Weiter betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems (ZNS), bei denen GABA- uptake-Inhibitoren eine Rolle spielen, zum Beispiel von Epilepsie und Chorea Huntington.

Epilepsie stellt mit heute weltweit circa 50 Millionen betroffenen Patienten immer noch eine der häufigsten Erkrankungen des Gehirns dar. Aufgrund der großen Ver- schiedenartigkeit der Anfallsformen und eines bisher immer noch fehlenden ätiologi- schen Verständnisses beschränken sich die Therapieansätze bis heute auf eine Kontrolle der Symptome, wie zum Beispiel der Unterdrückung der Krampfanfälle.

Die Anfänge einer modernen Therapie gehen auf die Mitte des vergangenen Jahr- hunderts zurück, wo anorganische Bromide zur Behandlung von Epileptikern vorge- schlagen wurden. Erst 1912 wurde die antikonvulsive Wirkung von Phenobarbital entdeckt. Bald darauf wurde das erste Hydantoinderivat als Antiepileptikum eingesetzt. Das 1938 eingeführte Phenytoin, ein Hydantoinderivat, befindet sich ebenso wie Phenobarbitat noch heute im Handel und wird bei Grand Mal, einer primär generalisierten Anfallsform der Epilepsie, angewendet.

Ende der 60er Jahre wurde die Liste der Antiepileptika um die Gruppe der Benzodia- zepine erweitert. Als Beispiele seien hier das Diazepam und das Clonazepam genannt.

Die Wirkprinzipien der einzelnen Vertreter sind dabei höchst unterschiedlich. Es stellte sich aber heraus, das ein Hauptansatzpunkt die durch y-Aminobuttersäure (GABA) vermittelte Hemmung der Erregungsübertragung im ZNS darstellt.

Nach fast einem Jahrhundert rein empirischer Entwicklung der Antiepileptika ergaben sich erst in den letzten zwei Jahrzehnten, als man begann, die molekularbiologischen Zusammenhange zu verstehen, Methoden zur zielgerichteten Entwicklung von Antiepileptika.

In den 50er Jahren wurde die Entdeckung von GABA im Gehirn von Säugetieren und Menschen beschrieben, ohne dass man jedoch schon deren Funktion verstand. Zu dieser Zeit wurde erstmals angenommen, dass GABA im ZNS möglicherweise inhibitorische Funktionen ausübt. 1971 gelang es schließlich, das Vorkommen von GABA-Rezeptoren nachzuweisen. Heute differenziert man GABAA-und GABAB- Rezeptoren, wobei mittlerweile bekannt ist, dass der GABAA-Rezeptor ein lonenkanalprotein ist, das sich aus verschiedenen Untereinheiten zusammensetzt.

Bereits 1968 wurde ein hochaffines GABA-Transportsystem in Rattencortex- schnitten entdeckt, welches für die Wiederaufnahme (uptake) von in den synaptischen Spalt freigesetzem Neurotransmitter und damit für die Beendigung des Neurotransmittersignals sorgt. Die Isolierung eines solchen GABA-Transportproteins gelang erstmals 1978.

Nach neueren Untersuchungen kommen GABA-uptake-Proteine mit 0.1 % der Membranproteine relativ häufig im Nervensystem vor. Inzwischen konnten vier verschiedene Vertreter von Neurotransmitter-Transportproteinen durch Klonierung und heterologe Exprimierung nachgewiesen werden.

Der erste Vertreter dieser Familie, dessen Klonierung ausgehend von cDNA gelang, wurde als GAT-1 bezeichnet. Dieses Protein ist zugleich der erste Neurotransmitter- transporter, der erfolgreich kloniert und exprimiert wurde. Bereits kurze Zeit später erfolgte die Klonierung von humanem GAT-1.

1992 wurden zwei weitere Transportproteine identifiziert, die als GAT-2 und GAT-3 bezeichnet wurden. Von diesen konnte das GAT-3 Protein auch kioniert und exprimiert werden. GAT-2 dürfte im Gehirn von Säugetieren eine eher untergeordnete Rolle spielen. Es findet sich lediglich in der weichen Hirnhaut, sowie in der Leber. Neuronal konnte es bisher nicht nachgewiesen werden.

Bei den vierten Vertreter aus der Familie der uptake-Proteine handelt es sich um ein gemeinsames Transportsystem für Betain und GABA, das unter anderem in der Niere vorkommt und als BGT-1 bezeichnet wurde.

Bereits 1975 wurde bei Untersuchungen mit Nipecotinsäure, Guvacin und Arecaidin, Wirkstoffen aus der Bethelnuss (Areca catechu) die inhibierende Wirkung von Nipe- cotinsäure und Guvacin auf die Wiederaufnahme von GABA entdeckt. Mit den Kenntnissen über die Zusammenhänge bei der GABAergen Neurotransmission ergaben sich neue Strategien in der Therapie der Epilepsie. So ist es zum Beispiel möglich, die neuronale GABA-Transmission durch direkte GABA-Mimetika zu verstärken. GABA selbst ist hierfür nicht geeignet, da es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann. Ein Problem der direkten GABA-Mimetika ist, dass sich durch diese eine Toleranz ausbilden kann. Auch verstärken sie die GABAerge Neurotransmission in einer unspezifischen Weise ganz aligemein in den GABAergen Synapsen und nicht nur dort, wo Signale ankommen. Dabei stellen diejenigen Wirk- mechanismen einen besonders sinnvollen Therapieansatz dar, die die GABAerge Neurotransmission nur bei Ausschüttung des Transmitters verstärken. Dies kann einerseits durch eine Hemmung des Abbaus des Transmitters und andererseits durch eine Hemmung seiner Wiederaufnahme erreicht werden. Die Entwicklung entsprechender Hemmstoffe für die GABA-Wiederaufnahme hatte ihren Ausgangs- punkt bei den bereits erwähnten Verbindungen Nipecotinsäure und Guvacin. Diese können jedoch ähnlich wie GABA die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur sehr schlecht überwinden.

Inzwischen wurden einige Verbindungen in der Literatur beschrieben, die ZNS- gängig sind und zugleich eine beträchtliche Affinität gegenüber GABA-uptake- Proteinen aufweisen. Diese Verbindungen besitzen aber bisher alle nur eine hohe GAT-1-Selektivität, während Verbindungen, die GAT-3-selektiv sind, auch heute noch im wesentlichen fehlen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit ganz aligemein die Bereitstellung neuer GABA-uptake-Hemmstoffe und insbesondere die Bereitstellung von GABA- uptake-inhibitoren mit hoher Selektivität gegenüber GAT-3 (oder zumindest hoher Affinität gegenüber GAT-1). Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R'bis R7 unabhängig ausgewähit sind aus H, gegebenenfalls substituiertem CI-6- Alkyl, C2-6-Alkenyl und C2-6-Alkinyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Heteroaryl, OH, Halogen (insbesondere F und Cl), CN,OR, SR42, COR, COORr2, SOR¹², SO2R¹², NR¹³R14, CONR¹³R14, SO2NR¹³R14, wobei R¹³ und R14 unabhängig aus H und C1-3-Alkyl ausgewählt und R¹² für C1-6-Alkyl ; jeweils zwei von R' bis R7 unter Bildung eines 3-bis 6-gliedrigen Ringsystems, das auch ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, kombiniert sein können ; R'und R2 und/oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 durch eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe oder =O ersetzt sein können ; und jeweils zwei von R'bis R', die sich an benachbarten C-Atomen befinden, durch eine C-C-Bindung ersetzt sein können ; A¹ für (-CR8R9-)n, gegebenenfalls substituiertes C3-6-Cycloalkylen oder eine Kombination dieser Gruppierungen steht, wobei R8 und R9 unabhängig aus H, C1-6- Alkyl, Halogen, OH, OR¹² undNR'3R14 ausgewahit sind und für n> 2 R8 und R9 in jeder Gruppierung verschieden sein können und jeweils Gruppen aus R und R9 an benachbarten C-Atomen durch eine C-C-Bindung ersetzt sein können und sich zwischen zwei benachbarten Gruppierungen CR8R9 eine Gruppierung-O-oder-CO- befinden kann ; und wobei eines von R und R9 mit einem von Ra bis R7 unter Bildung einer 5-bis 7-gliedrigen Ringstruktur kombiniert sein kann ; und n = 0,1,2,3 oder 4 ist ; X für COOM oder eine Gruppe, die unter physiologischen Bedingungen in COOM umgewandelt werden kann, steht, wobei M H oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation darstellt ; A2 für (-CR10R1'-) m steht, wobei R10 undR"unabhängig ausgewahlt sind aus H, Ci.

2-Alkyl und Halogen ; wobei für m 2 2 die Gruppen R10 und R"in jeder Gruppierung verschieden sein können, sich zwischen zwei benachbarten Gruppierungen eine Gruppierung -O- oder -S- befinden kann und jeweils zwei Gruppen aus R10 und R'1 an benachbarten C-Atomen durch eine C-C-Bindung ersetzt sein können ; und wobei eines von Rlo und R"mit einem von R'bis R9 unter Bildung einer 5-bis 7-gliedrigen Ringstruktur kombiniert sein kann ; und m 1,2,3, oder 4 ist ; Z ausgewähit ist aus Y3CO, Y2C=CR15 und Y2C=N-O, wobei R15 für H,C1 3-Alkyl oder Halogen steht und die Gruppen Y unabhängig voneinander gegebenenfalls substi- tuiertes C6-12-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C2-5-Heteroaryl mit bis zu drei aus N, O und S ausgewähiten Heteroatomen darstellen, und die Gruppen Y durch eine kovalente oder durch Gruppierungen, ausgewählt aus-O-,-S-,-NH-, -O-,-CH=CH-,-CH=N-,-CH2-und-CH2CH2-, zwischen Atomen, die unterschiedlichen Gruppen Y angehören, verbunden sein können ; sowie die einzelnen Stereoisomere dieser Verbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammen- setzungen, die mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzi- pienten und mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten.

Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Verwendung der Verbindungen der allge- meinen Formel (I) zurHerstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krank- heiten, bei denen die Verstärkung der GABAergen Neurotransmission vorteilhaft ist, insbesondere von Epilepsie, Chorea Huntington und verwandten Störungen des ZNS gerichtet. Auch als Antikonvulsiva, Sedativa, Anxiolytika und Antidepressiva können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Erfoig eingesetzt werden.

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsformen derselben näher erläutert.

Bedeutungen der Reste R¹ bis R7: Der Ausdruck"gegebenenfalls substituiertes C1 6-Alkyl, C2Æ-Alkenyl und C2-6-Alkinyl" soll Gruppen repräsentieren, die unsubstituiert sind oder (bevorzugt einen oder zwei) Substituenten tragen, die insbesondere ausgewähtt sind aus OH, Halogen (ins- besondere F, Cl, Br und besonders bevorzugt F), CN, NO2 undOR¹². Bei den Substituenten kann es sich aber auch (und zusätzlich) um (gegebenenfalls substituierte) Aryl-oder Heteroarylreste (wie im folgenden näher definiert) handeln.

Als konkrete Beispiele für die soeben diskutierten Reste R'bis R'können Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, CH20CH3, CH20H, Benzyl und Phenethyl genannt werden.

"Gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl"schließt Arylgruppen mit vor- zugsweise 6 bis 12 C-Atomen und Heteroarylreste mit 5 bis 12 Ringgliedern, von de- nen bis zu drei Heteroatome sein können (im allgemeinen ausgewahlt aus N, O und S), ein. Diese Aryl-oder Heteroarylreste können unsubstituiert oder (mit vorzugsweise einem bis drei Substituenten) substituiert sein. Bevorzugte Beispiele für derartige Substituenten sind C1 3-Alkyl, C2 4-Alkenyl, OH, Halogen (insbesondere F, Cl, CN, NO2, OR und NR¹³R14. Als konkreteBeispiele können in diesem Zusammenhang Phenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, Pyranyl und entsprechende Reste genannt werden, die einem bis drei (vorzugsweise einen) Substituenten aus der Gruppe Methyl, Ethyl, CF3, Methoxy, Ethoxy, F, Cl, CN, NH2, Dimethylamino undDiethylamino tragen.

Wenn es sich bei R1 bis R7 um Halogen handelt, ist dieses Halogen vorzugsweise Fluor oder Chlor, besonders bevorzugt Fluor. Bevorzugt handelt es sich bei R', R2 und R7 nicht umHalogen, OR, SR und NR13R14, da in diesen Fällen die Möglichkeit einer Enamin-Bildung besteht.

Beim Rest R12 handelt es sich bevorzugt um C1 3-Alkyl, insbesondere um Methyl und Ethyl. R13 und R14 sind vorzugsweise identisch und stehen bevorzugt für Methyl und Ethyl. R13 und R'4 können jedoch auch eine Alkylengruppe bilden, was z. B. einen Pyrrolidinyl-oder Piperidinylrest zur Folge hätte.

In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sindR'bis R6 unabhängig ausgewähtt aus H, gegebenenfalls substituiertem C1 3-Alkyl, Halogen, OH, CN, gegebenenfalls substituiertem Phenyl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl mit fünf bis zehn Ringgliedern und einem oder zwei aus 0, N und S ausgewähtten Heteroatomen, und insbesondere aus Wasserstoff, C1 3-Alkyl und Phenyl. R7 steht bevorzugt für H. Ganz allgemein ist es bevorzugt, wenn nicht mehr als zwei und insbesondere nicht mehr als ein Rest aus R1 bis R7 von H verschieden ist. Von besonderem Vorteil kann es sein, wenn R¹ bis R7 alle bedeuten.

Jeweils zwei von R'bis R7 können auch unter Bildung eines 3-bis 6-gliedrigen Ring- systems (bevorzugt eines 5-oder 6-gliedrigen Ringsystems), das auch ein oder meh- rere (vorzugsweise ein oder zwei) Heteroatome enthalten kann, kombiniert sein. Bei den Heteroatomen handelt es sich bevorzugt um 0, N oder S. Weiter können R'und R2 und/oder R3 und R4 und/oder R5 und R6 durch eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe oder Oxo (=O) ersetzt sein. Bevorzugt ist, falls überhaupt, nur eine derartige Alkyliden-oder Oxogruppe am Ring anwesend. Die an der Alkylidengruppe gegebenenfalls vorhandenen Substituenten (vorzugsweise ein bis drei) sind bevorzugt diejenigen, die oben als Beispiele für Substituenten an Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylresten R'bis R'angegeben wurden. Schließlich können jeweits zwei von R'bis R7, die sich an benachbarten C-Atomen befinden, auch durch eine C-C-Bindung ersetzt sein. Dies führt der Anwesenheit von Doppel-bzw.

