本 涉及具有 等活性的新化合物 合 似物及其 物化 研究和制各方法 本 涉及 化合物作力 等疾病 物的 。 背景 木

植物 的 又名 、 、 、 等。 于印度、 柬埔寨、 和越南 我 仁不省和 南省有栽培 1 越 中 的研究和 中 野生植物資源 2003 22 1 13 含有 ga bogc acd 新 eoga bogc acd a oga bogc acd等成 分 2 J A.A. az o CB a a o T e a. Cyooxc Xa o e 6o Gac a a b y J. P yoc e y 1996 413 15 20 3 . J .Z. Jo .P. e a. oga bogcAcda d o o e o 6o Gac a a b y ag Re o C e 1993 31340347 4 Cao S.G.Vaene . .W X. e a . ove Cyooxc oype yaedxa o od 6o Gac aga dc a d G Feae.Te a edo 199 541091510924 5 Cao SGW X. S .Ye a. CyooxcCagedTe ape yaedXa o od 6o Gac aga dc a d G 6eae Te a edo 199 39 3353 3356

現代中 抗癌 有效成分力 6 亦新 《中 大 [ ] 上 木出版 19771 26951 7 Xa ．R． C e T. ． a g Y. ． e a E c o O o 12 a dAc e byGa bogcAcdJ.ACaAca edJa gx 19 1 1 172211

我 者的 表明 抑制 ea 細胞生 有明 的 作用 小鼠 水型肝癌細胞和 人休肝癌細胞有抑制作用。 S1 0 ARA44 W256 ECA和肝癌 水等六神 有明 的 抑制作用 且可 著抑制人肝癌細胞的增殖 相 ea細胞及小鼠 水 型肝癌細胞周期的影 江西 19 4 5 1 4 9 尤 尤 等 bax 和 p53 肝癌細胞 C 772 中 天然 2005 3 3 16 172 10 尤 等 抗癌活性的 化合物的 合物及其制各方法 中 C 309125A

酸的 集中在 萬 各 、 新 和 及 理和 研究 天然 豬 的 和 很少。 尤 等人 10 提出了 不同 或萬于形成水溶性的 合 物。 金 等人又提出了以 合物 金 萬于 11 金 中

C 1390 39A。 尤 新 和 衍生物的 各 沒有涉及 酸的研究 12 尤 中 C 1563014A 。 主要是 豬 前 的 中

1 40201 而 文虎等人 新 豬 C4和C30 部位 豬 沒有 合 似物研究 中 171523 。 研究了 酸背衍生物和 似 各方法和抗 癌用途 13 中 200710157223.9。 上 內 和 沒有 合 似物的研究 包括化 合成和制各及 活性等研究 豬 包括脂肪 芳香林、 、 以及含有各 取代 的上 沒有 C4 C6 C 或和C 0 引入 豬 的 利及 。 在 方面 有 西 立公司 的 如 WO 06 44216 7176234 713 620 713 42 6613762 6462041 2005/00040206 2004/00 2066 2003/007 292 2002 0076733和 公司在中 的 C 620A C 和C30 沒有引入 豬 和、取代 豬 也沒有 合 似物的豬 研究 物化 研究和 活性研究。 因此在世界 內的 或 沒有 C4 C C 或和 C 0的豬 形成 合 似物的 也沒有通 引入 豬 使其母 增加的 研究 以便解決 抗癌活性 低和毒性較大的同 。

外 或 衍生物和 似物的抗癌活性研究方面 她于起步 大量的 研究 明工作側重休外抗癌細胞 研究和 休外細胞 的 和 。 內容

本 的目的是提供 合 似 其制各方法是首先 提取、 化 得 在此 碰上述 步豬 合及其 似物的化 合成 各 得 合成多系列 合的 似 本 的另 目的在于提供 合 似 各 物的用途 具有下列豬 或 用的 及前 提供它們的 各和 活性 方法及 活性。

本 的目的是 的 其 合 似物分于是取代 合形成新的 A、 B或和 C 豬 所示

其中的 部分力救 、 羊 或含氧、 或氮的

其中 A、 B或和 C 410 和或不 和 、 、 芳香林或芳香

R、 R、 R、 、 、 、 、 R、 R、 R 或 2取代 中含有 、 多 、 氮基酸 、 氧基、 磷酸氧基、 磺酸氧基、 氧基、 芳香氧基、 氧基、 、 取代 、 、 或和取代 、 、 含氧、 、 氮、 碳或和 于的 或和 、 上 取代 之 或 合

取代 1 10 碳的 和脂肪 、 14 或 的不 和脂肪 、 和或不 和 、 芳香 、 、 鹵素 含氧取代 、 氮取代 、 含硫取代 、 取代 、 含有取代 的 引入氧、 、 氮或 于的 1 10 碳 、 和或不 和37 、 或 和或不 和37 、 基和 含有取代 的 、 多 脂肪 、 多 脂肪 、 多 芳 香 、 15 氮基酸 或取代氮基酸 、 脂肪或芳香 氧基或取代脂肪或芳香 氧基、 14 磷酸 氧基或取代磷酸氧基、 磺酸氧基或取代磺酸氧基、 氧基或取代 氧基、 芳香氧基或取代芳香氧基、 氧基或取代 氧基、 含氧、 、 氮或 于的 、 、 或 之 或 合 X X均力 C O C Ra C O C O 或C X力相同或不同取代 其中心力 C、 、 P 于 R 、 、 直 、 或含有取代 的 、 1 10 碳的 和脂肪 、 14 或 的 "

不 和脂肪 、 和或不 和 、 芳香 以及引入氧、 、 氮、 碳或 于的 1 10 碳 、 和或不 和 37 、 或 和或不 和 37 、 或 之 或 合。

、 、 或 取代 、 取代 、 取代 或 3 和 其 以CC或C 于 連接 包括1 或取代糖

多 脂肪 、 多 脂肪 或和多 芳香

氮基酸 、 氧基、 磷酸氧基、 磺酸氧基、 氧基、 芳香氧基或 氧基、 、 取代 、 、 或和取代 、 、 含氧、 、 氮、 碳或 于的 或和 包括 、 、 、 、

