (mayor consumo de titulante = mayor grado de hidrólisis/lipólisis).

Este puede escogerse a partir de un triglicérido de cadena media (MCT) constituidos por ácidos grasos caprílico/cáprico/láurico. La fase oleosa como ingrediente importante en la formulación son ásteres de ácidos grasos de glicerol que contienen de 8 a 12 átomos de carbono y se seleccionan por su alta capacidad solvente de la Ivermectina y esta capacidad se decide principalmente por la concentración eficaz de grupos ester y por ser menos propenso a la oxidación debido a la ausencia de ácidos insaturados.

Adicionalmente, la incorporación de un antioxidante a la formulación propuesta en la presente invención impide o controla la oxidación de los componentes presentes, especialmente los aceites cuyas características fisicoquímicas los hacen más susceptibles a la degradación.

La formulación según la invención comprende un activo insoluble tal como la Ivermectina en combinación con excipientes tales como un solvente, un edulcorante, un saborizante, un antioxidante y un solvente oleosos basados en triglicéridos de cadena media.

Particularmente la formulación comprende una solución líquida que comprende Ivermectina en una cantidad de 0,5 a 1 ,2%, preferiblemente de 0,6% de la composición.

El vehículo según la presente invención comprende un solvente oleoso basado en triglicéridos de cadena media presentes en la composición en una cantidad de entre el 80 y 90% preferiblemente en el orden de 87%.

El solvente esta presente en la composición en una cantidad de entre el 10% y el 20%, preferiblemente alrededor del 14% y una proporción de 0,00001 % al 0,1% de un antioxidante.

El edulcorante puede comprender una cantidad de entre 0,5 y 1 % y el saborizante puede comprender entre el 1 y 2%.

Entre los solventes oleosos seleccionados para la composición de la presente invención se puede seleccionar a partir de aceite de canola, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite sésamo y aceite de soya. También puede basarse en solventes oleosos a partir de CAPTEX 300, Triglicéridos de Cadena Media (MCT) como por ejemplo: Migliol 810, Migliol 812.

Los solventes seleccionados para la presente invención comprenden por ejemplo un alcohol rectificado, con pureza mínima de 99,6% v/v tal como un alcohol etílico anhidro. El antioxidante es seleccionado a partir de Butilhidroxiamsol (BHA) Butilhidroxitolueno (BHT), propilgalato, sesamol, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ácido málico, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio, tocoferol y DL-alfatocoferol.

Por su parte, el edulcorante puede seleccionarse por ejemplo de sucralosa.

En relación a la digestibilidad, el vehículo oleoso que integra la solución oral en gotas, contiene el activo y permite mediante los ácidos grasos de cadena media de glicerol (MCFAs = C8 : 50-80% - C10 : 20-50% - C12: 3% = cadena de longitud de 8 a 12 átomos de C), generar una mayor digestibilidad para garantizar una adecuada bioaccesibilidad del compuesto bioactivo.

Respecto a la hidrólisis, los triglicéridos de cadena media son ésteres de ácidos grasos de glicerol y se hidrolizan rápidamente. Por su masa molar más pequeña (longitudes de cadena más cortas), no requieren la formación de quilomicrones para su absorción y transporte (EHM = Estimated Hydrolysis Maximum : 14.95 ml de NaOH consumidos in vitro en ensayo lipólisiis de triglicéridos de cadena media.

También se encontró que, en relación con la lipólisis, la vida media en segundos de triglicéridos de cadena media es de 3349 frente a otros como los de 715 de los mono-diglicérido de ácidos grasos de cadena media (principalmente cáprico).

Respecto a la digestión y absorción, los triglicéridos de cadena Mmedia son ésteres de ácidos grasos de glicerol y se digieren más rápidamente y los ácidos grasos de cadena media (MCFAs) liberados, se absorben directamente en el torrente sanguíneo a través del sistema portal de las microvellosidades intestinales porque son solubles en agua. Es destacar, que los triglicéridos de cadena media no estimulan las hormonas gastrointestinales y por tanto no requieren bilis o enzima pancreática, no requieren de formación de micelas antes de la absorción y se absorben dentro de la circulación portal ligada a la albúmina. Particularmente, no requiere de carnitina como transporte a la mitocondna y se almacenan poco en tejidos adiposos. La vida media en plasma es de aproximadamente 17 minutos, en comparación con 33 minutos para los triglicéridos de cadena larga y otros tipos de glicéridos.

Por tanto, con base en la invención, la composición lipídica oral está diseñada con la selección adecuada de un aceite de triglicérido de cadena media, un cosolvente hidrofílico y un antioxidante, para influenciar la absorción /digestibilidad del activo pobremente soluble en agua y facilitar la biodisponibilidad y bioactividad para la administración de la solución oral en gotas.

Principalmente, la formulación de Ivermectina en solución oral comprende Ivermectina en una cantidad de entre 0,5 a 1 ,2% en peso de la formula; una cantidad de solventes oleosos basados en triglicéridos de cadena media en una cantidad de entre 80 a 90%, preferiblemente de 87%; un co-solvente en una proporción de 10 a 20%, preferiblemente de 14%; un antioxidante en una cantidad 0,00001 % al 0,1 %; y, saborizantes y edulcorantes hasta completar la formulación.

Ejemplo 1 :

Según la presente invención se proporcionó un ejemplo de formulación de Ivermectina en solución oral para la administración en gotas, que permite la correcta absorción en medios acuosos gastrointestinales, posibilitando que el medicamento puede ser consumido en cualquier momento con base en la tabla 1 .

Tabla 1. Ejemplo 1. Es de tener en cuenta que la formulación en solución no-acuosa de Ivermectina debe tomarse antes de los alimentos. El medio lipídico propuesto según la presente invención facilita la absorción de los principios activos insolubles en agua y permite que el medicamento puede ser consumido en cualquier momento.

Sólo se han ilustrado a manera de ejemplo algunas modalidades preferidas de la invención. En este respecto, se apreciará que la formulación de Ivermectina en solución oral, así como los arreglos configurativos se puede escoger de una pluralidad de alternativas sin apartarse del espíritu de la invención según las siguientes reivindicaciones.

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