Es ist bekannt durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren verschiedenen Ausgangsverbindungen, Stoffbibliotheken herzustellen, die ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist es dann durch geeignetes Screening einer Bibliothek moglich, biologisch aktive Reaktionsprodukte zu identifizieren, die dann anschließend gezielt hergestellt werden können. Andererseits kann eine Bibliothek aber auch wieder in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Wirkstoffklassen erschlossen werden.

Voraussetzung fur die kombinatorische Synthese von Wirkstoffbibliotheken ist die Zuganglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder bereits ein bioiogisch aktives Strukturelement enthalten oder dieses durch die kombinatorische Synthese bilden.

Aufgabe der Erfindung ist es daher neue Verbindungen bereitzustellen, die ein spezielles biologisch aktives Strukturelement enthalten und die einzeln oder als Bibliothek in der kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen eingesetzt werden können.

Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines Amins der folgenden Formel (I) als Reinstoff oder in einer Stoffbibliothek im Gemisch mit mehreren verschiedenen Aminen der Formel (1), gelöst. Es wurde gefunden, dass uberraschenderweise die geminale Substitution eines vorzugsweise tertiaren Amins nicht nur biologische Aktivitat bereitstellen kann, sondern gleichzeitig auch vorteilhafte Eigenschaften fur die kombinatorische Wirkstoffsynthese aufweist. Ferner wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem eine Vielzahl von Aminen der aligemeinen Formel (I) als Stoffbibliothek hergestellt werden konnen. wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander fur substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das ausgewahit ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, R3 ausgewahit ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1-3 Fluoratomen substituiert sein kann, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander fur substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloaikenyl, oder Alkinyl stehen; oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere wertvoll als-Sympathomimetika.

Alkyl steht vorzugsweise fur C1-10-Alkyl, noch bevorzugter fur C2_g-Alkyl. Cycloalkyl steht vorzugsweise fur C3 g-Cycloalkyl, noch bevorzugter fur C3 7-Cycloalkyl. Alkenyl steht vorzugsweise fur C2-10-Alkenyl, noch bevorzugter fur C2 g-Alkenyl. Cycloalkenyl steht vorzugsweise fur C3- g-Cycioalkenyl, noch bevorzugter fur C3 7-Cycloalkenyl. Alkinyl steht vorzugsweise fur C2-10-Alkinyl. noch bevorzugter fur C2-g-Alkinyl. Aryl steht vorzugsweise fur Phenyl, Naphtyl, Anthryl oder Phenanthryl.

Spezielle Beispiele fur einen Alkylrest sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl. Spezielle Beispiele fur einen Cycloalkylrest sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Spezielle Beispiele für einen Alkenylrest sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl Isobutenyl.

Beispiele fur R1 und R2 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen fur Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht: R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und unabhangig voneinander fur eine C 8-Alkylgruppe, eine C3 7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3 7-Cycloalkylgruppe substituierte C 6-Alkylgruppe, eine C3-7-CYcloalkenylgruppe, eine mit einer C3-7-Cycloalkenylgruppe substituierte C 6-Alkylgruppe, eine C2-8-Alkenylgruppe, eine C2-8-Alkinylgruppe, eine mit einer C1 6-Alkoxygruppe einemiteinerC2-6-AlkenyloxygruppesubstituierteC1-6-Alkylgrup pe,einesubstituierteC1-6-Alkylgruppe, mit einer C2 6-Alkinyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-oder Polyhalogen-C1-6-alkoxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-oder Polyhalogen-C2-6-alkenyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-und Polyhalogen-C2-6-Alkinyloxygruppe substituierte C,. 6-Alkylgruppe, eine mit einer C 6-Alkylthiogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkylsuifinylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer substituierteC1-6-Alkylgruppe,eineMono-,Di-oderPolyhalogen-C 1-Alkylsulfonylgruppe 8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di-oder Polyhalogen-C2 8-Alkenylgruppe, eine Mono-, Di-oder Polyhalogen-C28-Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C26-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2- 6-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte Cl. 6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C26-Alkinylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkylaminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkoxyaminogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Di (C1-3- alkyl) aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-3- alkyl)-N- (C1-3-alkoxy) aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-6-Alkylsulfonyl)-N-(C1-6-alkyl) aminogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer N- (C, 6-Alkylsulfonyl)-N- (C,-,- alkoxy) aminogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Tri-C, s Alkylsilylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C,.

