La présente invention s'étend en outre au procédé de fabrication desdits microgranules, et aux préparations pharmaceutiques les contenant.

L'oméprazole ou méthyl]sulfinyl]- 1-benzimidazole, est connu comme inhibiteur puissant de la sécrétion gastro- intestinale acide (brevet suédois n° 78 04231), et peut être utilisé pour le traitement des ulcères gastrique et duodénal.

11 est également connu que l'oméprazole se degrade faciiement en milieu acide et en milieu neutre. La demi-vie de dégradation de l'omérazole est de dix minutes à un pH inférieur à 4, de dix-huit heures à un pH égal à 6,5 et d'environ 300 jours à un pH égal à 11.

C'est pourquoi les formes galéniques d'omeprazole pour administration orale sont gastroprotegees pour que le principe actif atteigne l'intestin grêle sans être dégradé.

Au cours d'un stockage de longue durée dans des conditions d'utilisation habituelles (température de 25°C et degré d'humidité de l'ordre de 40-75 %), il a été observé que les formulations classiques ne sont pas stables dans le temps. On a observé la dégradation de l'oméprazole, I'apparition de produits de dégradation nocifs et la coloration de la formulation.

En effet, la stabilité de l'omeprazole est également affectée par l'humidité, la chaleur, la présence de solvants organiques meme a I'etat de traces, et la fumier a un moindre degré. Des solvants organiques sont generalement utilises dans le procédé de fabrication des formulations d'oméprazole, ce que l'on souhaite éviter pour des raisons écologiques.

Afin d'améliorer la durée de stabilité au stockage des formulations gastroprotégees contenant de l'oméprazole ou un sel alcalin de l'omeprazole, le principe actif est souvent associé à un excipient tel que : une substance alcaline (voir demande de brevet EP-247 983), par exemple un sel de sodium, de potassium, de calcium ou d'aluminium, d'un acide organique, comme l'acide phosphorique, I'acide carbonique ou l'acide citrique. une substance anti-acide, par exemple un oxyde ou un hydroxyde d'aluminium, de magnésium ou de calcium, une substance organique tampon pharmaceutiquement acceptable, comme un acide aminé basique ou un de leurs sels, en particulier le trihydroxyméthylaminométhane, une substance inerte, comme du mannitol (voir brevet demande de EP-646 006) ou du dioxyde de titane (voir demande de brevet WO 96/37 195), un agent déshydratant lors du conditionnement final de la formulation.

11 a cependant été observé que la stabilité des formulations de l'art antérieur est insuffisante et le but de la présente invention est de foumir une formulation de microgranules d'omeprazole gastroprotegee, stable à la coloration, dont la stabilité au stockage de longue durée est améliorée, et qui présente, en outre, les propriétés thérapeutiques voulues, c'est-a-dire une certaine résistante à la dissolution en milieu acide, et une solubilité rapide en milieu neutre,.

L'objet de la présente invention est donc de fournir des microgranules d'omeprazole gastroproteges presentant des profils de dissolution correspondant à l'application thérapeutique visée et qui sont avantageusement stables au cours du temps.

La présente invention concerne une nouvelle formulation d'oméprazole gastroprotégée contenant au moins une substance hydrophobe choisie pour augmenter la stabilité du principe actif tout en obtenant le profil de dissolution désiré. La Demanderesse a notamment optimisé la composition d'une telle formulation en sélectionnant des combinaisons de plusieurs substances hydrophobes pour atteinre l'objectif de la presente invention.

Les microgranules d'omeprazole objet de la présente invention sont avantageusement dépourvus :

de composés alcalins sous forme de sels, d'agents tensioactifs ioniques, comme le lauryl sulfate couramment utilisé pour stabiliser l'oméprazole, et de traces de solvants organiques.

Les microgranules d'oméprazole selon l'invention comportent chacun une couche active contenant le principe actif, et une couche exteme de gastroprotection contenant un agent de gastroprotection et sont caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins une substance hydrophobe.

On choisira des substances hydrophobes qui ne réagissent pas chimiquement avec l'omeprazole, qui peuvent être facilement mises en oeuvre lors de la formulation, qui soient compatibles avec les excipients utilisés et qui permettent d'obtenir les profils de dissolution et de libération voulus pour l'application thérapeutique visée.

Dans la couche active, la substance hydrophobe représente de préférence entre 5 et 40 % en poids de l'omeprazole.

