Dérivés de l'acide gallique, leur procédé de préparation et leur application à titre de médicaments

La présente invention concerne une nouvelle application des dérivés de l'acide gallique, de nouveaux dérivés, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

La présente invention a pour objet à titre de médica¬ ments les produits de formule (I) :

dans laquelle R-^ représente :

- l'atome d'hydrogène - le radical formyle

- un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, aryle, carboxy libre, salifié, esterifié ou amidifié, carbonyle, amino, amino substitué, carbamoyle et carbamoyle substitué,

- un radical aryle éventuellement substitué,

- les radicaux mercapto, alkylthio, arylthio,

- les radicaux alkylcarbonyloxy ou phénylcarbonyloxy,

- le radical carboxy libre ou salifié, - le radical C-R ₇

dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et

R ₇ représente un radical alkyle, alcoxy, phényle ou amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyl, tous ces radicaux alkyl, alcoxy et phényle étant éventuellement substitués, R ₃ , R ₄ et R ₅ sont tels que ou bien identiques ou différents, ils sont choisis parmi : a) l'atome d'hydrogène, b) le radical hydroxyle éventuellement substitué par un radi¬ cal alkyle, aryle ou A-sulfonyl- dans lequel le radical A représente un radical alkyle ou aryle, tous les radicaux al¬ kyle et aryle étant éventuellement substitués, c) le radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle et A-sulfonyl- tel que défini ci-dessus, ou bien l'un de R ₃ et Rg est choisi parmi les valeurs indiquées ci-dessus et les deux autres forment ensemble le radical

/ \

CH, )

dans lequel n représente 1 ou 2, ou le radical

/ \

R ₂ et R ₆ , identiques ou différents entre eux et de R ₅ , sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus pour R ₅ et les radicaux nitro, carboxy libre, salifié, estérifié ou a idifie et les radicaux alkyl éventuellement substitués par un radi¬ cal hydroxyle, alcoxy ou aryle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques,

énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) . Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus sont de préférence tels que deux au moins de R ₂ , R ₃ , R ₄ , 5 et R ₆ ou bien, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydroxyle et amino, ces radicaux hydroxyle et amino étant éventuellement substitués ainsi qu'il est indiqué ci-άesssus, ou bien forment ensemble l'un des radicaux

/ \

OU

/ \

tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomè¬ res et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .

Les radicaux alkyle, alcoxy et aryle tels que définis ci-dessus et ci-après sont éventuellement substitués par, de préférence, un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; alkyl ; alcoxy; cyano ; nitro ; carbamoyle ; trifluorométhyle ; trifluoromé- thoxy ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifie ; amino

éventuellement substitué par un ou.deux radicaux alkyl ; acylamino ; arylcarbonyle ; alkylcarbonyle ; pyridinyl, isoxazolyl et phényl éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifie et phényle lui-même éventuellement sub¬ stitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, carbonyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifie.

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :

- le terme alkyle désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle et également pentyle, hexyle, isopentyle et isohexyle,

- le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme alcoxy désigne un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et désigne de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopro- poxy, et également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire,

- le radical acyle désigne de préférence un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que par exemple le radical for- myle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, et également le radical pentanoyle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle,

- le radical aryle désigne un radical monocyclique comprenant 5, 6 ou 7 chaînons ou un radical constitué de cycles conden¬ sés comprenant 8 à 14 chaînons, carbocyclique ou hétérocy- clique, étant entendu que les radicaux hétérocycliques peu¬ vent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents.

Comme exemples de tel radical aryle monocyclique, on

peut citer les radicaux phényle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyridyle tel que 2- pyridyle et 3-pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, tétrazo- lyle salifié, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; comme exemples de groupes condensés carbocycliques ou hétérocycliques conte¬ nant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer les radicaux naphtyl, benzothié- nyle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, indolinyle, quinolyle ou isoquinolyle, purinyle,

- le terme arylalkyle ou alkyle substitué par aryle désigne des radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle et aryle peuvent prendre les valeurs définies ci-dessus pour ces radicaux ; comme exemples de tels radicaux arylalkyle, on peut citer les radicaux benzyle, diphénylméthyle, triphényl- méthyle, naphtylméthyle, indénylméthyle, thiénylméthyle tel que 2-thiénylméthyle, furylméthyle tel que furfuryle, pyri- dylméthyle, pyridyléthyle, pyri idylméthyle ou pyrrolylmé- thyle, étant entendu que dans la liste non exhaustive d'exemples de radicaux telle que citée ci-dessus, le radical alkyle peut être représenté par méthyle tout aussi également que par les radicaux éthyle, propyle ou butyle tel que, par exemple, dans les radicaux phénylalkyle tel que phenyléthyle, phénylpropyle ou phénylbutyle ;

- le terme radical arylthio désigne de préférence les radi¬ caux dans lesquels le radical aryle représente les radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans phénylthio, pyridylthio ou pyrimidylthio, imidazolylthio ou N-méthylimi- dazolylthio,

- le terme radical alkylthio désigne de préférence les radi¬ caux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci- dessus : on peut citer par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert- butylthio, isopentylthio ou isohexylthio, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisi par exemple parmi ceux définis ci-dessus ; parmi ces substituants, on

peut citer à titre d'exemple et de façon non exhaustive les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, amino, alcoxy et aryle tel que par exemple dans les radicaux trifluorométhyl- thio, trifluoroéthylthio ou encore pentafluoroéthylthio, benzylthio ou phénéthylthio.

Dans tous les radicaux définis ci-dessus, les atomes de soufre peuvent ne pas être oxydés comme dans les radicaux alkylthio et arylthio, ou au contraire être oxydés pour donner les radicaux alkylsulfinyle, arylsulfinyle, alkyl- sulfonyle ou arylsulfonyle dans lesquels les radicaux alkyle et aryle ont les valeurs indiquées ci-dessus. On peut citer par exemple les radicaux méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, méthylsulfonyle ou éthylsulfonyle, phénylsulfinyle ou phényl- sulfonyle. Lorsque le radical alkyle tel que défini ci-dessus est substitué par un ou plusieurs radicaux choisis pour les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alky- thio, carbamoyle tels que définis ci-dessus, il peut repré¬ senter par exemple les radicaux bromoéthyle, trifluorométhy- le, trifluoroéthyle, pentafluoroéthyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, propy- loxypropyle, propylthiopropyle, propylthioéthyle, méthyl- thiométhyle, carbamoylméthyle ou carbamoyléthyle.

Le radical carbonyle désigne les radicaux alkylcarbonyle et arylcarbonyle dans lesquels les radicaux alkyle et aryle sont tels que définis ci-dessus et éventuellement substitués. On peut ainsi citer par exemple les radicaux méthylcarbonyle, éthylecarbonyle, benzylcarbonyle, phényléthylcarbonyle, phé- nylcarbonyle, éventuellement substitué comme par exemple dans nitrophénylcarbonyle.

Le radical hydroxyle substitué peut être par exemple : - le radical aryloxy qui désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans phénoxy, - le radical arylalcoxy qui désigne de préférence les radi¬ caux dans lesquels le radical aryle et le radical alcoxy représentent les radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans benzyloxy ou phényléthoxy,

- le radical acyloxy qui désigne par exemple un radical dans lequel le radical acyle a les valeurs indiquées ci-dessus désigne de préférence un radical formyloxy, acétyloxy, pro- pionyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy, - le radical alcoxy tel que défini ci-dessus éventuellement susbtitué comme par exemple dans hydroxyalcoxy et notamment hydroxyéthoxy

- le radical haloalcoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alcoxy est tel que défini ci-dessus et peut renfermer un ou plusieurs atomes d'halogène tel que défini ci-dessus comme par exemple dans bromoéthoxy, trifluorométhoxy, tri- fluoroéthoxy ou encore pentafluoroéthoxy,

Le radical hydroxyle peut également être substitué par un groupement protecteur connu de l'homme du métier dans la chimie des phénols et, en particulier, ceux cités dans l'ou¬ vrage de référence "Protective Groups in Organic synthesis" de Th. Green. (John Wiley et Sons Ed.).

Les radicaux carbamoyle et amino que peuvent représenter ou porter l'un ou plusieurs des éventuels substituants des radicaux définis dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, désignent des radicaux non substitués ou substitués notamment par les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus pour donner les radicaux monoalkyl- ou dialkyl-amino ou -carbamoyle dans lesquels les radicaux alkyles sont éventuel- lement substitués et tels que définis ci-dessus et ci-après. A titre d'exemple et de façon non exhaustive :

- le radical carbamoyle substitué désigne les groupes N-mo- noalkyl tel que N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle ; N,N- dialkyl carbamoyle, tel que N,N-diméthylcarbamoyle, N,N- diéthylcarbamoyle ; N-(hydroxyalkyl carbamoyle, tel que N- (hydroxyéthyl) carbamoyle ; phénylcarba oyle ; pyridylcarba- oyle ; benzylcarbamoyle ; N-méthyl N-phénylcarbamoyle ; pyridylméthylcarbamoyle.

- le radical amino substitué désigne les radicaux méthylami- no, éthylamino, isopropylamino, diméthyla ino, diéthylamino ou méthyléthylamino ces radicaux étant éventuellement substi¬ tués ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, comme par exemple dans hydroxyalkylamino ou alcoxyalkylamino tels que éthoxy-

méthylamino, méthoxyéthylamino ou éthoxyéthylamino.

Le radical amino substitué peut être aussi un radical alcoxycarbonylamino, tel que notamment tert-butyloxycarbony- lamino ou benzyloxycarbonylamino ou un radical acyla ino dans lequel le radical acyl représente un radical alkylcarbonyle ou arylcarbonyle tels que notamment dans les radicaux acéty- lamino ou benzoylamino.

Les radicaux amino et carbamoyle peuvent encore notam¬ ment être substitués par un ou deux acides aminés choisis parmi les 20 acides aminés naturels tels que notamment la proline ou par exemple la glycine, l'alanine, la leucine, l'isoleucine, la valine ou la phénylalanine ou l'un des autres acides aminés naturels connus de l'homme de métier. Les radicaux hydroxyle, amino et carbamoyle peuvent notamment être substitués par les radicaux alcényles tels que allyle, alcanoyle tel que pivaloyle, aryle, arylalkyle, et A- sulfonyl- tels que définis ci-dessus et ci-après.

On peut citer notamment les radicaux arylsulfonyloxy et arylsulfonylamino dans lesquels le radical arylsulfonyle représente par exemple, le radical paratoluène sulfonyle. Les radicaux carbocycliques ou hétérocycliques qui peuvent constituer des substituants des radicaux hydroxyle, amino ou carbamoyle et également des radicaux alkyle et alcoxy peuvent être les radicaux aryle tels que définis ci- dessus mais également des radicaux partiellement ou totale¬ ment saturés, ces radicaux étant éventuellement substitués.

Parmi de tels substituants, on peut citer notamment les radicaux phényle, benzyle, phénéthyle, naphtyle, indolyle, indolinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrrolidi- nyle, piperidino, morpholino, pipérazinyle, ces radicaux pou¬ vant être substitués par un ou plusieurs radicaux tels que définis ci-dessus comme par exemple dans méthylpipérazinyle, fluorométhylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazi- nyle, phénylpipérazinyle ou benzylpipérazinyle. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :

- parmi les composés de salificatipn obtenus avec des bases minérales on peut citer, par exemple, un équivalent de so¬ dium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou avec des bases organiques on peut citer, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolami- ne, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la mor- pholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbo- nyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthy- le, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoé- thyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi¬ ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succini- que, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide alpha, bêta-étha- nedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. L'invention a notamment pour objet à titre de médica¬ ments les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (I _A ) :

. A dans laquelle R _1A représente - l'atome d'hydrogène

- le radical formyle

- un radical alkyl éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou alcoxy,

- le radical phényle, pyridyle, pyrimidyle, imidazole, oxazo- lyle ou oxazolinyle,

- le radical carboxy libre ou salifié,

- un radical C-R _7A

dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R _7A représente un radical alkyle, alcoxy ou amino éventuelle¬ ment substitués par un ou deux radicaux alkyl R _3A , R _4A et R _5A sont tels que deux d'entre eux : soit identiques, représentent le radical hydroxyle, soit consécutifs, forment ensemble un radical

/ \

soit sont choisis parmi les radicaux hydroxyle et amino éven- tuellement protégés ainsi qu'il est défini ci-après et l'au¬ tre de R _A , R _4A et R _5A est choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical amino et le radical hydroxyle éventuellement substitué pour former les radicaux suivants :

- Q-alkyle-Aa

- Q-Aa ,

- Q-S0 ₂ -Aa, dans lesquels Q représente -O- ou -NR _g - avec R ₈ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et Aa représente un radical alkyle ou aryle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; alkyl ; alcoxy ; cyano ; nitro ; carbamoyle ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino éventuellement substitué par un ou deux radical alkyl ; acyla ino ; arylcar¬ bonyle ; alkylcarbonyle ; pyridinyl, isoxazolyl et phényl éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choi¬ sis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, carbonyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié,

R _2A et R _6A identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux arylalkyle et arylsulfo- nyloxy dans lesquels le radical aryle est éventuellement sub¬ stitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, phényl et amino éven¬ tuellement substitué par un ou deux radicaux alkyl, lesdits produits de formule (I _A ) étant sous toutes les formes isomè- res racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques phar¬ maceutiquement acceptables desdits produits de formule (IA) . L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I), telle que définie ci-dessus dans laquelle R _χ , R ₂ , R ₃ , R ₄ et R ₅ ont les signifi¬ cations indiquées ci-dessus et l'un au moins de R ₂ et R ₆ représente un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule

(I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énan¬ tiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement accepta- blés desdits produits de formule (I) .

L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formules (I) et (I _A ) telles que définies ci-dessus et répondant à la formule (I _B ) :

4 B dans laquelle R _1B représente :

- l'atome d'hydrogène

- le radical formyle - le radical méthyle, hydroxyméthyle ou méthoxyméthyle,

- le radical carboxy libre, estérifié par un radical alkyl, salifié ou amidifié en radical carbamoyle éventuellement substitué sur le radical amino par un ou deux radicaux alkyl,

- un radical alkylcarbonyle, - le radical C-R _7A

dans lequel R _7A représente un radical alcoxy, R _3B et R _4B sont tels que : soit R _3B et R _4B sont identiques et représentent le radical hydroxyle, soit R _3B et R _4B forment ensemble le radical :

/ \

soit R _3B et R _4B différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux amino et hydroxyle éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux alkyle, phénylsulfonyl et benzyl, les radicaux alkyl et phényl étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxyle ou alcoxy et le radical phényle étant éventuellement substi¬ tué par un radical alkyle, R _5B représente : i) l'atome d'hydrogène, ii) le radical hydroxyle éventuellement substitué en radical alcoxy ou arylsulfonyloxy dans lequel le radical aryle est choisi parmi :

- le radical phényl éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle ; alkyl ; alcoxy ; cyano ; nitro ; trifluorométhyle ; trifluorométhoxy ; carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyl ; acylamino ; arylcarbonyle ; alkyl¬ carbonyle ; pyridinyl, isoxazolyl et phényl eux-mêmes éven- tuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié et phényle lui-même éventuellement substitué par les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyl, alcoxy, cyano, nitro, carbonyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy et car¬ boxy libre, salifié, estérifié ou amidifié

- le radical quinolyle ;

- le radical isoxazolyl éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et thiényl ;

- le radical pyrazolyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou d'azote par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et les atomes d'halogène ;

- le radical thiényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux nitro, pyridinyl et isoxazolyl ;

- le radical naphtyl ; iii) le radical amino éventuellement substitué par un radical

phénylsulfonyl ou benzoyl dans lesquels le radical phényl est éventuellement substitué par un radical alkyl, R _2B est choisi parmi l'atome d'hydrogène et le radical phé- nylsulfonyloxy dans lequel le radical phényle est éventuel- lement substitué par un radical alkyl, lesdits produits de formule (I _B ) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques phar- maceutiquement acceptables desdits produits de formule (I _B ) . L'invention a encore plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus dans laquelle R _lf R ₂ , R ₅ et Rg ont les significations indiquées ci-dessus et R ₃ et R ₄ identiques représentent le radical hydroxyle, lesdits produits de for¬ mule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .

