Die vorliegende Erfindung betrifft eine magensaftresistente Kapsel.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieser magensaftresistenten Kapsel als Pharmazeutikum oder Nahrungsergänzungsmittel zur Anreicherung der Darmflora mit probiotischen Bakterien, oder zur enterischen Verabreichung von Proteinen und/oder Peptiden, die im Dünndarm eine physiologische Wirkung entfalten oder resorbiert werden.

Die positiven Effekte von probiotischen Bakterien auf die Gesundheit sind seit längerem bekannt. Probiotische Bakterien, zu denen insbesondere bestimmte Arten der Spezies Lactobacillus und Bifidobacterium gehören, entfalten ihre Wirkung vornehmlich im Dünndarm, indem sie als Bestandteil der Darmflora u.a. das Wachstum von unerwünschten Mikroorganismen unterdrücken und durch die Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (zum Beispiel Propionsäure und Buttersäure) die Funktionsfähigkeit der Darmepithelzellen fördern.

Probiotische Bakterien können in bestimmten Lebensmitteln (Probiotika) durch Fermentationsprozesse enthalten sein oder diesen zugesetzt werden. Problematisch ist in diesem Fall jedoch die Magenpassage, so dass meistens unklar ist, ob und in welchem Umfang die probiotischen Bakterien den Dünndarm in vermehrungsfähiger Form erreichen. Daher werden probiotische Bakterien auch als Nahrungsergänzungsmittel oder Pharmazeutika in solchen Darreichungsformen angeboten, die eine Freisetzung der Bakterien ganz oder teilweise erst im Darm ermöglichen sollen. Beispielsweise werden die Bakterien gezielt überdosiert, um Verluste im Magen zu kompensieren, oder es werden Kapseln mit einer magensaftresistenten Beschichtung eingesetzt, um die Freisetzung erst im Darm (enterische Verabreichung) zu ermöglichen. Eine ähnliche Problematik besteht auch bei der Verabreichung von säureempfindlichen Proteinen und/oder Peptiden, die ebenfalls durch einen Kontakt mit der Magensäure ihre physiologische Aktivität ganz oder teilweise einbüßen können.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine enterische Verabreichungsform für probiotische Bakterien oder für säureempfindliche Proteine und/oder Peptide vorzuschlagen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine magensaftresistente Kapsel, die ein Kapselmaterial und eine von dem Kapselmaterial umschlossene Füllung umfasst, wobei das Kapselmaterial Gelatine und Pektin umfasst, und wobei die Füllung (i) probiotische Bakterien oder (ii) säureempfindliche Proteine und/oder Peptide umfasst.

Pharmazeutische Kapseln auf Basis von Gelatine sind in verschiedenen Formen bekannt, wobei insbesondere zwischen Hartkapseln und Weichkapseln unterschieden wird. Die erfindungsgemäße Kapsel ist insbesondere eine Weichkapsel, bei der es aufgrund der Eigenschaften des Kapselmaterials und des Herstellungsverfahrens grundsätzlich möglich ist, die Füllung vollständig mit dem Kapselmaterial zu umschließen. Diese vollständige und hermetische Umhüllung mit dem Kapselmaterial ist im Hinblick auf den Schutz der zu verabreichenden Bakterien, Proteine und/oder Peptide, sowohl gegen die Magensäure als auch gegen äußere Einflüsse vor der Verabreichung, ein wesentlicher Vorteil von Weichkapseln im Vergleich zu Hartkapseln. Ein weiterer Vorteil von Weichkapseln ist die Möglichkeit einer flüssigen Füllung.