Dans un mode de réalisation préféré, on enrobe avantageusement la couche active contenant l'oméprazole avec au moins une couche de protection.

Cette couche de protection peut contenir une substance diluante ou un agent d'enrobage associé à un plastifiant hydrophobe.

Dans la couche externe de gastroprotection, on pourra associer a I'agent de gastroprotection un agent hydrophobe, choisis de préférence parmi les glycérides.

Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, les microgranules selon l'invention utilisent une combinaison de différents agents hydrophobes permettant d'améliorer la stabilité de la formulation.

Selon un mode de réalisation préféré, les microgranules selon l'invention comportent :

une couche de principe actif contenant l'oméprazote, un liant choisi parmi tous liants pharmaceutiquement acceptables, une substance hydrophobe et une substance solubilisante du principe actif, . une première couche de protection contenant une ou plusieurs substances diluantes pharmaceutiquement acceptables, et un liant choisi parmi tous liants pharmaceutiquement acceptables, une deuxième couche de protection hydrophobe contenant un agent d'enrobage et un plastifiant hydrophobe, une couche de gastroprotection contenant un agent filmogène entérique, un plastifiant et une substance hydrophobe.

La couche de principe actif comporte avantageusement une substance hydrophobe du type corps gras choisie avantageusement parmi les huiles siliconées : elle représente préférentiellement entre 5 et 40 % du poids de principe actif.

11 est également incius dans cette couche 5 à 15 %, par rapport au poids de principe actif, d'un tensio-actif non ionique choisi de préférence parmi les polysorbates (Montanox 808 ou Montane 20-60@).

La couche active comporte avantageusement un liant choisi parmi les liants pharmaceutiquement acceptables, en l'occurrence I'hydroxypropylmethylcellulose dont la proportion massique représente 30 à 50 % par rapport au poids de principe actif.

La première couche de protection comporte avantageusement une substance inerte choisie particulièrement parmi les diluants pharmaceutiquement acceptables dont le mannitol (qui est non hygroscopique) en proportion massique de 100 à 300 % et, préferentiellement, 200 % du poids du principe actif.

Cette couche comporte également un liant choisi parmi les liants pharmaceutiquement acceptables, avantageusement l'hydroxypropylméthyl- cellulose, en proportion de 10 à 30 % et, préférentiellement, 20 % du poids de mannitol.

Eventuellement, il peut être inclus dans cette couche de protection un lubrifiant choisi parmi les lubrifiants pharmaceutiquement acceptables, en I'occurrence le talc (qui est non hygroscopique) en proportion de 0 à 100 % du poids du principe actif.

La deuxième couche de protection est constituée d'un agent d'enrobage hydrosoluble choisi parmi les agents filmogènes pharmaceutiquement acceptables et avantageusement lthydroxypropyiméthylcellulose en proportion de 1 à 10 %, préférentiellement 5 %, du poids de microgranules obtenus après montage de la première couche de protection.

On utilisera avantageusement, dans la deuxième couche de protection, un plastifiant hydrophobe tel que le Myvacet0 en proportion de 10 à 30 % du vernis sec de I'agent d'enrobage retenu.

Eventuellement, on utilisera un agent lubrifiant choisi parmi les lubrifiants pharmaceutiquement acceptables, avantageusement, le talc (qui est non hygroscopique), en proportion de 10 à 50 %, préférentiellement 15% du vemis sec de l'agent d'enrobage retenu.

La couche externe de gastroprotection contient un agent filmogène gastroprotecteur, avantageusement un copolymère d'acide méthacrylique, comme l'Eudragit L30D@, à raison de 15 à 30 %, préférentiellement 20 %, de dépôt sec de polymère par rapport à la masse de microgranules traitée.

Avantageusement, il sera inclus à l'agent filmogène gastroprotecteur une ou plusieurs substances hydrophobes choisies par les cires et huiles souvent utilisées dans l'industrie pharmaceutique, préférentiellement le Gélucire 50-13@, en proportion de 5 à 20 % du vernis sec de l'agent filmogène retenu.

On pourra éventuellement utiliser pour la couche exteme de gastroprotection un plastifiant choisi parmi les piastifiants pharmaceutiquement acceptables, préférentiellement le triéthylcitrate, représentant de 5 à 20 %, avantageusement 10 %, du poids de vernis sec de I'agent filmogene retenu.