Dreifachbindungen im Ringsystem. In diesem Zusammenhang bevorzugt ist eine Doppelbindung zwischen der 3-und 4-Stellung des Pyrrolidingerüsts. Auch eine Pyrrol-Struktur verdient in diesem Zusammenhang Erwähnung.

Wenn A¹ für Kombination aus (-CR8R9-) n und (gegenenfalls substituiertem) C3-r,- Cycloalkylen steht, soll bedeuten, dass A'insbesondere Alkylen-Cycloalkylen, Cycloalkylen-Alkylen und Alkylen-Cycloalkylen-Alkylen darstellen Bevorzugt steht Ar für (-CR8R9-) n. Hinsichtlich der möglichen Bedeutungen von R und R9 kann auf die entsprechenden Eriäuterungen im Zusammenhang mit den Gruppen R'bis R7 oben verwiesen werden. Besonders bevorzugte Bedeutungen von R und Rg sind H und Ci-3-A) kyt, insbesondere Methyl. Vorzugsweise ist lediglich eines von R8 und R9 von H verschieden und besonders bevorzugt stellen beide Wasserstoff dar. n weist insbesondere den Wert 0,1 oder 2 auf, wobei 1 oder 2 bevorzugt wird. Im letztgenannten Fall sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Derivate der Essig- bzw. Propionsäure (für R8, R9 = H). Diese sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt.

Wenn A¹ für substituiertes C3-6-Cycloalkylen steht oder dieses umfasst, sind bevorzugte Beispiele für die Cycloalkylengruppe Cyclopropylen, Cyclopentylen und Cyclohexylen. Gegebenenfalls anwesende Substituenten sind bevorzugt aus C1 3-Alkyl, Halogen (z. B. F oder Cl) und OH ausgewählt.

Vorzugsweise trägt der Cycloalkylenrest jedoch keine Substituenten.

Wenn A'für (-CR8R9-) n steht oder dieses umfasst, können für n # 2 R8 und R9 sowohl untereinander als auch in jeder Gruppierung CR8R9 verschieden sein. Weiter können in diesem Fall jeweils Gruppen aus R8 und R9 an benachbarten C- Atomen durch eine C-C-Bindung ersetzt sein (was z. B. zu einem Derivat der Acrylsäure führen kann) und es kann sich zwischen zwei benachbarten Gruppierungen CR8R9 eine Gruppierung-O-oder-CO-befinden, wenngleich dies nicht bevorzugt ist. Schließlich kann eines von R8 und R9 (vorzugsweise an einem direkt an den Ring gebundenen Kohlenstoffatom befindlich) mit einem von R¹ bis R7 (bevorzugt R5, R6 oder R7) unter Bildung einer 5-bis 7-gliedrigen Ringstruktur kombiniert sein. Diese Ringstruktur kann gesättigt oder ungesättigt sein und auch ein oder mehrere Heteroatome, vorzugsweise aus 0, N und S ausgewahlt, enthalten.

In der allgemeinen Formel (I) steht X für COOM oder eine Gruppe, die unter physio- logischen Bedingungen in COOM umgewandelt werden kann. Unter den letztge- nannten Gruppen befinden sich beispielsweise Ester, Nitril und Salze. Bevorzugt steht M für Wasserstoff sowie entsprechende Kationen von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium sowie Ammonium. H und Na werden als Bedeutungen für M noch mehr bevorzugt, wobei die am meisten bevorzugte Bedeutung für M Wasserstoff ist.

A2 in der obigen allgemeinen Formel (I) stehtfür (-CR'OR"-) m, wobei Rlo und R"vor- zugsweise H, Methyl, Ethyl und Halogen (insbesondere F oder Cl) bedeuten. Vor- zugsweise ist lediglich eines von R10 und R"von H verschieden und besonders be- vorzugt stehen R'° und R11 beide für Wasserstoff. Wenn R10 und/oderR"Halogen darstelien, sollte sich das Halogen nicht an dem dem N-Atom benachbarten C-Atom befinden (Gefahr der Enamin-oder Iminiumionbildung). m hat vorzugsweise den Wert 2 oder 3, wobei 2 besonders bevorzugt wird. Wenn m 2 2 können die Gruppen R10 und R"sowohl untereinander als auch in jeder Gruppierung CR10R" verschieden sein. Insbesondere für m > 2 können zwei benachbarte Gruppierungen CR 0Rr1 durch eine Gruppierung-O-oder-S-getrennt sein und jeweils zwei Gruppen aus R'° und R"an benachbarten C-Atomen können durch eine C-C- Bindung ersetzt sein, was zu einer Doppel- (oder Dreifach-) Bindung führt. Auch in diesen Fällen sollte das dem N-Atom benachbarte C-Atom frei von Strukturelementen sein, die in einer Enamin-bzw. Iminiumionstruktur resultieren (können). Schließlich kann eines von R'° und R" (vorzugsweise an dem Kohlenstoffatom befindlich, das an N gebunden ist) mit einem von R'bis R9 (vorzugsweise mit einem von R', R2, R7, R8 und R9) unter Bildung einer 5-bis 7- gliedrigen Ringstruktur kombiniert sein, wobei diese Ringstruktur gesättigt oder ungesättigt sein kann und auch ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus0, N und S, zusätzlich zu dem Ring-Stickstoffatom enthalten kann.

Wenn Z für Y3CO steht, sind die Gruppen Y vorzugsweise identisch. Weiter sind be- vorzugte Bedeutungen für Y gegebenenfalls substituiertesPhenyl sowie gegebenen- falls substituiertes Thienyl, Furanyl und Pyrrolyl. Besonders bevorzugt ist gegebe- nenfalls substituiertes Phenyl. Wenn Substituenten vorhanden sind, übersteigt deren Zahl bevorzugt 3 und insbesondere 2 nicht, wobei (nur) ein Substituent noch bevor- zugter ist. Bevorzugte Substituenten sind aus C1 3-Alkoxy, C1 3-Alkyl, Halogen, OH, NO2, CN und NRR ausgewähit. Konkrete Beispiele für derartige Substituenten sind Methoxy, Ethoxy, Methyl, Ethyl, F, Cl, NH2, Dimethylamino und Diethylamino.

Ein besonders bevorzugter Substituent ist Ci-3-Aikoxy, insbesondere Methoxy. Im Falle eines Phenylrings befindet sich diese Gruppierung bevorzugt in der 2-und/oder 4-Stellung, noch bevorzugter in der 4-Stellung.

Wenn Z für Y2C=CR'5 steht, sind die beiden Gruppen Y ebenfalls vorzugsweise identisch. Weiter sind bevorzugte Bedeutungen für Y in diesem Fall gegebenenfalls substituiertes Phenyl odergegebenenfalls substituiertes Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringgliedern und einem oder zwei aus 0, N und S ausgewähiten Heteroatomen.

Hinsichtlich der gegebenenfalls anwesenden Substituenten kann auf die obigen Ausführungen hinsichtlich der Gruppen Y verwiesen werden. Wenn Y für Phenyl steht, trägt der Phenylring vorzugsweise keine Substituenten. Wenn Y für Heteroaryl steht, handelt es sich bei Y bevorzugt um gegebenenfalls substituiertes Thienyl, insbesondere um 3-Methyl-2-thienyl.

R15 steht bevorzugt für H oder Methyl, noch bevorzugter für H.

Wenn Z für Y2C=N-O steht, sind die beiden Gruppen Y vorzugsweise ebenfalls iden- tisch. Hinsichtlich der bevorzugten Bedeutungen für Y kann auf die obigen Ausfüh- rungen hinsichtlich der bevorzugten Gruppen Y für die anderen Bedeutungen von Z Bezug genommen werden.

In besonders bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindun- gen der allgemeinen Formel (I) die verschiedenen Gruppen insbesondere die folgenden Bedeutungen auf : R1 bis R7 : Wasserstoff ; A¹:-CH2-oder-CH2CH2-, ebenso wie-CH=CH- ; X : COOH ; A²:-CH2CH2-; Z : (C6H5) 2C=CH-, (3-Methyl-2-thienyl) 2C=CH- und (4-CH30-C6H4) 3CO-.

Die vorliegende Erfindung schließt auch die einzelnen lsomere (Enantiomere, Diastereomere, gegebenenfalls cis/trans-lsomere) der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein. Hierzu ist darauf hinzuweisen, dass unabhängig von der Bedeutung der einzelnen Reste in der allgemeinen Formel das R und A'-X tragende Kohlenstoffatom ein chiales Zentrum ist, so dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zumindest als Enantiomere vorliegen. Die vorliegende Erfindung soll sowohl die einzelnen Enantiomeren als auch Razemate dieser Verbindungen einschließen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine bemerkenswert hohe Selektivität gegenüber GAT-3 und/oder GAT-1 auf und können demgemäß zur Behandlung von Krankheitszuständen eingesetzt werden, in denen diese Transportproteine eine Rolle spielen. In diesem Zusammenhang sind insbesondere Epilepsie und Chorea Huntington zu erwähnen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Vorstufen derselben können nach herkömmlichen, in der Literatur beschriebenen Verfahren oder in Analogie zu derartigen Verfahren hergestellt werden. Einige dieser Verfahren sollen im folgenden kurz dargestellt werden. Einzelne Isomere (Enantiomere) können neben einer üblichen Trennung (z. B. durch Razematspaltung) auch über Verfahren hergestellt werden, die sich chiraler Auxiliarien bei der Herstellung bedienen. Beispiele für derartige Verfahren werden ebenfalls im folgenden kurz skizziert.

Reaktionsschema 1 Die Synthese von rac-3 erfolgt durch Reaktion von 1 mit Malonsauremonoethylester (2) nach der Vorschrift von H. Fukawa et al., Chem. Letters, 1982,231-232.

Verbindung rac-3 ist aul3erdem durch katalytische Hydrierung von 4 mit Pt-C als Katalysator nach folgender Vorschrift zugänglich : Clemo, Melrose, J. Chem. Soc., 1942,424.

Reaktionsschema 2 Die Verbindung rac-9 kann ausgehend von Pyrrol-2-carbaldehyd 5 nach dem in Reaktionsschema 2 gezeigten dreistufigen Verfahren synthetisiert werden. Das Kondensationsprodukt 7 wird durch Reaktion von 5 mit 6 nach der Vorschrift von Ch. Robinson, L. J. Wiseman, J. Leonhard, C. D. Slater, Tetrahedron, 1989,45,4103-4112 erhalten. Anschließende katalytische Hydrierung, Esterhydrolyse und Decarboxylierung nach der Vorschrift von Clemo et al., J. Chem. Soc., 1950,1140 führt zu rac-9.

Reaktionsschema 3 Die N-substituierten Aminosäuren rac-12 können in Analogie zu bekannten Verfahren ausgehend von den Aminosäurestern rac-10 durch Alkylierung mit einem geeigneten Elektrophil und anschließende Esterhydrolyse synthetisiert werden : K. E. Andersen et al., J. Med. Chem. 1993, 36,1716-1725. T. G. M. Dhar et al., J. Med. Chem. 1994,37,2334-2342.

Darstellung der enantiomerenreinen Verbindungen A) Zur Darstellung der enantiomerenreinen Verbindungen können z. B. die Razemate der Amino- säureester rac-11 nach bekannten Verfahren unter Verwendung chiraler enantiomerenreiner Säuren in ihre Enantiomere gespalten werden. Hydrolyse der so erhaltenen enantiomerenreinen Ester 11 nach den bereits bei den Razematen beschriebenen Verfahren führt zu den enantiomerenreinen Aminosäuren 12.

B) Erfindungsgemäße Verbindungen können zudem nach speziellen Verfahren in enantiomeren- reiner Form dargestellt werden. Die Reaktionen der folgenden Reaktionsschemata 4 bis 8 werden unten in den Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Pyrrolidin-2-ylessigsäure-Grundkörper Reaktionsschema 4 Reaktionsschema 5 Pyrrolidin-2-ylpropansäure-Grundkörper Reaktionsschema 6 Darstellung durch spiegelbildliche, > Reaktionssequenz analog zu oben N CO2Me 0"-1, 0 I CH2Ph R-24 Reaktionsschema 7 Reaktionsschema 8 'N-'C02Me N-CHO , O DIBAH 0 MeOOMe MeO OMe i Toluol,-60*C W w OMe OMe F3CHZC0 F3CH2co-, ll S-27c S-33 MeO Me0'P CO2Me \ KN (SiMe3) 2 O 18-Krone-6 LiCI, N (i-Pr) 2Et THF,-78°C /lui 9~CO2Me CO2Me N 2 MeOOMe 0 OMe" OMe S-34 S-35 OMe ! NaOH. NaOH, ETOH NAOH, X l NaOH, . EtOH N C02 H N 0 N O Me0 OMe p MeO OMe I-I S-36 OMe S-37 OMe N C02H H z Dars eHun dur'I DarsteHung durch spiegelbildliche Reaktionssequenzanalog zu oben- mes OMe OMe R-36 und R-37 Beispiele Allgemeine Angaben zu den chemischen Untersuchungen Schmelzpunkte : Schmelzpunktsapparatur nach Dr. Tottoli (Fa. Büchi, Nr. 512). Die Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert.

Optische Drehungen : Polarimeter 241 MC (Fa. Perkin Elmer).

IR-Spektren : FT-IR Spektrometer 1600 und Paragon 1000 (Fa. Perkin Elmer). Die Aufnahme der Spektren erfolgte als KBr-Preßling bzw. als Film zwischen NaCl-Platten.

NMR-Spektren : JNMR-GX 400 (Fa. Jeol, 400 MHz), TMS als interner Standard. Die Kopplungskonstanten wurden mit einer Genauigkeit von 0.5 Hz angegeben. Die Nachbear- beitung der Spektren erfolgte mit NUTS, 2D Version 4.35, Acorn NMR, 1994.

Massenspektren : Mass Spectrometer 5989 A mit 59980 B Particle Beam LC/MS Interface (Fa.

Hewlett Packard).

Dünnschichtchromatographie : DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254 (Fa. Merck). Die Detektion erfolgte im UV (254 nm) oder durch Verwendung eines Cer- (IV)-Ammoniummolybdat- Tauchreagenzes (5 % (NH4) xMo7024 und 0.2 % Ce (S04) 2, gelöst in 5 % wäßriger H2SO4). Die Detektion erfolgte durch anschließendes Erhitzen.

Säulenchromatographie (SC) : Flash-Chromatographie 113 aufKieselgel 60 (Korngröße 0.040- 0.063 mm, Fa. Merck).