取代 合形成新的 C4和C6 取代 形成 、C6和C 取代 形成 、C 和C 0 取代 形成 、 形成新 之 或 合

的R R R R R 或R 包括 、 鹵素或XR 其中X力C、 O、 、

"

或P元素 或者是含有取代的C、 O、 、 e、 和/或P元素

的R 包括XR 取代 其中X C、 、 P、 于或含有C、 、 P和/或 于的取

" " "

代 。

包括取代糖 、 取代多 脂肪 、 取代多 脂肪 、 取代多 芳香 、 15 取代氮基酸 、 取代 氧基、 14 取代磷酸氧基、 取代磺酸氧基、 取代 氧基、 取代芳香氧基、 取代 氧基、 含氧、 、 氮、 碳或 于的取代 、 、 或 之 或 合 其中 所迷 、 多 、 氮基酸 、 氧基、 磷酸氧基、 磺酸氧基、 氧基、 芳香氧基或和 氧基 取 代 同上 又。

1 或 取代糖 包括 碳 、 碳 、 碳 、 碳 碳 、 、 、 和/或 以多 。

碳 碳 、 碳 、 碳 碳 包括 基糖、 氮基糖、 氧 、 硫酸基糖、 及含其它 于 和/或 。

的心力 或 X 、 C、 O或 于或者是含有C、 O和/或 于的取代 。 1 X C O C R C C C 其中 X力相同或不同取代 心力 C、

"

、 P 于 R取代形成 、 、 、 、 、 或形成含有所 取代 的 、 、

"

、 、 、 、 。

包括 衍生物和 似物的元 、 有 、 、 有 或 和它們的前 。

合 似 休豬 1 1至 441 但不局限于 在 及其 似物的4和6 引入取代 形成A 4 6 合 似 在 及其 似物的6和 引入取代 形成B 6 合 似 在 及其 似物的 和 10 引入取 代 形成C 、 10 合 似 上 合 似 要求3 合 似物的 各 豬 引入 要求 1中的豬 1、 11和或111 引入 形成含有A 、 B 或和 C 的 合 似 或和引入X、 X、 R、 R、 R、 、 、 、 R、 R、 、 R R 取代 各 合 似 休如下

在催化 的作用下 催化形成CC 、 C 、 C 、 C 、 CP 下列 中的 神力 。

反 溫度控制在 7 C至g 。

0 C 下 引入含有取代 的或不含有取代 的 、 、 、 各 合 似

其中 催化 、 、 等 于形成碳碳 的金 催化 、 有 或和 及其

自 氧 、 14二氧 、 、 二甲 、 二甲 、 、 甲苯、 。

可以在催化 的作用下 催化形成CC 、 CO 、 C 、 C 、 CP 下列 中的 。

神力 反 溫度控制在 7 C至g 。

0 C 下 引入豬 1、 11和或111 X、 X、 R、 R、 R、 、 R、 、 、 、 、 R R 取代 各 合 似

其中 催化 力有 或 和 及其 自 氧 、 14二氧 、 、 二甲 、 二甲 、 、 甲苯、 。

首先 上 合 似物的 各 可以 如下操作

以 、 衍生物或 似物力原料 引入 形成含有A 、 B 或和C 的 合 似 、 催化 和反 要求 5 合 似 引入A、 B、 C 的 各 形成CC 、 CO 、 C 、 C 、 CP 。 、 衍生物或 似物和 及其衍生 物 、 、 等反 形成 內 的A 、 衍生物或 似物和 了的或 有 的氮基酸反 形成含有 于 、 或和 的B 、 衍生物或 似物和含有求 取代 的 加成及林合反 形成C 在此 碰上述 步 、 衍生物或 似 其它 位置 得 合 似

上 合 似物的 各 可以 如下操作

以 衍生物或 合 似物力原料 引入 、取代糖 或多 形成含有 合 似 衍生物或 似物的6 豬 、 催化 和反 要求5 合 似 6 引入取代及的 各 形成CC 、 CO 和C 和CP

衍生物和 似物分別和 化 了的或 被保 的或 有鹵素的各 、 取代糖 或多 、 磷酸 、 氮基酸、 含有 、 芳香 、 或 酸化合物反 含有各神保 了的或 被保 的 、 取 代糖 或多 、 磷酸 、 氮基酸、 含有 、 芳香 、 或 的 合 似 再 得到 合 似

另外 上 具有B 或和C 的 合 似物的 各 的操作 可以是

以 衍生物或 似物力原料 引入 取代 形成 合 似 衍生物或

。 。

似物的9 豬 下列 中的 神力 反 溫度在 7 C至g0 C 下 下列 催化 的 或多 催化引入 取代 形成含有CC 、 C 、 C 、 C 形成 合 似 反

其中 氧 、 14二氧 、 、 、 二甲 、 二甲 、 、 甲苯、 催化 自有 、 、 a 、 C 、 化 化合物中的 或 合。

再 上 具有B 或和C 的 合 似物的 各 的 休操作亦

以 衍生物或 似物力原料 引入 取代 形成 合 似 衍生物或

。

似物的9 豬 下列 中的 神力 反 溫度在 7 C至g 。

0 C 下 下列 催化 的 或多 催化引入 取代 形成含有CC 、 CO 、 C 或C 形成 合 似 反 伴隨 1 4加成反 生成910 取代引入 2 取代 形成 合 似 其中 氧 、 14二氧 、 、 、 二甲 、 二甲 、 、 甲苯、 催化 自有 、 、 碳酸 、 氧化 、 化 化合物中的 或 合。

有 上 具有B 或和C 的 合 似物的 各 的操作 可以

以 衍生物或 似物力原料 豬 的 碳 豬 引入取代 形成 合 似 衍生物和 似物的 11 、 26 、 31 、 36 的豬 下列 。 。

中的 神力 反 溫度在 7 C至g0 C 下 或多 催化 催化引入取代 形成含有 C鹵素 、 CC 、 CO 、 C 、 C 和/或CP 的 合 似

其中 氧 、 14二氧 、 、 、 二甲 、 二甲 、 、 甲苯、 。

再有 上 具有B 或和C 的 合 似物的 各 的操作也可以

以 衍生物或 似物力原料 6 豬 將 基特化成很好的萬 固 引入 。 。

取代 形成 合 似 下列 中的 神力 反 溫度在 7 C至g0C 下 或多 催化 催化引入取代 形成含有C鹵素 、 CC 、 CO 、 C 、 C 和/或CP 的 合 似