On utilisera, éventuellement, afin de renforcer la résistance contre l'humidité de la couche de gastroprotection, un agent lubrifiant choisi parmi les lubrifiants pharmaceutiquement acceptables, avantageusement le talc.

Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, la couche active est montée sur un noyau neutre constitué par exemple de saccharose et d'amidon, dont le diamètre est compris entre 700 et 900 microns.

Les microgranules selon l'invention auront, de préférence, une granulométrie comprise entre 0,5 et 3 mm, de préférence encore entre 0,7 et 2 mm.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des microgranules selon l'invention. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il est réalisé en milieu aqueux, sans utilisation d'aucun solvant organique.

Les microgranules decrits dans la présente invention seront obtenus par utilisation de tout équipement adéquat pour la préparation et l'enrobage de microgranules, bien connu de l'homme du métier et, en particulier, les équipements de type turbine conventionnelle, turbine perforée ou lit d'air fluidisé.

Selon un mode de réalisation préféré, les microgranules selon l'invention sont obtenus par montage sur noyau neutre, de préférence, en lit d'air fluidisé, par pulvérisations successives : d'une suspension aqueuse d'oméprazole et d'une substance hydrophobe, éventuellement d'une suspension aqueuse d'une substance diluante, et/ou . d'une suspension aqueuse d'un agent d'enrobage et d'un plastifiant hydrophobe, et d'une suspension aqueuse de l'agent de gastroprotection dit également agent filmogène entérique.

Selon un mode de réaiisation tout particulièrement apprécié, les microgranules selon l'invention sont montes sur noyau neutre en lit d'air fluidisé, par pulvérisations successives : d'une suspension aqueuse d'oméprazole et d'une huile siliconée,

d'une suspension aqueuse de mannitol, d'une suspension aqueuse d'hydroxypropylcellulose, et ##d'une suspension aqueuse de gastroprotection.de Chaque étape de pulvérisation est avantageusement suivie d'un tamisage et d'un séchage à une température inférieure à la température de fusion de chacun des composés entrant dans la constitution des microgranules à ladite étape.

Les microgranules obtenus selon ce procédé contiennent avantageusement moins de 1,5 %, de préférence 0,5 % en poids d'eau.

La présente invention a enfin pour objet les préparations pharmaceutiques contenant les microgranules selon l'invention susceptibles d'être obtenus par le procédé décrit précédemment, ces préparations seront avantageusement sous forme de gélules contenant 5 à 60 mg environ d'oméprazole.

D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaltront à la lumière des exemples et des figures ci-après.

La figure 1 représente la courbe de dissolution in vitro à pH 6,8 de gélules selon l'invention (courbe a) comparée à celle d'une formulation orale d'omeprazole de (courbeb).l'artantérieur . La figure 2 représente la courbe de dissolution in vivo de gélules selon l'invention (courbe1) comparée à celle d'une formulation orale d'oméprazole de l'art antérieur (courbes2).

# la figure 3 représente l'évolution au cours du temps de la concentration plasmatique moyenne en oméprazole de 10 patients auxquels on a administré une formulation de l'invention (courbe A1), et de ces mêmes 10 patients auxquels on a administré une formulation de l'art antérieur (courbe B). la figure 4 représente l'évolution au cours du temps de la concentration plasmatique moyenne en oméprazole de 10 patients auxquels on a administré une formulation de l'invention (courbe A2), et de ces mêmes 10 patients auxquels on a administré une formulation de l'art antérieur (courbe C).

EXEMPLE 1 On prépare des microgranuies dans un appareil à lit d'air fluidisé de type OHLMAN. a) Montage du principe On prépare une suspension du principe actif ayant la composition ci-dessous. Composition de la suspension de principe actif % massique Oméprazoie 14,9 Pharmacoat 603@ 5,9 Diméthicone 4,2 Polysorbate 80@ 1,5 Eau purifiée 73,5 L'eau purifiée est mise sous agitation et on ajoute successivement le Pharmacoat 603# (fabriqué par SEPPIC), le Polysorbate 80# (fabriqué par SEPPIC), le Dimethicone (fabrique par LAMBERT et RIVIERE) et l'oméprazole.

L'agitation de la suspension est maintenue pendant tout le montage des Neutres 20# (fabriquées par NP PHARM) placées dans le lit d'air fluidisé.