Analytische HPLC : Chromatographie Pumpen L-6200 Intelligent-Pump und L-6000 (Fa. Merck- Hitachi), UV-VIS Detektoren L-4000 und L-7400 (242 bzw. 254 nm, Fa. Merck-Hitachi), Integratoren D-7500 und D-2500 (Fa. Merck-Hitachi), Säulen : Kartuschensystem LiChroCart (Fa. Merck) : A) LiChrosphere Si 60 (5 um, 250 x 4 mm mit Vorsäule 4 x 4 mm) B) LiChrosorbs Si 60 (5 u. m, 250 x 4 mm mit Vorsäule 4 x 4 mm).

Präparative HPLC : Chromatographie Pumpe L-6000 (Fa. Merck-Hitachi), UV-VIS Detektor L- 4000 (242 bzw. 254 nm, Fa. Merck-Hitachi), Integrator D-2000 (Fa. Merck-Hitachi), Säule : Hibar Fertigsäule RT (Fa. Merck) LiChrosorbe Si 60 (7 um, 250 x 25 mm).

Reagenzien und Lösungsmittel : Alle Reagenzien waren von handelsüblicher Qualität.

Für die Reaktionen wurden getrocknete und destillierte Lösungsmittel verwendet. Für chromatographische Zwecke wurden destillierte, dr dic THPLC zusätzlicn entgaste Lösungsmittel verwendet.

Reaktionsbedingungen : Die Reaktionen wurden, soweit nicht anders angegeben in ausgeheizten Glasgeräten unter N2-Atmosphäre durchgeführt.

Bei der Beschreibung der Versuche wurden folgende Abkürzungen verwendet : DBU 1,8-Diazabicyclo [5.4.0.] un-7-decen DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid DIPEA Diisopropylethylamin DMF N, N-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid Ether Diethylether THF Tetrahydrofuran TMEDA NN, N', N'-Tetramethylethylendiamin i. Vak. im Vakuum Herstellungsbeispiel 1 (lS,5R)-1-(2,5-Dihydropyrrol-1-ylcarbonyl)-5,8, 8-trimethyl-3-oxabicyclo [3. 2.1] octan-2-on (13) 3.79 g (14.4 mmol) (1S,5R)-5,8, [3.2.1] octan-2-on-l-carbonsäure wurden in 60 ml CH2Cl2 suspendiert,auf 0 °C abgekühlt und mit 1.78 g (14.5 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Anschließend wurde unter starkem Rühren DMF (10 Tropfen) zugegeben und der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde der Kolben eine Stunde mit einem Stickstoffstrom gespült, um HCl zu entfemen. Nach Abkühlung der Lösung auf 0°C Zugabe von 3.54 g (2.5 eq.) Triethylamin, sowie von 1 g (14.4 mmol) 3-Pyrrolin. Daraufhin wurde der Ansatz auf Raumtemperatur gebracht und 12 h gerührt. Anschließend wurde mit 30 ml CH2Cl2 verdünnt, mehrmals mit 0.5 N HCl gewaschen, die organische Phase mit MgSO4 und eingeengt. Säulenchromatographische Reini- gung des Rückstandes (Petrolether/Ethylacetat = 7/3) und Umkristallisation aus Petrolether/ Ethylacetat (7/3) ergab 3.254 g (86%) farblose Kristalle ; Schmp. : 108 °C. C D20 + 97. 9 (c = 0.65, CHCl3). - ¹H NMR(CDCl3, 0 °C): 6 = 0. 91 (s, 3 H, CH3), 1.09 (s, 3 H, CH3), 1.38 (s, 3 H, CH3), 1.86-1.97 (m, 2 H, CH2CH2), 27 (dt, J= 11.0/5.1 Hz, l H, CH2CH2), 43 (ddd, J= 13.9/11.0/5.9 Hz, 1 H, CH2CH2), 94 (d, J= 11.3 Hz, 1 H, CH2O), 15 (dd, J= 11.3/2.2 Hz, 1 H, CH2O), 4.12-4.18 (m, 1 H, NCH2), 23 (ddd, J = 13.4/2.29/4. Hz, 1 H, NCH2), 4.39 (ddd, J = 13.9/5.1/2.2 Hz, l H, NCH2), 4.56 (ddd, J= 16.9/5.1/2.2 Hz, 1 H, NCH2), 75 (ddd, J= 6.6/4.4/2. 2 Hz, l H, HC=), 5.85 (ddd, J= 6.6/4.4/2. 2 Hz, l H, HC=).

Herstellungsbeispiel 2 (lS, SR)-1- (2, 3-Dihydropyrrol-l-ylcarbonyl)-5, 8,8-trimethyl-3-oxabicyclo [3. 2.1] octan-2-on (14) Eine Mischung aus 1.0 g 13 (3.8 mmol) und 15 mg Hydridotetrakis (triphenylphosphin) rhodium gelöst in 4 ml abs. Xylol wurde 44 h bei 140 °C einem verschlossenen Druckrohr gerührt.

Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, eingeengt, säulenchromatographisch (Petrolether/Ethylacetat/Ethyldimethylamin = 80/20/1) gereinigt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Ausbeute : 700 mg (70%) ; farblose Kristalle ; Schmp. : 105 °C. [α] D20 = +3 (c46.

= 0.68, CHCl).-'H NMR (D5 Nitrobenzol, 130 °C) : 8 = 0.91 (s, 3 H, CH3), 1.07 (s, 3 H, CH3), 1.35 (s, 3 H, CH3), 1.80-2.00 (m, 2 H, CH2CH2), 2.18-2.33 (m, l H, CH2CH2), 2.45-2.70 (m, 3 H, NCH2CH2, CH2CH2), 89-3.96 (m, 2 H, NCH2), 99 (d, J= 11.0 Hz, l H, CH2O), 4.19 (dd, J= 11.0/2.2 Hz, l H, CH2O), 11-5.20 (m, l H, NCH=CH), 6.71-6.79 (m, 1 H, NCH=).

Herstellungsbeispiel 3 (a) Elektrophile a-Amidoalkylierung, allgemeine Arbeitsvorschrift Bei-85 °C wurde über einen Zeitraum von 20 min HCl-Gas in wasserfreies CH2Cl2 (1 ml je 0. 1 mmol 14) eingeleitet. Unter starkem Rühren wurde daraufhin langsam Enamid 14, gelöst in CH2Cl2 (0.5 ml je 0.1 mmol) zugetropft. Dabei wurde die Einleitung von gasförmigem HCl nicht unterbrochen und weitere 10-20 min fortgeführt. Anschließend wurde überschüssiges HCl-Gas 1 h am Hochvakuum bei-78 ° entfernt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde daraufhin tropfenweise mit einer Lösung des jeweiligen metallorganischen Reagenzes versetzt. Nach der jeweils angegebenen Reaktionszeit erfolgte bei-78 ° Hydrolyse (H2O). Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase siermal mit CH2Cl2 cxtrahiert, ie organischen Phasen mit ges.

NaCl-Lsg. gewaschen, mit MgSO4 und i. Vak. eingeengt. Der gewonnene Rückstand wurde wie angegeben weiterbehandelt.

(b) Herstellung von (1,1-Dimethylethyl)-{(25)-N-(lS, SR)-5,8,8-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo [3. 2.1]octan-1-yl- carbonyl pyrrolidin-2-yl} acetat (16) und (1,1-Dimethylethyl)-{(2R)-N-(lS, SR)-5,8,8-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo [3. 2.1]octan-1-yl- carbonyl pyrrolidin-2-yl} acetat (17) Darstellung des Reagenzes : Einer Lösung von 315 ul (2.4 mmol) Diisopropylamin in 2.4 ml wasserfreiem THF wurden bei- 78 °C 1.5 ml (2.4 mmol) n-Butyllithium (1.6 M in Hexan) zugetropft. Nach 30 min Rühren erfolgte die Zugabe von 320 ul (2.4 mmol) tert-Butylacetat. Es wurde weitere 40 min gerührt und dabei bis auf-30 °C erwärmt. Danach wurden 2.4 ml (2.4 mmol) Diethyl-aluminiumchloridlsg.

(1 M in Hexan) zugegeben und abermals 20 min gerührt. Es wurde die gesamte Menge des Reagenzes eingesetzt.

Elektrophile a-Amidoalkylierung, allgemeine Arbeitsvorschrift : 0.158 g (0.6 mmol) 14,6.6 ml (= 4 eq.) metallorganisches Reagenz (s. o.), 16 h,-78 °C. SC (Petrolether/Ethylacetat = 7/3) lieferte 203 mg (89.1 %) 16 und 17 als Diastereomerengemisch. HPLC-Analytik (Säule B ; Heptan/Ethylacetat = 80/20 ; 1.5 ml/min) : 16 : tret = 16.1 min, 81.2% ; 17 : tret = 20.4 min, 18.8%.

Die Trennung erfolgte durch präpmative HPLC (n Heptan / Ethylacetat 82/18 ; 13.5 ml/rrffn ; 16 : tret = 33.8 min ; 17 : trek = 43.6 min).

16 : Ausbeute : 154 mg (67.6 %) ; farblose Kristalle, Schmp. : 135 °C.- a D20 = + 2 (c = 1.07, CHCl3). - ¹H NMR (CDCl3, 20 °C):8 = 0.88 (s, 3 H, CH3), 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.35 (s, 3 H, CH3), 1.43 (s, 9 H, C (CH3)3), 69 (m, 1 H, NCH2CH2CH2), 74-1.96 (m, 4 H, NCH2CH2CH2, CH2CH2), 2.14-2.24 (m, 2 H, CH2CH2), 31-2.43 (m, 2 H, CH2CH2, CH2COO), 2.85 (dd, J = 5/3.8 Hz, 1 H, CH2COO), 21 (td, J = 5/6.5 Hz, 1 H, NCH2), 72 (ddd, J= 9.5/7.3/2. 4 Hz, I H, NCH2), 91 (d, J = 0 Hz, 1 H, CH2OC=O), 4.12 (dd, J= 11.0/2.2 Hz, 1 H CH2OC=O), 4.42 (qd, J = 1/3.8 Hz, 1 H, NCHC).

17 : Ausbeute : 36 mg (15.8 %) ; farblose Kristalle, Schmp. : 89 °C. - [α] D20 = + 6 (c = 1.1, CHCl3). - ¹H NMR ([D5]Nitrobenzol, 140 °C):6 = 0.88 (s, 3 H, CH3), 1.07 (s, 3 H, CH3), 1.35 (s, 3 H, CH3), 1.51 (s, 9 H, C(CH3)3), 06 (m, 6 H, NCH2CHCH2, CH2CH2), 2.26 (ddd, J = 15.0/5.60/10. Hz, 1 H, CH2CH2), 2.35 (dd, J = 6/9.3 Hz, 1 H, CH2COO), 2.61- 2.72 (m, 1 H, CH2CH2), 18 (dd, J= 15.6/3.7 Hz, 1 H, CH2COO), 43-3.50 (m, 1 H, NCH2), 3.62 (dt, J = 6/6.9 Hz, 1 NCH2), 3.92 (d, J = 1 Hz, 1 H,CH2OC=O), 4.17 (dd, J = 11.1/2.0 Hz, 1 H,CH2OC=O), 4.60-4. 67 (m, 1 NCHC).

Herstellungsbeispiel 4 (S)-2-Pyrrolidinessigsäure (S-18-HCI) 325 mg (0.87 mmol) 16 wurden in 4 ml conc. Essigsäure gelöst, 6 ml HCl conc. versetzt und im Druckrohr 24 h auf 160 °C Das Reaktionsgemisch wurde anschließend vorsichtig auf 15 ml Eiswasser gegossen und mehrmals mit CH2Cl2 Die vereinigten CH2Cl2-Extrakte wurden getrocknet (MgSOZ,) und i. Vak eingeengt Die Ausbeute an Auxiliar betrug 131 mg (71 %). Die wässrige Phase wurde i. Vak. eingeengt und am Hochvakuum zur Trockene gebracht.

Die Ausbeute an Pyrrolidinessigsäurehydrochlorid betrug 102 mg (70.8 %). Zur Bestimmung von Drehwert und Schmelzpunkt wurde aus Aceton/Methanol/Et20 umkristallisiert. Farblose Kristalle, Schmp. : 173-175 °C, a 23 = + 19.1 (c = 1.2, H2O) Lit. : [T. Govindachari, T. Rajagopalan, N. Viswanathan, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1974,1161-1165. 175-176 °C, a=+19.3 (c = 1.74, H20).- IH NMR (CD30D, 20 °C): 6 = 1.66-1.79 (m, 1 H, NCH2CH2CH2), 1.92-2.16 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 2.21-2.32 (m, 1 H, NCH2CH2CH2), 74-2.92 (m, 2 H, CH2COO), 3.26-3.34 (m, 2 H, NCH2), 79-3.89 (m, 1 H, NCHC).

Herstellungsbeispiel 5 (S)-Pyrrolidin-2-ylessigsäuremethylesterhydrochlorid (S-19-HCl) 1.2 ml Methanol wurden bei 0 °C mit 0.3 ml (4.2 mmol) Thionylchlorid versetzt.

Daraufhin wurden 173 mg (1.05 mmol) (S)-Homoprolinhydrochlorid (S-18-HCI, siehe Herstellungsbeispiel 4) zugegeben. Der Ansatz wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde am Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute 176 mg (93.8 %) farblose Kristalle.

Schmp. : 53 °C.

[a] D20 = + 3.3 (c = 1.2, CHCl3) Lit. : [T. Govindachari, T. Rajagopalan, N. Viswanathan, J. Chem.

Soc. Perkin Trans. 1 1974,1161-1165.] a 20 = + 3.4 (c = 2.0, CHCl3).-MS (70 eV); m/z : 143 (33) [M+], 128 (29), 115 (53), 110 (100).

Herstellungsbeispiel 6 (R)-1-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-ylessigsäuremethylester (R-21) Die Darstellung erfolgte nach Lit. (J.-M. Casal, A. Fürst, W. Meier, Helv. Chim. Acta 1976, 59,1917-1924.) ausgehend von 249 mg (1 mmol) (R)-1-Benzyloxycarbonylprolin (R-20) über (R)-2-Diazoacetylpyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester.

Ausbeute : 113 mg (4 ('. 8%'; farbloses Ol-~ Herstellungsbeispiel 7 (S)-N-Benzyloxycarbonylprolinmethylester (S-22) Die Darstellung erfolgte nach Lit. : R. Nurdinov, E. Liepin'sh, I. Kalvin'sh, Chem. Heterocycl.