其中 氧 、 14二氧 、 、 、 二甲 、 二甲 、 、 甲苯、 。

最 上 具有B 或和C 的 合 似物的 各 也可以是

以 衍生物或 似物力原料 引入磷酸 或多磷酸 形成含有磷酸 合 似 衍生物或 似物的6 豬 下列 。

中的 神力 反 溫度在 7 C至g。

0C 下 下列 或多 催化 催化引入取代 形成磷酸 用水

反 生成 磷酸 衍生物和 似 形成含有 磷酸 或多磷酸 水解 得 磷酸 或多磷酸 步 磷酸反 可得到 磷酸 衍生物和 合 似 其中 氧 、 14二氧 、 、 、 二甲 、 二甲 、 、 甲苯、 催化 自 、 、 4二甲氮 、二林 碳化 、 1 3 3 二甲 碳 中的 或 合。

合 似物的 包括在 各 活性和作力 物的 活性成分力 、 、 合 似物化合物 其羊 或 己知的 瘤及免疫 物配合使用的 量力 0．0 g g-250 g/ g 靜脈、 腹腔、 口服等 往 其中 自肺癌、 胃癌、 豬 、 小細胞性 肺癌、 甲狀腺 、 食管癌、 、 于宮內膜 、 腎上腺皮 、 共和致癌、 性肉瘤、 乳腺 、 卵巢 、 亦姆斯 、 于 、 睪丸 、 泌尿生殖器 、 、 細胞 、 、 、 前列腺 、 肉瘤、 細胞瘤、 肌肉瘤、 西肉瘤、 惡性 、 惡性 胰島 、 非 金淋 巴 、 惡性 、 多 骨髓 、 細胞瘤、 惡性 癌性癌症、 毛膜 、 急性和慢性淋巴細胞性 白血病、 球蛋白血症、 慢性 細胞白血病、 慢性淋巴細胞性白血病、 急性 細胞白血病、 毛細胞 白血病、 霉菌病、 惡性高鈣血症、 于 或 金 。

其中 制各 活性和作力 物的 其它己知的 瘤及免疫 物配合使用 至少 自以下 己知的癌症化 、 抗病毒 或 的可 和前 中的 或 合 起施用 包括 杯磷 、 新 、 、 、 、 、 C、 阿 、 秋水仙 、 依 、 、 多西他 、 、 、 氧化 、 5氮 、 5 、 氮 、 5 2 氧 、 、 、 英法 、 丁酸氮 、 、 、 比 、 阿 比 、 、 、 依 、 、 、 、 他 、 多沙 、 特拉 、 新、 、 洛伐他 、 他 、 他 、 他 、 阿 他 、 他 、 那 、 阿巴 、 、 利托那 、 奎那 、 非昔 、 阿拉 新、 、 可 A 、 13 、 9 、 氮 、 A 、 4 苯基 、 染料木 、 塞內 、 aaC C CB 4 X237553 acacy 、 G 32 34 、Gcevec z 1 39 e a S 26 ecep R xa Ga c abb e ABT37 AG1776 B 232 6 CEP2563 S 666 E 21974 R 15777 SC 66336 77 BA 961 、 TA 1 13 C 、 Ro cov e o o c e Vaecoxb

另外 合 似物的 在 各 抗菌 和 由細菌 其 引起的疾病、 包括 細菌感染疾病和其菌感染疾病的 物的 及 各 上可接受的 和前 的 其它己知 的抗菌和 物配伍使用。

其中 方式包括 口服、 非 、 皮下、 靜脈內、 內、 腹膜內、 、 、 內、 內、 內 或局部 往。

本 具有如下有益效果 降低 毒性 提高活性是決定能否 抗癌 的 然而在世界現有 木中 沒有 和 似 合 通 合 木 研究和毒性 的 道和

到 通 引入A 、 B 或和C 的降低了 合 似物的毒性 且提高了 合 似物 的活性 而且 研究表明引入A 、 B 或和C 使得 合 似物的毒性和活性交化 敏感 在46 、 6 、 10 引入新的 毒性 減小 和 前相比 提高T60 120% 提高到25 55% 由于在 各 合 似 面的 領域科研工作者 了大量的 酸的 合成工 作 而 于引入A B或和C林述 于 有 在引入 A B或和C 的 碰上 步 6 、 10 或和30 引入水溶性取代 如 、 取代糖 或多 固化合物形成 酸背 在增大 水溶性提高生物利用度 碰上 反 合 步 豬 的活性和毒性敏感部位 即提 高了水溶性及生物利用度 同 也提高了 活性。 研究豬 表明 在 似物和 合 似 引入C 毒性 降低 6 引入 或取代糖 活性 提高 抗癌 5F 和相比 相比 的 合 似物的 率分別比5F 提高T20 40% 比 提高 1 %

11神化合物 肉瘤 0 的抑制作用解剖 昆明神小白 接神 0 7 。 休 方式

1．藤黃酸的 各 中 200710157223.9

2．化羊合成 各

藤黃 合 似 30位成 、 和 的合成 各 豬 的30 豬 將 和 似 以 原料 下列其中 氧 、 14二氧 、 、 、 二甲 、 二甲 、 、 甲苯、 等 反 溫度在 7 。C至g0。C 下 或多 催化 催化 可催化形成C 、 C 、 C 、 CP 衍生物和 似物分別和含有各 取代 的或不含取代 的 、 、 、 和含磷化合物反 含有各 取代 的 、 和 。

引入 形成藤黃 合 似物的合成 各 合 似 合 似物的 又 要求 1的4 6 豬 、 取代 、 、 取代 、 、 取代 、 或和取代 形成 合 似 。 以 、 衍生物或和 合 似物 力原料 、 催化 和反 要求5 合 似 引入A 的 各 形成 CC 、 CO 、 C 、 C 、 CP 衍生物和 似物的4 碳和6 的 分別和 了的或 有 的 有 豬 的各 、 、 、 氮基酸、 取代氮基酸、 、 取代糖 或 多 、 磷酸、 含有 、 芳香 、 或 酸化合物反 A A 含有各神保 了的或 被保 的、 取代了的或 取代的各 、 、 、 的 合 似 再 得到 合 似 反 如下