Bei der erfindungsgemäßen Kapsel wird deren Magensaftresistenz, d.h. die enterischen Eigenschaften des Kapselmaterials, dadurch erreicht, dass das Kapselmaterial neben Gelatine einen Anteil an Pektin umfasst. Es handelt sich bei Pektin um ein pflanzliches Polysaccharid, welches ähnlich wie Gelatine die Eigenschaften eines Hydrokolloids aufweist und zur Ausbildung von Gelen in der Lage ist. Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass der Zusatz von Pektin zu Gelatine zu einem magensaftresistenten Kapselmaterial führt, so dass mit der erfindungsgemäßen Kapsel eine enterische Verabreichung der probiotischen Bakterien möglich ist.

Eine Kapsel wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung als magensaftresistent bezeichnet, wenn sie gemäß dem in der US-Pharmacopeia definierten Desintegrationstest (USP <701 >) mindestens 1 Stunde in simulierter Magensäure (pH 1,2 bei 37 °C) übersteht.

Das Kapselmaterial umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung günstigerweise Gelatine und Pektin in einem Gewichtsverhältnis von ca. 99: 1 bis ca. 70:30. Eine besonders gute Magensaftresistenz kann mit einem Gewichtsverhältnis von Gelatine und Pektin im Bereich von ca. 95:5 bis ca. 80:20 erreicht werden, weiter bevorzugt von ca. 90: 10 bis ca. 85: 15.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel ist insbesondere darin zu sehen, dass abgesehen von dem Zusatz von Pektin keine weiteren Maßnahmen erforderlich sind, insbesondere keine Beschichtung oder sonstige Behandlung der Kapsel in einem nachfolgenden Verfahrensschritt. Die erfindungsgemäße Kapsel kann dadurch relativ kostengünstig hergestellt werden. Die Herstellung kann ferner mittels der bekannten Verfahren für die Herstellung von Gelatineweichkapseln erfolgen, wie z.B. das Rotary- Die-Verfahren. Eine Modifizierung der Produktionsvorrichtungen und Prozessparameter gegenüber normalen Gelatineweichkapseln, die kein Pektin enthalten, ist nicht erforderlich.

Das in dem Kapselmaterial enthaltene Pektin kann insbesondere ein niedrigmethyliertes Pektin, ein amidiertes niedrigmethyliertes Pektin (Amidopektin) oder ein hochmethyliertes Pektin sein. Ein Pektin wird als niedrig- bzw. hochmethyliert bezeichnet, wenn der Methylierungsgrad unter bzw. über 50% liegt.

Ferner bietet die erfindungsgemäße Zusammensetzung des Kapselmaterials auch die vorteilhafte Möglichkeit, die Versiegelung der Kapsel während des Herstellungsprozesses, insbesondere beim Rotary-Die-Verfahren, bei relativ niedrigen Temperaturen, z.B. im Bereich von ca. 36 bis 38 °C, durchzuführen. Die Begrenzung der Temperatur bei der Kapselherstellung ist günstig im Hinblick auf die Stabilität der Füllung, insbesondere wenn diese probiotische Bakterien umfasst.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Kapsel wird das Kapselmaterial typischerweise aus einer Gelmasse gebildet, die noch einen deutlich höheren Wassergehalt aufweist als das Kapselmaterial in der fertigen Kapsel. Hinsichtlich des Anteils an Hydrokolloiden in dem Kapselmaterial ist es günstig, wenn diese Gelmasse insgesamt ca. 30 bis ca. 50 Gew.% an Gelatine und Pektin umfasst, bevorzugt ca. 35 bis ca. 45 Gew.%, weiter bevorzugt ca. 38 bis ca. 42 Gew.%, wobei die Gelmasse anschließend bis zu einem Wassergehalt des Kapselmaterials von ca. 5 bis ca. 10 Gew.%, bevorzugt von ca. 6 bis ca.8 Gew.%, getrocknet wird.

Die im Rahmen der Erfindung angegebenen Gewichtsanteile an Gelatine beziehen sich jeweils auf das Gewicht der Gelatine einschließlich des in der Gelatine gebundenen Wasseranteils, der typischerweise im Bereich von ca. 10 Gew.% liegt.