Compd. 1993,29,1352-1357. Ansatzgröße : 15 mmol (2.48 g) ; Ausbeute : 3.79 g (96%) ; farbloses Öl.

Herstellungsbeispiel 8 (R)-N-Benzvloxycarbonylprolinmethylester (R-22) Die Darstellung erfolgte analog der Arbeitsvorschrift für S-22. Ansatzgröße : 9.17 mmol (1.52 g) ; Ausbeute : 2.31 g (96%) ; farbloses Öl.

Herstellungsbeispiel 9 (2-3- (2S)-1- (Benzyloxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl acrylsäuremethylester und (2Z)-3- (2S)-1- (Benzyloxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl acrylsäuremethylester (S-24) Die Darstellung erfolgte nach Lit. [R. Grote, A. Zeeck, J. Stümpfel, H. Zähner, Liebigs Ann.

Chem. 1990,29,525-530 ; T. Sato, K. Tsujimoto, K. Matsubayashi, H. Ishibashi, M. Ikeda, Chem.

Pharm. Bull. 1992,40,2308-2312.] Einer Lösung von 2.346 g (8.92 mmol) S-22 in 50 ml Toluol wurde über 15 min bei-60 °C 18 ml DIBAH-Lsg. (1 M in Hexan) zugetropft und das Reaktionsgemisch 1 h bei-60 °C gerührt Anschließend wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 2 ml Methanol abgebrochen, auf RT erwärmt und in l N HCl und Et20 aufgenommen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Et2O extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO4) i. Vak. eingeengt.

Der ölige Rückstand (2.07 g) wurde in 35 ml Acetonitril gelöst und mit 454 mg (10.7 mmol, 1.2 Äquiv.) LiCl sowie mit 1.86 ml (10.7 mmol, 1.2 Äquiv.) DIPEA versetzt. Anschließend wurden 1.73 ml (10.7 mmol, 1.2 Äquiv.) Trimethylphosphonoacetat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt, daraufhin i. Vak. eingeengt,. l. Et2O ulld Vv åsser aufgenommen-und die wässrige Phase dreimal mit Et20 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) i. Vak. eingeengt. SC (Petrolether/Ethylacetat = 7/3) lieferte 1.88 g (72.9%) eines farblosen Öls.

Herstellungsbeispiel 10 (2-3- (2R)-1- (Benzyloxycarbonyl) pyrrolidin-2-ylJacrylsäuremethylester und (2Z)-3- (2R)-1- (Benzyloxycarbonyl) pyrrolidin-2-yl acrylsäuremethylester (R-24) Die Darstellung erfolgte analog der Arbeitsvorschrift für S-24.Ansatzgröße : 7.03 mmol (1.85 g) ; Ausbeute : 1.48 g (72.8%) ; farbloses Öl.

Herstellungsbeispiel 11 (S)-Prolinmethylesterhydrochlorid (S-25-HCl) Die Darstellung erfolgte nach Lit. : D. Hoogwater, M. Peereboom, Tetrahedron 1990,46,5325- 5332 ; J. Pastuszak, J. Gardener. J. Singh und D. Rich. J. Org. Chem. 1982, 47, 2982-2987.

Ansatzgröße : 43.5 mmol (5.02 g) ; Ausbeute : 6.8 g (94%) ; Schmp. : 72 °C : 73 °C).

Herstellungsbeispiel 12 (R)-Prolinmethylesterhydrochlorid (R-25-HCl) Die Darstellung erfolgte nach Lit. : D. Hoogwater, M. Peereboom, Tetrahedron 1990,46,5325- 5332; J. Pastuszak, J. Gardener. J. Singh und D. Rich, J. Org. Chem. 1982, 47, 2982-2987.

Ansatzgröße : 43.5 mmol (5.02 g) ; Ausbeute : 7.0 g (97%) ; Schmp. : 71 °C (Lit.73 °C).

Herstellungsbeispiel 13 2-[(Trismethoxyphenyl)methoxy]ethylbromid (R-Br c) Einer Lösung aus 1.05 g (3 mmol) Tris- (4-methoxyphenyl) methanol in 5 ml Benzol wurde 50il H2SO4 conc. zugetropft und das Reaktionsgemisch 5 min auf 65 °C erhitzt. Nach Zugabe von 318 pl (4.5 mmol) Bromethanol rührte das Reaktionsgemisch weiter 60 min bei RT. Danach wurde es in Et2O Wasser aufgenommen, die wässrige Phase dreimal mit Et20 extrahiert, getrocknet (MgS04) und i. Vak. SC (Petrolether/Et2O = 9/1) des öligen Rückstandes ergab 464 mg (33.8%) eines farblosen Öls. Daneben konnten 564 mg (53.7%) Tris (4- methoxyphenyl) methanol zurückgewonnen werden.

IH NMR (CDC13, 20 °C): 637-3.46= 3. (m, 4 H, NCH2CH2O), 79 (s, 9 H, OCH3), 6.81-6.86 (m, 6 H, aromat. H), 7.32-7.37 (m, 6 H, aromat. H).

Beispiel 1 (a) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester Allgemeine Arbeitsvorschrift A Einer Suspension aus dem Hydrochlorid des jeweils angegebenen Pyrrolidinylalkancarbon- säurealkylesters (l Äquiv.), 0.1 Äquiv. Kaliumiodid und 2 Äquiv. Kaliumcarbonat in Aceton (1.5 ml/mmol) wurde l Äquiv. des jeweils angegebenen Bromids gelöst in Aceton (I ml/mmol) zugetropft. Die Mischung wurde die jeweils angegebene Zeit bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser und CH2Cl2 aufgenommen, dreimal mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet (MgSO4) i.

Vak. eingeengt. Der gewonnene Rückstand wurde wie angegeben weiterbehandelt.

Allgemeine Arbeitsvorschrift B Eine Lösung des jeweils angegebenen Cbz-geschützten Aminosäurealkylesters (= l Äquiv.) in MeOH (0.1 M) wurde mit einer Spatelspitze Pd/C versetzt und bei Normaldruck (Luftballon) unter H2-Atmosphäre l h bei RT gerührt. Nach Abfiltration des Katalysators wurde i. Vak. eingeengt und der erhaltene Rückstand mit l Äquiv. Kaliumcarbonat und 0.1 Äquiv.

Kaliumiodid in Aceton (1.5 ml/mmol) suspendiert. Anschließend wurde l Äquiv. des jeweils angegebenen Bromids gelöst in Aceton (l ml/mmol) zugetropft. Die Mischung wurde die jeweils angegebene Zeit bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser und CH2Cl2 aufgenommen, dreimal mit CH2Cl2 extrahiert, getrocknet (MgSO4) i. Vak. eingeengt. Der gewonnene Rückstand wurde wie angegeben weiterbehandelt.

(b)(S)-N-(4,4-Diphenylbut-3-en-1-yl)pyrrolidin-2-carbonsà ¤uremethylester (S-27a) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift A : 497 mg (3 mmol) L-Prolinmethylesterhydrochlorid (S-25-HCI, siehe Herstellungsbeispiel 11), 49.8 mg (0.3 mmol) Kaliumiodid, 829 mg (6 mmol) Kaliumcarbonat, 861 mg (3 mmol) 4,4-Diphenylbut-3-en-l-ylbromid. Reaktionszeit : 46 h.

Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 7/3) ergab 527 mg (52.4 %) eines farblosen Öls.

[a] D20 =-35. 7 (c = 2.79, CHCl3). - ¹H NMR(CDCl3, 20 °C): 6 = 1.70-1.85 (m, l H, NCH2CH2), 1.85-1.96 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 02-2.14 (m, l H, NCHCCH2), 27-2.37 (m, 3 H, NCH2, =CCH2CH2N), 2.49-2.57 (m, l H, =CCH2CH2N), 2.81 (dt, J= 11. 5/8.1Hz,l H, =CCH2CH2N), 3.11 (td, J= 8.1/3.0 Hz, 1 H, NCH2), 16 (dd, J= 8.7/5.9 Hz, 1 H, NCHCOO), 3.68 (s, 3 H, OCH3), 6.08 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, =CH), 7.15-7.40 (m, 10 H, aromat. H).

(c) (R)-N-(4,4-Diphenylbut-3-en-1-yl)pyrrolidin-2-carbonsäureme thylester (R-27a) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift A : 359 mg (2.17 mmol) D-Prolinmethylesterhydrochlorid (R-25-HCI, siehe Herstellungsbeispiel 12), 36 mg (0.217 mmol) Kaliumiodid, 600 mg (4.34 mmol) Kaliumcarbonat, 623 mg (2.17 mmol) 4,4-Diphenylbut-3-en-l-ylbromid. Reaktionszeit : 48 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 7/3) ergab 350 mg (48.1 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (5)- Enantiomers S-27a überein. a 20 = +34.9 (c = 1.72, CHCl3).

(d) (S)-N-{2-Tris (4-methoxyphenyl) methoxy] ethyl} pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (S-27c) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester: Allgemeine Arbeitsvorschrift A : 248 mg (1.5 mmol) L-Prolinmethylesterhydrochlorid (S-25-HCL siehe Herstellungsbeispiel 11), 9 mg (0.15 mmol) Kaliumiodid, 415 mg (3 mmol) Kaliumcarbonat, 686 mg (1.5 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13). Reaktionszeit : 40 h.

Säulenchromatographische Reinigung (Ether/Petrolether = 7/3) ergab 285 mg (37.6 %) eines farblosen Öls. a 20 =-29.6 (c = 1.05, CHCl3).-lH NMR (CDCl3, 20 °C) : 6 = 1.73-1.81 (m, l H, NCH2CH2), 1.81-1.93 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 02-2.14 (m, l H, NCHCCH2), 43 (q, J= 8.7 Hz, l H, NCH2), 2.73 (dt, J = 6/6.3 Hz, l H, OCH, CH2N), 2.95 (dt, J = 3 Hz, l H, OCH2CH2N), 3.09-3.16 (m, l H, NCH2), 3.21 (t, J = 6. 3 Hz, 2 H, OCH2CH2N), 3.26 (dd, J = 8.9/5.8 Hz, l H, NCHCOO), 3.65 (s, 3 H, COOCH3), 3.78 (s, 9 H, OCH3), 6.79-6.83 (m, 6 H, aromat. H), 7.29-7.34 (m, 6 H, aromat. H).

(e) (R)-N-{2-Tris (4-methoxyphenyl) methoxyl ethyl} pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (R-27c) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift A : 331 mg (2.0 mmol) D-Prolinmethylesterhydrochlorid (R-25-HCI, siehe Herstellungsbeispiel 12), 33.2 mg (0.2 mmol) Kaliumiodid, 553 mg (4.0 mmol) Kaliumcarbonat, 914 mg (2.0 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13).

Reaktionszeit : 40 h. Säulenchromatographische Reinigung (Ether/Petrolether = 7/3) ergab 395 mg (39.1 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten (¹H NMR, IR, der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-27c überein. [a]D20 = + 30.5 (c = 1.75, CHC13).

(f) (S)-l 1-(4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl) pyrrolidin-2-yl essigsäuremethylester (S-28a) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift A : 176 mg (0.983 mmol) (S)-Pyrrolidin-2-ylessigsäure- methylesterhydrochlorid (S-19-HCI, siehe Herstellungsbeispiel 5), 16.6 mg (0.1 mmol) Kaliumiodid, 304 mg (2.2 mmol) Kaliumcarbonat, 287 mg (1 mmol) 4,4-Diphenylbut-3-en-l- ylbromid. Reaktionszeit : 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 7/3) ergab 218 mg (63.5 %) eines farblosen Öls. a D20 = - 62.5 (c = 3.35, CHCl3). - ¹H NMR (CDCl3, 20 °C):6 = 1.49-1.59 (m, 1 H, NCHCCH2), 1.62-1.80 (m, 2 H, NCH2CH2), 94-2.05 (m, l H, NCHCCH2), 11 (dt, J= 8.2/9.0 Hz, 1 H,NCH2), 2.26 (dd, J= 14.9/9.0 Hz, 1 H,CH2COO), 2.28-2.35 (m, 3 H, =CCH2CH2N), 2.60 (dd, J= 14.9/4.3 Hz, 1 H, CH2COO), 2.70-2.79 (m, 1 H, NCHC), 2.80-2.88 (m, 1 H, =CCH2CH2N), 3.02 (ddd, J= 9.3/7.5/3.1 Hz, 1 H, NCH2), 3.64 (s, 3 H, OCH3), 6.10 (t, J= 7.0 Hz, l H, =CH), 7.16-7.40 (m, 10 H, aromat. H).

(g)(R)-[1-(4,4-Diphenylbut-3-en-1-yl)pyrrolidin-2-yl]essi gsäuremethylester (R-28a) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift B : 227 mg (0.82 mmol) (R)-l-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2- ylessigsäuremethylester (R-21, siehe Herstellungsbeispiel 6), 13.6 mg (0.082 mmol) Kaliumiodid, 113 mg (0.82 mmol) Kaliumcarbonat, 235 mg (0.82 mmol) 4,4-Diphenylbut-3-en- 1-ylbromid. Reaktionszeit : 47 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 7/3) ergab 175 mg (61.1 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-28a überein. a 20 = + 61.2 (c = 1.49, CHCl3).

(h) (S)- {1- 4,4-Bis (3-methyl-2-thienyl) but-3-en-1-yl pyrrolidin-2-yl} essigsauremethylester (S-28b) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift A : 179 zig (l 0 mmol) (S)-Pyrrolidin-2-ylessigsäuremethyl- esterhydrochlorid (S-19-HCI, siehe Herstellungsbeispiel 5), 16.6 mg (0.1 mmol) Kaliumiodid, 276 mg (2.0 mmol) Kaliumcarbonat, 327 mg (1.0 mmol) 4,4-Bis (3-methyl-2-thienyl) but-3-en-l- ylbromid. Reaktionszeit : 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 7/3) ergab 159 mg (40.8 %) eines farblosen Öls. a 20 = _ 60.2 (c = 0.99, CHCl3).-lH NMR (CDCl3, 20 °C): = 1.49-1.57 (m, 1 H, NCH2CH2), 1.67-1.76 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 1.96-2.03 (m, l H, NCHCCH2), 02 (s, 3 H,-CH3), 2.04 (s, 3 H,-CH3), 2.13 (td, J = 7/8.4 Hz, 1 H, NCH2), 25 (dd, J= 14.8/8.8 Hz, l H, CH2COO), 2.28-2.36 (m, 3 H, =CCH2CH2N), 2.62 (dd, J= 14.8/4.4 Hz, 1 H, CH2COO), 2.70-2.78 (m, 1 H, NCHC), 2.81-2.89 (m, 1 H, =CCH2CH2N), 3.04 (ddd, J= 10.0/7.4/3.3 Hz, 1 H, NCH2), 3.66 (s, 3 H,-OCH3), 6.06 (t, J= 7.0 Hz, 1 H, =CH), 6.77 (d, J = Hz, l H, SC=CH), 6.84 (d, J = 5.2 Hz, l H, SC=CH), 7.06 (d, J= 5.2 Hz, 1 H, SCH=), 21 (d, J= 5.2 Hz, l H, SCH=).