引入B 形成藤黃 合 似物的合成 各 合 似 合 似物的 又 要求 的6 豬 引入 、 取代 、 、 取代 、 、 取代 、 或和取代 形成 合 似 。 以 、 衍生物或和 合 似物力原料 、 催化 和反 要求5 合 似 引入B 的 各 形成CC 、 CO 、 C 、 C 、 CP 衍生物和 似物的6 的 分別和 了的 或 有 的 有 豬 的各 、 、 、 氮基酸、 取代氮基酸、 、 取代糖 或多 、 磷酸、 含有 、 芳香 、 或 酸化合物反 同 衍生物和 似物的

形成 C 且 B 得到 合 似 反 如下

引入C 形成藤黃 合 似物的合成 各 合 似 合 似物的 又 要求 1 的 10 豬 引入 、 取代 、 、 取代 、 、 取代 、 或和取代 形成 合 似 。 以 、 衍生物或和 合 似物力原料 、 催化 和反 要求5 合 似 引入C 的 各 可催化 14加成 形成CC 、 C 、 C 、 C 、 CP 衍生物和 似物的 10 的 碳分別和 了的或 有 的 形成 1 4加成物 同 衍生物和 似物的

形成 C 且 C 得到 合 似 反 如下

6 取代的藤黃 合 似物的合成 各

6位成 、 、 和 的藤黃 合 似物合成 各

、 似 似物的 又 要求 1 或 合 似物的 6 豬 引入 、 取代糖 或多 固形成含有 的 酸背 似 。 以 、 似 或 合 似物力原料 、 催化 和反 要求5 合 似 引入6 取 代 的 各 催化 可催化形成CC 、 C 、 C 、 C 、 CP 衍生物和 似物分別和 了的或 有 的 有 豬 的各 、 取代糖 或多 、 磷酸 、 氮基酸、 含有 、 芳香 、 或 酸化合物反 含有各神保 了的或 被保 的各 、 取代糖 、 多 、 氮基酸、 含有 、 芳香 、 或 酸的 合 似 再 得到 合 似 在催化 E C、 AP的作用下 分別和 化 了的 有 豬 的各 、 取代糖 或多 基化合物、 磷酸 、 氮基酸、 含有 、 芳香 、 或 酸化合物反 含有各 化 了的各 、 取代糖 或多 的 酸背 似 再 化得到 合 似 。

或 似物的6 豬 引入 、 取代糖 或多 固形成含有 或碳 于 的 酸背 似 。 以 或 似物力原料 下列其中 氧 、 14 二氧 、 、 、 二甲 、 二甲 、 、 甲苯、 等

。 。

反 溫度在 7 C至g0C 下 下列其中 或多 催化 AgC 及其它 催化 、 路易斯 ew acd高氯酸、 于 等 催化形成CC 、 C 和C 和CP 生物和 似物分別和 化 了的或 被保 的或 有鹵素的各 、 取代糖 或多 、 磷酸 、 氮基酸、 含有 、 芳香 、 可或 可 酸化合物反 含有各神保 了的或 被保 的各 、 取代糖 或多 、 磷酸 、 氮基酸、 含有 、 芳香 、 可或 可 的 可合 似 再 得到 可合 似 。

6 形成碳碳 或和碳 的藤黃 合 似物合成 各

基特化成很好的萬 固 引入 取代 形成 可合 似 下列 中的 神 。 。

力 反 溫度在 7 C至 g0C 下 上休 或多 催化 催化引入取代 形成含有 C 鹵素 、 CC 、 C 、 C 和/或CP 的 可合 似

其中 休 氧 、 14二氧 可、 、 、 二甲 、 二甲 、 、 甲苯。

1的 各 1化合物1 下同

化合物11 在250 中 依 加入 125 2 o 催化 4二甲氮 AAP 氧 T F 80 二甲 F 2 反 休 于 磁力挽 上 30 乙醇 1229 2 o 溫下 小 加入 13

小 反 40C 依 汞 T F 以 萃取水相 水硫酸 回收得到 固休 析分萬得到化合物 1 1化合物 11下同 。 R B C 3422 2965 2925 255 173 1711 1633 1594 150 1439 1400 13 4 1332 174 1136 104 957 793 72

化合物 在 125 中 依 加入7139 1 o 休化合物 11 30

152 9 5 o 反 休 于 磁力挽 上 化阿洛 苯甲 477 9 15 o 30 反 依 加入 、 水各5 萃取 萃取 水硫酸 在 下揮手得到 固休 析分萬得到化合物 12 R B C 3420 2925 2 55 173 1633 1594 150 1457 143 13 3 1332 1175 1136 104 793 771 496

化合物1 在 125 中 加入3519 3 o 休化合物 12 5 14小 反 在 下回收得到 固休 析分萬得到 休 物化合物1。 R B 1

C 3421 296 2926 1739 1711 1633 1607 1544 1502 145 143 139 132 1299 1241 1176 10 2 1042 906 84 76 5 1

60 R C C3 6820 d J 4 z 2 736 d J 72 Z 713 d J 4 z 2 644 d J 102 z 639 J 60 Z 560 d J 96 Z 536 d J 72 Z 522 507 425 393 d J 14 z 386 381 371 366 5 343 33 337 264 B 5 251 d J g Z 229 205 2 17 3 176 2 172 3 169 3 167 3 165 3 159 3 136 3 140 129 3

2的 各

化合物21 在250 中 加入 128 2 o 13 350g 24 o 385 5 o 的 F60 反 休 于 磁力挽 上 同反 休 在 的氮 下35。 24小 停止反 。 反 加入 、 水各 15 萃取 分出 相 分別 5 水萃取 相。 F 水硫酸 小 除去 水硫酸 160200 析分萬得429化合物21 芒草 2727% R c 343 2971 2925 2 56 1741 1710 1644 1627 15 6 1456 143 1375 1321 1254 1216 1176 1125 965 947 906 839 75 化合物22 在 125 中 加入3359 5m o 休化合物21 07 o 2