Der Wassergehalt der Gelmasse, aus der das Kapselmaterial der erfindungsgemäßen Kapsel gebildet ist, liegt typischerweise im Bereich von ca. 30 bis ca. 50 Gew.%, bevorzugt von ca. 35 bis ca. 45 Gew.%, weiter bevorzugt von ca. 38 bis ca. 42 Gew.%. Nach der Trocknung der Gelmasse liegt der Wassergehalt des Kapselmaterials wie oben erwähnt im Bereich von ca. 5 bis ca. 10 Gew.%, bevorzugt von ca. 6 bis ca. 8 Gew.%.

Hieraus resultiert für das Kapselmaterial der erfindungsgemäßen Kapsel, dass dieses typischerweise insgesamt ca. 50 bis ca. 75 Gew.% Gelatine und Pektin umfasst, bevorzugt ca. 55 bis ca. 70 Gew.%, weiter bevorzugt ca. 60 bis ca. 65 Gew.%. Für das Kapselmaterial der erfindungsgemäßen Kapsel können generell verschiedene herkömmliche Gelatinetypen eingesetzt werden, die auch sonst bei der Herstellung von Gelatineweichkapseln Anwendung finden. Bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung eine mittelbloomige Gelatine, die bevorzugt eine Gelstärke von 110 bis 150 g Bloom aufweist, weiter bevorzugt von 115 bis 145 g Bloom.

Die eingesetzte Gelatine kann aus kollagenhaltigen tierischen Rohmaterialien mittels saurer Extraktion (Typ-A-Gelatine) oder mittels alkalischer Extraktion (Typ-B-Gelatine) hergestellt sein. Bevorzugt ist die Gelatine im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Typ-B-Gelatine, insbesondere eine aus Rinderknochen hergestellte Typ-B-Gelatine.

Das Kapselmaterial der erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel enthält günstigerweise einen oder mehrere Weichmacher. Diese gewährleisten eine ausreichende Flexibilität des Kapselmaterials während der Trocknung und der späteren Lagerung und Anwendung der Kapsel.

Der oder die Weichmacher in dem Kapselmaterial der erfindungsgemäßen Kapsel sind bevorzugt ausgewählt aus Zuckeralkoholen, insbesondere aus Glycerin, Sorbit, Sorbitan, Mannit, Maltit und/oder Xylit, oder aus Propylenglycol, Polypropylenglycol und Polyethylenglycol.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Kapselmaterial aus einer Gelmasse gebildet, die ca. 15 bis ca. 25 Gew.% an Zuckeralkoholen umfasst, bevorzugt ca. 18 bis ca. 22 Gew.%. Mit diesen Anteilen ergeben sich besonders vorteilhafte mechanische Eigenschaften des Kapselmaterials bzw. der Kapsel.

Besonders günstig ist es, wenn das Kapselmaterial aus einer Gelmasse gebildet ist, die ca. 7 bis ca. 8 Gew.% Glycerin und ca. 11 bis ca. 13 Gew.% Sorbit und/oder Sorbitan umfasst. Sorbitan entsteht durch die Dehydratisierung von Sorbit und kann in verschiedenen Isomeren vorliegen. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Kapsel ist das Kapselmaterial gebildet aus einer Gelmasse, die umfasst: ca. 34 bis ca. 36 Gew.% Gelatine, ca. 4 bis ca. 6 Gew.% Pektin, ca. 7 bis ca. 8 Gew.% Glycerin, ca. 11 bis ca. 13 Gew.% Sorbit und/oder Sorbitan; und Wasser bis 100 Gew.%, und anschließender Trocknung der Gelmasse bis zu einem Wassergehalt des Kapselmaterials von ca. 6 bis ca. 8 Gew.%.