L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) , telle que défi¬ nie ci-dessus répondant aux formules suivantes :

- 3-O-tosyl gallate de méthyle, - 3-O-tosyl gallate de propyle,

- 4-méthylbenzènesulfonate de (2,3-dihydroxyphényle) .

L'invention a également pour objet les produits de for¬ mule (IN) correspondant aux produits de formule (I) telle que définie ci-dessus à l'exception : a) des produits dans lesquels R-^ représente un radical alcoxycarbonyle, R ₂ et R ₆ représentent un atome d'hydrogène, R ₄ représente un radical hydroxyle éventuellement substitué par un radical méthyle, alkylsulfonyle, phénylsulfonyle, phénylalkylsulfonyle et alkylphénylsulfonyle et R ₃ et R ₅ sont identiques et représentent un radical hydroxyle éventuelle¬ ment substitué par le radical benzyle, alkylsulfonyle, phé¬ nylsulfonyle, phénylalkylsulfonyle, alkylphénylsulfonyle ou méthyle comprenant au moins deux substituants,

b) et des produits dans lesquels deux de R ₃ , R ₄ , R ₅ et R _g , consécutifs sur le cycle qui les porte, représentent un radical hydroxyle, les deux autres de R ₃ , R ₄ , R ₅ et R _g sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxyle, éventuellement protégé et R^ est choisi parmi :

- l'atome d'hydrogène,

- le radical alkyl non substitué,

- le radical formyle et - le radical carboxy libre ou estérifié, lesdits produits de formule (IN) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi¬ bles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IN) .

L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (ID) :

dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène ou le radical carboxy libre ou estérifié, formyle, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carbamoyle, N alkylcarbamoyle, NN-dialkylcarba- moyle, alcoxycarbothioate ou alkylcarbonyle, V _j^ représente un atome d'oxygène ou le radical -NH- et V ₂ représente -V ₁ H ou un atome d'hydrogène et A a la signification indiquée ci- dessus, lesdits produits de formule (ID) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoiso¬ mères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et orga¬ niques desdits produits de formule (ID) .

L'invention a plus particulièrement pour objet les pro¬ duits de formule (I) , telle que définie ci-dessus dans la¬ quelle R ₅ représente un radical arylsulfonyloxy, éventuelle¬ ment substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyl, alcoxy, cyano, amino, nitro, carboxy libre ou estérifié, trifluorométhoxy, trifluorométhyle, phényle, pyridinyl et isoxazolyl, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organi¬ ques ou avec les bases minérales et organiques desdits pro¬ duits de formule (I) .

L'invention a tout particulièrement pour objet les produits suivants : - 2-( ( (2,3-dihydroxy 5-(méthoxycarbonyl) phényl) oxy) sulfo- nyl) benzoate de méthyle,

- 3,4-dihydroxy 5-( ( (2-(trifluorométhyl) phényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle,

- 3,4-dihydroxy 5-( ( (2-thiényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle.

Les produits de formule (I) qui ne sont pas des produits de formule (IN) ou (ID) peuvent être préparés ainsi qu'il est indiqué notamment dans EP 0491600 ou BF 2.001.654

Les produits de formule (IN) ou (ID) peuvent être pré- parés comme suit.

L'invention a ainsi également pour objet un procédé de préparation des produits de formules (IN) et (ID) , telles que définies ci-dessus caractérisé en ce que ou bien l'on traite un polyphénol de formule (II) :

dans laquelle R'^ a la signification indiquée ci-dessus pour R _η dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont

éventuellement protégées, Z' -^ et Z' ₂ représentent deux des radicaux R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ et Rg tels que définis ci-dessus dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'hydrogène. soit par au moins deux équivalents d'une base dans des condi¬ tions aprotiques et anhydres pour obtenir le dianion corres¬ pondant, que l'on traite par un borate de trialkyle de for¬ mule B (Oalc) ₃ , dans laquelle aie représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III) :

R'

dans laquelle aie, R' - , Z, Z'•-_ et Z' ₂ sont définis comme précédemment soit par le composé de formule (IV) ou (IV) :

Hal-(CH ₂ ) _n -Hal (IV)

dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène et n représente 1 à 3 pour obtenir le produit de formule (I ) ou (I ₂ ,) :

dans lesquelles R' _{l t} Z, Z' _{l r} n et Z' ₂ ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (III) , (I ₂ ) et (I ₂ ,) que lorsque Z représente un radical hydroxyle l'on traite éventuellement in situ par un réactif susceptible d'introduire un substituant W sur le radical hydroxy, pour obtenir respectivement le produit correspondant de formule (V), (I ₃ ) ou (I ₃ .) :

s. /

dans laquelle W, Z'-^ Z' ₂ , aie, n et R^ ont les significa¬ tions indiquées ci-dessus, que l'on peut si désiré, hydroly- ser en produit de formule (I _j :

K

H

dans laquelle Z' ₁ , Z' ₂ et R' ± ont les significations indi¬ quées ci-dessus et W représente un substituant du radical hydroxyle, soit par un agent salifiant pour salifier l'un des radicaux hydroxyle libre du produit de formule (II) et traiter ensuite in situ pour introduire un substituant sur le radical hy¬ droxyle salifié, produit ainsi obtenu ou produit de formule

(II) que l'on traite éventuellement in situ pour introduire un substituant sur l'un ou, le cas échéant, plusieurs des radicaux hydroxyle libre, ou bien l'on traite un composé de formule (VI) :

OH dans laquelle Z' représente un atome d'hydrogène ou un radi¬ cal hydroxyle substitué et R' _1# z^ et Z' ₂ ont les significa- tions indiquées ci-dessus, par un agent réducteur pour obtenir le produit de for¬ mule (I ₄ ) :

OH dans laquelle R' ₁ , Z', Z' _j et Z' ₂ ont les significations indiquées ci-dessus que l'on traite éventuellement in situ pour introduire un substituant sur le radical hydroxy ou le radical amino pour obtenir les produits correspondants de formule (I ₅ ) et (I ₆ ) :

0 v

dans lesquelles '^ Z', Z' ₁ et Z' ₂ ont les significations indiquées ci-dessus et i^ et W ₂ identiques ou différents, représentent des substituants des radicaux hydroxyle et amino, produit de formules (I ₄ ) , (I ₅ ) et (I ₆ ) que lorsque Z' repré¬ sente un radical hydroxyle substitué l'on peut hydrolyser, pour obtenir les produits de formule (I ₇ ) :

dans laquelle R' ^ , Z^ et Z' ₂ ont les significations indi¬ quées ci-dessus et S^ et S ₂ représentent tous les deux un atome d'hydrogène ou bien l'un un atome d'hydrogène et l'autre le substituant )^ ou W ₂ tel que défini ci-dessus, produits de formules (1^ , (I ₂ ) , (I ₃ ) , (I ₄ ) , (I ₅ ) , (I ₆ ) et (I ₇ ) qui peuvent être des produits de formule (IN) ou (ID) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (IN) ou (ID) , l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivan¬ tes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonc¬ tion acide, c) une réaction de transformation de radical hydroxyalkyle

en radical alkyle d) une réaction de transformation de fonction ester en fonc¬ tion acyle, e) une réaction de transformation de la fonction cyano en fonction acide, f) une réaction de transformation de fonction acide en fonc¬ tion amide, puis éventuellement en fonction thioamide, g) une réaction de réduction de la fonction carboxy en fonc¬ tion alcool, h) une réaction de réduction du radical nitro en radical amino i) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonc¬ tion hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, j) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, k) une réaction de transformation du radical formyle en radical carboxy estérifié

1) une réaction de transformation du radical formyle en radical carbamoyle, m) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, n) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, o) une réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo, p) une réaction de transformation de fonction acide en fonction

'. -, •< *<

H q) une réaction de transformation de la fonction β-céto- sulfoxyde en fonction α-céto thio ester, r) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées,

s) une réaction de salification par un acide minéral ou orga¬ nique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, t) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formules (IN) et (ID) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énan¬ tiomères et diastéréoisomères.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante.

W, W-L et W ₂ représentent des substituuants du radical hydroxyle en amino tels que définis ci-dessus et notamment des groupements protecteurs.

Le procédé qui consiste à faire réagir le produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec un borate pour obtenir le produit de formule (III) telle que définie ci- dessus peut être réalisé en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou encore un organométallique tel que notamment un alkyllithium dans un solvant tel que le tétra- hydrofuranne ou le diméthylformamide par un borate tel que notamment les borates de triméthyle et triéthyle ou encore de tripropyle, trisopropyle ou tributyle.

Dans les produits de formule (IV) et (IV), les atomes d'haloσène représentent de préférence les atomes de brome ou de chlore.

La réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec les composés de formules (IV) ou (IV) peut être réalisée à chaud par exemple dans du toluène ou du diméthylformamide ou encore en absence de solvant. L'introduction d'un substituant sur le radical hydroxyle qui peut représenter Z dans les produits de formules (III) , (I ₂ ) et (I /) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène de préférence anhydre ou le diméthylformamide en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine ou la pyridine.

Le substituant à introduire peut être sous forme de dérivé halogène tel que notamment un chlorure ou bromure d'alkyle, d'aryle, d'arylalkyle d'alkylsulfonyle ou d'aryl-

sulfonyle tels que définis ci-dessus par le radical A-sulfo¬ nyl : on peut citer à titre d'exemple le chlorure de tosyle et le bromure de benzyle ou ceux utilisés dans les exemples décrits ci-après. L'hydrolyse des produits de formules (I ₃ ) et (I' ₃ ), telles que définies ci-dessus, peut être réalisé par exemple, pour les produits de formule (I ₃ ) ou (I ₃ ,) dans un mélange d'acide acétique et d'eau puis chauffage au reflux ou dans l'acide chlorhydrique 6N à chaud, ou l'acide trifluoro- acétique à température ambiante ou encore pour les produits de formule (I ₃ ) dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou l'éthanol dans des conditions d'hydrogénation telles que par exemple en présence de palladium sur charbon activé.

L'hydrolyse du produit de formule (V) peut être réalisée par un acide tel que l'acide chlorhydrique.

Le produit de formule (II) peut être salifié dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier tel que notamment par de la soude ou de la potasse dans un solvant tel que par exemple l'éthanol, l'introduction d'un substi- tuant sur le radical hydroxyle ainsi salifié peut être réa¬ lisée dans un solvant tel que par exemple le diméthyl¬ formamide par un dérivé halogène comme indiqué ci-dessus.

La réduction du produit de formule (VI) en produit de formule (I ₄ ) peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par hydrogénation en présence de palladium dans du tétrahydrofu¬ ranne ou de l'éthanol.

L'introduction d'un substituant sur le radical hydroxyle du composé de formule (I ₄ ) pour obtenir le produit de formule (I5) peut être réalisée comme indiqué ci-dessus pour le composé de formule (III) et l'introduction d'un substituant sur le radical amino du composé de formule (I ₄ ) pour obtenir le produit de formule (I _g ) peut être réalisée dans les mêmes conditions. L'hydrolyse des produits de formules (I ₄ ) , (I ₅ ) et (I _g ) en produit de formule (I ₇ ) pour libérer le groupement hy¬ droxyle peut être réalisé de façon usuelle dans un solvant tel que par exemple le dichloroethane en présence de chlorure

d'aluminium.

Les produits de formules (I _χ ) , (I ₂ ) , (I ₃ ), (I ₄ ) , (I ₅ ) - (I _g ) et (I ₇ ) peuvent donner des produits de formule (IN) ou (ID) , ou être transformés en d'autres produits de formule (IN) ou (ID) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à t) indiquées ci-dessus.

Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exem- pie des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec¬ tion de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsi- lyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropy- rannyle, benzyle ou acétyle,

- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido,

- les groupements acyles tel que le groupement formyle peu¬ vent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'ethylène dioxycétal, ou le diethylthiocetal ou l'éthylènedithiocétal,

- les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une aminé primaire ou secon¬ daire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylamino- propyl) carbodiimide à la température ambiante :

- les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter-butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.

Les réactions auxquelles les produits de formules (I ₁ ) , (I ₂ ), (I ₃ ), (I ₄ ), (I ₅ ), (I ₆ ) et (I ₇ ), telles que définies ci- dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire.

peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les métho- des usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoo¬ lique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. c) la réaction de transformation de radical hydroxyalkyle en radical alkyle peut être réalisée de façon usuelle, notamment par halogénation puis réduction en présence par exemple d'hydrure de lithium et aluminium. d) la réaction d'addition sur la fonction ester -C-O-E _j^

II o dans laquelle E peut représenter un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué et éventuellement protégé en fonction acyle -C - peut être réalisée notamment par

action de l'anion carboné —C— E ₂ dans lequel E ₂ , E ₃ et E ₄ , identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydro- gène, les radicaux alkyl, alkylthioaryle, alkylsulfoxyde, arylsulfoxyde, alkylsulfone, arylsulfone, acyle, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux alkyle, alkylthio et aryle étant éventuellement substitués et éven¬ tuellement protégés ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Une telle réaction est réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. e) Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction

acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux. f) la réaction de transformation de fonction acide en fonc¬ tion amide peut notamment être réalisée par formation d'abord d'un chlorure d'acide selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier et par exemple par action de S0C1 ₂ puis amidification ci-dessus, ou encore par amidification directe de l'acide ci-dessus.

L'amide ainsi obtenue peut alors si désiré, être trans¬ formée en thioamide par action notamment du réactif de LAWESSON dans le toluène, g) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxanne ou l'éther éthylique.

Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonc¬ tion alcool notamment par de l'hydrure de bore, h) la réaction de réduction du radical nitro en radical amino peut être réalisée comme indiquée ci-dessus par hydrogénation sur palladium ou encore par action de chlorure d'étain dans l'éthanol. i) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment mé- thoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tri- bromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlo¬ rure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de py- ridine ou par du chlorure d'aluminium dans du dichloroethane ou du chlorobenzène.

j) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides, k) la réaction de transformation du radical formyle en radi¬ cal carboxy estérifié peut être réalisée de façon usuelle telle que par exemple dans du mêthanol ou de l'éthanol en présence d'oxyde de manganèse et de cyanure de sodium.

1) m) Les réactions de transformation de radical formyle en radical carbamoyle et de radical carbamoyle en radical nitrile, sont réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple par passage par le céto nitrile et déplacement par une aminé (Chem. Comm. 1971, p. 733) . n) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métal¬ lique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit : J. Organometallic Chemistry. , J33., 337 (1971) KOZIMA S.& coll. o) la réaction de transformation de fonction oxo en fonction thioxo peut être réalisée notamment par le réactif de LAWESSON dans les conditions définies ci-dessus, p) La réaction de transformation de fonction acide en fonc- tion tétrazolylcarboxy peut être réalisée par exemple par transformation préalable de la fonction acide en chlorure d'acide ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, puis par action de CU-C ^* EN, selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier sur le chlorure d'acide ainsi obtenu, on obtient ainsi le radical -C-C≡N que l'on peut transformer en radical

5. / N N

H par exemple par action du composé Sn(Bu) ₃ N ₃ dans le toluène, q) la réaction de transformation de la fonction β céto sul- foxyde en fonction α céto thioester, peut être réalisée par 0 bromation en a du cétosulfoxyde par exemple par action du NBS dans par exemple le chlorure de méthylène puis par une réac¬ tion de PUMMERER réalisée dans un mélange d'acide trifluoro¬ acétique et de chlorure de méthylène ou encore un mélange d'acide sulfurique et de dioxanne. 5 r) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène 0 sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.

Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine.

On trouvera une liste de différents groupements protec- 5 teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. s) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. 0 t) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus 5 sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après.

Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent

d'intéressantes propriétés pharmacologiques.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont doués de propriétés antagonistes pour les récepteurs à l'endotheline et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'endotheline, notamment des effets vasoconstricteurs et hypertenseurs induits par l'endotheline. On note en particu¬ lier un effet antiischémique, l'activité vasoconstrictrice de l'endotheline étant abolie.

Les produits de formule (I) sont également capables de s'opposer aux effets stimulants de l'endotheline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules muscu¬ laires lisses, les cellules neuronales et les cellules osseuses.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet à titre de médi¬ caments, les produits tels que définis par la formule (I) ci- dessus, les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement acti¬ ves, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule

(I).

L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formules (I _N ) et (I _D ) telles que définies ci-dessus.

L'invention a encore plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (I _D ) :

dans laquelle R-^ représente l'atome d'hydrogène ou le radical

carboxy libre ou estérifié, formyle, alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carbamoyle, N alkylcarbamoyle, NN-dialkylcarba- moyle, alcoxycarbothioate ou alkylcarbonyle, V ₁ représente un atome d'oxygène ou le radical -NH- et V ₂ représente -V^ _^ H ou un atome d'hydrogène et A a la signification indiquée ci- dessus, lesdits produits de formule (ID) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréo¬ isomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (ID) et tout particulièrement ceux dans laquelle R ₅ représente un radical arylsulfonyloxy, éventuellement substi¬ tué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyl, alcoxy, cyano, amino, nitro, carboxy libre ou estérifié, trifluorométhoxy, trifluo¬ rométhyle, phényle, pyridinyl et isoxarzolyl, lesdits pro¬ duits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organi- ques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceuti¬ quement acceptables desdits produits de formule (I) .

L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits suivants : - 2-( ((2,3-dihydroxy 5-(méthoxycarbonyl) phényl) oxy) sulfo¬ nyl) benzoate de méthyle,

- 3,4-dihydroxy 5-( ( (2-(trifluorométhyl) phényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle,

- 3,4-dihydroxy 5-( ( (2-thiényl) sulfonyl) oxy) benzoate de méthyle.

Les médicaments, objet de l'invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traitement des post-hémorragies céré¬ brales, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traite¬ ment des insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la

prévention des resténoses post-angioplastie, dans le traite¬ ment de l'athérosclérose, de certains formes d'hypertension comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de l'asthme. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hypertrophie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médica¬ ments tels que définis ci-dessus.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis¬ trées par voie buccale, rectale, par voie parentêrale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra¬ musculaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les compri- mes simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exem¬ ple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse. Des exemples des produits de départ de formules (II) , (IV), (IV) et (VI) sont donnés dans la préparation des exemples décrits ci-après.

Certains produits de départ de formules (II) et (VI)

sont commerciaux tels que notamment le gallate de méthyle, le 3,5 dihydroxybenzoate de méthyle ou encore la nitrovaniline, à partir de laquelle peuvent être préparés d'autres produits de départ de formule (VI) par des méthodes usuelles. Parmi les produits de formule (II) , des analogues ou des dérivés de l'acide gallique sont décrits dans, par exemple, les références suivantes : G.J. Kapadia et coll. J. Pharm. Sci. 58 n°9(1969) p.1157, ou encore Y. Takuma et al. Mitsu¬ bishi Chemical. "An efficient synthesis of cotamine" Congrès IUPAC de Kyoto 29/05/-03/06/1988 ou encore Y. Kato. Synth. Comm. 172 (1980).

Des exemples de produits commerciaux de formule (II) sont donnés dans les brevets EP 0491600 ou BF 2 001 654.

On peut encore notamment préparer certains produits de formules (II) à partir d'autres produits de formule (II) en les soumettant à une ou des réactions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus en a) à t) , réalisées dans les conditions usuelles ou décrites ci-dessus. Les produits de départ de formule (IV) et (IV) sont commerciaux tels que notamment le dichlorure de biphénylmé- thyle ou le dibromure d'éthyle.

La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, certains composés de formules (III) et (IV) dans lesquels Z, ' _1# Z' ₂ et R' -^ sont choisis parmi les significations indiquées ci-dessus pour les radi¬ caux R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ et Rg dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et peuvent être déprotégées. La présente invention a enf **in pour objet l'utilisation des produits de formules (I) , (IA) et (IB) et plus particu¬ lièrement l'utilisation des produits de formules (IN) et (ID) telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compo¬ sitions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de l'endotheline.

L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utili¬ sation des produits de formules (I) , (I _A ) , (I _B ) , (I _N ) et (I _D )

telles que définies ci-dessus, pour la préparation de compo¬ sitions pharmaceutiques notamment destinées au traitement de l'hypertension induite par l'endotheline, de tous les spasmes vasculaires, au traitement des post-hémorragies cérébrales, des insuffisances rénales, de l'infarctus du myocarde et à la prévention des resténoses post-angioplastie.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute¬ fois la limiter. EXEMPLE 1 : 2,2-diphényl-7-(((5-(diméthylamino)-l-naphtyl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle STADE 1 : 2,2-diphényl-7-hydroxy-l,3-benzodioxole-5- carboxylate de méthyle

On introduit 10 g de gallate de méthyle dans 10,2 ml de dichlorodiphénylméthane et agite 5 minutes à 180°C. On laisse refroidir à température ambiante, solubilise dans 100 ml de toluène, filtre, ajoute 150 ml d'hexane et agite 1 heure. Les cristaux sont essorés, lavés à l'hexane et séchés.

On obtient ainsi 18,7 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 165°C. ANALYSES IR CHC13 (cm ^-1 ) -OH 3576 + associé

-C-OMe 1714-1438

II o

Aromatique 1642-1617-1586-1514-1504

STADE 2 : 2,2-diphényl-7-( ( (5-(diméthylamino)-1-naphtyl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On introduit 2 g du produit obtenu du stade 1 ci-dessus dans 100 ml de chlorure de méthylène, ajoute 0,95 ml de triéthylamine et 1,53 g de chlorure de dansyle. On agite deux heures à température ambiante. On verse sur 500 ml d'eau et extrait trois fois avec

120 ml de chlorure de méthylène.

On purifie sur silice avec pour éluant le mélange cy- clohexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 2,3 g de produit

attendu (huile)

EXEMPLE 2 : 3, -dihydroxy-5-( ( (5-(diméthylamino)-1-naphtyl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On introduit 2,1 g du produit de l'exemple 1 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20 et on chauffe au reflux 16 heures.

On verse dans 300 ml d'eau et on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique. La phase organique est lavée à l'eau et séchée. Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 0,5 g de produit attendu (mousse jaune) F = 7 °C. ANALYSES IR CHC13 cm ^"1 OH - 3550

^ 0 1724

Aromatiques 1620-1602-1592-1575-1501

EXEMPLE 3 : 3,4-dihydroxy-5-( (phénylsulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On introduit 3 g de gallate de méthyle dans 90 ml de diméthylformamide anhydre.

La solution est refroidie à 15°C. On ajoute sans que la température ne dépasse 20°C, 1,56 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On agite une heure à température ambiante, ajoute 2,7 ml de triéthylborate et agite pendant 30 minutes.

On ajoute en une heure, une solution de 2,04 ml de chlorure de benzène sulfonyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre et agite pendant 4 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 36 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.

La phase aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et séchée.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane

7/acétate d'éthyle 3 et obtient 3 g de produit dont 2,5 g sont recristallisés dans 65 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.

On obtient ainsi 1,65 g de produit attendu (cristaux blancs) . ANALYSES IR NUJOL cm ^"1

OH 3420-3340

C=0 1708 Aromatiques 1620-1602-1590-1537

EXEMPLE 4 : 3,5-dihydroxy-4-(((4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle

STADE 1 : 3,4,5-trihydroxy-benzoate de méthyle,mono sel de potassium On introduit 5 g de gallate de méthyle dans 40 ml d'é- thanol anhydre à 99,9 %.

On ajoute, pendant 30 minutes, 4 ml de solution potas¬ sique 5N dans l'éthanol et agite dix minutes à température ambiante. Les cristaux sont essorés puis séchés.

On obtient 5,5 g de produit attendu (cristaux jaunes) STADE 2 : 3,5-dihydroxy-4-( ( (4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle

On introduit 1 g du sel de potassium obtenu au stade 1 ci-dessus dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.

On ajoute 0,86 g de chlorure de tosyle et agite une heure à température ambiante.

Le milieu réactionnel est versé dans 75 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau et séchée.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, puis par recristallisation dans 40 ml de chlorure de méthylène. On obtient 0,4 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 190°C. ANALYSES IR NUJOL (cm ^-1 )

Absorption complexe région OH/NH ^=0 1700

Aromatique 1620-1598-1542

EXEMPLE 5 : acide 3,4-dihydroxy-5-( ( (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoique

On introduit 0,6 g du produit obtenu à l'exemple 1 de la demande de brevet européen EP 0491600 dans 40 ml de dioxanne.

On ajoute 6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6N et le milieu réactionnel est chauffé pendant environ trois journées à une température de 60°C.

Le milieu réactionnel est refroidi à température am¬ biante, versé dans 150 ml d'eau, avec trois fois 50 ml d'acé¬ tate d'éthyle et séché.

Le produit brut obtenu est recristallisé dans 25 ml d'acétonitrile et on obtient 0,45 g de produit attendu (cris¬ taux blancs) F = 225°C. AWV YSgS : IR NUJOL cπT ¹ Absorption région OH/NH Max 3452 } + absorption générale Max 3322 }

^ =0 1701-1681

Aromatique 1605-1596-1536-1497

EXEMPLE 6 : 4-méthylbenzenesulfonate de (2,3-dihydroxy-5- (hydroxyméthyl) hényle)

On introduit 4 g du produit obtenu à l'exemple 1 de la demande de brevet européen EP 0491600 dans 40 ml de tétra- hydrofuranne anhydre et ajoute lentement 11,8 ml d'une solu¬ tion d'hydrure de lithium et d'aluminium à 1 M à température ambiante. On maintient le reflux pendant une heure et agite à température ambiante pendant environ 13 heures.

On verse dans 100 ml de glace + 3 ml d'acide chlorhy¬ drique concentré, agite pendant 30 minutes à 0°C et ajoute 300 ml d'eau (pH 2) . La phase aqueuse est extraite avec trois

fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et séchée.

Après purification par recristallisation dans l'acéto- nitrile, on obtient 0,75 g de produit attendu (cristaux blancs) F : > 220°C.

ANALYSES :

IR NUJOL cm ^"1

Absorption complexe région OH/NH

Aromatique 1620-1603-1595-1537 -OS0 ₂ - 1356-1182-1166

EXEMPLE 7 : 3,4-dihydroxy-5-( ((2,4,6-tris(1-méthyléthyl) phényl)sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1,5 g de gallate de méthyle dans 45 ml de diméthylformamide anhydre, 0,76 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,35 ml de triéthylborate et 2,4 g de chlorure de triisopropyl benzène sulfonyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.

Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane

7/acétate d'éthyle et obtient 3,5 g de cristaux roses dans

500 ml de chlorure de méthylène, ajoute du charbon actif et agite une heure à température ambiante, sèche, purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 8/acétate d'éthyle 2 et obtient 1,4 g de produit attendu (cristaux blancs)

ANA YSES :

IR CHC13 cm ^"1

-OH - 3550 cm ^"1 + associé - 3390

-C=0 1720 |

OMe 1438

Aromatique 1620-1602-1568-1552-1510

-S02 - 1168

EXEMPLE 8 : 3-hydroxy-5-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle

On introduit 3 g du 3,5-dihydroxybenzoate de méthyle dans 35 ml d'acétone anhydre.

On ajoute 4,9 g de carbonate de potassium et 2,6 g de

chlorure de tosyle et agite une nuit à température ambiante, puis chauffe au reflux pendant 24 heures.

La suspension est versée dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et séchée.

Après purification sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 6/acétate d'éthyle 4, on obtient 3,67 g de pro- duit attendu (cristaux blancs) F = 150°C. ANALYSES : IR CHC13 (cm ^-1 ) -OH 3590-3440

-C≈O 1725 I

OMe 1440 aromatique 1600-1495

-S02 1375-1190-1180

EXEMPLE 9 : 3, -dihydroxy-5( ( (4-méthoxyphényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1,5 g de gallate de méthyle dans 45 ml de diméthylformamide anhydre, 0,76 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,35 ml de triéthylborate et 2,4 g de chlorure de 4-méthoxy benzène sulfonyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.

Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 8 ml d'une solution acide chlorhydrique 2N.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 15 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane.

On obtient ainsi 0,195 g de produit attendu (cristaux beiges) F = 170°C. ANALYSES IR NUJOL cm ^"1 - Absorption générale OH/NH -C≈O 1685

Aromatique 1613-1598-1580-1535-1500 -S02 - 1320-1170

EXEMPLE 10 : 5-( ( ( (l,l'-biphenyl)-4-yl)suifonyl)oxy)-3, - dihydroxy-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1,5 g de gallate de méthyle dans 45 ml de diméthylformamide anhydre, 0,76 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,35 ml de triéthylborate et une solution de 2,02 g de chlorure de 4- biphényl sulfonyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.

Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et obtient 3,1 g de cristaux blancs dont 2,7 g sont recristallisés dans 120 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de cyclohexane.

On obtient 2,3 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES

IR NUJOL cm ^"1 Absorptions région OH/NH

^ =0 1698

Aromatique 1620-1550 EXEMPLE 11 : 3, -dihydroxy-5-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- benzoate d'éthyle

STADE 1 : gallate d'éthyle

On introduit 5 g d'acide gallique monohydraté dans 45 ml d'éthanol à 99 %, ajoute 0,5 ml d'acide sulfurique et 20 ml de 1,2-dichloroéthane et agite 16 heures au reflux.

On refroidit à température ambiante et sèche puis solu¬ bilise dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de soude à 0,1 N et séchée.

On obtient 5,03 g de produit attendu (cristaux blancs). ANALYSES

IR NUJOL cm ^"1

Absorption complexe OH/NH

^ =0 1700

Aromatique 1620-1534

STADE 2 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- benzoate d'éthyle

On procède comme à l'exemple 3 à partir de 2 g du pro¬ duit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 60 ml de diméthylforma- mide anhydre, 0,97 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,7 ml de triéthylborate et 1,9 g de chlorure de tosyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.

Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 11 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On essore, lave à l'éther isopropylique et sèche.

On obtient 3,15 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 142°C. ANALYSES IR NUJOL (cm ^-1 ) -OH 3430 + absorption générale

-C≈O 1682

-aromatique 1615-1600-1532-1495 -S0 ₂ - 1335-1180

EXEMPLE 12 : 3, -dihydroxy-5-(( (4-(1-méthyléthyl) hényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1,5 g de gallate de méthyle dans 45 ml de diméthylformamide anhydre, 0,76 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,35 ml de triéthylborate et une solution de 1,75 g de chlorure de 4- isopropyl benzène sulfonyle dans 15 ml de diméthylformamide anhydre.

Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de cyclohexane et on obtient ainsi 0,7 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 185°C. ANALYSES

IR NUJOL cm ^"1 Région OH/NH max 3480-3300

^ =0 1710

Aromatique 1615-1602-1537-1497

-OS0 ₂ 1308-1176

EXEMPLE 13 : 3,5-dihydroxy-4-(phénylméthoxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 4 à partir de 0,5 g du sel de potassium obtenu au stade 1 de l'exemple 4 dans 15 ml de diméthylformamide anhydre et 0,26 ml de bromure de benzyle.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane

7/acétate d'éthyle 3 et obtient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 140 ^β C.

ANALYSES

IR NUJOL (cm ^"1 )

-OH - 3510 cm ^"1 + 3320 + absorption générale

-C≈O 1685 -Aromatique 1605-1545-1530

EXEMPLE 14 : 3-amino-4-( ( (4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle

On introduit 2 g de 3-amino-4-hydroxy benzoate de mé¬ thyle dans 20 ml de chlorure de méthyle, ajoute 1,4 ml de triéthylamine et agite 15 minutes.