化阿洛 苯甲 2239 7 o 30 反 在 下回收 加入 萃取 水硫酸 析分萬得化合物22 R c 3437 2964 292 1752 1712 1676 1632 1606 150 1462 1435 1373 1321 1229 1173 1092 1065 1045 94 910 759 90 化合物2 在5 中 加入2459 2 o 休化合物22 30 14小 反 萬得 休 物化合物2。 R B C 3437 2924 2 54 1741 170 1674 1641 1604 1509 1461 13 4 1320 1259 1171 1041 906 846 804 690 621 1 RC C3 6797 2 779 2 766 d J 4 Z 2 755 d J 72 Z 713 d J 4 Z 2 657 d J 02 z 639 J 60 Z 53 d J 02 z 522 d J 72 Z 502 492 425 419 2 37 2 366 363 359 3 340 320 319 275 2 251 250 b 4 239 d J 4 Z 200 197 2 195 3 17 3 170 166 6 157 3 152 2 134 3 13 3 17 3

3的 各

化合物31 在 125 中 加入 化阿洛 苯甲 94 9 2 o AP 229 1 o T 2449 4 乙醇 反 4 下汞 T F 析分萬得 化合物31 R B C 3432 2919 2 50 1734 1699 162 1603 15 3 1565 1506 146 1413 13 4 1306 12 3 1229 1166 1144 1097 1037 83 720 620

化合物32 在250 中 加入 12569 2 o 5179 1 o 休化合物31 AP 06 5 o T F80 F2 小 汞 反 析分萬得化合物32 R B C 3445 2925 2 55 174 1663 1633 1606 150 1459 13 4 1320 1227 1173 1141 10 9 1044 910 851 760 617

化合物 在5 中 加入225g 2 o 休化合物32 30 小

萬得07 休 物化合物3 芒草3 54% R B C 3347 2967 2924 256 1739 1716 1664 162 1609 1522 1503 1453 1375 1323 1224 1175 1125 1060 1045 955 907 830 74 599

J 02 z 649 J 60 Z 53 d J 02 z 522 d J 72 Z 502 492 425 419 2 37 2 366 361 3 340 320 319 275 2 251 250 3 239 d J 4 Z 200 197 2 187 3 170 2 165 3 161 3 15 3 157 3 149 3 135 129 3 0 4的 各

化合物41 在 125 中 2。C 加入 硝酸 16 化阿洛 苯甲 2 g 反 1 小 反 倒入60 冰水中 固相 得化合物41 R B c 3436 2926 1753 1617 1541 1701 1617 1541 1500 142 1373 1231 116 10 6 1066 104 951 917 829 769 6 0 629 化合物42 在 125 中 加入69上 化合物41 碳 1．29 2 下 2小 得白色固休化合物42 直接 于下 反 。 R B c " 3476 33 22963 1751 1719 1621 1599 1516 1449 1374 1227 1155 1091 1047 951 911 8 7 770 646 630

化合物43 在5 中 加入4 上 化合物42 T 1 2 2 反 4 倒入2 冰水中 固休 得化合物43。 R C " 3391 2963 1757 1714 1660 1599 1544 14 4 1442 1375 1250 1227 107 1044 952911 836 805 770 645

化合物44 在5 中 加入49 合物43 2 0． 1 0．606

溫下反 0．5小 。 在5 中 加入 39 AP .579 2 1．3 上 溫下 0．5 反 萃取水相

析分萬得化合物44 R B C " 3435 2964 292 247 1751 1709 1663 1632 1606 1537 1501 145 431 13 4 321 226 11 7 1137 1091 1046 952909 756 599

化合物4 在5 中 加入2． g 2 o 上 化合物44 30 回流 小 反 析分萬得 物化合物4。 1R B C " 3429 2925 24 1740 1709 1655 1633 1605 1539 145 1431 13 4 1262 11 113 1046 05 755 502 C C3 68.6 .56 7.96 J 7. Z 7.35 d J 6.6 Z 724 d J .4 Z 2 642 d J 0. z 6.00 J 6.0 Z 5.5 d J 9.6 Z 521 d J 7.2 Z 5.07 5.02 4.07 3.0 3.5 5 3.49 3 3.34 2 2.9 ~2.70 2 2.64 2 247 d J .4 Z 2.20 2.12 3 2.12 2 1.75 3 1.74 2 1.6 3 1.65 3 1.64 3 1.54 3 1.44 3 1.29 1.26 3 1.22 3

5的 各

在5 中 加入6 4氧 葡萄糖 苯甲 29 2.15 o 甲苯磺酸 0．379 2.15 o 2 12小 反 回收 析分萬得 物化合物5。 R B C " 3410 29572924 2 54 173 1716 1663 1606 1515 1463 13 4 1322 125 110 1043 849 690 r

606 R C C3 68.00 d J .4 Z 2 741 d J 6 Z 6.5 d J .4 Z 6.70 d J .4 z 2 6.37 d J 0.2 z 594 J 6.0 Z 5.5 d J 0.2 z 5.11 5.05 3.70 3.52 3 3.42 2 3.2 3.25 3.00 2 2.53 d J g. Z 2.29 2.04 2 1. 1 3 1.79 2 1.77 3 1.74 3 1.71 3 1.6 3 1.67 3 1.66 3 1.60 b 4 1.5 3 1.56 3 1.39 1.29 3 1.26 3 6的 各

化合物61 在50 中 加入B C 氮 1 .9 g 0. o 20.5 g 0.2 o AP6.1 g 0.05 o T F20 4 低溫 析分萬得化合物61。 R B C " 3426 297 2931 1709 1646 1599 1511 14 7 1457 1414 13 5 1367 1250 1167 10 7 1051 1020 66 793 77 591

化合物62 在 125 中 加入17.1 g 5 o 上 化合物61 30 2小 在250 中 加入 .49 5 o AP3.059 25 o 0 T F 上 氮 反 6小 T F 析分萬得化合物62。 R B C " 3429 2963 2925 2 56 1740 1639 1605 1575 150 1461 1432 13 4 1321 1244 1 72 00 10 2 1043 90 850 793 760 6