Dementsprechend umfasst das Kapselmaterial der erfindungsgemäßen Kapsel bevorzugt: ca. 53 bis ca. 57 Gew.% Gelatine, ca. 7 bis ca. 8 Gew.% Pektin, ca. 11 bis ca. 12 Gew.% Glycerin, ca. 18 bis ca. 20 Gew.% Sorbit und/oder Sorbitan, ca. 6 bis ca. 8 Gew.% Wasser.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Kapsel erfolgt ausgehend von der Gelmasse und der Füllung nach einem an sich bekannten Herstellungsverfahren für Gelatineweichkapseln, insbesondere mittels des Rotary-Die-Verfahrens. Hierbei wird in einem kontinuierlichen Prozess die Füllung zwischen zwei Stränge der Gelmasse eingeführt. Die Stränge werden durch ein entsprechendes Formwerkzeug portioniert und die Gelmasse um die Füllung hermetisch versiegelt. Anschließend erfolgt die Trocknung der Gelmasse zu dem Kapselmaterial mit dem oben genannten Restwasseranteil.

Die Füllung der erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel umfasst bei einer ersten bevorzugten Ausführungsform probiotische Bakterien. Die Auswahl und die Anteile von verschiedenen probiotischen Bakterien können in Abhängigkeit vom konkreten Anwendungszweck der Kapsel angepasst und variiert werden. Typischerweise umfasst die Füllung probiotische Bakterien einer oder mehrerer Gattungen, die ausgewählt sind aus Lactobacillus, Bifidobacterium, Lactococcus, Pediococcus und Streptococcus. Bevorzugt sind Bakterien der Arten Lactobacillus lactis, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidufilus und Bifidobacterium bifidum.

Bevorzugt umfasst die Füllung eine Suspension der probiotischen Bakterien in einem hydrophoben Medium. Insbesondere ist es günstig, wenn die Füllung im Wesentlichen wasserfrei ist oder eine Wasseraktivität a _w von weniger als 0,4 aufweist, bevorzugt von weniger als 0,3. Die Abwesenheit von Wasser in der Füllung verbessert zum einen wesentlich die Stabilität und Lagerfähigkeit der probiotischen Bakterien, und zum anderen kann dadurch eine Wechselwirkung mit dem Kapselmaterial vermieden werden.

Die Auswahl des hydrophoben Mediums, in dem die probiotischen Bakterien bevorzugt suspendiert sind, kann u.a. auch unter Berücksichtigung des konkreten Einsatzzwecks der erfindungsgemäßen Kapsel erfolgen. Insbesondere kann ein hydrophobes Medium eingesetzt werden mit einem oder mehreren Bestandteilen, die ihrerseits eine gesundheitsfördernde Wirkung aufweisen.

Günstig ist es, wenn das hydrophobe Medium ein oder mehrere pflanzliche Öle, tierische Öle und/oder Mischungen von Triglyceriden oder Fettsäuren umfasst, die bevorzugt ausgewählt sind aus Rapsöl, Borretschöl, Nachtkerzenöl, Leinsamenöl, Perillaöl, Knoblauchöl, Fischöl, Krillöl, mittel kettigen Trigylceriden wie MCT-ÖI, und Omega-3-Fettsäuren wie DHA und EPA.

Die Füllung der erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel umfasst bei einer zweiten bevorzugten Ausführungsform säureempfindliche Proteine und/ oder Peptide. Beispiele für solche Protei ne/Peptide, die vorteilhafterweise mittels der erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel verabreicht werden können, sind undenaturiertes Kollagen vom Typ II, Proteohormone und Peptidhormonen wie z.B. Insulin, und ernährungsphysiologisch wirksamen Peptiden wie z.B. Kollagenpeptiden, Molkepeptiden, Caseinpeptiden und Peptiden aus nicht-tierischen Quellen. Die erfindungsgemäße magensaftresistente Kapsel kann verschiedene Größen aufweisen, die bei Gelatineweichkapseln allgemein bekannt sind. Generell können Weichkapseln mit Füllvolumina im Bereich von ca. 100 pl bis ca. 2.500 pl hergestellt werden. Es hat sich im Rahmen der Erfindung jedoch gezeigt, dass tendenziell kleinere Kapseln bessere enterische Eigenschaften, d.h. eine höhere Magensaftresistenz, aufweisen als größere Kapseln. Die erfindungsgemäße Kapsel weist daher günstigerweise ein Füllvolumen von ca. 300 bis ca. 1.000 pl auf, bevorzugt von ca. 500 bis ca. 750 pl. Diese Füllvolumina sind gleichzeitig auch ausreichend für die Verabreichung der vorgesehenen Mengen an probiotischen Bakterien, zumal eine Überdosierung aufgrund der Magensaftresistenz der Kapsel nicht erforderlich ist.