Les Neutres enrobées sont ensuite tamisées, et séchées pendant quatre heures à 50°C environ. b) Premontage PharmacoatS)/Mannitol On prépare une suspension de prémontage constituée de 4 % en poids de Pharmacoat 6030, 20 % en poids de Mannitol 25@ (tous deux fabriqués par ROQUETTE) et 76 % d'eau purifiée.

Les neutres enrobées et séchées, obtenues précédemment sont pulvérisées avec cette suspension de prémontage.

Les neutres prémontées sont ensuite tamisées, puis séchées pendant une à quatre heures à 50°C environ. c)Pharmacoat#/Myvacet# On prépare une suspension de remontage de composition suivante.

Composition de la suspension de premontage % massique Pharmacoat 6030 7,14 Myvacet0,450 1,79 Talc 1,79 Eau purifiée 89,28 Cette étape de remontage est effectuée dans les mêmes conditions que l'étape de<BR> prémontage Pharmacoat (g)/Mannitol.

Au cours des étapes a), b) et c), la température des granules est maintenue entre 26 et 28°C pendant la pulvérisation de la suspension. d) Enrobage Eudragit L30D#/Gelucire# On prépare une suspension d'enrobage de composition suivante : Composition de la suspension d'enrobage % massique Eudragit54,64 Triéthyl citrate 1,64 Gélucire 5013 1,64 Eau purifiée 42,08 en ajoutant le Gélucire# (fabriqué par GATTE FOSSE) fondu cl 50*C.

Les microgranules enrobes sont ensuite tamisés et séchés à environ 45°C pendant quatre heures, puis lubrifiés avec du talc.

Les pertes à dessication des microgranules sont de l'ordre de 0,5 à 1 % après quinze minutes a 95°C, a la fin de chacune des étapes a) à d).

EXEMPLE 2 On prépare des microgranules selon le procédé de l'exemple 1, afin d'obtenir les formulations A et B suivantes.

Composition Pourcentage massique Formulation A Formulation B Neutres 202) 47,5 36,2 Oméprazole 7,9 9,0 Pharmacoat 630@ 9,1 11,2 Diméthicone 0,8 0,9 Polysorbate 800 0, 8 0,9 Mannitol 25 12,0 20,3 Myvacet 9.45V 0,9 0,9 Talc 0,9 1,2 Eudragit L30D# 16, 6 16,2 Triéthylcitrate 1,6 1,6 Gélucire 5013@ 1,6 1,6 Formulation A Formulation B Teneur (mg/g) 71 88 Essai de gastrorésistance (Pourcentage massique) au bout de 2 h à pH 1,2 1,8 1,4 puis pendant 30 min à pH 6,8 88,3 86

Conformément à la Pharmacopée Européenne, les essais de dissolution in vitro sont réalises avec un appareil à palette tournant à une vitesse de 100 tours/minute, dans 750 ml d'eau a 37°C 0,5°C et pH = 1,2, auxquels on ajoute au bout de deux heures, après avoir effectué la norme 250 mi d'une solution aqueuse de Na3PO4 a pH = 12,5 pour obtenir 1 # d'une solution à pH = 6,8.

Etudes de stabilité On évalue la stabilité de la formulation A non conditionnée au cours du temps dans des conditions de stockage réelles (i. e. à 25°C et 40% d'humidité relative).

Formulation A t = O t = 11 mois Essai de gastrorésistance (%) au bout de 2 h à pH 1,2 4,6 1,4 puis pendant 30 min à pH 6,8 96,3 94,1 Teneur en impuretés (%) 0,4 0,4 Couleur blanchatre blanchâtre On conditionne les microgranules A et B préparés dans l'exemple 2 dans des gélules de taille 2, respectivement notées GA et GB.<BR> <BR> <P> On réalise une premiere etude dans des conditions de vieillissement accéléré, selon un essai normalisé ICH (a 40°C et 75 % d'humidité relative).

Les essais de stabilité en fonction du temps des gélules GA et GB sont réalisés en plaçant les gélules dans des flacons de polyéthylène opaques.

Les impuretés sont dosées par spectrométrie U. V. après séparation par chromatographie liquide haute performance.

Les essais de gastrorésistance sont réalisés dans les mêmes conditions que dans l'exemple 2 et doivent vérifier la norme suivante pour être jugés positifs : 10 % ou moins après deux heures à pH 1,2 et plus de 75 % après trente minutes à pH 6,8.

Le dosage en principe actif et la teneur en eau sont respectivement effectués selon les normes USP <905> et USP <921>.