On ajoute goutte à goutte 2,28 g de chlorure de tosyle en solution dans 15 ml de chlorure de méthylène, agite deux heures à température ambiante et laisse au repos une nuit. Le milieu réactionnel est versé dans 300 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo¬ rhydrique 2N, puis extraite avec trois fois 75 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et séchée.

Le produit brut est cristallisé dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 3 ml de méthanol et on obtient 2 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 14l°C.

ANALYSES

IR NUJOL (cm ^-1 )

Absorption OH/NH2 = max - 3496-3400

^ =0 1722

NH2 def + Aromatique 1629-1608-1592-1506-1498

EXEMPLE 15 : 4-hydroxy-3-méthoxy-5*--(( (4-méthylphényl) sulfonyl)amino)-benzoate de méthyle

STADE 1 : [4-hydroxy-3-méthoxy]nitro[benzoate de méthyle]

On introduit 4 g de 5-nitrovaniline dans 150 ml de méthanol anhydre, ajoute 6,4 g de cyanure de sodium et agite dix minutes à température ambiante.

On ajoute 30 g d'oxyde de manganèse et agite 24 heures à température ambiante.

On filtre, l'oxyde de manganèse est lavé à l'acétate d'éthyle, et le filtrat évaporé à sec puis solubilisé dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 150 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N et évaporé à sec.

Après purification par filtration sur célite et sur silice avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 2,5 g de pro¬ duit attendu (cristaux jaunes) . ANALYSES IR NUJOL (cm ^"1 ) Absorption générale OH/NH

^ =0 1710

Aromatique + NH2 def 1610-1568-1540

STADE 2 : (4-hydroxy-3-méthoxy-5-amino(benzoate de méthyle)

On introduit 2,4 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 120 ml de méthanol, ajoute 0,1 g de palladium sur charbon activé à 18 %, maintient sous atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures.

La suspension est filtrée, le catalyseur lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 1/acétate d'éthyle 9 et obtient 1,4 g de produit attendu. ANALYSES IR CHC13 (cm ^"1 ) -OH 3544-3474-3394 NH2

^ =0 1711

NH2 def + Aromatique 1629-1609-1594-1516 STADE 3 : 4-hydroxy-3-méthoxy-5-( ( (4-méthylphényl) sulfonyl)amino)-benzoate de méthyle

A une solution de 0,5 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute à 0 ^β C, 0,31 ml de pyridine agite 15 minutes et à 0°C ajoute par portions 0,47 g de chlorure de tosyle.

Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo- rhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau et évaporé à sec.

On chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et obtient 0,8 g de cristaux jaunes que l'on purifie par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de chlorure de méthylène.

On obtient ainsi 0,4 g de produit attendu (cristaux jaunes) F = 148°C. ANALYSES : IR CHC1 ₃ (cm ^"1 )

-OH 3531

NH 3354

^ =0 1715

Aromatique 1619-1599-1514-1498 EXEMPLE 16 : 3-amino-5-méthoxy-4-( ( (4-méthylphényl) sulfonyl) oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 14 à partir de 0,5 g du produit obtenu au stade 2 de l'exemple 15 dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre, 0,31 ml de triéthylamine à 0°C et 0,47 g de chlorure de tosyle.

Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo¬ rhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane

5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de chlorure de méthylène. On obtient ainsi 0,45 g de produit attendu (cristaux jaunes) F ≈ 158 ^β C. ANALYSES :

=C-NH2 3494-3406

^ =0 1719

NH2 def + Aromatique 1626-1599-1499

EXEMPLE 17 : 4-hydroxy-3-( ( (4-méthylphényl)sulfonyl)amino)- benzoate de méthyle

On introduit 2 g de 3-amino-4-hydroxy benzoate de mé¬ thyle dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre.

A 0°C, on ajoute lentement 1,4 ml de pyridine et agite 15 minutes. On ajoute goutte à goutte 2,28 g de chlorure de tosyle en solution dans 15 ml de chlorure de méthylène et agite deux heures à température ambiante.

Le milieu réactionnel est versé dans 300 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo- rhydrique 2N, puis extraite avec trois fois 75 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et évaporée à sec. On empâte dans 75 ml d'éther isopropylique et obtient 3,56 g de cristaux blancs dont 3 g sont purifiés par recristallisation dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 1 ml de cyclohexane. On obtient 1,2 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 165°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 ) -Absorptions OH/NH + absorption générale

^ =0 1680

Aromatique 1610-1520-1492

EXEMPLE 18 : 2-( ( (2,3-dihydroxy-5-(méthoxycarbonyl) phényl)oxy)sulfonyl)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 3 à partir de 2 g de gai-

late de méthyle dans 90 ml de diméthylformamide anhydre, 0,96 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 1,75 ml de triéthylborate et une solution de 2,3 g de chlorure de 2- carbométhoxy benzène sulfonyle dans 15 ml de diméthylforma- mide anhydre.

Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 11 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.

La phase aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et évaporé à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 8/acétate d'éthyle 2 puis par recristallisation dans 8 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml de cyclohexane. On obtient ainsi 0,26 g de produit attendu (cristaux) F = 169 ^β C. ANALYSES :

-OH - 3543

-C0 ₂ Me 1714-1438

Aromatique 1622-1604-1590-1575-1515

-so ₂ - 1171

EXEMPLE 19 : 3-(((4-butyloxyphényl)suifonyl)oxy)-4 -5- dihydroxy-benzenecarboxylate de méthyle On procède comme à l'exemple 3 à partir de 3 g de gal¬ late de méthyle dans 90 ml de diméthylformamide anhydre, 1,56 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 2,7 ml de triéthylborate et une solution de 3,98 g de chlorure de 4-(n butoxy) benzène sulfonyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre.

Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 16 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.

La phase aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée et concen¬ trée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 120 ml

d'acétate d'éthyle et 20 ml de cyclohexane.

On obtient ainsi 3,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 135 °C ANALYSES : IR NUJOL (cm ^-1 )

Absorption OH/NH - 3419

^ ≈O 1686

Aromatique 1615-1596-1575-1525-1498 EXEMPLE 20 : 3,4-dihydroxy-5-( < (4-méthylphényl)sulfonyl) amino)-benzenecarboxylate de méthyle

On introduit 0,3 g du produit de l'exemple 15 dans 75 ml de 1,2 dichloroethane.

On ajoute 0,42 g de chlorure d'aluminium, chauffe 4 heures au reflux puis verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau et séchée.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par solubilisation à chaud dans 7 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute du charbon actif, la solution est filtrée et le filtrat est refroidi.

On obtient 0,090 g de produit attendu (cristaux gris) F = 212°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 )

Absorption OH/NH - 3343

^ =0 1686

Aromatique 1610-1595-1525

EXEMPLE 21 : 4-hydroxy-3-(( (4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle

On introduit 1 g du 3,4-dihydroxybenzoate de méthyle dans 70 ml de diméthylformamide anhydre puis 0,56 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile à température ambiante. Après deux heures d'agitation, on ajoute goutte à goutte, 1,13 g de

chlorure de tosyle en solution dans 30 ml de diméthylforma¬ mide et agite une heure à température ambiante.

La suspension est versée dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.

On obtient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F » 140°C. ANALYSES ; IR CHC1 ₃ (cm ^"1 ) -C-OMe 1719-1439

II o

-OH 3559

Aromatique 1613-1598-1511 -OS0 ₂ 1380-1178

EXEMPLE 22 : 4-méthylbenzenesulfonate de (2,3-dihydroxy-5- formylphényle)

On procède comme à l'exemple 3 à partir de 1 g de 3,4,5, trihydroxy benzaldéhyde hydraté dans 35 ml de diméthylforma- mide anhydre, 0,83 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile,

1 ml de triéthylborate et une solution de 1,1 g de chlorure de tosyle dans 30 ml de diméthylformamide anhydre.

Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau + glace contenant 16 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane

5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.

On obtient ainsi 0,43 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 125°C.

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

Absorption complexe OH/NH

^ =0 1694 -1650

Aromatique 1598-1543-1494 -OS0 ₂ - 1310-1180

EXEMPLE 23 : 2,2-diphényl-7-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylatβ de méthyle

On introduit 7 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple l dans 320 ml de chlorure de méthylène anhydre, ajoute 4,8 ml de triéthylamine et agite 15 minutes.

On ajoute goutte à goutte 3,8 g de chlorure de tosyle en solution dans 150 ml de chlorure de méthylène et agite à température ambiante.

Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo¬ rhydrique 2N, puis extraite avec trois fois 120 ml de chlo- rure de méthylène. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau, séchée et évaporée à sec.

On obtient 10,08 g de mousse blanche dont 3 g sont purifiés par recristallisation dans 60 ml d'éther éthylique et 40 ml d'éther isopropylique. On obtient ainsi 2,1 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 130°C. ANALYSES : IR CHC1 ₃ (cm ^"1 ) Absence d'OH -C-OMe 1718-1441

II o

-OS0 ₂ 1301-1179

Aromatique 1627-1617-1599-1499 EXEMPLE 24 : 3-hydroxy-4-(phényl éthoxy)-5-( ( (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 14 à partir de 0,5 g du produit de l'exemple 13 dans 120 ml de chlorure de méthylène anhydre, 0,22 ml de triéthylamine à 0°C et 0,34 g de chlorure de tosyle en solution dans 35 ml de chlorure de méthylène.

Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau. La

phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo¬ rhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, séchée et évaporée à sec. On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 9/acétate d'éthyle 1 et obtient 0,160 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 125°C. ANALYSES : IR CHC1 ₃ cm ^"1 -OH - 3527

-C≈O 1723-1437

I OMe

-Aromatique 1620-1598-1587-1502 -S0 ₂ 1380-1193-1180

EXEMPLE 25 : 3-(2-hydroxyethoxy)-5-( ( (4-môthylphényl) sulfonyl)oxy)-4-(phénylméthoxy)-benzoate de méthyle

On introduit 1,4 g du produit de l'exemple 24, 0,3 g de carbonate d'éthylène, 0,2 g de bromure de tétraéthylammonium et chauffe à 140°C pendant une heure.

Le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est neutralisée par une solution d'acide chlo¬ rhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml d'acé¬ tate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau séchée et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, cristallise l'huile obtenue dans 20 ml d'éther isopropylique et obtient 0,180 g de cristaux blancs dont 0,150 g sont recristallisés dans 2 ml d'acétate d'éthy- le, 1 ml de cyclohexane et 2 ml d'éther isopropylique.

On obtient ainsi 0,1 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 115°C ANALYSES : IR CHC1 ₃ (cm ^"1 ) OH complexe - 3610

^ =0 1721

Aromatique 1599-1584-1501

EXEMPLE 26 : 4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-5-(((4- mόthylphényl)sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On introduit 0,5 g du produit de l'exemple 25 dans 5 100 ml de tétrahydrofuranne, 0,05 g de palladium sur charbon activé à 5 % et hydrogène pendant deux heures.

On filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé.

On recristallise le résidu dans 15 ml d'acétate d'éthyle 0 et obtient 0,32 g de produit attendu (cristaux blancs). F = 190°C ANALYSES : IR NUJOL (cm ^-1 ) Absorption OH/NH

5 ^ =0 1709-1694

Aromatique 1612-1598-1520

EXEMPLE 27 : 2,2-diphényl-7-( (éthylsuifonyl)oxy)-1,3-benzo- dioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 0 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 60 ml de chlorure de méthylène avec 0,8 ml de triéthylamine et 0,26 ml de chlorure d'éthyle sulfonyle.

On obtient ainsi 1,25 g de produit attendu (huile)

ANALYSE? 5 IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH -OS02- 1304-1173 -C-OMe 1720

II 0 O

Aromatique 1627-1620-1580-1500

EXEMPLE 28 : 3, -dihydroxy-5-( (ethylsulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On introduit 1,2 g du produit de l'exemple 27 dans 5 120 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 0,5 g de palladium sur charbon activé à 18 % et hydrogène pendant 16 heures. On lave

avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé.

On purifie sur silice avec le mélange cyclohexane 5/acé¬ tate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 35 ml d'acé¬ tate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane. On obtient ainsi 0,4 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 146°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 ) Max - 3492 OH/NH

^ =0 1688

Aromatique 1612-1604-1532

EXEMPLE 29 : 4-méthylbenzenesulfonate de (2,2-diphényl-6-

(méthoxyméthyl)-l,3-benzodioxole-4-ol)

STADE 1 : 2,2-diphényl-7-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)-1,3- benzodioxole-5-hydroxyméthyle

On introduit 2,8 g du produit de l'exemple 23 dans 280 ml de tétrahydrofuranne anhydre.

On refroidit à 5°C, ajoute, goutte à goutte, 5,5 ml de solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne, sans que la température ne dépasse 8°C et agite 30 minutes à 5°C

On ajoute à 5°C, 2 ml de solution 80/20 de tétrahydrofu¬ ranne/eau, puis 1 ml de solution saturée de tartrate double de sodium et de potassium. On essore, lave avec 50 ml d'a- cétate d'éthyle, sèche puis solubilise dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 300 ml d'eau et évaporée à sec.

On obtient 2,3 g de produit attendu ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 )

Absence de =0

OH 3610

Aromatique 1631-1602-1503 -OS02- 1380-1180

STADE 2 : 4-méthylbenzenesulfonate de (2,2-diphényl- 6(méthoxyméthyl)-1,3-benzodioxole-4-ol)

On introduit 4,5 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à -50 ^β C, ajoute 6,8 ml de solution de butyllithium à 1,4 molaire dans l'hexane, laisse remonter la température à 0°C et ajoute goutte à goutte 1,2 ml d'iodure de méthyle puis agite 16 heures à température ambiante.

On verse dans 300 ml d'eau. La phase aqueuse est ex- traite avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 300 ml d'eau et évapore à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 8/acétate d'éthyle 2 et obtient 1,4 g de produit attendu (cristaux jaune pâle) ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"1 )

Absence d'OH

Aromatique 1628-1597-1502

EXEMPLE 30 : 1-(4-méthylbenzenesulfonate) de 5-méthyl-l,2,3- benzenetriol

On procède comme à l'exemple 28 à partir de 0,5 g du produit de l'exemple 29 dans 120 ml de tétrahydrofuranne, 0,1 g de palladium sur charbon activé à 18 % et hydrogéna¬ tion. On purifie sur silice avec le mélange cyclohexane 5/acé¬ tate d'éthyle 5 et obtient 0,150 g de produit attendu (cris¬ taux blancs) . IR NUJOL (cm ^"1 ) Absorptions région OH/NH - 3450-3305 Aromatique 1610-1598-1520-1498

EXEMPLE 31 : 4-méthyl-benzenesulfonate de (2,3-dihydroxy-5- (méthoxyméthyl)phényle)

STADE 1 : 3-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)-4,5-bis (phénylméthoxy)-benzoate de méthyle On introduit 3 g du produit de l'exemple 1 de EP 0491.600 dans 120 ml de diméthylformamide anhydre.

On ajoute 0,85 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, agite une heure à température ambiante et ajoute

2,1 ml de chlorure de benzyle en solution dans 20 ml de dimé¬ thylformamide puis agite une nuit à température ambiante.

On verse dans 300 ml d'eau, la phase aqueuse est neutra¬ lisée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis extraite avec 3 fois 75 ml d'acétate d'éthyle. La phase orga¬ nique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 puis recristallise dans l'éther isopro¬ pylique et obtient 3,3 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH

^ =0 1720

Aromatique 1599-1585-1501 STADE 2 : 3-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)-4,5-bis (phénylméthoxy)-benzeneméthanol

On introduit 3,2 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 210 ml de tétrahydrofuranne anhydre.

On refroidit à 5°C, et on ajoute 6,2 ml de solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne en maintenant à température à 6°C et agite 30 minutes à 5°C.