Die erfindungsgemäße Kapsel kann als runde, als ovale oder als oblonge Kapsel ausgeführt sein.

Die Dicke des Kapselmaterials der erfindungsgemäßen Kapsel liegt typischerweise im Bereich von ca. 250 bis ca. 600 pm, bevorzugt von ca. 400 bis ca. 500 pm, beispielsweise bei ca. 450 pm. Diese Werte beziehen sich auf die Wandstärke der fertigen, auf den endgültigen Wassergehalt getrockneten Kapsel. Die Dicke der Gelmasse-Stränge beim Herstellungsprozess ist entsprechend größer, typischerweise um etwa den Faktor zwei.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel als Pharmazeutikum oder Nahrungsergänzungsmittel.

Eine erste bevorzugte Ausführungsform betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel zur Anreicherung der Darmflora mit probiotischen Bakterien. Diese Beeinflussung der Darmflora, insbesondere des Dünndarms, hat vorteilhafte gesundheitliche Auswirkungen, die u.a. auf die Bildung von kurzkettigen Fettsäuren, insbesondere Propionsäure und Buttersäure, durch die probiotischen Bakterien zurückgehen, sowie auf die Unterdrückung des Wachstums von schädlichen Mikroorganismen.

Die Erfindung betrifft daher insbesondere auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel zur Verbesserung der Darmgesundheit, insbesondere zur Vorbeugung oder Behandlung des Reizdarmsyn- droms, von Verstopfung, von Diarrhö, von Colitis ulcerosa und von Morbus Crohn.

Eine zweite bevorzugte Ausführungsform betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel als Pharmazeutikum oder Nahrungsergänzungsmittel zur enterischen Verabreichung von Proteinen und/oder Peptiden, die im Dünndarm eine physiologische Wirkung entfalten oder resorbiert werden. Wie bereits oben erwähnt, fallen hierunter beispielsweise undenaturiertes Kollagen vom Typ II, Proteohormone und Peptidhormonen wie z.B. Insulin, und ernährungsphysiologisch wirksamen Peptiden wie z.B. Kollagenpeptiden, Molkepeptiden, Caseinpeptiden und Peptiden aus nicht-tierischen Quellen.

Undenaturiertes Kollagen vom Typ II, auch als UC-II bezeichnet, wird zur Linderungen von bestimmten Gelenkbeschwerden verabreicht, die u.a. durch eine Autoimmunreaktion gegen körpereigenes Typ-II-Kollagen in den Gelenken verursacht werden. Seine physiologische Aktivität entfaltet UC-II durch eine Interaktion mit den Peyer-Plaques im Dünndarm. Dabei werden immunologische Informationen weitergeleitet, die zu einer Unterdrückung der Autoimmunreaktion führen sollen. Durch eine enterale Verabreichung von UC-II mittels der erfindungsgemäßen Kaspel kann eine partielle Degradation oder Inaktivierung bei der Magenpassage verhindert und die Wirksamkeit der verabreichten Menge an UC-II erhöht werden.