(i) (R)- {1- 4,4-Bis (3-methyl-2-thienyl) but-3-en-1-yl pyrrolidin-2-yl} essigsäuremethylester (R-28b) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift B : 277 mg (1.0 mmol) (R)-1-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2- ylessigsäuremethylester (R-21, siehe Herstellungsbeispiel 6), 16.6 mg (1.0 mmol) Kaliumiodid, 138 mg (1.0 mmol) Kaliumcarbonat, 327 mg (1 mmol) 4,4-Bis- (3-methyl-2-thienyl) but-3-en-l- ylbromid. Reaktionszeit : 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 7/3) ergab 161 mg (41.3 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-28b überein. a D20 = + 61.304.(c = 1. CHC13).-- (j) (S)-(1-{2-Tris (4-methoxyphenyl) methoxyl ethyl} pyrrolidin-2-yl) essigsäuremethylester (S-28c) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift A : 215 mg (1.2 mmol) (S)-Pyrrolidin-2-ylessigsäuremethyl- esterhydrochlorid (S-19-HCI, siehe Herstellungsbeispiel 5), 19.9 mg (0.12 mmol) Kaliumiodid, 332 mg (2.4 mmol) 548 mg (1 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13).

Reaktionszeit : 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 20/80) ergab 220 mg (35.2 %) eines farblosen Öls. a D =-27.6 (c = 1.77, CHCl).-'HNMR (CDClg, 20 °C) : 8 = 1.49-1.59 (m, 1 H, NCH2CH2), 1.68-1.80 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 97-2.07 (m, l H, NCHCCH2), 21-2.31 (m, 2 H, CH2COO, NCH2), 2.51 (dt, J = 5 Hz, l H, OCH2CH2N), 2.65 (dd, J = 15.1/4.0 Hz,1 H, CH2COO), 2.79-2.87 (m, 1 NCHC), 2.97 (dt, J= 12.5/6.5 Hz, 1 H,OCH2CH2N), 3.06 (ddd, J = 10.4/7.1/3.5 Hz, l H, NCH2), 3.20 (m, 2 H, OCH2CH2N), 3.67 (s, 3 H, COOCH3), 3.81 (s, 9 H, -OCH3), 6.81-6.87 (m, 6 H, aromat. H), 7.34-7.39 (m, 6 H, aromat. H). (k) (R)- (1- {2- Tris (4-mcthoxyphenyi) methoxy ethy-I pyrrlidin-2-yl) essigsäuremethylester (R-28c) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift B : 227 mg (0.82 mmol) (R)-l-Benzyloxycarbonylpyrrolidin-2- ylessigsäuremethylester (R-21, siehe Herstellungsbeispiel 6), 13.6 mg (0.082 mmol) Kaliumiodid, 113 mg (0.82 mmol) Kaliumcarbonat, 375 mg (0.82 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13). Reaktionszeit : 45 h. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-28c überein. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 20/80) ergab 175 mg (41.1 %) eines farblosen Öls. a 20 = + 26.7 (c = 1. 5, CHCl3).

(1) 3- (S)-1- (4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl) pyrrolidin-2-yl propionsäuremethylester (S-29a) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift B : 269 mg (0.93 mmol) (siehe Herstellungsbeispiel 9), 15.4 mg (0.093 mmol) Kaliumiodid, 128 mg (0.93 mmol) Kaliumcarbonat, 267 mg (0.93 mmol) 4,4- Diphenylbut-3-en-1-ylbromid. Reaktionszeit : 48 h. Säulenchromatographische Reinigung (n- Hexan/Ether = 7/3) ergab 142 mg (42.0 %) eines farblosen Öls. a D20 =-63.9 (c = 1.1, CHCl3).

- ¹H NMR (CDCl3, 20 °C): = 1.30-1.39 (m, 1 H,NCHCCH2), 1.47-1.70 (m, 3 H, CH2CH2COO, NCH2CH2), 1.8375-1. (m, l H, NCHCCH2), 83-1.93 (m, l H, CH2CH2COO), 1.99 (td, J= 9.0/8.2 Hz, l H, NCH2), 11-2.28 (m, 5 H, =CCH2CH2N, CH2COO, NCHC), 2. 33 (ddd, J = 6/9.5/5.9 Hz, 1 H, CH2COO), 2.84 (ddd, J = 3/8.5/6.1 Hz, l H, =CCH2CH2N), 2.97 (ddd, J= 9.0/7.4/2. 9 Hz, l H, NCH2), 3.59 (s, 3 H, OCH3), 6.05 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, =CH), 7.10-7. 33 (m, 10 H, H).

(m) 3-(R)-1-(4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl) pyrrolidin-2-yl propionsäuremethylester (R-29a) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift B : 231 mg (0.8 mmol) R-24 (siehe Herstellungsbeispiel 10), 13. 3 mg (0.08 mmol) Kaliumiodid, 111 mg (0.8 mmol) Kaliumcarbonat, 230 mg (0.8 mmol) 4,4- Diphenylbut-3-en-1-ylbromid. Reaktionszeit : 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (n- Hexan/Ether = 3/7) ergab 131 mg (45.0 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-29a überein. a D20 + 63.55 (c = 1.07, CHC13). (n)3-{(S)-1-[4,4-Bis(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-1-yl]pyrrol idin-2-yl}propionsäure- methylester (S-29b) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift B : 289 mg (1.0 mmol) S-24 (siehe Herstellungsbeispiel 9), 16.6 mg (0.1 mmol) Kaliumiodid, 138 mg (1.0 mmol) Kaliumcarbonat, 327 mg (1.0 mmol) 4,4-Bis (3- methyl-2-thienyl) but-3-en-l-ylbromid. Reaktionszeit : 46 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 5/5) ergab 165 mg (40.9 %) eines farblosen Öls. [a] 20 = -6.2 (c = 1.05, CHCl3). - ¹H NMR(CDCl3, 20 °C): 6 = 1.37-1.47 (m, l H, NCHCCH2), 1.53- 1.78 (m, 3 H, CH2CH2COO, NCH2CH2), 82-1.90 (m, l H, NCHCCH2), 91-2.01 (m, l H, CH2CH2COO), 2.03 (s, 3 H, CH3), 2.05 (s, 3 H, CH3), 2.07 (q, J= 8.9 Hz, 1 H, NCH2), 18-2.35 (m, 5 H, =CCH2CH2N, CH2COO, NCHC), 2.40 (ddd, J= 15.6/9.5/5.9 Hz, l H, CH2COO), 2.91 (dt, J = 4/8.1 Hz, l H, =CCH2CH2N), 3.07 (ddd, J = 5/7.5/3.0 Hz, l H, NCH2), 3.68 (s, 3 H, OCH3), 6.09 (t, J= 7.3 Hz, l H, =CH), 6.77 (d, J= 5. 2 Hz, l H, SC=CH), 6.85 (d, J= 5.2 Hz, l H, SC=CH), 7.06 (d, J= 5.2 Hz, 1 H,SCH=), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1 H, SCH=).

(o) 3- {(R)-1-14, 4-Bis (3-methyl-2-thienyl) but-3-en-1-yl pyrrolidin-2-yl} propionsäure- methylester (R-29b) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift B : 474 mg (1.64 mmol) R-24 (siehe Herstellungsbeispiel 10), 27.2 mg (0.16 mmol) Kaliumiodid, 227 mg (1.64 mmol) Kaliumcarbonat, 536 mg (1.64 mmol) 4,4- Bis (3-methyl-2-thienyl) but-3-en-l-ylbromid. Reaktionszeit : 47 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 5/5) ergab 260 mg (39.4 %) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-29b überein. a=+6.3 (c = 1.18, CHCl3).

(p) 3- [(S)-1-{2-[Tris (4-methoxyphenyl) methoxy] ethyl} pyrrolidin-2-yl propionsäure- methylester (S-29c) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift B : 289 mg (l. C mmol) S-2 (siehe HjistelldiTtgsbeispiel 9), 16.6 mg (0.1 mmol) Kaliumiodid, 138 mg (1.0 mmol) Kaliumcarbonat, 457 mg (1.0 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13). Reaktionszeit : 48 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether /Ethylacetat = 2/8) ergab 117 mg (21.9 %) eines farblosen Öls. a 21 -lH NMR (CDCl3, 20 °C) : # = 36-1.46 (m, l H, NCH2CH2), 56-1.64 (m, l H, CH2CH2COO), 1.64-1.73 (m, 2 H, NCH2CH2CH,), 1.81-1.89 (m, l H, NCHCCH2), 90-2.00 (m, 1 H, CH2CH2COO), 2.15 (q, J = 9.0 Hz, 1 H, NCH2), 21-2.47 (m, 4 H, CH2COO, OCH2CH2N, NCHC), 2.98-3.10 (m. 2 H, OCH2CH2N, NCH2), (m, 2 H, OCH2CH2N), 3.67 (s, 3 H, COOCH3), 3.80 (s, 9 H, OCH3), 6.80-6.85 (m, 6 H. aromat. H), 7.33-7.37 (m, 6 H, aromat. H).

(q) 3-[(R)-1-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy] ethyl} pyrrolidin-2-yl propionsäure- methylester (R-29c) N-Alkylierung der Pyrrolidinylalkancarbonsäurealkylester : Allgemeine Arbeitsvorschrift B : 289 mg (1.0 mmol) R-24 (siehe Herstellungsbeispiel 10), 16.6 mg (0.1 mmol) Kaliumiodid, 138 mg (1.0 mmol) Kaliumcarbonat, 457 mg (1.0 mmol) R-Br c (siehe Herstellungsbeispiel 13),. Reaktionszeit : 48 h. Säulenchromatographische Reinigung (Petrolether/Ethylacetat = 2/8) ergab 239 mg (44.8%) eines farblosen Öls. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-29c überein. a D20 + 29.5 (c = 1.05, CHCl3).

Beispiel 2 (a) Verseifung der Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift Die Methylester (= l Äquiv.) wurden jeweils in Ethanol gelöst (ca. 2 ml/mmol). Die Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit 12 N NaOH (2 Äquiv.) versetzt. Anschließend wurde das Kühlbad entfernt und der Ansatz bei RT die jeweils angegebene Zeit gerührt. Der Ansatz wurde erneut auf 0 °C abgekilhlt und, soweit nicht anders angegeben, tropfenweise mit 0.25 N HCl auf pH z 6 angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde in CHC12 und Wasser aufgenommen und fünfmal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), Vak. eingeengt und der erhaltene Rückstand wie angegeben weiterbehandelt.

(b) (S)-N- (4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl) pyrrolidin-2-carbonsäurehydrochlorid (S-30a) Verseifung Methylester, Allgemeine Arbeitsvorschrift : 265 mg (0.79 mmol) S-27a (siehe Beispiel l (b)), 132 pl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. Die Aufarbeitung erfolgte abweichend von der allgemeinen Arbeitsvorschrift durch tropfenweises ansäuern unter Kühlen mit 4 M HCl auf pH ; l und fünfmalige Extraktion mit CH2Cl2. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04), i. Vak. eingeengt und das erhaltene Hydrochlorid aus Ethanol um- kristallisiert. Ausbeute : 231 mg (81.9%) ; farblose Kristalle, Schmp. : 220 °C.- a D = -21.0 (c = 1.00, CH30H).-IH NMR (CD30D, 20 °C) : 6 = 1.88-2.00 (m, 1 H, NCH2CH2), 2.08-2.21 (m, 2 H, NCH-, CH-, CH-,), 2.43-2.53 (m, l H, NCHCCH2), 2.54-2.62 (m, 2 H, =CHCH2), 3.05-3.14 (m, l H, NCH2), 3.20-3.30(m, l H, =CHCH2 3.45 (td, J = 12.04t8.

Hz, l H, =CHCH2CH2), 3.62 (ddd, J = 4/7.5/4.0 Hz, 1 H,NCH2), 4.08 (dd, J = 6/6.8 Hz, l H, NCHC), 6.11 (t, J = 3 Hz, 1 H, =CH), 7.19-7.49 (m, 10 H, aromat. H).

(c) (R)-N- (4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl) pyrrolidin-2-carbonsäurehydrochlorid (R-30a) Verseifung Methylester, Allgemeine Arbeitsvorschrift : 210 mg (0.63 mmol) R-27a (siehe Beispiel 1 (c)), 105 pl 12 M NaOH, 5 h. Die Aufarbeitung erfolgte abweichend von der allgemeinen Arbeitsvorschrift durch tropfenweises ansäuern unter Kühlen mit 4 M HCl auf pH # 1 und fünfmalige Extraktion mit CH2Cl2. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), Vak. eingeengt und das erhaltene Hydrochlorid aus Ethanol um- kristallisiert. Ausbeute : 184 mg (82.1%) ; farblose Kristalle, Schmp. : 218 °C. analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-30a überein.- a 20 = + 21.9 (c = 0. 71, CH30H).

(d)(S)-N-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidi n-2-carbonsäure (S-30c) Verseifung Methylester, Allgemeine Arbeitsvorschrift : 289 mg (0.63 mmol) (siehe Beispiel l (d)), 95 pl 12 M NaOH, 4 h. Umkristallisation aus Ether/n-Pentan (1/1) lieferte 225 mg (80.1%) farblose Kristalle, Schmp. : 69-75 °C (Zersetzung). - [α] D20 = - 8.2 = 4.92, CHCl3).-lH NMR (CDCl3, 20 °C): = 1.85-1.95 (m, 2 H, NCH2CH2), 2.22 (q, J= 7.3 Hz, 2 H, NCHCCH2), 77 (dt, J= 9.8/8.8 Hz, l H, NCH2), 93-3.01 (m, 1 H, OCH2CH2N), 3.27-3.36 (m, 2 H, OCH2CH2N), 3.39-3.47 (m, 1 H, OCH2CH2N), 3.54 (dt, J= 9.8/5.5 Hz, 1 H, NCH2), 3.68-3.76 (m, 1 H, NCHC), 3.80 (s, 9 H, OCH3), 6.80-6.86 (m, 6 H, aromat. H), 7.28- 7.33 (m, 6 H, aromat. H).