On ajoute à 5°C, 1,5 ml de solution 80/20 de tétrahy¬ drofuranne/eau, puis 1 ml de solution saturée de tartrate double de sodium et de potassium et agite 2 heures à 0°C puis essore, lave avec 50 ml d'acétate d'éthyle et sèche. On solubilise dans 200 ml d'acétate d'éthyle et la phase orga¬ nique est lavée avec 300 ml d'eau, séchée et évaporée à sec.

On obtient 3,2 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 )

-OH - 3608

Aromatique 1599-1588-1502

STADE 3 : 4-méthylbenzenesulfonate de 5-(méthoxyméthyl)-2,3- bis(phénylméthoxy)-phényle On introduit 2,85 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre.

On refroidit à -50°C, et ajoute 5,8 ml de solution de butyllithium à 1 M dans l'hexane, laisse remonter la tempéra¬ ture à 0°C et ajoute 1,08 ml d'iodure de méthyle puis chauffe au reflux pendant 4 heures. On verse dans 300 ml d'eau, la phase aqueuse est ex¬ traite avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec 300 ml d'eau, séchée et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 1,3 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) -OMe - 2830 -OH 3525

STADE 4 : 4-méthyl-benzenesulfonate de (2,3-dihydroxy-5- (méthoxyméthyl)phényle)

On procède comme à l'exemple 26 à partir de 1 g de produit obtenu au stade 3 ci-dessus dans 80 ml de tétrahydro- furanne, 0,1 g de palladium sur charbon activé à 5 % et hydrogène sous 400 mbar de pression.

On filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé.

On purifie sur silice avec le mélange cyclohexane 5/acé- tate d'éthyle 5 puis par empâtage dans l'éther isopropylique et obtient 0,42 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 130 ^β C ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 ) OH - 3505 + absorption générale Aromatique 1609-1600-1513

EXEMPLE 32 : 7-(( (4-cyanophényl)sulfonyl)oxy) -2 ,2-diphényl- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans

100 ml de chlorure de méthylène avec 0,8 ml de triéthylamine et 0,58 g de chlorure de 4-cyanobenzène sulfonyle.

On obtient ainsi 1,4 g de produit attendu (cristaux)

ANALYSES : IR CHC13 (cm ^-1 ) Absence d'OH C≈N - 2236 =0 1720

Aromatique 1620-1586-1500

EXEMPLE 33 : 5-( ( (4-cyanophényl)sulfonyl)oxy)-3,4-dihydroxy- benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,4 g du pro- duit de l'exemple 32 dans le mélange acide acétique 140 ml/eau 30 ml.

On chauffe à 110°C pendant 8 heures.

La solution est versée dans 500 ml d'eau et les cristaux obtenus sont essorés et lavés avec 30 ml d'éther isopropy- lique puis purifiés par recristallisation dans 25 ml d'acé¬ tate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane.

On obtient 0,4 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 200 ^β C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^-1 )

Absorptions OH/NH - 3465-3310 C»N 2240

^ =0 1694

Aromatique 1620-1610-1552-1490 EXEMPLE 34 : _ ,2-diphényl-7-( ( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- 1 3-benzodioxole-5-carboxamide

On solubilise pendant dix minutes, à -30°C, de l'ammo¬ niac dans 120 ml de chlorure de méthylène anhydre puis ajoute à 0°C 3,9 ml d'une solution de trimethylaluminium en solution 2 M dans l'hexane et agite 45 minutes en laissant remonter à température ambiante.

On ajoute 2 g du produit de l'exemple 23 en solution dans 50 ml de chlorure de méthylène et agite trois heures à température ambiante, puis chauffe au reflux 16 heures. On verse sur 200 ml d'eau contenant 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est extraite avec

trois fois 100 ml de chlorure de méthylène. La phase orga¬ nique est lavée avec 200 ml d'eau, séchée et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et obtient 1,6 g de produit attendu (cristaux blancs) .

ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^-1 )

=C-NH2 3530-3414

^ -0 1678

Aromatique + NH2 def 1626-1599-1587-1502

EXEMPLE 35 : 2,2-diphényl-7-(((phénylmôthyl)sulfonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 60 ml de chlorure de méthylène avec 0,8 ml de triéthylamine et 1,5 ml de chlorure alphatoluène sulfonyle.

On obtient ainsi 1,2 g de produit attendu (cristaux blancs) . ANALYSES : spectre RMN

^-H RMN(CDC1 ₃ ,200MHZ) :ppm 7,6-7,3 Ar(m, 17H) ;4,6 CH ₂ S0 ₂ (s,2H) ; 3,85 C0 ₂ CH ₃ (s,3H)

EXEMPLE 36 : 3,4-dihydroxy-5-(( (phényl éthyl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,45 g du produit de l'exemple 35 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

Le mélange réactionnel est chauffé à 150°C pendant 10 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau puis séchée et évaporée à sec. On purifie par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml de cyclohexane puis dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclochexane et obtient 0,205 g de pro¬ duit atendu (cristaux beiges) F = 172°C.

EXEMPLE 37 : 7-(((4-carboxyphényl)sulfonyl)oxy)-2,2-diphény - l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,25 g d'acide 4 chlorosulfonyl benzoique.

On obtient ainsi 1,7 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) Région -OH - 3505 + absorption générale

^ ≈O 1718-1708

Aromatique 1616-1603-1558-1499

EXEMPLE 38 : 3,4-dihydroxy-5-(( (4-(méthoxycarbony1) hényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On introduit 3 g du produit de l'exemple 37 dans 400 ml de méthanol. On laisse agiter 15 minutes à température am¬ biante, ajoute 1,7 ml de chlorure de thionyle et agite pen¬ dant environ trois heures.

La solution est évaporée. On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 8/méthanol 2 puis par recristallisation dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.

On obtient ainsi 0,8 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 215 ^β C. ANALYSES :

IR NUJOL cm ^"1

Région OH/NH - 3465-3400

^ =0 1721-1698

Aromatique 1614-1580-1540 EXEMPLE 39 : 2,2-diphényl-7-( ( (2-nitrophényl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et

1,26 g de chlorure de 2 nitrobenzène sulfonyle.

On obtient ainsi 3 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH

^ ≈O 1722

Aromatique 1ère bande N02 1621-1597-1551-1501 -OS02- 1304-1195

EXEMPLE 40 : 3,4-dihydroxy-5-(((2-nitrophényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 3 g du pro¬ duit de l'exemple 39 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20 et laisse 12 heures au reflux.

On verse dans 300 ml d'eau, les cristaux sont essorés, lavés avec 30 ml d'éther isopropylique.

On purifie par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 1 ml de cyclohexane et obtient 1,43 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 185 ^β C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^-1 )

Région OH/NH : max 3460-3280

^ =0 1690

Aromatique 1619-1597-1555

EXEMPLE 41 : 2,2-diphényl-4-(( (pentafluorophényl)- sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 0,72 g de chlorure de pentafluorobenzène sulfonyle. On obtient, après cristallisation sous l'éther isopro¬ pylique, 2,8 g de produit attendu. ANALYSES : IR CHC13 (cm ^-1 ) Absence d'OH

^ =0 1722

Aromatique 1646-1624-1522-1505 -0S02- 1304-1195

EXEMPLE 42 : 3,4-dihydroxy-5-(((pentafluorophényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,7 g du produit de l'exemple 41 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant une nuit. La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique. La phase orga¬ nique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 puis par recristallisation dans 25 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane.

On obtient ainsi 0,63 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 210°C ANALYSES : IR NUJOL (cm ^-1 ) Région OH/NH : max 3470-3290

^ =0 1692

Aromatique 1648-1620-1542-1520-1503

EXEMPLE 43 : 3,4-dihydroxy-5-( ((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- benzamide On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,6 g du produit de l'exemple 34 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 9 heures.

La solution est versée dans 300 ml d'eau et les cristaux sont essorés et lavés avec 75 ml d'eau. Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 98/méthanol 2, on purifie par recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle.

On obtient ainsi 0,43 g de produit attendu (cristaux

blancs) F = 220 ^β C.

ANALYSES :

IR NUJOL (cm" ¹ )

Absorptions OH/NH max 3575-3430

_/ =° 1691

Aromatique + NH2 def 1660-1620-1592-1522

EXEMPLE 44 : N,N-dimêthyl-2,2-diphényl-7-( ( (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide

On procède comme à l'exemple 34 en solubilisant pendant 10 minutes, à -30°, de la diméthylamine dans 120 ml de chlo¬ rure de méthylène anhydre en ajoutant à 0°C, 3,9 ml d'une solution de trimethylaluminium 2 M dans l'hexane et en lais¬ sant revenir à température ambiante en 45 minutes, 2 g du produit de l'exemple 23 en solution dans 50 ml de chlorure de méthylène.

On obtient ainsi 2,2 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES : IR CHC13 cml ^"l Absence de -c-OMe

≈O amide Aromatique 1632-1619

EXEMPLE 45 : 3,4-dihydroxy-N,N-diméthyl-5-( ((4-méthyphényl) sulfonyl)oxy)-benzenecarboxamide

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,1 g du produit de l'exemple 44 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 12 heures. La solution est versée dans 150 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est évaporée à sec.

On recristallise dans 40 ml d'acétate d'éthyle et obtient 0,9 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 190°C

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"l )

Région OH/NH max 3420 + absorption générale

^ =0 1580-1492

EXEMPLE 46 : 2,2-diphényl-N-méthyl-7-< ((4-méthylphényl) suifonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide

On procède comme à l'exemple 34 en utilisant une solu¬ tion de méthylamine dans 120 ml de chlorure de méthylène anhydre, obtenue par barbotage pendant 10 minutes à -30°C, 3,9 ml d'une solution de triméthylaluminiumm en solution 2 M dans l'hexane et à partir de 2 g de produit de l'exemple 23 en solution dans 50 ml de chlorure de méthylène. On obtient ainsi 0,8 g de produit attendu.

ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"l ) =C-NH 3470

^ =0 1665

Aromatique amide II 1623-1601-1535-1492

EXEMPLE 47 : 3,4-dihydroxy-N-méthyl-5-(((4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzenecarboxamide

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,8 g du produit de l'exemple 46 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 24 heures. La solution est versée dans 150 ml d'eau et les cristaux sont essorés, lavés avec 30 ml d'éther isopropylique puis purifiés par recristallisation dans 20 ml d'acétate d'éthyle.

On obtient 0,3 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 240°C ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"l )

Absorptions OH/NH Max - 3428

^ =0 1648

Aromatique + amide II 1616-1606-1558-1532-1492 EXEMPLE 48 : l-(2,2-diphényl-7-( ({4-môthylphβnyl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxol-5-yl)-ethanone

STADE 1 : 2,2-diphényl-7-benzyloxy-l,3-benzodioxole-5- carboxylate de méthyle

On introduit 8,1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 160 ml de diméthylformamide anhydre, ajoute 6,2 g de carbonate de potassium, agite 5 minutes, ajoute 2,9 ml de bromure de benzyle et agite 24 heures à température ambiante.

Le milieu réactionnel est versé dans 300 ml d'eau, la phase aqueuse neutralisée par une solution d'acide chlorhy¬ drique 2N, puis extraite avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 3 ml d'eau et séchée.

On obtient 10 g de produit attendu (cristaux blancs)

ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"l )

- Absence de OH - C02Me 1713

- Aromatique 1634-1605-1585-1507-1497

STADE 2 : [acide 2,2-diphényl-7-benzyloxy-l,3-benzodioxole-5- carboxy1ique

On introduit 10 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 150 ml de soude concentrée et on chauffe à 100°C pendant

2 heures.

Le milieu réactionnel est versé sur 150 ml d'acide chlorhydrique concentré et 200 ml de glace et la suspension est agitée 2 heures à 0°C. Les cristaux sont essorés, lavés à l'eau, séchés.

On obtient 9,2 g de produit attendu (cristaux roses) F ≈

170°C.

ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^-1 ) -OH - 3520 + absorption générale type acide

-C≈O 1718-1687

-Aromatique 1632-1603-1577-1508-1496

STADE 3 : chlorure d' [acide 2,2-diphényl-7-benzyloxy-l,3-

benzodioxole-5-carboxylique

On introduit 5 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 150 ml de toluène anhydre, ajoute lentement sans dépas¬ ser 5°C, 3,2 ml de chlorure d'oxalyle, laisse remonter la température, agite une nuit à température ambiante et évapore à sec.

On obtient 5,1 g de produit attendu (cristaux blancs) F ≈ 135 ^β C. ANALYSES : IR CHCL3 (cm ^-1 ) -C≈O - 1807-1746

Aromatique - 1628-1601-1586-1503-1496

STADE 4 : 2,2-diphényl-7-benzyloxy-l,3-benzodioxole5-yl)-l- éthanone On introduit 5,2 g du produit obtenu au stade 3 ci- dessus dans 85 ml d'hexaméthyl phosphotriamide anhydre, ajoute 1,62 ml de tétraméthylétain puis 0,052 mg de chloro- (benzyl)bis (triphénylphosphine) palladium II et chauffe quatre heures à 60°C. On laisse une nuit à température ambiante, puis verse dans 150 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

Après purification sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 2,5 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 )

^ =0 1678

Aromatique 1628-1605-1589-1510-1499

STADE 5 : 2,2-diphényl-7-hydroxy-l,3-benzodioxole-5-yl) 1- éthanone

On introduit 2,5 g du produit obtenu au stade 4 ci- dessus dans 120 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,05 g de palladium sur charbon activé à 5 % et hydrogène sous 60 mbar pendant deux heures.

La suspension est filtrée, le catalyseur lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.

Après purification sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 0,9 g de produit attendu (cristaux blancs) . ANALYSES : IR CHC13 (cm ^-1 ) -OH - 3580 + associé - 3350 -C≈O - 1677 -Aromatique 1638-1610-1590-1518-1505

STADE 6 : 2,2-diphényl-7-tosyl-l,3-benzodioxole-5-yl)-l- éthanone

On introduit 0,9 g du produit obtenu au stade 5 ci- dessus dans 70 ml de chlorure de méthylène, ajoute 0,51 ml de triéthylamine, agite 15 minutes, ajoute goutte à goutte

0,51 g de chlorure de tosyle en solution dans 5 ml de chlo¬ rure de méthylène et agite deux heures à température ambiante.

Le milieu réactionnel est versé dans 200 ml d'eau, la phase aqueuse neutralisée par une solution d'acide chlorhy¬ drique 2N, puis extraite avec trois fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 200 ml d'eau et évaporée à sec.

Après purification sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 1,01 g de pro¬ duit attendu (cristaux blancs) . ANALYSES : RMN CDC1 ₃ (300 MHz)

2,36 (s) et 2,45 (s) : ΦCH ₃ et -COCH ₃ ; 7,21 et 7,76 J=8Hz : AA'BB et 7,30 à 7,50 les autres aromatiques.

EXEMPLE 49 : 4-méthyl-benzenesulfonate de (5-acétyl-2,3- dihydroxyphényle)

On introduit 0,7 g du produit de l'exemple 48 dans 170 ml de dioxanne. On ajoute 15 ml d'une solution acide chlo- rhydrique 6N.

On chauffe au reflux une nuit.

La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique

est lavée à l'eau et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 15 ml d'acétate d'éthyle. On empâte dans 20 ml d'éther isopropylique et obtient 0,18 g de produit attendu (cristaux jaunes) F = 215 ^β C

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

^ =0 1660

Aromatique 1612-1590-1544

EXEMPLE 50 : 5-(((2-aminophényl)suifonyl)oxy)-3,4-dihydroxy- benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 28 à partir de 0,52 g du produit de l'exemple 40 dans 40 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,05 g de palladium sur charbon activé à 18 % et met à hydrogéner une heure.

On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.

On purifie sur silice avec le mélange cyclohexane 5/ acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on obtient 0,205 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 160°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 )

^ =0 1674

Aromatique -NH2 1625-1615-1603-1570-1534-1490 EXEMPLE Si : 2,2-diphényl-7-( ( (2-(trifluorométhyl)phényl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade l de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,39 g de chlorure de 2-trifluorobenzene sulfonyle.