6-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (mit der MaBgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C, -6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit der MaBgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C1 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2-7-Alkenylgruppe (mit der MaBgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluorrnethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C, -6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C26-Alkinylgruppe (mit der MaBgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C1-6- Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe (mit der MaBgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,. s-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe (mit der MaBgabe, dass eine seiche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C1 6-Aikylgruppe (mit der MaBgabe, dass eine solche Phenylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygrupp), eine mit einer Phenylsulfonylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit der MaBgabe, dass eine solche Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit der MaBgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C1-6- Alkyigruppe (mit der MaBgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1-6- Alkylgruppe und einer C1-6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C1 6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahlt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C16-Alkylgruppe und einer C1 s-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe (mit der MaBgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewahit sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C1 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C1-4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C, 6-Alkylgruppe, stehen.

Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste R1 und R2 einen Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden sind wie folgt: 1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4- Thiamorpholinyl.

Besonders bevorzugt stehen die Reste R'und R2 jeweils einzeln unabhangig voneinander fur Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind fur 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4- Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl.

R3 steht besonders bevorzugt fur Wasserstoff.

Beispiele fur R4 und Rs werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen fur Fluor, Chlor, Brom bzw. lod steht: R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhangig voneinander fur eine Cl- C3-7-Cycloalkylgruppe,einemiteinerC3-7-Cycloalkylgruppesubst itulerteC1-8-Alkylgruppe,eine s-Alkylgruppe, eine C37-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C37-Cycloalkenylgruppe substituierte C, C2-8-Alkenylgruppe,eineC2-8-Alkinylgruppe,einemiteinerC1-6-A lkoxygruppe6-Alkylgruppe,eine einemiteinerC2-6-AlkenyloxygruppesubstituierteC1-6-Alkylgrup pe,einesubstituierteC1-6-Alkylgruppe, mit einer C2-6-Alkinyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-oder Polyhaiogen-C, 6-alkoxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-oder Polyhalogen-C2 6-alkenyloxygruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di-und Polyhalogen-C2-6-Alkinyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkylthiogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkylsulfinylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C1-6-Alkylsulfonylgruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di-oder Polyhalogen-C, 8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di-oder Polyhalogen-C2-8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di-oder Polyhalogen-C28-Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2 6-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C1-6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2-6-Alkinylgruppe, eine mit einer C,. 6-Alkylaminogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkoxyaminogruppe substituierte miteinerDi(C1-3-alkyl)aminogruppesubstituierteC1-6-Alkylgrup pe,eine eine mit einer N- (C, 3-alkyl)-N- (C, 3-alkoxy) aminogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C1-6-Alkylsulfonyl)-N-(C1-6-alkyl) aminogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, substituierteC1-6-Alkylgruppe,einemiteinerTri-C1-6-Alkylsulf onyl)-N-(C1-6-alkoxy)aminogruppe 6-Alkylsilylgruppe substituierte C1-6-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C1- 6-Alkylgruppe, stehen.

Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl,Allyl, n-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.

Die vorliegende Erfindung stellt auch Amine der folgenden allgemeinen Formel (I-a) bereit, wobei R', R2, R4 und Rs die oben bezeichneten Bedeutungen haben oder vorzugsweise R'und R2 jeweiis einzein unabhängig voneinander fur Ethyl oder Hexyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sine, fur eine Piperidinylgruppe stehen; und R4 und Rs jeweils einzeln unabhängig voneinander oder zusammen fur Wasserstoff, Methyl, Butyl oder Hexyl stehen.

Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der voriiegenden Erfindung entait mindestes fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I) bzw. (I-a).

Im folgenden wird die Herstellung der Amine der aligemeinen Formel (I) und (I-a) beschrieben.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nicht besonders eingeschrankt. Es wurde jedoch gefunden, dass die Verbindungen der aligemeinen Formel (I) vorzugsweise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden können.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere geminal symmetrisch substituierte Amine der Formel (I), bei denen R4 und R5 dieselbe Bedeutung haben, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) wobei R', R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 besonders bevorzugt fur Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der (III)Formel M-R4(III) worin der Rest M fur einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder J, oder Li steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV-a) R5TiY3_, (ORIII) n (IV-a) wobei Y fur F, Cl, Br und 1, die Reste Rlil für einen Alkylrest mit C,-C, O, einen Arylrest mit C6-C20 oder einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein-bis funffach substituierten Arylrest mit C6 - C20, bevorzugt fur einen iso-Propylrest, stehen, Rs die oben angegebene Bedeutung hat und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.