化合物63 在 125 中 加入21.739 25m o1 化合物62 A .5 1 o 7 2 溶液 化阿洛 苯甲 7．969 25 o 30

析分萬得化合物63 R B C " 3450 2965 2926 2 56 1750 1662 1639 1605 575 1509 4 2 462 374 321 300 175 1142 1090 1045 949 910 852 760 6 7 600 化合物6 在250 中 加入13.25g o 化合物63 10 小

萬得 物化合物6 R B C " 3445 2921 2 51 1747 16 2 1631 1604 150 1460 1374 1225 r

1166 1092 1047 909 793 7 0 576 R C C3 68.10 6.95 3 6.34 J 6.0 z 5.50 J 0.2 Z 5.31 5.23 5.0 4.9 4.7 2 4.59 4.16 2 3.90 3.40 b 4 3.33 2 2.92 3 2.43 J g. z 2.40 2.00 b 4 1.9 2 1.76 3 1.74 2 1.69 3 1.64 3 1.62 3 1.60 3 1.59 3 1.49 3 1.42 3 1.39 1.27 3 1.1g 3

7的 各

在5 的 加入 642 g 132 g 乙醇 2 。 2 回收 萬得 物化合物7。 1R c 3434 3290 2974 292 2 0 2214 1714 1646 1629 15 4 1454 1440 1374 1255 1177 1142 1126 102 956 907. R C C3 611.63 6.6 6.66 J 0.2 6.22 5.49 d J 0.2 5.09 5.00 4.13 2 3.7 3.77 3 3.65 3.41 3.27 3.13 272 d J 5.4 z 2.44 2 2.05 3 2.02 3 1.69 3 1.67 b 3 1.63 b 3 1.56 3 1.49 3 1.45 3 1.3 3 1.26 J 7.2 z 3

的 各

在 10 的 加入 1．2 9 16 g 乙醇25 5 反 析出固休 濟分萬得250 g 物化合物 。 1R B c " 3427 297 2933 2 02193 1679 1624 1444 1397 136 1304 1230 1217 1175 111 1096 10 1

59 965 907 R C C3 611.72 6.66 d J 0.2 Z 5.47 d J 0.2 z 5.15 2 5.10 2 4.23 2 3.41 3 3.22 2 3.0 2.6 d J 2.4 z 2.49 2.39 b 2.23 2 2.07 b 3 1.73 3 1.66 8 1.61 2 1.56 3 1.41 3 1.39 6 1.22 d 3 9的 各

在5 的 加入 1．24 g 2氮 320 g 乙醇 2 1．19

反 7 回收 析分萬得 物化合物9。 R B C " 3445 296 2926 172 1646 1626 15 4 1553 1455 13 3 1334 1297 1260 1216 1172 1125 1060 103 1

4

11.75 6.65 d J 0.2 z 6.60 2 5.45 d J 0.2 z 5.1 3 4.76 4.0 3.69 3.46 3.42 3 3.25 3.16 2 2.35 3 2.0 5 1.77 1.71 1.66 3 1.62 3 1.56 3 1.44 4 1.41 3 1.39 b 2 1.37 3 10的 各 在5 的 加入 1．24 g 2氮 320 g 乙醇 2 1．19 。 反 回收 得 析分萬得 物化合物 10 R C " 3459 2966 2926 1727 1625 15 4 1550 1445 1397 13 3 1329 1299 125 1262 1235 1170 1125 1093 1063 1035 007 961 920 820 740 603 547 R C C3511. 1 7.30 2 7.04 2 6.65 d J 0.2 z 544 d J 0.2 z 5.11 2 4.90 3.37 3.20 3.0 3 2.65 3.0 b 8 2.40 2.09 b 2 1.9 1.67 3 1.66 3 1.60 3 1.59 3 1.56 3 1.41 3 1.37 3 1.34 3

11的 各

在5 的 加入 1．2 9 740 g A 5 g T F2 F5 反 14 有 相 特 至 析分萬得 物化合物 11 R c 3435 2962 2925 2 55 26 2454 2347 1767 1737 1713 165 1575 1462 1432 13 4 1321 1227 1202 176 136 047 97 877 804 75 669 56 RC C3 7.3 d J 6.6 Z 6.50 d J 10.2 z 6.00 b 5.61 J 0.2 z 5.05 2 3.6 b 2 3.41 4 3.22 b 3.10 b 2 2.97 b 2.65 3.0 b 8 2.60 2.53 2.30 2 2.02 3 1.75 1.90 4 1.70 1.60 2 1.56 3 1.47 3 1.36 2 1.31 3

12的 各

在5 的 加入 642 g 440 g 二甲 2 0．5 反 20 析出 得 物化合物 12 R B c " 3451 2970 2925 253 1737 1627 15 4 154 1505 1454 13 3 1325 1302 257 216 176 1124 006 893 835 807 747 RC C 615.05 -COO 61 .9 -O 68.77 68.00 d J .2 z 7.32 d J 7.2 z 6.67 d J 0.2 Z 4 6.64 J 6.6 z 5.47 d J 0.2 z 3 5.10 5.01 3.59 C C 3.53 3.42 3.30 4 3.1 4 2.4 b 3 2.67 2 2.56 d J .4 z 2.09 b 2 2.03 2 1.95 3 1.70 4 1.6 g 1.57 3 1.41 2 1.36 6 1.10 2 1.17 3

13的 各

在250 的 加入10 1．469、氯乙 5 g AP25 g 反 4 有 相 特 至 濟分萬得 物化合物 13 R c 3436 2965 2925 255 1791 1739 1714 167 1642 1605 1573 1460 13 4 1320 1276 1234 1176 1133 1050 1021 8 7 42 80 744 570

14的 各

化合物141 在250 的 加入6氧 2氯乙 1．4409、 醋酸肥5 T F40

反 4 有 相 特 至 得76 g化合物141 。 R B c " 344 2971 2925 1737 1715 632 1594 1436 1401 13 2 1175 1135