On obtient ainsi 2,3 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH -C-OMe 1721

O

Aromatique 1624-1621-1502

EXEMPLE 52 : 3, -dihydroxy-5-(((2-(trifluorométhyl) hényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,1 g du produit de l'exemple 51 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 20 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau, les cristaux sont essorés, lavés avec 30 ml d'éther isopropylique. On purifie par recristallisation dans 15 ml d'acétate d'éthyle et obtient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 190 ^β C ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 ) Région OH/NH max - 3460-3300

\ =0 1693

/

Aromatique 1620-1541

EXEMPLE 53 : 2,2-diphényl-7-(( (4-(trifluorométhyl)phényl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,05 g de chlorure de 4-trifluorobenzene sulfonyle.

On obtient ainsi 2,4 g de produit attendu (gomme) ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"l ) Absence d'OH

\ =0 1720

/

Aromatique 1625-1617-1588-1501

EXEMPLE 54 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (4-trifluorométhyl) hényl) sulfonyl) oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,1 g du produit de l'exemple 53 dans 100 ml d'un mélange acide acé- tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 8 heures.

La solution est versée dans 300 ml d'eau, les cristaux sont essorés, lavés avec 30 ml d'éther isopropylique.

On purifie par recristallisation dans 15 ml d'acétate d'éthyle et 8 ml de cyclohexane et obtient 0,78 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 218 ^β C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"2 ) Absorptions région OH/NH 3265-3310

^ =0 1698

Aromatique 1618-1544

EXEMPLE 55 :7-({ (2,5-diméthoxyphônyl)suifonyl)oxy)-2,2- diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,4 g de chlorure de 2,5-diméthoxybenzène sulfonyle.

On obtient ainsi 2,9 g de produit attendu (gomme blanche qui cristallise) . EXEMPLE 56 : 3,4-dihydroxy-5-(( (2,5-dimêthoxyphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,9 g du produit de l'exemple 55 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20. On chauffe au reflux pendant 12 heures.

La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 puis purification par re¬ cristallisation dans un mélange cyclohexane 1/acétate d'é-

thyle 4, on obtient 0,43 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 180°C.

ANALYSES : IR NUJOL (cm" ^l ) Absorptions région OH/NH - 3430

^ ≈O 1690

Aromatique 1618-1606-1580-1536-1504-1490

EXEMPLE 57 : 2,2-diphén l-7-(((3,5-bis(trifluorométhyl) phényl)sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,78 g de chlorure de 3,5 trifluorométhane benzène sulfonyle. On obtient ainsi 3,22 g de produit attendu (gomme) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"l ) Absence d'OH

^ =0 1726

Aromatique 1630-1502

EXEMPLE 58 : 5-(( (3,5-bis(trifluorométhyl) hényl) sulfonyl)oxy)-3 ,4-dihydroxy-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 3 g du pro¬ duit de l'exemple 57 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 15 heures. La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 150 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et séchée. Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, puis purification par recristallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane, on obtient 0,5 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 180°C.

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

Région OH/NH max - 3490-3340

^ =0 1697

Aromatique 1620-1610-1541

EXEMPLE 59 :2,2-diphényl-7-( ( (8-quinoleinyl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,3 g de chlorure de 8-quinoléine sulfonyle.

On obtient ainsi 1,9 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH

^ ≈O 1720

Aromatique + hétérocycle 1620-1600-1568-1499 EXEMPLE 60 : 3,4-dihydroxy-5-( ((8-quinoleinyl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir du 1,8 g du produit de l'exemple 59 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 18 heures.

La suspension est versée dans 300 ml d'eau et les cris- taux sont essorés et lavés avec 80 ml d'éther isopropylique.

On obtient 1,2 g de produit attendu (cristaux blancs) F : >260°C

ANALYSES : IR NUJOL (cm ^-1 ) Absorption OH/NH - 3420

^ =0 1702

Aromatique + Hétérocycle 1604-1570-1530-1498

EXEMPLE 61 : 7-(( (3,5-diméthyl-4-isoxazoly)sulfonyl)oxy)-2,2- diphényl)l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade l de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,1 g de chlorure de 3,5-diméthyl isoxazol-4-sulfonyle.

On obtient ainsi 2,9 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH

^ =0 1722

Aromatique Hétéroatome 1620-1593-1502

EXEMPLE 62 : 3,4-dihydroxy-5-( ((3,5-diméthyl-4-isoxazolyl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,8 g du produit de l'exemple 61 dans 100 ml d'une mélange acide acétique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 15 heures. La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 150 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

On purifie par recristallisation dans 60 ml d'acétate d'éthyle et obtient 1,3 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 210°C. ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

^ =0 1786-1712-1690

Aromatique Hétéroatome 1602-1538-1505 EXEMPLE 63 : 7-( ( (5-chloro-l,3-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl) sulfonyl)oxy)-2,2-diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade l de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et

1,5 g de chlorure de 5-chloro 1,3-diméthyl pyrazol-4-sulfo- nyle.

On obtient ainsi 2,2 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 )

^ =0 1720-1704

Aromatique hétéroatome 1620-1583-1503 -S02- possible

EXEMPLE 64 : 5-( ( (5-chloro-l,3-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl) sulfonyl)oxy)-3,4-dihydroxy-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,2 g de produit de l'exemple 63 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 18 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 150 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

On purifie par recristallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle et obtient 1,2 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 207°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^-1 )

^ =0 1703-1688

Aromatique Hétéroatome 1613-1538-1503 EXEMPLE 65 :2,2-diphényl-7-(((2-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,08 g de chlorure d'orthotoluène sulfonyle.

On obtient ainsi 3,2 g de produit attendu (huile) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 )

^ =0 1720

Aromatique 1624-1601-1502

EXEMPLE 66 : 3,4-dihydroxy-5-(( (2-méthylphényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,8 g de produit de l'exemple 65 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 1 nuit. La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et séchée.

Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 1,8 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 175 ^β C. ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^-1 )

Absorption région OH/NH - 3405

^ =0 1726

Aromatique 1618-1604-1536 EXEMPLE 67 :7-( ( (2,6-dinitro-4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- 2,2-diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 70 ml de chlorure de méthylène avec 0,6 ml de triéthylamine et 0,7 g de chlorure de 3,5-dinitro p toluène sulfonyle.

On obtient ainsi 1,5 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^-1)

\ =0 1722 y Aromatique + N02 1642-1620-1549-1502

EXEMPLE 68 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (2,6-dinitro-4-môthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,4 g de produit de l'exemple 67 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 12 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau et les cristaux sont essorés, lavés avec de l'eau puis avec 40 ml d'éther isopropylique.

On purifie par recristallisation dans 25 ml d'acétate d'éthyle et 6 ml de cyclohexane et obtient 0,31 g de produit attendu (cristaux blancs) F ^* -** 192°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm-l _j

^ ≈O 1693

Aromatique 1620-1572-1540 EXEMPLE 69 :2,2-diphênyl-7-(((2,2,2,-trifluoroéthyl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxolβ-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 0,64 ml de chlorure de 2-trifluoroéthyl sulfonyle.

On obtient ainsi 2,2 g de produit attendu (gomme) ANALYSES : IR CHC13 (cm-1) Absence d'OH

^ ≈O 1723

Aromatique 1623-1502 -OS02 1304-1185

EXEMPLE 70 : 3,4-dihydroxy-5-(( (2,2,2-trifluoroéthyl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,4 g de produit de l'exemple 69 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant une nuit.

La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait

avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 puis par recristallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane et obtient 0,8 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 155"C.

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

Région OH/NH : max : 3420 + absorption générale

^ ≈O 1688

Aromatique 1620-1604-1533

EXEMPLE 71 :7-( ( (3-carboxyphényl)suifonyl)oxy)-2,2-diphényl- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 4 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 3,4 ml de triéthylamine et 2,53 g d'acide 3-chlorosulfonyl benzoique.

On obtient ainsi 5,5 g de produit attendu (gomme blanche) ANALYSES :

IR CHC13 (cm-1)

^ ≈O 1722

Aromatique 1620-1605-1569-1502 EXEMPLE 72 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (3-carboxyphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,8 g de produit de l'exemple 71 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 20 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

Après recristallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 1,1 g de produit attendu (cristaux blancs)

F = 246 ^β C.

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

Région OH/NH : max : 3460-3310 + absorption générale

_/ =0 1696

Aromatique Hétéroatome 1619-1606-1592

EXEMPLE 73 : 3, -dihydroxy-5-(((3-méthoxycarbonyl)phényl) sulfonyl)oxy) enzoate de méthyle

On introduit 3,2 g de produit de l'exemple 71 dans 400 ml de méthanol et agite 15 minutes à température am¬ biante. On ajoute 3,1 ml de chlorure de thionyle puis agite à température ambiante une nuit et chauffe 3 heures à reflux.

La solution est évaporée. On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 8/méthanol 2 puis par recristallisation dans 80 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane et obtient 0,9 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 205°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"l ) Région OH/NH : max : 3480-3265

^ ≈O 1721-1692

Aromatique 1616-1538

EXEMPLE 74 : 7-(( (5-bromo-2-méthoxyphényl)sulfonyl)oxy)-2,2- diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2,5 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 2,1 ml de triéthylamine et 2,05 g de chlorure de 5-bromo-2-méthoxy sulfonyle.

On obtient ainsi 3 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"l )

^ =0 1720

Aromatique 1622-1590-1570-1502

EXEMPLE 75 : 5-( ( (5-bromo-2-méthoxyphényl)suifonyl)oxy)-3,4- dihydroxy-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 3 g de pro- duit de l'exemple 74 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant une nuit.

La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et purification par recris¬ tallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,36 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 167°C. ANALYSES :

IR NUJOL (cm~ ^l )

Absorptions OH/NH 3414-3380

^ ≈O 1692

Aromatique 1622-1608-1590-1570-1528 EXEMPLE 76 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (2-méthoxyphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On introduit 1 g de produit de l'exemple 75 dans 25 ml méthanol et ajoute 6 ml d'eau, 0,8 ml de triéthylamine et 15 mg de palladium à 5 % sur sulfate de baryum. On hydrogène une heure à température ambiante sous 300 mbar de pression.

On filtre, le catalyseur est lavé avec du méthanol et le filtrat est évaporé. On solubilise dans 75 ml d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau avec 100 ml et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans 35 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane et obtient 0,29 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 171°C. ANALYSES :

IR NUJOL (cm~ ^l )

Région OH/NH : max 3400 + absorption générale

^ ≈O 1695

Aromatique 1624-1607-1592-1580-1525-1487 EXEMPLE 77 : 2,2-diphényl-7-( ((4-nitrophônyl)sulfonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade l de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,27 g de chlorure de 4 nitrobenzène sulfonyle. On obtient ainsi 2,6 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"l ) Absence d'OH -C≈O 1721 I OMe

-Aromatique 1657-1621-1609-1587

-N02 1537-1500-1480

-S02 1301-1131 EXEMPLE 78 : 3,4-dihydroxy-5-( ( (4-nitrophényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,5 g de produit de l'exemple 77 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20. On chauffe au reflux pendant 15 heures.

La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, on empâte dans 30 ml d'éther isopropylique et obtient 0,55 g de produit attendu

(cristaux blancs) F = 220°C.

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"l ) Région OH/NH : max : 3459-3307

^ =0 1696

Aromatique 1617-1608-1531

EXEMPLE 79 : 2,2-diphόnyl-7-( ((3-nitrophényl)suifonyl)oxy)- l,3-bβnzodioxole-5-carboxylate de méthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,27 g de chlorure de 4-nitrobenzène sulfonyle.

On obtient ainsi 2,6 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"l )

^ ≈O 1720

-N02 1540-1354

Aromatique 1620-1610-1502 EXEMPLE 80 : 3,4-dihydroxy-5-(((3-nitrophényl)suifonyl)oxy)- benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,5 g de produit de l'exemple 79 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20. On chauffe au reflux pendant 15 heures.

La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et purification par recris¬ tallisation dans 40 ml d'acétate d'éthyle et obtient 0,180 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 224°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 ) -OH - 3462-3302 -C≈O 1697

-Aromatique + N02 1620-1607-1531 -S02 - 1313-1190 EXEMPLE 81 : 2,2-diphényl-7-(((2-trifluorométhoxy)phényl)

sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de

2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,49 g de chlorure de 2-trifluorométhoxy benzène sulfonyle. On obtient ainsi 2,54 g de produit attendu (cristaux)

ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^-1 )

Absence d'OH

^ ≈O 1720

Aromatique 1622-1593-1502

EXEMPLE 82 : 3-( ( (2-(trifluorométhoxy)phényl)suifonyl)oxy)-

4,5-dihydroxy-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,2 g de produit de l'exemple 81 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 15 heures. La suspension est versée dans 300 ml d'eau et les cris¬ taux sont essorés, lavés à l'eau et à l'éther isopropylique. Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, on obtient 1,5 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 138 ^β C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^-1 ) Région OH/NH : max : 3476-3316 + absorption générale

^ ≈O 1693

Aromatique 1617-1608-1593-1540

EXEMPLE 83 : 3-(( (4-aminophényl)sulfonyl)oxy)-4,5-dihydroxy- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,43 g de produit de l'exemple 78 dans 40 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,05 g de palladium sur charbon activé à 18 % et hydrogène une heure sous 600 mbar de pression.

Après purification sur silice avec le mélange cyclo-

hexane 5/acétate d'éthyle 5 puis recristallisation dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 0,120 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 165°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"l ) Absorption OH/NH

^ =0 1706

Aromatique +NH2 def 1646-1612-1598-1537-1507

EXEMPLE 84 : 3-( {(3-aminophényl)suifonyl)oxy)-4,5-dihydroxy- benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 28 à partir de 0,25 g de produit de l'exemple 80 dans 30 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,05 g de palladium sur charbon activé à 18 % et hydrogène une heure sous 600 mbar de pression. Après purification sur silice avec le mélange cyclo¬ hexane 5/acétate d'éthyle 5 puis par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 0,035 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 194 ^β C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"l )

Absorptions complexes OH/NH

^ ≈O 1680-1692

Aromatique NH2 1614-1603-1537-1518

EXEMPLE 85 : 4-( ( (2-cyanophény1)sul onyl)oxy)-2,2-diphény1- ι,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de

2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et

1,2 g de chlorure de 2-cyano benzène sulfonyle. On obtient ainsi 3 g de produit attendu (cristaux)

ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"l )

Absence de fonction OH

^ =0 1722

Aromatique 1624-1589-1572-1502 -C-N 2240

EXEMPLE 86 : 3-(((2-cyanophényl)sulfonyl)oxy)-4,5-dihydroxy- benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 3 g de pro¬ duit de l'exemple 85 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 20 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau et les cristaux sont essorés et lavés avec 80 ml d'éther isopropylique.

Après purification par recristallisation dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane, on essore, lave à l'éther isopropylique et obtient 1,1 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 195 ^β C.

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

Absorptions : OH/NH 3470-3310

C«N - 2235

^ ≈O 1694

Aromatique 1618-1610-1565-1544

EXEMPLE 87 : 7-(((3-bromo-2-chloro-5-thiényl)sulfonyl)oxy)-

2,2-diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple l à partir de 2 g du produit obtenu au stade l de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 1,6 ml de triéthylamine et 1,7 g de chlorure de 3-bromo-2-chloro-thiophène-5-sulfonyle.

On obtient ainsi 3,39 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^-1 )

^ =0 1720

Système conj. + Aromatique 1621-1585-1501

EXEMPLE as : 5-(((3-bromo-2-chloro-5-thiényl)suifonyl)oxy)- 3,4-dihydroxy-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,6 g de produit de l'exemple 87 dans 100 ml d'un mélange acide acé- tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 20 heures.

La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 150 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec. On recristallise dans 45 ml d'acétate d'éthyle et ob¬ tient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 195 ^β C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 ) Région OH/NH : max - 3480-3290

^ =0 1701

Aromatique Hétéroatome 1613-1536

EXEMPLE 89 : 7-( ( (2-chloro-3-nitro-5-thiényl)sulfonyl)oxy)-

2,2-diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 1,2 ml de triéthylamine et 1,5 g de chlorure de 2-chloro-3-nitrothiophène-5-sulfonyle.