(e) (R)-N-{2-Tris (4-methoxyphenyl) methoxy] ethyl} pyrrolidin-2-carbonsäure (R-30c) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 243 mg (0.48 mmol) R-27c (siehe Beispiel I (e)), 80 pl 12 M NaOH, 4 h. Umkristallisation aus Ether/n-Pentan (1/1) lieferte 186 mg (78.8%) ; farblose Kristalle, Schmp. : 69-75 °C Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-30c überein. a D = + 8.1 (c = 2.73, CHCl3).

(f) (S)-[1-(4,4-Diphenylbut-3-en-1-yl)pyrrolidin-2-yl]essigsäur e (S-31a) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 139 mg (0. 398 mmol) S-28a (siehe Beispiel l (f)), 66 µl 12 MNaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (CH2Cl2 / Ethanol 8/2) lieferte 110 mg (82.5%) farblose Kristalle, Schmp. : 130-137 °C (Zersetzung). - [α] D20 = - (c = 1.30, CHCl3). - ¹H NMR (CDCl3, 20 °C): 6 = 1.67-1.94 (m, 3 H, NCH2CH2CH2), 2.05-2.15 (m, l H, NCHCCH2), 2.35 (td, J = 10.5/8.5 Hz, l H, NCH2), 2.42-2.54 (m, 4 H, =CCH2CH2N, CH2COO), 2.65 (dd, J=17.1/5.1 Hz, 1 H, CH2COO), 2.95-3.04 (m, 1 H, NCHC), 3.06-3.16 (m, 1 H, =CCH2CH2N), 3.19 (ddd, J= 10.5/7.1/3.9 Hz, l H, NCH2), 02 (t, J= 7.3 Hz, l H, =CH), 7.14- 7.44 (m, 10 H, H).

(g)(R)-[1-(4,4-Diphenylbut-3-en-1-yl)pyrrolidin-2 yl]essigsäure (R-31a) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 136 mg (0.389 mmol) R-28a (siehe Beispiel l (g)), 65 ul 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 105 mg (80.4%) farblose Kristalle, Schmp. : 129-135 °C (Zersetzung). Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-31a überein.- a D = + 86.5 (c = 0.47, CHCl3).

(h) (S)- {l- 4,4-Bis (3-methyl-2-thienyl) but-3-en-1-yl pyrrolidin-2-yl} essigsäure (S-3 lb) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 85 mg (0.218 mmol) S-28b (siehe Beispiel 1 (h)), 36 pLl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 57 mg (69.6%) farbloses vol.- [α] D20 =-64.9 (c = 0.85, CHCl3). - ¹H NMR (CDCl3, 20 °C):b = 1. 66-1. 79 (m, l H, NCH2CH2), 1.79-1.95 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 98 (s, 3 H, CH3), 2.03 (s, 3 H, CH3), 2.04-2.17 (m, l H, NCHCCH2), 2.38-2.55 (m, 5 H, =CCH2CH2N, CH2COO, NCH2), 63 (dd, J= 16.9/5.3 Hz, l H, CH2COO), 2.93-3.01 (m, l H, NCHC), 3.03-3.12 (m, l H, =CCH2CH2N), 3.29 (ddd, J= 11.0/7.5/4.0 Hz, 1 H, NCH2), 6.01 (t, J = Hz, 1 H, =CH), 6.76 (d, J= 5.1 Hz, 1 H, SC=CH), 6.87 (d, J = 5.1 Hz, 1 H, 7.06 (d, J= 5. 1 Hz, 1 H, SCH=), 7.24 (d, J= 5. 1 Hz, 1 H, SCH=).

(i) (R)-{1-[4,4-Bis (3-methyl-2-thienyl) but-3-en-1-yl pyrrolidin-2-yl} essigsäure (R-31b) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 105 mg (0.27 mmol) R-28b (siehe Beispiel l (i)), 45 µl 12 MNaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 69 mg (68.1%) farbloses Öl. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)- Enantiomers S-31b überein. [α] D20 = 65.2 (c = 1.02, CHC13).

(j) (SAT-(1-{2- [Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2-yl)essigsä ure (S-31c) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 220 mg (0.423 mmol) S-28c (siehe Beispiel l (j)), 70 ul 12 M NaOH, 5 h. Umkristallisation aus Ether/n-Pentan (1/1) lieferte 176 mg (82.2%) ; farblose Kristalle, Schmp. : 68-73 °C (Zersetzung). [α] D20 = - 32.0 = 0.66, CHCl3).-lH NMR (CDCl3, 20 °C) : 6 = 1.69-1.97 (m, 3 H, NCH2CH2CH2), 04-2.15 (m, 1 H, NCHCCH2), 44-2.59 (m, 3 H, OCH2CH2N, NCH2, CH2COO), 2.68 (dd, J= 17.2/4.3 Hz, 1 H, CH2COO), 2.98-3.07 (m, 1 H, NCHC), 3.07-3.17 (m, 1 H, OCH2CH2N), 3.26-3.44 (m, 3 H, OCH2CH2N, NCH2), 3.79 (s, 9 H, OCH3), 6.84-6.86 (m, 6 H, aromat. H), 7.28-7.34 (m, 6 H, aromat. H).

(k) (R)-(1-{2-Tris (4-methoxyphenyl) methoxyl ethyl} pyrrolidin-2-yl) essigsäure (R-31c) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 135 mg (0.26 mmol) R-28c (siehe Beispiel 1 (k)), 43 pl 12 M NaOH, 5 h. Umkristallisation aus Ether/n-Pentan (1/1) lieferte 109 mg (83.0%) ; farblose Kristalle. Schmp. : 68-73 °C Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-31c überein. [a]D20 = + 32.7 (c = 1.02, CHCl3).

(1) 3- (S)-1- (4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl) pyrrolidin-2-yl propionsäure (S-32a) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 122 mg (0.336 mmol) (siehe Beispiel 1 (1)), 56 pl 12 M NaOH, 5 h. SC (Ethanol) lieferte 88 mg (75.0%) farbloses 01.- a 20-I (c = 1.10, CHCl3). - ¹H NMR (CDC'3, 20'C) : 8 = 1.61-1.72 (m, l H, NCH2CH2), 1.72-1.90 (m, 4 H, CH2CH2COO, NCH2CH2CH2), 1.90-2.02 (m, l H, NCHCCH2), 32-2.59 (m, 6 H, =CCH2CH2N, NCH2, CH2COO), 85-2.94 (m, l H, NCHC), 3.05 (td, J=11.0/5.0 Hz,1 H, =CCH2CH2N), 3.18-3.25 (m, 1 H, NCH2), 03 (t, J = 7.0 Hz, 1 H, =CH), 7.12-7.40 (m, 10 H, aromat. H).

(m)3-[(R)-1-(4,4-Diphenylbut-3-en-1-yl)pyrrolidin-2-yl]pr opionsäure (R-32a) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 107 mg (0.336 mmol) R-29a (siehe Beispiel l (m)), 49 pLl 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 76 mg (73.9%) farbloses Öl. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)- Enantiomers S-32a überein. [α] D = + 19.5 (c = 0.87, CHCl3).

(n) 3-1 (S)-I- 4,4-Bis (3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl pyrrolidin-2-yl} propionsäure (S-32b) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 100 mg (0.248 mmol) S-29b (siehe Beispiel l (n)), 41 Ill 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 68 mg (70.5%) farbloses vol.- (X 21 =-17.0 (c = 0.73, CHCl3).-lH NMR (CDC13, 20 °C) : 6 = 1.70-1.85 (m, 2 H, NCH2CH2CH2),1.85-2.@0 (m, 4 H, CH2CH2COO, NCH2CH2CH2), 1.96 (s, H, CH3), 2. 00- (s, 3 H, CH3), 2.40-2.75 (m, 5 H, =CCH2CH2N, NCH2, CH2COO), 2.69 (td, J=11.3/5. Hz, 1 H, =CCH2CH2N), 3.03-3.15 (m, 2 H, =CCH2CH2N, 3.28-3.38 (m, 1 H, NCH2), 96 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, =CH), 6.74 (d, J= 4.4 Hz, 1 H, SC=CH), 6.85 (d, J= 4.4 Hz, 1 H, SC=CH), 7.05 (d, J= 4.4 Hz, 1 H, SCH=), 7.22 (d, J= 4.4 Hz, 1 H, SCH=).

(o) 3-{(R)-1-[4,4-Bis (3-methyl-2-thienyl)-3-butenyl pyrrolidin-2-yl} propionsäure (R-32b) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 170 mg (0.421 mmol) R-29b (siehe Beispiel 1 (o)), 70 p1 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. SC (Ethanol) lieferte 112 mg (68.3%) farbloses Öl. analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)- Enantiomers S-32b überein. a D20 =3+ 17. (c = 0.91, CHC13).

(p) 3-[(S)-1-{2-[Tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrolidin-2 -yl]propionsäure (S-32c) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 93 mg (0.174 mmol) S-29c (siehe Beispiel l (p)), 29 ul 12 M NaOH, Reaktionszeit 5 h. Umkristallisation aus Ether/n-Pentan (1/1) lieferte 73 mg (80.6%) ; farblose Kristalle, Schmp. : 65-73 °C (Zersetzung).- a D20 4 (c =0. 51, CHCl3). - ¹H NMR (CDCl3, 20 °C) : 6 = 1.73-2.07 (m, 6 H, CH2CH CH2CH2), 2.36- 2.46 (m, l H, CH2COO), 2.50-2.60 (m, l H, CH2COO), 2.72-3.81 (m, 2 H, OCH2CH2N, NCH2), 3.03-3.12 (m, l H, NCHC), 3.18-3.28 (m, l H, OCH2CH2N), 3.40-3.50 (m, 1 H, NCH2), 3.49- 3.61 (m, 2H, OCH2CH2N), 3.70 (s, 9 H, OCH3), 6.78-6. 86 (m, 6 H, aromat. H), 7. 23-7. 35 (m, 6 H, aromat. H).

(q) 3-(R)-2-Tris (4-methoxyphenyl) methoxy ethyl} pyrrolidin-2-yll propionsäure (R-32c) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 143 mg (0.268 mmol) R-29c (siehe Beispiel l (q)), 45 p. l 12 M NaOH, 5 h. Umkristallisation aus Ether/n-Pentan (1/1) lieferte 115 mg (82.6%) farblose Kristalle, Schmp. : 64-72 °C (Zersetzung). Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-32c überein. a"= + 4.1 (c = 0.50, CHCl3).

Beispiel 3 (a) (E)-3-(2S)-1-{2-Tris-(4-methoxyphenyl) methoxyl ethyl} pyrrolidin-2-yll acrylsäure- methylester (S-34) Einer Lösung von 295 mg (0.584 mmol) S-27c (siehe Beispiel l (d)) in 4 ml Toluol wurde bei- 60 °C über einen Zeitraum von10 min 1.4 ml (2.4 Äquiv.) DIBAH-Lsg. (1 in n-Hexan) zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei-60 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0.5 ml Methanol abgebrochen, auf RT erwärmt und in Wasser und Et20 aufgenommen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Et2O die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO4) i. Vak. eingeengt. Der ölige Rückstand (275 mg) wurde in 2.5 ml Acetonitril gelöst und mit 30 mg (0.7 mmol, 1.2 Äquiv.) LiCl sowie mit 123 µl (0.7 mmol, 1.2 Äquiv.) versetzt. Anschließend wurden 113 Ill (0.7 mmol, 1.2 Äquiv.) Trimethylphosphonoacetat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt, daraufhin i. Vak. eingeengt, in Et2O Wasser aufgenommen und die wässrige Phase dreimal mit Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) i. Vak. eingeengt. Zweimalige SC (n-Hexan/Ether = 1/1) lieferte 180 mg (58.0%) eines farblosen Öls. a 20 =-32.9 (c = 0.99, CHCl3).-lH NMR (CDCl3, 20 °C): = 1.53-1.66 (m, l H, NCHCCH2), 1.69-1.87 (m, 2 H, NCH2CH2), 1.90-2.02 (m, l H, NCHCCH2), 2.25 (q, J= 8.6 Hz, l H, NCH2), 41 (dt, J= 12.9/5.8 Hz, l H, OCH2CHN), 2.86-3.02 (m, 2 H, OCH2CH2N, NCHC), 3.07-3.24 (m, 3 H, OCH2CH2N, NCH2), 3.74 (s, 3 H, COOCH3), 3.78 (s, 9 H, OCH3), 5.98 (d, J= 15.6 Hz, l H, =CHCOO), 6.78-6.87 (m, 7 H, CH=, aromat. H), 7.31-7.37 (m, 6 H, aromat. H). (b) (E)-3-[(2R)-1-{2-[Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrol idin-2-yl]acrylsäure- methylester (R-34) Die Darstellung der Verbindung erfolgte analog der Arbeitsanleitung für S-34.

Ansatzgröße : 308 mg (0.594 mmol) R-27c (siehe Beispiel l (e)) ; 1.43 ml DIBAH-Lsg. (1 M in n- Hexan) ; 30 mg (0.7 mmol, 1.2 Äquiv.) LiCl ; 125 il (0.71 mmol, 1.2 Äquiv.) ; 115 ul (0.71 mmol, 1.2 Äquiv.) Trimethylphosphonoacetat. Ausbeute : 181 mg (59. 5%) ; farbloses Öl.

Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-34 überein. a 20 = + 33.6 (c = 1.0, CHCl3).

Beispiel 4 (a) (Z)-3-[(2S)-1-{2-[Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrol idin-2-yl]acrylsäure- methylester (S-35) Einer Lösung von 437 mg (0.865 mmol) S-27c (siehe Beispiel I (d)) in 6 ml Toluol wurde bei- 60 °C über einen Zeitraum von 10 min 2.1 ml (2.4 Äquiv.) DIBAH-Lsg.(1 M in n-Hexan) zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei-60 °C gerührt. Anschließend wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 0.5 ml Methanol abgebrochen, auf RT erwärmt und in Wasser und Et20 aufgenommen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Et20 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO4) i. Vak. eingeengt. Der ölige Rückstand (410 mg) wurde in 5 ml THF gelöst und einer bei-78 °C bereiteten Lösung von 1.143 (5 Äquiv.) Kronenether (18-Krone-6), 183 ul (1 Äquiv.) Bis (3,3,3-trifluorethoxy) phosphonsäuremethylester und 1.15 ml (1 Äquiv.) (TMS) 2 (15% ige Lsg. in Toluol) in 5 ml THF bei-78 °C zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt, die Reaktion durch Zugabe 1 ml gesättigter NH4Cl-Lsg. abgebrochen, in CH2Cl2 Wasser aufgenommen und die wässrige Phase dreimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) i.