Eine ähnliche vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Kaspel ergibt sich bei der Verabrechung von Proteohormonen oder Peptidhormonen, die zur Entfaltung ihrer physiologische Wirkung generell im Dünndarm resorbiert werden müssen. Eine effektive enterale Verabreichung dieser säureempfindlichen Wirkstoffe wäre insofern eine denkbare Alternative zu einer subkutanen Verabreichung, z.B. von Insulin.

Schließlich kann die erfindungsgemäßen Kapsel auch vorteilhaft für die Verabreichung von verschiedenen ernährungsphysiologisch wirksamen Peptiden genutzt werden, um diese vor einem teilweisen Wirksamkeitsverlust bei der Magenpassage zu schützen. Es ist bekannt, dass solche Peptide mit einem Molekulargewicht von bis 15 kDa im Dünndarm resorbiert werden können. Insbesondere Kollagenpeptide, die durch enzymatische Hydrolyse von Kollagen oder Gelatine gewonnen werden, weisen diverse physiologische Aktivitäten auf und haben positive Effekte auf die Gesundheit u.a. der Knochen, Gelenke, Muskeln und Haut. Bevorzugte Kollagenpeptide im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise die von der Anmelderin unter den Namen VERISOL, FORTIGEL, FORTIBONE und CURADERM vertriebenen Produkte.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese in irgendeiner Weise zu beschränken.

Es zeigt:

Figur 1 : schematische Querschnittsdarstellung einer erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel.

In der Figur 1 ist eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapsel 10 im Querschnitt dargestellt. Die Kapsel 10 umfasst ein Kapselmaterial 20 und eine Füllung 30, wobei die Füllung 30 von dem Kapselmaterial 20 vollständig umschlossen wird.

Das Kapselmaterial 20 umfasst Gelatine und Pektin. Bevorzugte Ausführungsformen des Kapselmaterials 20, insbesondere hinsichtlich der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung, wurden oben beschrieben. Die Füllung 30 umfasst probiotische Bakterien. Bevorzugt sind die probiotischen Bakterien in einem hydrophoben Medium suspendiert.

Beispiele

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die prozentualen Zusammensetzungen (in Gew.%), ausgehend von kommerziell erhältlichen Ausgangsprodukten, für sechs Ausführungsbeispiele von Gelmassen angegeben, die zur Herstellung von erfindungsgemäßen magensaftresistenten Kapseln eingesetzt werden können.

Tabelle 1

GELITA® EC ist eine von der Anmelderin GELITA AG hergestellte Mischung aus ca. 88 Gew.% Typ-B-Gelatine aus Rinderknochen mit einer Gelstärke im Bereich von 115 bis 145 g Bloom und ca. 12 Gew.% Pektin.

Polysorb® 85/70/00 ist ein von der Fa. Roquette hergestelltes, partiell dehydratisiertes Sorbit (d.h. Sorbit mit Anteilen an Sorbitan) mit einem Feststoffgehalt von ca. 85 Gew.%. Neosorb® 70/70B ist ein von der Fa. Roquette hergestelltes Sorbit mit einem Feststoffgehalt von ca. 70 Gew.%.

Sorbitol Special® ist ein von der Fa. SPI Pharma hergestelltes Gemisch aus Sorbit und Sorbitan mit einem Feststoffgehalt von ca. 76 Gew.%.

Für alle sechs Ausführungsbeispiele der Gelmasse ergeben sich daraus jeweils die Mengenanteile der einzelnen Komponenten gemäß der nachfolgenden Tabelle 2:

Tabelle 2

Im Rahmen des Herstellungsverfahrens der erfindungsgemäßen magenresistenten Kapseln, beispielsweise gemäß dem Rotary-Die-Verfahren, wird eine Füllung, die probiotische Bakterien umfasst, insbesondere in Form einer Suspension in einem hydrophoben Medium, von der Gelmasse umschlossen und letzere getrocknet, um das Kapselmaterial mit einem Restwassergehalt von vorzugsweise ca. 6 bis ca. 8 Gew.% zu erhalten.