On obtient ainsi 2,35 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH

^ ≈O 1720

Hétérocycle + Aromatique + N02 1624-1590-1549-1516-1504 EXEMPLE 90 : 5-(((2-chloro-3-nitro-5-thiényl)suifonyl)oxy)- 3,4-dihydroxy-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 2,1 g de produit de l'exemple 89 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 18 heures.

La suspension est versée dans 300 ml d'eau et les cris¬ taux sont essorés et lavés avec 80 ml d'éther isopropylique.

On recristallise dans 45 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml de cyclohexane et obtient 0,46 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 223°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 ) Absorptions OH/NH 3465-3310

^ =0 1696

Système conj + Aromatique + N02 1618-1610-1545-1512

EXEMPLE 91 : 7-( ( (3,5-dichloro-2-hydroxyphényl)sulfonyl)oxy)- 2,2-diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 0,27 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 2,87 g de chlorure de 3,5-dichloro-2- hydroxybenzène sulfonyle.

On obtient ainsi 1,9 g de produit attendu (gomme) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 )

^ ≈O 1722

Aromatique 1627-1619-1587-1498

EXEMPLE 92 : 5-(((3,5-dichloro-2-hydroxyphényl)suifonyl)oxy)- 3,4-dihydroxy-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,8 g de produit de l'exemple 91 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant une nuit.

La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

On recristallise dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane et obtient 0,45 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 197°C.

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

Absorptions région OH/NH

^ =0 1704

Aromatique 1612-1536

EXEMPLE 93 : 2,2-diphényl-7-( ( (5-(3-isoxazolyl)-2-thiényl) sulfonyl)oxy)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 120 ml de chlorure de méthylène avec 1,2 ml de triéthylamine et

1,45 g de chlorure de 5-(isoxazol-3-yl)thiophène-2-sulfonyle. On obtient ainsi 2 g de produit attendu (cristaux)

ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH

^ ≈O 1722

Aromatique 1624-1606-1502

EXEMPLE 94 : 3,4-dihydroxy-5-( ((5-(3-isoxazolyl)-2-thiényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,9 g de produit de l'exemple 93 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 15 heures. La suspension est versée dans 300 ml d'eau et les cris- taux sont essorés et lavés avec 80 ml d'éther isopropylique. On purifie par recristallisation dans 45 ml d'acétate d'éthyle et 15 ml de cyclohexane et obtient 0,55 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 198°C.

ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 )

Absorptions OH/NH : max - 3414

^ =0 1694

Aromatique + hétérocycle 1605-1536 EXEMPLE 95 : l-<2,2-diphényl-7-(< (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-yl)- -propanone

STADE 1 : l-(2,2-diphényl-7-( (benzyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5- y1)-l-propanone

On procède comme au stade 4 de l'exemple 48 à partir de

3.2 g du produit obtenu au stade 3 de l'exemple 48 dans 50 ml d'hexaméthyl phosphotriamide anhydre, ajoute 1,1 ml de tré- traéthylétain puis 0,032 mg de chloro(benzyl)bis (triphénylphosphine)palladium II et chauffe cinq heures à

60 ^β C.

On obtient ainsi 1,35 g de produit attendu (cristaux jaune pâle) .

ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 )

^ ≈O 1678

Aromatique 1627-1603-1586-1508-1497

STADE 2 : l-(2,2-diphényl-7-hydroxy-l,3-benzodioxole-5-yl-l- propanone On procède comme au stade 5 de l'exemple 48 à partir de

1.3 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 60 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,1 g de palladium à 5 % sur char¬ bon activé et hydrogène pendant deux heures sous 600 mbar de pression. On obtient ainsi 0,8 g de produit attendu (gomme blanche qui cristallise) . ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^-1 ) Absorption générale OH/NH Région C≈O } 1640

COO ^θ } large complexe aromatique } STADE 3 : 1-(2,2-diphényl-7-( ((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)- 1,3-benzodioxole-5-y1)-l-propanone On procède comme au stade 6 de l'exemple 48 à partir de 0,8 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 60 ml de

chlorure de méthylène avec 0,5 ml de triéthylamine et 0,48 g de chlorure de tosyle en solution dans 5 ml de chlorure de méthylène.

On obtient ainsi 0,9 g de produit attendu (huile) ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"1 )

^ =0 1682

Aromatique 1617-1599-1496 S02 1379-1192-1179 EXEMPLE 96 : 4-méthyl-benzenesul onate de (2,3-dihydroxy-5- (l-oxopropy1)phényle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,8 g de produit de l'exemple 95 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20. On chauffe au reflux pendant 24 heures.

La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau et évaporée à sec.

Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, et recristallisation dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane, on obtient 0,20 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 178°C.

ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 ) Absorption complexe région OH/NH

^ =0 1670

Aromatique 1616-1602-1545-1498

EXEMPLE 97 : 2,2-diphényl-7-(benzoylamino)-l,3-benzodioxole-

5-carboxylate de méthyle STADE 1 : 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde

On introduit 10 g de nitrovaniline dans 100 g de chlo¬ rhydrate de pyridine et chauffe à 180°C pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est versé dans 500 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 200 ml d'acétate

d'éthyle. La phase organique est lavée abondamment avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, séchée et évaporée à sec. Les cristaux obtenus sont empâtés dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 6,3 g de produit attendu (cristaux 5 marrons) . ANALYSES : IR NUJOL (cm" ¹ ) Absorption complexe OH/NH

^ ≈O 1687

10 Aromatique 1ère bande N02 1621-1592-1579-1545

STADE 2 : 2,2-diphény1-7-nitro-l,3-benzodioxole-5- carboxaldehyde

On introduit 1 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 1,02 ml de dichlorodiphénylméthane et agite 3 minutes à 15 180 ^β C.

On laisse refroidir à température ambiante et purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 8/acétate d'éthyle 2.

On obtient ainsi 1,1 g de produit attendu. 20 ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^-1 ) Absence d'OH

^ =0 1701

Aromatique + N02 1628-1620-1609-1586-1541-1495 25 STADE 3 : 2,2-diphényl-7-nitro-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On introduit 1,1 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 110 ml de méthanol anhydre, ajoute 0,6 g de cyanure de sodium et agite trente minutes à température 30 ambiante.

On ajoute 0,2 ml d'acide acétique glacial et 10 g de bioxyde de manganèse et agite 24 heures à température am¬ biante.

Le milieu réactionnel est filtré, l'oxyde de manganèse

lavé à l'acétate d'éthyle, le filtrat lavé à l'eau et la phase organique est séchée puis évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 1,2 g de produit attendu (cristaux jaunes) .

STADE 4 : 2,2-diphényl-7-amino-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On introduit 1,3 g de produit obtenu au stade 3 ci- dessus dans 60 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,1 g de palladium à 18 % sur charbon activé et hydrogène 2 heures sous 600 mbar de pression.

On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/ acétate d'éthyle 3 et obtient 1,1 g de produit attendu (gomme blanche) ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) =C-NH2 3430-3390

^ =0 1713

NH2 + Aromatique 1649-1609-1586-1508

STADE 5 : 2,2-diphényl-7-(benzoylamino)-1,3-benzodioxole-5- carboxylate de méthyle

On introduit 0,4 g du produit obtenu au stade 4 ci- dessus dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ajoute

0,25 ml de pyridine et 0,15 ml de chlorure de benzoyle et agite une nuit à température ambiante.

On verse dans 100 ml d'eau, la phase aqueuse est neutra¬ lisée par une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, séchée et évaporée à sec.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclo- hexanne 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 0,5 g de produit attendu.

ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"1 )

Peu ou pas de =C—NH2

=C-NH 3430

^ =0 1716-1685

Aromatique + amide II 1639-1619-1602-1580-1536-1496 EXEMPLE 98 : 3,4-dihydroxy-5-(benzoylamino)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,7 g de produit de l'exemple 97 dans 100 ml d'un mélange acide acé- tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 4 heures.

La solution est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5, puis purification par recristallisation dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml de cyclohexane, on obtient 0,21 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 211°C. ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

Absorption OH/NH - 3420 + absorption générale

-C≈O - 1675

Aromatique + amide II 1610-1580-1550-1510-1488 EXEMPLE 99 : 2,2-diphényl-7-(((4-méthylphéyl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carbothioate de o-méthyle

On introduit 4,5 g du produit de l'exemple 23 dans 45 ml de toluène anhydre et ajoute progressivement 18 g de réactif de Lawesson pendant 8 jours de reflux. Le milieu réactionnel est versé dans 150 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau et séchée. Après purification sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 1,3 g de produit attendu (cristaux jaunes) .

ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^{" 1} )

Système conj + Aromatique 1620-1600-1498 EXEMPLE îoo : 3,4-dihydroxy-5-(4-mêthylphényl)- benzβneearbothioate de O-méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,2 g de produit de l'exemple 99 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant une nuit.

La suspension est versée dans 300 ml d'eau, on extrait avec trois fois 100 ml d'éther isopropylique et la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec.

Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant clycohexane 5/acétate d'éthyle 5, puis recristallisation dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane, on obtient 0,33 g de produit attendu. ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) -OH -3563

Aromatique 1619-1598-1508-1495 -S02 -1192-1178

EXEMPLE 101 : 4,5-dihydroxy-3-( ((4-méthylphényl)sulfonyl) oxy)-2-(phénylméthyl)benzoate de méthyle

STADE 1 : 3,4-dihydroxy-5-(phénylméthoxy)-2-(phénylméthyl)- benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 3 à partir de 3 g de gallate de méthyle dans 90 ml diméthylformamide, 1,56 g d'hy¬ drure de sodium, 2,7 ml de triéthylborate et 2,9 ml de bro¬ mure de benzyle.

On obtient ainsi 1 g de produit attendu. STADE 2 : 3 hydroxy 4,5-(diphénylméthoxy)-2-(phénylméthyl)- benzoate de méthyle

On introduit 2 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 50 ml de diméthylformamide, ajoute 0,26 g d'hydrure de sodium, agite une heure à température ambiante, ajoute 0,65 ml de bromure de benzyle en solution dans 15 ml de diméthylformamide et agite deux heures à température ambiante.

La solution est versée dans 150 ml d'eau. La phase

aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée abondamment à l'eau, séchée et évaporée à sec.

On purifie par recristallisation dans l'éther isopropy- lique et obtient 2,39 g de produit attendu (cristaux jaunes). ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^" - ¹ )

-OH - 3515 ° 1718

Aromatique 1605-1576-1502-1495

STADE 3 : 3-(((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy) 4,5- (diphényl éthoxy)-2-(phénylméthyl)-benzoate de méthyle

On introduit 0,4 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre, ajoute 0,15 ml de triéthylamine, agite 5 minutes à température ambiante, 0,170 g de chlorure de tosyle en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène et agite deux heures à tempé¬ rature ambiante.

La solution est versée dans 150 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée abondamment à l'eau, puis avec 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N et sé¬ chée.

On purifie par chromatographie sur silice avec le mé- lange éluant cyclohexane /7 acétate d'éthyle 3 et obtient 0,6 g de produit attendu (cristaux blancs) . ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH

^ ≈O 1722

Aromatique 1599-1565-1500-1495

STADE 4 : 4,5-dihydroxy-3-( ((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)-2-

(phénylméthyl)-benzoate de méthyle

On introduit 0,6 g du produit obtenu au stade 3 ci-

dessus dans 30 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,1 g de palladium sec à 10 % sur charbon activé et hydrogène pendant une heure sous une pression de 500 mbar.

On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.

On purifie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle puis par rescritallisation dans 5 ml d'acétate d'éthyle et 3 ml de cyclohexane et obtient 0,180 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 169 ^β C. ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 ) Absorption OH/NH - 3418

^ ≈O 1702

Aromatique 1620-1596-1518-1494 EXEMPLE 102 :acide 3,4-dihydroxy-2-(phénylméthyl)-5-(phényl¬ méthoxy)-benzoique

On introduit 1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exem¬ ple 101 dans 25 ml de soude concentrée et chauffe 1 h 30 à 80 ^β C. On verse sur 300 ml de glace + 26 ml d'acide chlorhy¬ drique concentré et agite une heure.

La phase aqueuse est extraite avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 500 ml d'eau, séchée et évaporée à sec. On purifie sur silice avec le mélange éluant chlorure de méthylène 95/méthanol 5 puis par recristallisation dans 35 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml de cyclohexane et obtient 0,45 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 177°C. ANALYSES : IR NUJOL (cm ^-1 )

Région OH/NH : max : 3515 + absorption générale

^ =0 1688

Aromatique 1620-1604-1588-1510-1506-1497

EXEMPLE 103 : 2,2-diphényl-7-(( (3-méthylphényl)sulfonyl)oxy)-

l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2,1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène, 1 ml de triéthylamine et 1,22 g de métatoluène sulfonyl chloride dans 5 ml de chlorure de méthy¬ lène.

On obtient ainsi 1,9 g de produit attendu (cristaux). ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH

^ ≈O 1720

Aromatique 1622-1588-1502

EXEMPLE 104 : 3,4-dihydroxy-5-(((3-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,9 g de produit de l'exemple 103, 70 ml d'acide acétique et 15 ml d'eau.

On chauffe à 120°C pendant douze heures et verse sur un mélange eau + glace. On extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle et évapore à sec.

Après chromatographie sur silice dans le mélange acétate d'éthyle 5/cyclohexane 5, on lave à l'éther isopropylique et obtient 0,65 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

Absorption région OH/NH 3460-3270

^ =0 1708

Aromatique 1616-1538 EXEMPLE 105 : 4-hydroxy-3-(4-méthylphénylsul onyl)oxy)-5- nitro benzoate de méthyle

STADE 1 : 4 hydroxy-3-(4-méthylphénylsulfonyl)oxy)-5-nitro benzaldehyde

On introduit 0,5 g du produit obtenu au stade 1 de

l'exemple 97 dans 60 ml de diméthylformamide anhydre, ajoute 0,26 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et agite 1 H 30 à température ambiante.

On ajoute goutte à goutte 0,51 g de chlorure de tosyle en solution dans 15 ml de diméthylformamide et agite 4 heures à température ambiante.

Le milieu réactionnel est versé dans 150 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est extraite avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée à sec.

On recristallise dans 12 ml d'acétate d'éthyle puis chromatographie sur silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle et obtient ainsi 0,3 g de produit attendu (cristaux jaunes) . ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 ) Absorption OH/NH

^ =0 1686

Aromatique + N0 ₂ 1624-1598-1548 STADE 2 : 4-hydroxy-3-(4-méthylphénylsulfonyl)oxy)-5-nitro benzoate de méthyle

On introduit 0,36 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 40 ml de méthanol anhydre, ajoute 0,16 g de cyanure de sodium et agite trente minutes à température ambiante.

On ajoute 0,08 ml d'acide acétique glacial et 3 g de bioxyde de manganèse et agite 24 heures à température am¬ biante.

On filtre, l'oxyde de manganèse est lavé à l'acétate d'éthyle, le filtrat est évaporé à sec, puis solubilisé dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé à l'eau ; la phase organique est évaporée à sec.

On recristallise dans 6 ml d'acétate d'éthyle et 2 ml de cyclohexane et obtient 0,31 g de produit attendu (cristaux jaunes) . ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"1 ) OH - 3598

\ =0 1729 /

Aromatique + N02 1629-1599-1551 EXEMPLE 106 : acide 4-(((2,3-dihydroxy-5-(méthoxycarbonyl) phényl)oxy)sulfonyl)-benzoique

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,2 g de produit de l'exemple 37 dans 100 ml d'un mélange acide acé¬ tique 80/eau 20 et chauffe au reflux pendant 48 heures. La solution est versée dans 300 ml d'eau. Les cristaux sont essorés et lavés avec 30 ml d'éther isopropylique.