Vak. eingeengt. Mehrmalige SC (n-Hexan/Ether = 1/1) lieferte 197 mg (43.0%) S-35 als farbloses Öl. Daneben konnten 66 mg (14.3%) S-34 als farbloses Öl isoliert werden. a D20 = + (c = 0.54, CHCIg).-'H NMR (CDCl3, 20 °C): = 1.42-1.55 (m, 1 H, NCHCCH2), 1.73-1.88 (m, 2 H, NCH2CH2), 05-2.16 (m, l H, NCHCCH2), 25 (q, J = 8.9 Hz, 1 H, NCH2), 2.49 (dt, J= 12.6/6.3 Hz, l H, OCH2CH2N), 2.87 (dt, J = 3 Hz, l H, OCH2CH2N), 3.10- 3. NCH 3), 3.78 (s, 9 H, OCH3), 4.01 (q, J= 8.0 Hz, l H. NCHC), 5.80 (d, J= 11. 6 Hz, l H, =CHCOO), 6.18 (dd, J = 11.6/8.0 Hz, 1 H, CH=), 6.76-6.85 (m, 6 H, aromat. H), 7.29-7.38 (m, 6 H, aromat. H). (b) (Z)-3- (2R)-l-i2- Tris- (4-methoxyphenyl) methoxy] ethyl} pyrrolidin-2-yllacrylsäure=- methylester (R-35) Die Darstellung der Verbindung erfolgte analog der Arbeitsanleitung für S-35.

Ansatzgröße : 259 mg (0.513 mmol) R-27c (siehe Beispiel l (e)) ; 1.23 ml DIBAH-Lsg. (l M in n- Hexan) ; 678 mg (5 Äquiv.) Kronenether(18-Krone-6), 108 ul (l Äquiv.) Bis (3,3,3- trifluorethoxy) phosphonsäuremethylester und 682 ul (l Äquiv.) (TMS) 2 (15% ige Lsg. in Toluol).

Ausbeute : 116 mg (42.2%) R-35 als farbloses Öl, sowie 39 mg (14.3%) R-34. Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen der (S)-Enantiomere überein. [α] D20 1 (c = 0.50, CHCl3).

Beispiel 5 (a) (E)-3-[(2S)-1-{2-[Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrol idin-2-yl]-acrylsäure (S- 36) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 157 mg (0.296 mmol) S-34 (siehe Beispiel 3 (a)), 49 ils 12 M NaOH, 5 h. Umkristallisation aus Ether/n-Pentan (1/1) lieferte 120 mg (78.5%) farblose Kristalle, Schmp. : 78-86 °C (Zersetzung). [α] D20 = - (c = 0.82, CHCl3).-lH NMR (CDCl3, 20 °C) : 6 = 1.67-1.80 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 85-1.98 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 2.49-2.59 (m, 2 H, OCH2CH2N, NCH2), 04-3.18 (m, 2 H, OCH2CH2N, NCH2), 3. (m, H, OCH2CH2N), 3.60-3.68 (m, 1 H, NCHC), 3.70 (s, 9 H, OCH3), 5.85 (d, J = 2 Hz, l H, =CHCOO), 6.67 (dd, J = 15.2/8.9 Hz, 1 H, CH=CHCOO), 6.71-6.76 (m, 6 H, aromat. H), 7.21-7.25 (m, 6 H, aromat. H).

(b) (E)-3-[(2R)-1-{2-[Tris-(4-methoxyphenyl)methoxy]ethyl}pyrrol idin-2-yl]-acrylsäure (R- 36) Verseifung Methylester, Allgemeine Arbeitsvorschrift : 202 mg (0.38 mmol) R-34 (siehe Beispiel 3 (a)), 63 1ll 12 M NaOH, 5 h. Umkristallisation aus Ether/n-Pentan (1/1) lieferte 156 mg (79.3%) ; farblose Kristalle, Schmp. : 78-86 °C Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit mit denen des (S)-Enantiomers S-36 überein. [α] D20 + 16.2 (c = 3.31, CHCl3) Beispiel 6 (a) (Z)-3- (2S)- 1- {2- Tris- (4-methoxyphenyl) methoxyl ethyl) pyrrolidin-2-yll-acrylsiure (S- 37) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 85 mg (0.16 mmol) S-35 (siehe Beispiel 4 (a)), 27 µl M NaOH, 23 h. Umkristallisation aus Ether/n-Pentan (1/1) lieferte 61 mg (73.7%) ; farblose Kristalle, Schmp. : 100-105 °C (Zersetzung).- a D20 7 (c = 1.30, CHCl).-'H NMR (CDCl3, 20 °C): = 1.82-1.95 (m, 2 H, NCH2CH2CH2), 98-2.10 (m, 1 H, NCH2CH2), 2.18-2.27 (m, 1 H, NCHCCH2), 59-2.71 (m, 2 H, NCH2, OCH2CH2N), 3.06 (dt, J = 13.2/5.5 Hz, l H, NCH2), 39-3.50 (m, 4 H, OCH2CH2N, NCH2, NCHC), 3.79 (s, 9 H, OCH3), 5.99-6.09 (m, 2 H, CH=CH), 6.78-6.85 (m, 6 H, aromat. H), 7.24-7.32 (m, 6 H, aromat.

H). (b) (-3- (2R)-1- {2- Z ris- (4-methoxyphenyl) methoxy ethyl} pyrrolidin-2-yl-acrylsaure (R- 37) Verseifung Methylester, allgemeine Arbeitsvorschrift : 91 mg (0.17 mmol) R-35 (siehe Beispiel 4 (b)), 29 ul 12 M NaOH, Reaktionszeit 23 h. Umkristallisation aus Ether/n-Pentan (1/1) lieferte 65 mg (73.4%) ; farblose Kristalle, Schmp. : 100-105 °C (Zersetzung). Die analytischen Daten der Verbindung stimmen mit denen des (S)-Enantiomers S-37 überein- [a] D20 + 13.4 (c = 1.57, CHCl3).

Weitere erfindungsgemäße Beispiele wurden wie im Reaktionsschema 9 angegeben dargestellt. Die Reaktionen sind in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Reaktionsschema 9 Darstellung durch spiegelbildliche 2R, 4R-42a, c Reaktionssequenz analog zu oben 2R, 4S-42a, c (2S,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäuremethylesterhydroch lorid- (2S,4R-38-HCI) Darstellung ausgehend von 4.50 g (34.3 mmol) (2S, 4R) 4-Hydroxypyrrolidin-2- carbonsäure nach S. C. Mayer, J. Ramanjulu, M. D. Vera, A. J. Pfizenmayer, M. M.

Joullie, J. Org. Chem. 1994,59,5192-5205. Ausbeute 5.50 g (96%). Schmp. : 168- 171°C (Lit. 168-170°C), a o=-21. 3° (c-1.0, CH30H), (Lit.-19.5°, c = 1, CH30H) (2S, 4R)-N- (4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl)-4-hydroxypyrrolidin-2- carbonsäuremethylester (2S, 4R-39a) 50 mg (0.30 mmol) Kaliumiodid und 454 mg (1.50 mmol) 4,4-Diphenylbut-3-en- 1-ylbromid wurden zu einer Mischung aus 274 mg (1.0 mmol) 2S, 4R-38-HCI und 691 mg (5.0 mmol) Kaliumcarbonat in 8 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 144 h gerührt. Anorganische Salze wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein gelbes 0l zurückblieb.

Säulenchromatographische Reinigung (Heptan/Aceton = 4/1) ergab 277 mg (52 %) eines farblosen Öls.

'H NMR(CDCl3):6 = 2.03 (ddd, J= 13.4/7.8/3.1 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 2.15- 2.22 (m, 1 H, CH2CHCOO), (pseudo-q, J= 7.6 Hz, 2 H, =CHCH2), 41 (dd, J = 10.1/3.6 Hz, 1 H, NCH2CHO), 62 (dt, J= 12.2/7.5 Hz, 1 H, NCH2CH2), 82 (dt, J= 12.2/7.7 Hz, 1 H, NCHCH2), 3.33 (dd, J = 10.51/5. Hz, 1 H, NCH2CHO), 3.53 (t, J= 7.7 Hz, 1 H, NCHCOO), 3.67 (s, 3 H, COOCH3), 40-4.45 (m, 1 H, CHOH), 6.07 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, =CHCH2), 15-7.38 10 H, aromat. H).

(2S,4R)-4-Hydroxy-N-{2-[tris(4-methoxyphenyl)methoxy]ethy l}- pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2S, 4R-39c) Eine Mischung aus 273 mg (1.49 mmol) (2S, 4R-38-HCI), 682 mg (1.49 mmol) 2- (Trismethoxyphenyl) methoxy] ethylbromid, 680 mg (6.85 mmol) Kaliumcarbonat und 50 mg (0.3 mmol) Kaliumiodid wurde 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt.

Nach dem Abfiltrieren und Einengen wurde das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (Aluminiumoxid, pH 7.5, mesh 70-230, Heptan/Aceton = 2/1), wobei 414 mg (53%) als farbloses Öl erhalten wurden. a D22--24. 5° (c = 0.55, Ethanol).-'H NMR (CDC13) : 6 = 2.00-2.07 (m, f H, CH2CHCOO), 2.12-2.19 (m, 1 H, CH2CHCOO), 2.57 (dd, J= 10.2/3.4 Hz, 1 H, NCH2CHO), 2.79-2.86 (m, 1 H, NCH2CH2), 2.91-2.98 (m, 1 H, NCH2CH2), 3.20 (t, J = 1 Hz, 2 H, NCH2CH2), 3.38 (dd, J = 2/5.4 Hz, 1 H, NCH2CHO), 64- 3.66 (m, 1 H, NCHCOO), 3.65 (s, 3 H, COOCH3), 3.78 (s, 9 H, Ar-OCH3), 4.35- 4.45 (m, 1 H, CHOH), 6.83-6.79 (m, 6 H, 3-H Ar3CO), 7.29-7.33 (m, 6 H, 2'-in Ar3CO).

(2S)-N-(4,4-Diphenylbut-3-en-1-yl)-4-oxopyrrolidin-2-carb onsäuremethyl ester (S-40a) Eine Lösung von 227 mg (2.91 mmol) DMSO in 4.5 ml Dichlormethan wurde bei -78 °C innerhalb von 5 min mit 193 mg (1.455 mmol) Oxalylchlorid versetzt.

Nach 15 min wurden bei-78°C 357 mg (0.97 mmol) 2S, 4R-39a in 1.5 ml Dichlormethan zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei-70 - -60°C gerührt. Nach Zugabe von Triethylamin (0.334 ml, 2.4 mmol) wurde die Temperatur noch 15 min bei-70--60°C gehalten und das Gemisch dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 15 min weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde in ein Zweiphasensystem bestehend aus 10 ml Dichlormethan, 15 ml Wasser und 3.7 ml 0.85 M wäßriger Kaliumhydroxidlösung gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein 01 zurückblieb, welches nach säulenchromatographischer Reinigung (Heptan/ Aceton = 4/1) 312 mg (87%) eines farblosen Öls lieferte. a D25 =-32. 4° (c = 1.255, Ethanol).-'H NMR (CDC13) : 6 = 2.26 (pseudo-q, J = 7.3 Hz, 2 H, =CHCH2CH2), 2.43 (dd, J= 17.9/5.5 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 2.54-2.62 (m, 2 H, CH2CHCOO und NCH2CH2), 77 (dt, J = 12/7 Hz, 1 H, NCH2CH2), 2.91 (d, J = 17.2 Hz, 1 H, NCH2CO), 3.29 (d, J = 17.2 Hz,1 H, NCH2CO), 65 (s, 3 H, COOCH3), 3.70 (dd, J = 8/5.5 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.02 (t, J = 3 Hz, 1 H, =CHCH2CH2), 7.07-7.36 (m, 10 H, aromat. H).

(25)-4-Oxo-N- {2- [tris (4-methoxyphenyl) methoxyl ethyl}-pyrrolidin-2-carbon- säuremethylester (S-40c) Wie bei S-40a beschrieben wurden zunächst 0.065 ml (0.921 mmol) DMSO mit 0.42 ml (0.461 mmol) Oxalylchlorid in Dichlormethan umgesetzt und das Reaktionsgemisch dann bei-70°C zuerst mit 160 mg (0.307 mmol) 2S, 4R-39c und nach 10 min mit Triethylamin (0.143 ml, 0.993 mmol) versetzt. Dann wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 15 min weitergerührt.

Anschließend wurde mit 0.85 M wäßriger Kaliumhydroxidlösung versetzt, bis die wäßrige Phase im Bereich von pH 7-8 lag. Nach Extraktion mit Dichlormethan wurde über getrocknet und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Aluminiumoxid pH 7.5, Heptan/ Ethylacetat = 3/1) wurden 132 mg (83%) eines zähen farblosenÖls isoliert.

[α]D29= -6.4° (c = 1.83, Ethylacetat).-'H NMR (CDC13) : # = (dd, J = 18.0/5.5 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 2.65 (dd, J = 0/7.8 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 2.83 (dt, J = 0/5.6 Hz, 1 H, NCHCH2), 2.94 (dt, J = 0 Hz, 1 H, NCH2CH2), 3.13 (d, J = 17.4 Hz, 1 H, NCH2CO), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, NCH2CH2), 3.44 (d, J = 17.4 Hz,1 H, NCH2CO), 3.72 (s, 3 H, COOCH3), 78 (s, 9 H, ArOCH3), 3.84 (dd, J= 5.5/7.8 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.79-6.83 (m, 6 H, 3'-H Ar3CO), 7.29-7.32 (m, 6 H, 2'-H Ar3CO).

(2S, 45) N-(4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl)-4-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)--~ pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2S, 4S-41a) und (2S, 4R) N- (4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl)-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)- pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2S, 4R-41a) Methode A : 145 mg (0.415 mmol) S-40a in 10 ml Ether wurden bei-75°C mit 1 ml einer 0.74 M 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung in Ether versetzt. Nach 4 h bei- 75 °C wurde die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchlorid- Lösung abgebrochen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. HPLC-Analytik (Säule A siehe S. 18, Heptan/Ethylacetat = 70/30) des Diastereomerengemisches ergab ein Verhältnis von 96/4. Durch säulenchromatographische Reinigung (Heptan/Ethylacetat = 3/1) wurden 104 mg (55 %) des Diastereomerengemisches und 13 mg Ausgangsmaterial S-40a erhalten.