化合物14 在5 的 加入600 g化合物 141 2氮 11 g 乙醇 2 0． 0g

反 7 有 相 特 至 得 。 濟分萬得 物化合物14。 RC C3 56.65 d J 0.2 z 6.60 2 5.45 d J 0.2 z 5.11 3 4.76 4.0 3.69 3.42 3 3.25 3.16 2 291 2 2.35 3 2.0 5 1.77 171 166 3 162 3 156 3 144 4 141 3 139 b 2 137 3 15的 各

化合物151 在5 的 加入 32 g 05 o 、 碳酸 13 g o 、 化 7 75 g 052 o F 12 9 g 052 o 。 3小 回收 得 到 析分萬得到 休 物化合物 151

化合物15 在5 的 加入642 g o 上休化合物 151、 氮 氮 10 g 12 o 的T F 12小 依 反 得到 析分萬得到 休 物 化合物 15 C C3 6727 665 d J 5 z 615 2 547 d J 5 Z 520 510 2 436 2 380 3 334 31 309 285 254 J 2 Z 241 d J 48 Z 235 q J 78 Z 226 q J 69 Z 20 3 176 6 172 3 166 3 164 3 156 3 142 3 13 3 085 3 16的 各

在5 的 加入6 2 224 g 03 o 、 碳酸 28 g 06 o F 乙醇 2 g 033 o 。 溫下 小 析出 固休 析分萬得到 休 物化合物 6 R C 3410 2957 29242 54 173 1716 1663 1606 1515 1463 13 4 1322 125 r

1110 1043 849 690 606 RC C3 6746 d J 69 Z 673 595 J 74 Z 567 d J 02 z 509 2 344 6 300 2 254 230 206 2 184 175 b 5 174 159 4 15 4 155 4 146 4 130 6

17的 各

在5 的 加入 642 g o 、氮 氮 10 g 12 o 、乙醇 1

12小 依 得到 析分萬得到 休 物化合物 17 R c 343 2921 1735 1710 1629 1554 1451 13 3 1246 115 1021 7 9 R C C3 61 60 727 665 d J 5 Z 547 d J 5 Z 520 510 2 436 2 380 3 334 31 309 285 254 J 2 Z 241 d J 48 Z 235 q J 78 Z 2 26 q J 69 Z 20 3 176 6 172 3 166 3 164 3 156 3 142 3 13 3 085 3

1 的 各

在5 的 加入 642 g o 、 氮 氮 10 g 、 乙醇 1 16 小 依 得到 析分萬得到 休 物化合物 1 R B c 3437 2925 1737 162 1554 145 13 3 1173 1126 1025 752 C C 61279 726 667 d J 05 z 637 545 d J 02 z 510 2 365 3 350 2 326 d J 66 Z 2 262 d J 75 Z 2 253 d J 93 Z 234 204 2 174 3 171 3 165 7 156 5 143 3 137 3 130 3 19的 各

化合物191 在5 的 加入 642 g o 、 330 g 5 、乙醇 1

3小 依 得到 析分萬得到化合物 191 4 化合物19 在5 的 加入910二氧 10 694 g o 、 碳酸 690 g 5 o 、 350 g 5 o 、 乙醇 1 1 小 回收 得到

析分萬得到 休 物化合物 19 B C 3435 2976 293 2739267 2530 2492 1647 1476 r

139 13 3 1172 1143 1073 1036 850 806 R C C3 61276 749 590 510 459 42 356 46 4 343 320 2 296 2 254 221 4 193 5 184 2 177 171 7 166 164 8 15 152 2 141 131 6 1 5 4

20的 各

在5 的 加入 694 g m o 、 17 g 12 o 、 135 g 2 o F 、 404 g 4 o 12小 回收 得到

析分萬得到 休 物化合物20 R C 3434 2924 2 53 1721 1620 1595 142 1351 1253 13 072 991 736 6 1 R C C3 6 181 794 2 787 2 662 2 545 d J 02 z 50 2 426 d J 36 Z 365 3 337 323 6 295 269 d J 14 z 25 d J 7 Z 217 205 4 195 3 176 3 166 6 157 5 139 3 13 3 17 3

21的 各

在5 的 加入 694 g o 、 卻氮 15 g 12 o 、 的 F 、 404 g 4 o 溫下 20小 回收 得到

析分萬得到 休 物化合物21 R B C 3460 3370 2970 2924 253 173 1713 162 1479 1454 1397 1367 1309 1220 1174 1045 9 7 955 836 749 C h 61180 753 d J 39 z 723 J 36 Z 703 686 J 36 Z 666 d J 5 Z 663 546 d J 5 Z 507 2 433 373 3 344 315 5 251 d J 42 Z 24 209 194 3 174 3 16 162 g 157 3 137 3 135 3 127 3 1 3 22的 各

在5 的 加入 694 g o 、 176 g o 、 72 g 12 o F 12小 回收 得到 析分萬得到 休 物化合物22 R C 3431 2925 1739 1709 1626 1523 1453 13 3 1321 1253 1217 1175 1125 907 840 754 620 C C3 61192 75 2 690 2 657 d J 5 Z 649 53 d J 5 Z 522 d J 36 Z 502 492 3 425 41 4 37 2 359 5 321 4 275 2 240 200 2 185 3 165 3 15 3 157 3 155 3 150 3 12 3 03 3

23441 1

1 1441

于 于

注射 各

442 1

509化合物9 9所制各的化合物 1化合物9 加入乙醇600

加入600 1 2 和 10 0 合均勻 用水至 休 500 022

。

分裝 10 C 30 全 包裝 即得5 g/5 氮 共1000 。

443 2

09化合物2 所制各的化合物 1 合物2 加入二甲 5 加入50 12 和 10 0 合均勻 用水至 休 500 022 。

分裝 10 C 3 全 包裝 即得 9/5 氮 共1000 。 444 休外

1 材料 方法

1 細胞

施用人 癌細胞 Pa c 、人大 癌細胞 T-29、 肺癌細胞 C 460和 癌細胞 CF7

E GbcoBR 10 牛 GbcoBR 及 氮 GbcoBR 2 品 化合物9、 合物22、 化合物5、 化合物10和化合物24 化合物 上休 于二甲 O g a公司 倍比稀釋。 O在 中的 依 05% 依 細胞毒性。 C P 昆明 金 研究所 >96 倍比稀釋。