Après purification par recristallisation dans 15 ml de méthanol, on obtient 0,33 g de produit attendu (cristaux blancs) F >260 ^β C. ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 )

Absorption région OH/NH max - 3455-3308

\ =0 1695 /

Aromatique 1615-1580-1534 EXEMPLE 107 : 2,2-diphényl-7-( ((2,4,6-trimôthylphônyl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de

2,1 g de produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène, 1 ml de triéthylamine et 1,44 g de 2 mésitylène sulfonyl chloride.

On obtient ainsi 2,4 g de produit attendu (cristaux).

ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"1 )

Absence d'OH

\ =0 1720 /

Aromatique 1628-1618-1605-1570-1502 S02 1305-1180

EXEMPLE 108 : 3,4-dihydroxy-5-(((2,4,6-triméthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,6 g du produit de l'exemple 107, 50 ml d'acide acétique et 5 ml d'eau.

On chauffe à 120°C pendant 15 heures et verse sur un mélange eau + glace. Les cristaux sont essorés et lavés à l'éther isopropylique.

Après purification par chromatographie sur silice dans le mélange acétate d'éthyle 5/cyclohexane 5, on obtient 0,52 g de produit attendu (cristaux). ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 ) Absorption complexe région OH/NH

^ ≈O 1576

Aromatique 1612-1604-1565-1536

EXEMPLE 109 : 2,2-diphényl-7-(( (5-(2-pyridinyl)-2-thienyl) sulfonyl)oxy)-1,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2,1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène, 1 ml de triéthylamine et 1,9 g de chlorure de 2-(pyrid 2-yl)thiophène 5 sulfonyle.

On obtient ainsi 3 g de produit attendu (cristaux) . ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence d'OH

^ ≈O 1720

Aromatique Hétéroatome 1628-1620-1588-1570-1502 -OS02- 1304-1186 EXEMPLE 110 : 3,4-dihydroxy-5-(((5-(2-pyridinyl)-2-thiényl- sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,5 g de produit de l'exemple 109, 50 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau.

On chauffe à 120°C pendant 15 heures et verse sur un mélange eau + glace. On extrait par trois fois 100 ml d'acé¬ tate d'éthyle et sèche. Les cristaux sont essorés et lavés à l'éther éthylique. Après purification par recristallisation dans l'acétate d'éthyle + hexane, on obtient 0,53 g de produit attendu (cristaux) .

ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"1 ) Absorption complexe OH/NH

^ ≈O 1703-1689

Aromatique Hétéroatome 1612-1588-1570-1535

EXEMPLE 111 : 7-(( (4-(acetylamino)phényl)suifonyl)oxy)-2,2- diphényl-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2,1 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène, 1 ml de triéthylamine et 1,7 g de chlorure de N-acétylsulfanilyle.

On obtient ainsi 2,9 g de produit attendu (cristaux). ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"1 )

Absence d'OH

=C-NH- 3440

\ 1713

/

Aromatique + Amide II 1629-1620-1593-1513-1503

EXEMPLE 112 : 3,4-dihydroxy-5-(((4-(acetylamino)phényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,5 g de produit de l'exemple 111, 50 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau.

On chauffe à 120°C pendant 12 heures et verse sur un mélange eau + glace. Les cristaux sont essorés et lavés à l'éther éthylique puis séchés.

Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on

obtient 0,65 g de produit attendu.

ANALYSES :

IR NUJOL (cm" ^l )

Absorptions complexes région OH/NH

^ ≈O 1720-1674

Aromatique amide II 1604-1593-1537

EXEMPLE 113 : 2,2-diphényl-7-(((2-thiényl)sulfonyl)oxy)-1,3- benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 2,1 g du produit de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène, 1,25 ml de triéthylamine et 1,4 g de chlorure de thiophène sulfonyle dans 5 ml de chlorure de méthylène.

On obtient ainsi 2,1 g de produit attendu (cristaux). ANALYSES : IR CHC13 (cm~ ^l ) -C- Me 1720

II o

Aromatique Hétéroatome 1641-1626-1620-1503 -OS02- 1303-1186

EXEMPLE 114 : 3,4-dihydroxy-5-(((2-thiényl)sulfonyl)oxy)- benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,9 g de produit de l'exemple 113, 70 ml d'acide acétique et 15 ml d'eau.

On chauffe à 120°C pendant 12 heures et verse sur un mélange eau + glace. Les cristaux sont essorés et lavés à l'eau puis à l'éther isopropylique.

Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle + hexane, on obtient 0,30 g de produit attendu (cristaux) ANALYSES : IR NUJOL (cm~ ^l ) Région OH/NH : max - 3400 + absorption générale

^ ≈O 1688

Aromatique Hétéroatome 1612-1540

EXEMPLE 115 : 2,2-diphényl-6-(( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

STADE 1 : 2,4,5-trihydroxy benzoate de méthyle On introduit 0,9 g de 2,5-dihydroxy-4-méthoxy benzoate de méthyle, 2,7 g de chlorure d'aluminium et 50 ml de dichlo¬ roethane.

On chauffe au reflux pendant 5 heures et verse sur un mélange eau + HCL 2N. On extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle totale est séchée. On chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane 5/acétate d'éthyle 55 et obtient 0,4 g de produit attendu. ANALYSES : IR NUJOL (cm~l)

Absorptions OH/NH 3460-3330

Aromatique 1608-1590-1530

STADE 2 : 2,2-diphényl-6-hydroxy-l,3-benzodioxole-5- carboxylate de méthyle On introduit 0,6 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 0,6 ml de dichlorodiphénylméthane, porte à 180°C pendant 10 minutes puis verse sur 50 ml d'eau.

On extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle est séchée puis évaporée à sec. Après chromatographie sur silice dans le mélange cyclo¬ hexane 8/acétate d'éthyle 2, on obtient 1,5 g d'une huile qui cristallise ; les cristaux sont lavés à l'hexane puis séchés à 50°C sous vide.

On obtient 0,55 g de produit attendu (cristaux). ANALYSES :

IR CHC13 (cm" ^l )

-OH chélaté de 3500 à 3000

—C≈O 1666 (ester conj chélaté)

I OMe 1440

Aromatique 1640-1625-1602-1528-1508-1483

STADE 3 : 2,2-diphényl-6-( ( (4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)-1,3- benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On introduit 0,3 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 5 ml de diméthylformamide et 0,17 ml de triéthy¬ lamine puis 0,25 g de chlorure de tosyle et agite environ 48 heures. On verse le milieu réactionnel sur eau + HC1 2N. On extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle, la phase acétate d'éthyle totale est évaporée à sec.

On chromatographie sur silice dans le mélange cyclo¬ hexane 5/acétate d'éthyle 5 puis dans le mélange cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient 0,25 g de produit attendu (huile) . ANALYSES : —C≈O complexe - 1728-1710 -C≈O chélaté 1655-1627 + Aromatique 1599-1577-1491 OS02 1194-1178

EXEMPLE 116 : 4,5-dihydroxy-2-( ((4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 0,25 g de produit de l'exemple 115, 10 ml d'acide acétique et 2 ml d'eau.

On chauffe à 120°C pendant 12 heures et verse sur un mélange eau + glace. On extrait par trois fois 50 ml d'acé¬ tate d'éthyle et sèche. Après chromatographie sur silice dans le mélange acétate d'éthyle 5/cyclohexane 5, on lave au pentane et on obtient 0,1 g de produit attendu (cristaux blancs). ANALYSES : IR NUJOL (cm ^"l ) -OH - 3450-3425 -C≈O 1720

-Aromatique 1620-1612-1595-1530 -OS02 possible - 1295-1190-1175 EXEMPLE 117 : 2,2-diphényl-4-(( (4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

STADE 1 : 2,3,4 trihydroxy benzoate de méthyle

On introduit 5 g d'acide 2,3,4-trihydroxybenzoique dans 75 ml de méthanol et ajoute 6,5 ml de chlorure de thionyle.

On porte au reflux pendant 24 heures, élimine l'excès de chlorure de thionyle par entraînement à l'hexane, chroma¬ tographie sur silice dans le mélange cyclohexane 5/acétate d'éthyle 5 et obtient 4 g de produit attendu. ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^" l)

Absorption complexe région OH/NH

^ =0 1660

Aromatique 1615-1520 STADE 2 : 2,2-diphényl-4-hydroxy-l,3-benzodioxole-5-carboxy- late de méthyle

On introduit 2 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus dans 2,2 ml de dichlorodiphénylméthane et porte à 160°C-180°C pendant 20 minutes. On laisse refroidir, dilue le milieu réactionnel par

20 ml d'acétate d'éthyle et chromatographie sur silice dans le mélange cyclohexane 9/acétate d'éthyle 1.

On obtient ainsi 3,5 g de produit attendu (cristaux).

ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"l )

OH sous forme chélaté

^ ≈O 1682

Aromatique 1630-1615-1609-1496

STADE 3 : 2,2-diphényl-4-( ( (4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)-1,3- benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On introduit 1,4 g du produit obtenu au stade 2 ci- dessus dans 20 ml de diméthylformamide, 0,8 ml de triéthy¬ lamine et 0,84 g de chlorure de tosyle.

On agite 4 heures à température ambiante, verse le milieu réactionnel sur eau + HCl 2N, extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle et la phase acétate d'éthyle totale est évaporée à sec.

On chromatographie sur silice dans le mélange cyclo¬ hexane 7/acétate d'éthyle 3 et obtient une huile qui cristal-

lise ; les cristaux sont essorés et lavés au pentane puis séchés.

On obtient 1,5 g de produit attendu.

ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"l ) Absence de OH -C≈O 1722-1435

I OMe Aromatiques 1626-1595-1525-1495-1484

OS02 1295-1190-1178

EXEMPLE 118 : 3,4-dihydroxy-2-(((4-méthylphônyl) sulfonyl)oxy)-benzoate de méthyle

On procède comme à l'exemple 2 à partir de 1,2 g de produit de l'exemple 117, 50 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau.

On chauffe à 120°C pendant 24 heures et verse sur un mélange eau + glace. On extrait par trois fois 100 ml d'acé¬ tate d'éthyle et sèche. Après chromatographie sur silice dans le mélange acétate d'éthyle 5/cyclohexane 5, on lave au pentane et obtient

0,44 g de produit attendu (cristaux blancs)

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^"1 ) -OH - 3540-3320

-C≈O 1695

-Aromatique 1620-1598-1510-1504-1495

-OS02 possible - 1300-1190-1175

EXEMPLE 119 : 2,2-diphényl-7-( ( ( (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-4-(phénylméthyl)-1,3-benzodioxole-5-carboxyl ate de méthyle

STADE 1 : 2,2-diphényl-7-(phénylméthoxy)-4-(phénylméthyl)- l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On introduit 2 g du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 101 dans 1,2 ml de dichlorodiphénylméthane et chauffe à 60°C pendant 2h30.

On laisse refroidir à température ambiante la solution obtenue et purifie sur silice avec le mélange éluant cyclo-

hexane 1/chlorure de méthylène 9. On obtient 2,6 g de produit attendu (cristaux blancs) F = 106 ^β C. ANALYSES : IR CHC13 (cm ^"1 ) Absence OH/NH

^ ≈O 1713

Aromatique 1639-1600-1586-1495

STADE 2 : 2,2-diphényl-7-hydroxy-4-(phénylméthyl)-1,3- benzodioxole-5-carboxylate de méthyle On introduit 1,1 g du produit obtenu au stade 1 ci- dessus dans 60 ml de tétrahydrofuranne, ajoute 0,1 g de palladium et hydrogène une heure sous 400 mbar de pression.

On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé. On obtient 0,91 g de produit attendu (mousse blanche)

ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^-1 )

-OH 3579

Aromatique 1648-1613-1604-1584-1495 STADE 3 : 2,2-diphényl-7-(((4-méthylphényl)sulfonyl)oxy)-4-

(phénylméthyl)-l,3-benzodioxole-5-carboxylate de méthyle

On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de

1 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. On ajoute 0,5 ml de triéthylamine, agite 15 minutes, ajoute 0,46 g de chlorure de tosyle et agite deux heures à température ambiante.

On verse dans 300 ml d'eau. La phase aqueuse est neutra¬ lisée par une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis est extraite avec trois fois 100 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 300 ml d'eau, séchée et éva¬ porée à sec.

On recristallise dans 30 ml d'éther isopropylique et obtient 0,9 g de produit attendu (cristaux blancs) ANALYSES :

IR CHC13 (cm ^"1 )

Absence d ' ' OH

-OS02- 1302-1180

-° 1718

Aromatique 1632-1611-1597-1495 EXEMPLE 120 :3,4-dihydroxy-5( ((4-méthylphényl)suifonyl)oxy)- 2-(phénylméthyl)-benzoate de méthyle

On introduit 0,8 g du produit de l'exemple 119 dans 100 ml d'un mélange acide acétique 80/eau 20.

On chauffe au reflux pendant 40 heures. On verse sur 300 ml de glace et agite une heure. Les cristaux sont essorés et solubilisés dans 75 ml d'acétate d'éthyle. La solution est évaporée à sec.

Après chromatographie sur silice avec le mélange éluant cyclohexane 7/acétate d'éthyle 3, on obtient 0,250 g de produit attendu (cristaux blancs) F ≈ 137°C. ANALYSES : IR NUJOL cm ^"1

^ =0 1718-1697

Aromatique 1598-1586-1498 EXEMPLE 121 : 3-amino-4-hydroxy-5-(((4-méthylphényl) sulfonyl)oxy)-benzenecarboxylato de méthyle

On introduit 0,3 g du produit obtenu à l'exemple 105 dans 30 ml d'acétate d'éthyle, ajoute 0,05 g de palladium à 18 % sur charbon activé et hydrogène pendant 2 heures sous une pression de 600 mbar.

On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat évaporé.

Après purification par recristallisation dans 18 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 0,21 g de produit attendu (cristaux beiges) F = 190°C.

ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^-1 )

Absorptions OH/NH 3494-3480-3396

NH2

^ =0 1706

Aromatique + NH2 def 1626-1598-1520 gSBMPLg !_.? s 4-hydroxy-3-((4-hydroxybutyl)amino)-5-( ( (4- éthylphényl)suifonyl)oxy)-benzoate de méthyle On procède comme au stade 4 de l'exemple 97 à partir de 0,28 g du produit obtenu à l'exemple 105 dans 30 ml de tétra¬ hydrofuranne, ajoute 0,05 g de palladium à 18 % sur charbon activé et hydrogène une heure sous une pression de 600 mbar. On filtre, le catalyseur est lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat est évaporé.

On purifie sur silice en éluant avec de l'acétate d'étyle puis par recristallisation dans 5 ml d'acétate d'éthyle et obtient 0,08 g de produit attendu (cristaux jaunes) F = 113 ^β C. ANALYSES :

IR NUJOL (cm ^-1 )

Absorption OH/NH : max - 3565-3430

^ ≈O 1712

Aromatique + NH2 1608-1599-1530 EXEMPLE 123 : Composition pharmaceutique.

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l'exemple 18 50 mg

Excipient pour un comprimé terminé à 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .

Résultats pharmacoloσiαues

ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR A DE L'ENDOTHELINE

On effectue une préparation membranaire à partir de coeur (ventricules) de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH ≈ 7,4.

Après 30 minutes à 25 °C (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4).

Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aproti- nine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA ImM pH 7,4). On répartit des fractions aliquotes de 2 ml dans des 5 tubes à hémolyse et ajoute de la ¹²⁵ I Endothéline (environ 50000 dp /tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10" ⁵ M en triple) . Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 10 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %.

La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10 ^"6 M (en triple). On incube à 25 ^β C pendant 15 60 minutes, remet au bain-marie à 0 ^β C, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50) , c'est-à-dire en concentration de 20 produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat :

Les CI50 trouvées pour les produits des exemples sont données dans le tableau I ci-après, en nanomoles. 5 Résultats :

TftgLEA? I

Produit des exemples Récepteur A de l'endotheline CI50 en nanomoles

18 210

109 580 0