Methode B : 215 mg (0.875 mmol) wasserfreies Cer (III) chlorid wurden im Vakuum 15 min bei 140°C getrocknet. Nach Abkühlen auf 0°C 5 ml einer 0.76 M 4- Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung (0.77 ml, 0.584 mmol) in THF zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde die Suspension auf-60°C gebracht und einer Lösung von 120 mg (0.343 mmol) S-40a in 3 ml THF bei-60°C zugesetzt. Nach 15 h wurde die Reaktion bei-60°C durch Zugabe gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen. HPLC-Analytik (Säule A, Heptan/ Ethylacetat = 70/30) des Diasteromerengemisches ergab ein Verhältnis von 40/60. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Heptan/Ethylacetat = 3/1) wurden 68 mg (43 %) des Diastereomerengemisches erhalten.

Methode C : Bedingungen wie bei Methode B, nur daß die Reaktion bei 0°C durchgeführt wurde. Verhältnis der Diastereomere nach HPLC-Analytik (Säule A, Heptan/ Ethylacetat = 70/30) 48/52.

Das Hauptdiastereomer ließ sich durch Umkristallisieren des bei der Methode A erhaltenen Diastereomerengemisches aus Diisopropylether in reiner Form darstellen. Farblose Kristalle, Ausbeute 72 mg (38 %), Schmp. : 97-98°C. aD20 = - 4.4°C = 1.01, CHC13).-'H NMR (CDC13) : 6 = 2.26 (pseudo-q, J= 7.5 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2.33 (d, J= 7.7 Hz, 2 H, CH2CHCOO), 2.70 (dt, J = 12.0/7.7 Hz, 1 H, NCH2CH2), 2.73 (d, J= 10.3 Hz, 1 H, NCH2CO), 2.84 (dt, J = 0/7.7 Hz, 1 H, NCH2CH2), 3.34 (d, J = 10.3 Hz,1 H, NCH2CO), 3.62 (s, 3 H, Ar-OCH3), 3.71 (s, 3 H, COOCH3), 3.77 (t, J= 7.7 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.04 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, =CHCH2CH2), 6.75-6.80 (m, 2 H, 3'-H ArCOH), 7.08- 7.36 (m, 12 H, 2'-H von ArCOH und =CPh2).

Das Nebendiastereomer ließ sich durch Umkristallisieren des bei der Methode B erhaltenen Diastereomerengemisches aus Diisopropylether in reiner Form gewinnen. Farblose Kristalle, Schmp. : 94-96°C. aD20 = - 49.4° = 0.815, CHC13).-'H NMR (CDCl3): #= 2.15 (ddd, J = 13.9/3.2/2.0 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 2.25 (pseudo-q, J = 7/7.3 Hz, 2 H, NCH2CH2), 49 (dd, J = 13.9/10.7 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 2.63-2.70 (m, 1 H, NCH2CH2), 2.66 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, NCH2CO), 80 (dt, J = 1 Hz, 1 H, NCH2CH2), 3.09 (dd, J = 9.2/1.9 Hz, 1 H, NCH2CO), 3.44 (dd, J= 10.7/3.2 Hz, 1 H, NCHCOO), 3.66 (s, 3 H, Ar-OCH3), 3.72 (s, 3 H, COOCH3), 3.92 (s, 1 H, OH), 6.05 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, =CHCH2), 6.78-6.81 (m, 2 H, 3'-H ArCOH), 7.09-7.33 (m, 12 H, 2'-H von ArCOH, und =CPh2).

(2S,4S)-4-Hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-N-{2-[tris(4-methox yphenyl) methoxy ethyl}-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2S, 4S-41c) und (2S, 4R)-4-Hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-N- {2- tris (4-methoxyphenyl) methoxy ethyl}-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester (2S, 4R-41c) und Methode A : 251 mg (0.483 mmol) S-40c in 20 ml Ether wurden bei-60 °C mit 0.68 ml einer 0.833 M 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung in Ether versetzt. Nach 20 h bei-60°C wurde die Reaktion mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. HPLC-Analytik (Säule A, Heptan/Ethylacetat = 60/ 40) des Diasteromerengemisches ergab ein Verhältnis von 90/10. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Aluminiumoxid, pH 7.5, Heptan/Aceton = 3/2) wurden 104 mg (34 %) des Diastereomerengemisches und 98 mg Ausgangsmaterial S-40c erhalten.

Methode B : 130 mg (0.527 mmol) wasserfreies Cer (III) chlorid wurde im Vakuum bei 130-140 °C getrocknet, bei 0°C mit 5 ml THF und 0.80 ml einer 0.67 M 4- Methoxyphenylmagnesiumbromid-Lösung (0.528 mol) in THF versetzt. Nach einstündigem Rühren wurde die Suspension auf-60°C abgekühlt und einer Mischung aus 196 mg (0.377 mmol) S-40c in 6 ml THF bei-60°C zugesetzt.

Nach 19.5 h wurde die Reaktion bei-60°C durch Zugabe gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgebrochen. Die organische Phase wurde isoliert und die Wasserphase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein gelbes Öl zurückblieb. HPLC-Analytik (Säule A, Heptan/Ethylacetat = 60/40) des Diasteromerengemisches ergab ein Verhältnis von 1/1. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Heptan/Ethylacetat = 3/2) wurden 142 mg (60 %) des Diastereomerengemisches erhalten. Das Diastereomerengemisch wurde durch präparative HPLC (Heptan/Ethylacetat = 55/45) getrennt.

Hauptdiastereomer : Ausbeute : 57 mg (24%), zähes farbloses Öl. aD2°--7. 1 ° (c =1.10, Aceton).-'H NMR (CDC13) : 6 = 2.35-2.42 (m, 2 H, CH2CHCOO), 2.54 (s, 1 H, OH), 2.96 (d, J = 10.7 Hz,l H, NCH2CO), 92-3.00 (m ;---1 H, NCH2CH2), 3.07 (dt, J = 12.9/5.9 Hz, 1 H, NCH2CH2), 18-3.25 (m, 2 H, NCH2CH20), 3.49 (d, J = 10.7 Hz,1 H, NCH2CO), 69 (s, 3 H, ArOCH3), 3.78 (s, 9 H, ArOCH3), 3.79 (s, 3 H, COOCH3), 3.94 (t, J = Hz, 1 H, NCHCOO), 6.79- 6.83 (m, 6 H, 3'-H Ar3CO), 85-6.88 (m, 2 H, 3'-H ArCOH), 7.31-7.34 (m, 6 H, 2'-H Ar3CO), 7.38-7.42 (m, 2 H, 2'-H ArCOH).

Nebendiastereomer : Ausbeute : 62 mg (26 %), zähes farbloses Öl. aD20 = -18.6° = 0.80, Aceton).-'H NMR (CDC13) : 8 = 2.23 (ddd, J= 13.9/3/2 Hz, 1 H, CH2CHCOO), (dd, J = 9/10.8 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 89 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, NCH2CO), 87-2.96 (m, 1 H, NCH2CH2), 98-3.05 (m, 1 H, NCH2CH2), 3.21 (dd, J = 9/2 Hz, 1 H, NCH2CO), 20-3.25 (m, 2 H, NCH2CH20), 3.63 (dd, J = 8/3.2 Hz, 1 H, NCHCOO), 3.71 (s, 3 H, COOCH3), 3.79 (s, 9 H, ArOCH3), 3.81 (s, 3 H, ArOCH3), 6.81-6.84 (m, 6 H, 3'-H Ar3CO), 86-6.90 (m, 2 H, 3'-H ArCOH), 31-7.35 (m, 6 H, 2'-H Ar3CO), 37-7.40 (m, 2 H, 2'-H ArCOH).

(2S, 4S)-N- (4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl)-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-- pyrrolidin-2-carbonsäure (2S, 4S-42a) und (2S,4R)-N- (4, 4-Diphenylbut-3-en-1-yl)-4-hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)- pyrrolidin-2-carbonsäure (2S, 4R-42a) 50 mg (0.109 mmol) des Hauptdiastereomers von 2S, 4S-41a/2S, 4R-41a (Methode A) in 1.7 ml Ethanol wurden nach Zusatz von 0.386 ml einer 0.85 M wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 0.3 ml 1 M Salzsäure der pH auf 6-7 eingestellt und das Gemisch mit 1.0 ml 0.2 M Phosphatpuffer (pH 6.6) versetzt. Danach wurde im Vakuum vorsichtig (T < 30°C) eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und filtriert. Der beim Filtrieren erhaltene Feststoff wurde an der Luft getrocknet und anschließend säulenchromatographisch (Diisopropylether- Ethanol-Gradient) gereinigt. Dabei wurden 36 mg (74%) als farblose Kristalle erhalten, Schmp. : 173-175°C. [α]D20 = -28. 0° (c-0.64, Methanol).-'H NMR (CD30D) : 8 = 2.42 (dd, J= 13.3/12.1 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 2.57 (pseudo-q, J = 7.6 Hz, 2 H, NCH2CH2), 2.65 (ddd, J = 3/6.7/2.1 Hz, l H, CH2CHCOO), 3.26-3.33 (m, 1 H, NCH2CO), 3.33-3.40 (m, 1 H, NCH2CH2), 3.54 (dt, J = 12.3/8.0 Hz, 1 H, NCH2CH2), 68 (d, J = 12.3 Hz,1 H, NCH2CO), 78 (s, 3 H, ArOCH3), 4.25 (dd, J = 7 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.12 (t, J = 4 Hz, 1 H, =CHCH2), 6.90-6.93 (m, 2 H, 3'-H ArCOH), 7.17-7.44 (m, 12 H, 2'-H ArCOH und =CPh2).

20 mg (0.0437 mmol) des Nebendiastereomers von 2S, 4S-41a/2S, 4R-41a (Methode A) in 0.6 ml Ethanol wurden nach Zusatz von 0.154 ml einer 0.85 M wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 1 M Salzsäure der pH auf 6-7 eingestellt und das Gemisch mit 0.6 ml 0.2 M Phosphatpuffer (pH 5.5) versetzt. Danach wurde vorsichtig (T < 30°C) im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch (Diiso- propylether Ethanol-Gradient) gereinigt und ergab 17 mg (88 %) als gelbliche Kristalle, Schmp. : 168-173°C. aD20 = -35.7° (c = 0.585,CHC13).-'H NMR (CD30D) : õ = 2.53 (d, J = 13.5 Hz,1 H, CH2CHCOO), 2.57-2.65 (m, 2 H, NCH2CH2), 2.85 (dd, J = 4,1 H, CH2CHCOO), 3.25 (d, J = 0 Hz, 1 H, NCH2CO), 3.25-3.35,3. 42-3.46 (m, 3 H, NCH2CO und NCH2CH2), 3.78 (s, 3 H, ArOCH3), 4.00-4.02 (m, l H, NCHCOO), 6.11 (dd, 1 H, J = 6.6/8.4 Hz, CH2CH2CH=), 6.89-6.92 (m, 2 H, 3'-H ArCOH), 23-7.42 (m, 12 H, 2'-H ArCOH und =CPh2) (2S, 4S)-4-Hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-N- {2- tris (4-methoxyphenyl) methoxy ethyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure (2S, 4S-42c) und (2S, 4R)-4-Hydroxy-4- (4-methoxyphenyl)-N- {2- tris (4-methoxyphenyl) methoxylethyl}-pyrrolidin-2-carbonsäure (2S, 4R-42c) 30 mg (0.0988 mmol) des Hauptdiastereomers von 2S, 4S-41c/2S, 4R-41c (Methode A) in 1.0 ml Ethanol wurden nach Zusatz von 0.39 ml einer 0.85 M wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung 105 min bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wurde mit 0.35 ml 1 M Salzsäure der pH auf 7-8 eingestellt und das Gemisch mit 1.0 ml 0.2 M Phosphatpuffer (pH 6.6) versetzt. Danach wurde vorsichtig (T < 25°C) im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 26 mg (89%) ; farblose Kristalle, Schmp. : 138-139°C.

[α]D20= -3.9° (c = 0.85, Methanol).-lH NMR (CD30D) : 6 = 2.32 (dd, J= 13.3/11.6 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 2.57 (ddd, J = 13.3/7.1/2.1 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 3.14 (dd, J = 12.5/2.1 Hz, 1 H, NCH2CO), 3.32-3.41 (m, 2 H, NCH2CH2), (d, J= 12.5 Hz, 1 H, NCH2CO), 3.44-3.54 (m, 2 H, NCH2CH2), 3.63 (s, 9 H, ArOCH3), 3.70 (s, 3 H, ArOCH3), 4.29 (dd, I = 11.6/7.1 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.73-6.76 (m, 6 H, 3'-H Ar3CO), 6.78-6.81 (m, 2 H, 3'-H ArCOH), 7.23-7.26 (m, 8 H, 2'-H ArCOH und Ar3CO).

62 mg (0.0988 mmol) des Nebendiastereomers von 2S, 4S-41c/2S, 4R-41c (Methode A) in 2.0 ml Ethanol wurden nach Zusatz von 0.465 ml einer 0.85 M wäßrigen Kaliumhydroxid-Lösung 3.5 h bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wurde mit 0.35 ml 1 M Salzsäure der pH auf 7-8 eingestellt und das Gemisch mit 2.0 ml 0.2 M Phosphatpuffer (pH 6.6) versetzt. Danach wurde vorsichtig (T < 25°C) im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Dabei wurden 54 mg (89 %) als farblose Kristalle erhalten, Schmp. : 105-108°C.

Mo-+1. 5° (c = 1.15, Methanol).-'H NMR (CD30D) : 6 = 2.46-2.50 (d, verbreitert, J = 13.5 Hz, 1 H, CH2CHCOO), 2.75 (dd, J = 5/11.5,1 H, CH2CHCOO), 3.05-3.14 (m, 2 H, NCH2CO), 3.25-3.32 (m, 2 H, NCH2CH2), 3.49- 3.62 (m, 2 H, NCH2CH2), 3.67 (s, 9 H, ArOCH3), 3.70 (s, 3 H, ArOCH3), 4.06 (dd, J = 11.5/2 Hz, 1 H, NCHCOO), 6.77-6.84 (m, 8 H, 3'-H ArCOH und Ar3CO), 7.22-7.25 (m, 2 H, 2'-H ArCOH), 28-7.32 (m, 6 H, 2'-H Ar3CO).