3 方法

細胞 蛋白 化 分散 細胞 使其 存在 25 / 和 25 的上 。

休 中。 細胞接神于96 Co g coPo aed 在37C 5 0 的 相 100 下 24小 加入 系列依 物的 每 依 平行 4 小 物的 以 TT g a 公司 TT 依 05g 4小 酸化 丙醇 解液 1小 紫色豬 完全 在 601 日本 e aga 公司 570 630 的光密度O 。 按下 細胞

O O X C P 上休 同步同 她 。

2

大 癌細胞抑制作用 化合物 9 化合物22 T-29 的半數抑制依 C 及其 95 可 分 別 10309323 ug/ 1和362 323489 u 。 2 物的 C 比C P的增殖作用 且 著 地小于5 F 的 C < 005 。 化合物5、 化合物 10 化合物24的 增殖作用則相 較弱 C 及其 95%可 分別 3562 27245462 u 3 3321524639 ug/ 和5412 5017668 Ug/ C P 的 C 及其95 可 369 322596 Ug/ 5 5F 的 C 及其可 1436 130 1596 g

乳腺癌細胞抑制作用 5 物化合物9、 化合物22、 化合物5、 化合物 10和化合物24 CF7細胞的 C 及95%可 分別 22 201259 694 502 8 1926 169 2154X、 5632 452 6742 及4423 40204 22 C P的 C 及95%可 392 305479 u C 460細胞 化合物9敏感 物的 C <005

癌細胞抑制作用 5 Pa C- 的 增殖作用各不相同。 化合物9、 化合物22、 化合物 5、化合物 10和化合物24 Pa C- 的半數抑制依 C 及其95 可 分別 34 203477 u / 32620 44 u 523 42 61 / 176 12422275 Ug/ 和268 1763 3597 ug/ 。 上休豬 可以看出 化合物22的 增殖作用較強 其 C 相 于5F 的 C 但比C P的增殖作用 。C P 的 C 及95 可 217 1244 g 5F 的 C 及95 可 333 22446 g/

肺癌細胞抑制作用 5 T-29的 增殖作用較強。 C P的 C 及95 可 540 404676 。 物化合物9、 化合物22、 化合物5、 化合物 10和化合物24 C 460 細胞的 C 及95 可 分別 33 280396 489 42055 773 595951 1725 105 2392 和 1365 1012171 ug/ C 460細胞 化合物9、 化合物22 敏感。

本武 化合物力化合物9、 化合物22、 化合物 5、 化合物 10和化合物24 佈施細胞 大 T-29 Pa c 肺癌 C 460 癌細胞 CF7。 豬 很好。 豬 表明 大 、 癌細胞 此 化合物敏感性好 其中化合物9 化合物22 性力最高 C

相似 大 5 F 。 Pa c 也表現 定的 其中化合物22的 于 5F

休外抗癌細胞豬 2。 2 5神化合物利四 癌細胞的抑制作用 C 1

445 休內

1．材料

化合物 5、 化合物 9、 化合物 10、 化合物 11、 化合物 13、 化合物 1 、 化合物 19 、 化合 物 22、 化合物 24、 化合物 35、 化合物 306 合物 。

昆明神健康小此休 19 219 雌雄各 10只 由北京

物研究所 物中心提供。

小鼠肉瘤 水 于北京 物研究所。

2．方法

模型的 各: 吸取 7 的肉瘤 代小鼠 水 生理監水分別稀釋 密度 4x 7

1 ce 的 細胞 只小鼠 0．2 接神于右前肢 皮下 接神 7 在 小鼠右 下 大小 致的 即 成功 力保 接神細胞的活力 中 將細胞 于 的燒杯 中 于230m 內完成。

將接神 24h的小鼠 、 CTX 25 g 9、

5 F 15 g g 化合物5 g/ g 化合物9 2 g 9 化合物 10 g/ g 化合物 11 2 g 9 化合物 g 9 化合物 1 5 g 9 化合物 19 6 g 9 化合物22 5 g 9 化合物 15 g/ g 化合物 2 g 9 化合物306 2 g 9。 各 每 日給 1 連 7 她死 小鼠及 重量 率及休重交 化情況。

上 : 勻空白 比較 p < 0.05 力有 著 化合物9、 化合物22、 化合物24和化合物35 具有明 活性 化合物 1 和化合物 19的 作用不明 豬 3及附 3 11 合物 肉瘤 ，0 的抑制作用 X+S =16

休

組別 9

途徑 前

Co o 23.09+ .37 28.77+3.7 2.02+0.37

CTX V 2.48+ .60 26.32+3.58 1.02+0.88 46.5

5-F V 22.59+ .46 28.55+2.38 1.18+0.49 42.8

化合物5 V .53+1.77 27.39+2.9 1.08+0.63 45

化合物9 V 20.53+ .6 .58+1.86 0.56+0.13 70.21

化合物10 V 20.32+ .22 25.2+4.64 1.24+0.73 39.36

化合物11 V 9.92+ .47 26.30+3.62 .35+0.59 31.01

化合物13 V ．76+ .93 27.59+2.52 1.06+0.70 45

化合物18 V 20.6+0.90 27.37+3.92 1.42+0.52 25.26

化合物19 V 20.5+0.88 25.89+2.06 1.46+0.58 25

化合物22 V 9.34+0.8 25.77+2.33 0.88+037 53.19

化合物24 V 20.7 + .75 27.6 +2.89 0.65+0.37 62.87

化合物 V 20.08+ .92 26.86+ .8 0.78+0.33 59.25

化合物306 V 20.75+ .33 26.98+3.02 1.29+0.49 36.77

*p 0.05 Co o 比 著 **p 0.01 Co o 比非常 著

如表3和附 所示 各化合物安 勻空白 、 解剖 比照片 昆明神小 白 接神 180 7 。 于小鼠 下接神 1 細胞 給 7 通 小鼠 下 重量的打法 比較 其中 到40%以上均可以

細胞有抑制作用 比較 好于 。 豬 表明 化合物5、 9、 13 22 24和35 40% 化合物9、 22 24和35 好于 。