Les résultats de stabilité des gélules GA et GB en condition de vieillissement accéléré sont résumés respectivement dans les tableaux 1 et 2.

TABLEAU 1 GA t = 0 1 mois 2 mois 3 mois Dosage (mg/gélule) 14 14,2 14,2 11,8 Essai de gastrorésistance (%) au bout de 2 h à pH 1,2 4,6 0,0 2,0 3,3 puis pendant 30 min à pH 6,8 96,3 90,2 86,3 94,0 Teneur en eau (%) 1,4 2,0 1,8 1,9 Teneur en impuretés (%) 0,4 1,0 2,7 10,2 Couleurs grisgrisblanchâtre

TABLEAU 2 GB t = O 1 mois 2 mois Dosage (mg/gélule) 20 19,7 19,9 Essai de gastrorésistance (%) au bout de 2 h à pH 1,2 2 2,4 2,5 puis pendant 30 min à pH 6,8 92,4 91,9 92,4 Teneur en eau (%) 0,8 1,4 1,1 Teneur en impuretés (%) 0,3 4,5 4,8 Couleur Blanchâtre Blanchâtre Blanchâtre et refletsgris

On réalise ensuite une étude comparée de la stabilité des microgranules GA et d'une formulation de l'art antérieur, toujours dans des conditions de vieillissement accéiéré.

Le tableau 3 montre la stabilité accrue des microgranules selon la présente invention par rapport à une formulation de l'art antérieur commercialisée par la Societe ASTRA sous le nom de marque Moral0 (brevet EP-247 983).

TABLEAU 3 t = 0 1 mois 2 mois 3 mois Teneur en impuretés (%) Mopral# - 1, 06 22,6 38,17 GA 0,4 1,0 710,22, Couleurs Mopraig-marron marron marron GA grisgrisblanchâtre

ESSAIS CLINIQUES Ces essais visent à vérifier que les formulations selon l'invention n'occasionnent pas de perte de biodisponibilité.

# On réalise une première étude en comparant les paramètres de biodisponibilité d'une formulation selon l'invention notee A1 et d'une formulation de l'art antérieur notée B commercialisée sous le nom de marque LosecX par la société ASTRA.

Cette étude randomisée est menée sur 10 patients auxquels on administre une dose unique de 20 mg de microgranules selon l'invention.

La concentration plasmatique en oméprazole est suivie pendant les huit heures suivant l'administration.

Après un repos de 7 jours, ces mêmes dix patients reçoivent une dose unique de 20 mg d'une formulation de l'art B. De la même façon, la concentration plasmatique en oméprazole est mesuree regulierement pendant les huit heures suivant l'administration.

La figure 3 représente l'évolution de la concentration plasmatique moyenne en oméprazole (mesurée sur les 10 patients) calculée pour A1 et puis pour B.

Le tableau 4 donne la valeur moyenne des principaux paramètres de biodisponibilité correspondant aux deux courbes A1 et B.

TABLEAU 4 Traitement AUCo-t AUCinf Cmax Tmax Kel Tel/2 (ng/mi) (ngiml) (nglml) (h) (h) A1 544,7 618,6 336,3 2,68 0,097 0,76 Coefficientde %)(42%)(37%)(63%)(31%)(29%)variation(48 B 517, 5 554,1 291,1 2,26 1,00 0,75 Coefficientde %)(55%)(42%)(44%)(29%)(32%)variation(57 Rapport%94%83%---98

Une deuxième étude est réalisée dans les mêmes conditions que précédemment en administrant une formulation selon l'invention notée A2 puis une formulation de l'art antérieur notée C commercialisée sous la marque Pritosect par la Société MERCK.

La figure 4 représente l'évolution au cours du temps de la concentration plasmatique moyenne en oméprazole des 10 patients mesurée pour A2 et C.

Le tableau 5 donne la valeur moyenne des principaux paramètres de biodisponibilité correspondant aux deux courbes A2 et C.

TABLEAU 5 CmaxTmaxKelT1/2tAUCinf Traitement (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (h) (h) A2 423,2 431,9 274,6 2,38 1,11 0,63 Coefficientde variation (48%) (56%) (51 %) (46 %) (13 %) (14 %) c 429,0 459,8 283,6 1,95 1,07 0,67 Coefficientde variation (41 %) (40 %) (51 %) (50 %) (21 %) (25 %) Rapport%112%107%---117