Fur die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsaureamide, bei denen die Reste R'und R2, gleich oder verschieden, fur einen Alkylrest mit C,-C,,, einen durch Fluor ein-oder mehrfach substituierten, einschlief3lich perfluorierten Alkylrest mit C,-C, O, einen Cycloalkylrest mit C3-C6, einen Arylrest mit C6-C2o, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod ein-bis funffach substituierten Arylrest, einen Alkenylrest mit C2-C, O, einen Alkinylrest mit C2 - C10, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 mit C3 - C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom enthalten kann, stehen.

Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsaureamide der Formel (II) folgende Verbindungen eingesetzt: Als Grignardverbindung oder lithiumorganische Verbindung wird fur die Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (111) verwendet. In dieser aligemeinen Formel (III) steht der Rest R4 vorzugsweise fur einen C,-C, 0 Alkylrest, einen durch Fluor ein-oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C,-C, 0 Alkylrest, einen C3 - C6 Cycloalkylrest, einen C2 - C10 Alkenylrest, einen C2 - C10 Alkinylrest, oder einen Rest-C (R") (R') CH2R, wobei R" für -Si(R)3, Sn (R) 3,-SR,-OR,- NRR'stehen, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, fur einen C,-C, o Alkylrest, einen durch Fluor ein-oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C1 - C10 Alkylrest, einen Alkenylrest mit C2-C, o, einen Alkinylrest mit C2-C, o, einen Cycloalkylrest mit C3 - C6, bedeuten. Insbesondere bevorzugt steht der Rest R4 fur einen Methyl-oder Cyclopropyl-Rest. R4 und R5 weisen vorzugsweise in 3-Position hochstens ein Wasserstoffatom auf.

Der Rest M in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise fur einen Rest-MgX mit X fur Cl oder Br oder der Rest M steht fur Lithium.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise auch noch mit einer Organotitanverbindung. Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der oben gezeigten allgemeinen Formel (IV-a) wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 3 ist, Y fur Cl, Br oder I steht, die Reste R"', gleich oder verschieden, einen Alkyl-Rest mit C1 - C10 oder ein Arylrest mit C6-C20, bevorzugt Isopropyl bedeuten, und Rs, gleich oder verschieden von R4, die fur R4 angegebene Bedeutung hat.

Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen R5Ti (OiPr) 3 verwendet, wobei iPr fur einen Isopropylrest steht.

Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyl-tri-Isopropyltitanate eingesetzt.

Fur die Umsetzung sollten die Verbindungen der aligemeinen Formel (III) und (IV) jeweils in Mengen von 0,7 bis 1,3, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Aquivalenten, bezogen auf die Verbindung der aligemeinen Formel (II), vorliegen.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel fur die Verbindungen der aligemeinen Formel (II) und (III) und (IV-a) durchgefuhrt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether.

Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und (IV) und der Cokatalysator vorgelegt und die Verbindung (III) langsam zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard-oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, wahrend der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu ruhren.

Das Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der aligemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer inertgasatmosphare durchgefuhrt.

Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.

Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. 1 molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.

Es ist auch moglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahieren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH > 10 zu stellen und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. getrocknet (uber Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.

Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes auftrennt.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), wobei R4 die fur Formel (I) gegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Metalloxids, ausgewahlt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid.

Das Verfahren, kann auch in Gegenwart eines Co-Katalysators durchgefuhrt werden, wobei Alkylsilylhalogenide als Co-Katalysatoren verwendet werden können; und zwar Alkylsilylhaiogenide der aligemeinen Formel (V) RlV3SiX (V) oder der allgemeinen Formel (VI) R0-(X)mSi-Y-(Si)p-(X)9-R0(VI) worin Rlv Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen, X F, Cl, Br, I, CN, Y (CH2)n, O, NH, Bindung, m 0,1, n 1 bis 10, o 0,2,3, p 0,1 und q 0,1 bedeuten, mit der MaBgabe, dass o = 3 und Y # (CH2) wenn m = 0.

Uberraschenderweise wird durch die Verwendung des Cokatalysators die üblicherweise bei Titanalkylen, die ß-Wasserstoffatomeaufweisen,beobachteteα-und/oderß-Elimin ierungund/oder unterdruckt.

Entsprechend kann das Verfahren auch durchgefuhrt werden indem man a) ein Carbonsaureamid der aligemeinen Formel (il), 1-15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsaureamid, und gegebenenfalls einen Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphare in einem Lösungsmittel, ausgewahlt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt, b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III) zutropft und c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet, oder dass man, wenn Z = MgX a') Magnesiumspane, ein Carbonsaureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Katalysators ausgewahit aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsaureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphare in einem Losungsmittei ausgewahit aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether vorgelegt, b') ein in einem Losungsmittel, ausgewahit aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der aligemeinen Formel (III') X-R4(III') worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft, c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.

Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der aligemeinen Formel (III), das ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsaureamide der aligemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten aber auch zu unsymmetrisch substituierten Verbindungen der aligemeinen Formel (I) umgesetzt werden konnen.

Es können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsaureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen R', R2 unabhangig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können: H oder A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, sec-oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl-oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein-oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein-oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewahit aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollstandig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewahit aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollstandig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl-und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl, und R3 fur Wasserstoff oder Methyl steht.

Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsaureamiden erzielt, in denen R'und R2 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie-S-,-O-oder-N-enthalt. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R'und R2 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsaureamids einschließt oder in denen R'und R2 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.

In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z. B. ais Edukt eingesetzt werden.

Als nukleophiles Reagenz können Grignard-oder Lithiumverbindungen der aligemeinen Formel (III) verwendet werden, in denen die Reste, R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n-oder i-Propyl, n-, sec-oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy- clopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl-oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein-oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder fur verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl stehen.

Besonders bevorzugt werden Grignardverbindungen wie Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid, n-oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec.-, oder tert-Butylmagnesiumbromid, n-Hexylmagnesiumbromid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, <BR> <BR> <BR> Vinylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid fur die Umsetzungen eingesetzt.

Es wurde festgestellt, dass die geminalen symmetrischen Dialkylierungsreaktionen nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollstandigen Umsetzung der Edukte fuhren. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilylhalogenide der aligemeinen Formel (V) oder der aligemeinen Formel (VI).

Vorzugsweise werden Alkylsilanhalogenide verwendet, in denen R'v Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden soiche, in denen R'vAlkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.

Insbesondere sind u. a. die folgenden Siliziumverbindungen ais Co-Katalysatoren geeignet: (CH3)3SiCl, (CH3) Si (CH2) 2SiCi (CH3) 2 (CH3) 2CISi (CH2) 3CN, [(CH3)3Si]2O, [(CH3)3Si]2NHund [(CH3) 3Si] 2 Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kurzeren Reaktionszeiten fuhrt.

Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedingungen eine vollstandige Umsetzung des Carbonsaureamids bereits nach einer Stunde erfolgt.

Zur Durchfuhrung des Verfahrens kann getrocknetes handelsubliches Metalloxid, ausgewahlt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, als Katalysator verwendet werden.

Vorzugsweise wird pulverformiges Titan (IV) oxid (TiO2) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um eine technische Qualität handeln. Um nach erfoigter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteilige Qualität zu wahlen.

Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalloxid, vorzugsweise Titandioxid, wird als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel ausgewahlt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, KOH oder durch andere Methoden erfolgen.

Eine bevorzugt Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete Titan (IV)-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugsweise 1,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3-6mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10-30 °C, vorzugsweise auf 15-25 °C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingesteilt wird. Unter Inertgasatmosphare (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flussiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewahtt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Losungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird fur kurze Zeit, d. h. fur wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur geruhrt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschliebend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III), insbesondere ein Grignardreagenz, langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen Carbonyl- C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfolgen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht ubersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewunschten symmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignardreagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefugt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefugt.

Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollstandigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgeruhrt.

Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grignardreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einem entsprechenden Halogenid umgesetzt wird. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2-bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge des Halogenids die 2-bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II).

Wird dem Reaktionsgemisch kein Co-Katalysator hinzugefugt, kann die Reaktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abgeschlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80 °C, vorzugsweise auf 60 bis 70 °C, insbesondere auf 75 °C eingestellt werden.

Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphare zu einer Suspension von 3 mol-% Titan (IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Co-Katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird fur 5 Minuten bei 20 °C nachgeruhrt und anschliebend 12 mmol eines Grignardreagenzes so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht uber 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch fur eine Stunde nachgeruhrt.

Nach der Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.

Die Produkte können als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen, z. B. 1 molare etherische Salzsaurelosungen, ausgefallt und abfiltriert werden, und wenn notig, durch Umkristallisation gereinigt werden.

Zur Entfernung der Lewis-Saure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und fur mehrere Stunden (1-3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium-oder Kaliumcarbonatlosung, vorzugsweise Natriumhydroxidiosung basisch (pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschliebend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z. B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesattigter Natriumchloridiösung gewaschen und können uber Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.

Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in oben beschriebener Weise.

Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchfuhrung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem Fachmann aligemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Organotitanverbindung erfolgen.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Katalysator, welcher in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol-%, vorzugsweise 1 bis 3,5 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird.

Ais Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-b) Titan (0R) n (IV-b) worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4, X Cl, Br, I und RV gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder einen Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen bedeuten.

Vorzugsweise werden solche Organotitanverbindungen eingesetzt, in denen Rv Isopropyl bedeutet.

Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti (Oi-Pr) 4 verwendet, wobei i-Pr einem Isopropylrest entspricht. Die hergestellten symmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern können auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der oben gezeigten aligemeinen Formeln M oder (VI) bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vil) M' (m+) (Oi-Pr) m (Vll) worin M'fur Al, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet, als Cokatalysator hergestellt.

Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt: NaOi-Pr, Mg(Oi-Pr) 2, (CH3) 3SiCI Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte dieser in Mengen von 0,7 bis 1,2, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Aquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die geminal unsymmetrisch substituiert sind, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R', R2 und R3die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit mindestens zwei nukleophilen Reagenzien der aligemeinen Formel (Illa) und (Illb) Z-R4 (Illa) Z-R5(IIIb) worin R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei, Z Li oder MgX mit X Hal und Hal Cl, Br oder I bedeuten, welche in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden. Insbesondere erfolgt die Durchfuhrung dieses Verfahrens indem es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalloxids, ausgewahit aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirkoniumdioxid, durchgefuhrt wird.

Vorzugsweise wird der Katalysator in Gegenwart eines Co-Katalysators eingesetzt wird, insbesondere in Gegenwart eines Alkylsilanhalogenids als Co-Katalysators.

Geeignete Alkylsilanhalogenide sind die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder der aligemeinen Formel (VI). Insbesondere wird zur Durchfuhrung des Verfahrens Titandioxid als Katalysator verwendet.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Carbonsaureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids ausgewahit aus der Gruppe Titan (IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsaureamid, und gegebenenfalls der Co-Katalysator bei 10-30 °C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewahit aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, vorlegt, b) enthaftendmindestenszweinukleophileReagenzienderallgemeinenF ormelnLösung, (plia) und (Illb), worin R'und R'die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Reste R4 und Rs miteinander verbunden sind und eine Gruppe mit 2 bis 7 C-Atome bilden oder worin gegebenenfalls R4 und R5 uber ein Heteroatom aus der Gruppe-O-,-NH-,-S- miteinander verbunden sind und gemeinsam eine Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bilden und X die vorhergehend gegebenen Bedeutungen hat, zutropft und c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet oder dass man, wenn Z = MgX a') Magnesiumspäne, ein Carbonsaureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalloxids, ausgewahlt aus der Gruppe Titan (IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsaureamid, bei einer Temperatur von 10 bis 30 °C der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether vorlegt, b') mindestens zwei verschiedene in einem Losungsmittel, ausgewahlt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, aufgenommene Alkylhalogenide der allgemeinen Formeln (Illa') und (Illb') X-R4 (ilia') X-R5(IIIb') worin jeweils R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft, c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in ubiicher Weise aufarbeitet.

Der Verfahrensschritt a) bzw. a') wird bei einer Temperatur von 15 bis 25 °C durchgefuhrt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Als besonders vorteilhaft erweist sich ein Katalysatorsystem bestehend aus einem Metalloxid, ausgewähit aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, und einem oben beschriebenen Co-Katalysator der allgemeinen Formel M oder (VI).

Dieses Katalysatorsystem enthält vorzugsweise eine Verbindung ausgewahlt aus der Gruppe (CH3)3SiCl, (CH3)2ClSi(CH2)2SiCl(CH3) (CH3)2ClSi(CH2)3CN, <BR> <BR> <BR> [ (CH3) 3S'2120<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [(CH3) 3Si2] 2NH und [(CH3)3Si2]2 als Co-Katalysator.

Ganz besonders bevorzugt wird ein Katalysatorsystem verwendet, enthaltend Titandioxid als Metalloxid.

Versuche haben gezeigt, dass durch Reaktion von Carbonsaureamiden mit zwei unterschiedlichen Grignardreagenzien in Gegenwart von Titan (IV)-oxid (TiO2) eine Umsetzung bereits unter Einsatz katalytischer Mengen des Titanreagenzes stattfindet. Weiterhin wurde auch gefunden, dass die gewunschten geminalen unsymmetrischen Dialkylierungsreaktionen bei Raumtemperatur nur durch Zugabe eines Cokatalysators einsetzen. Unter erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen erfolgt eine vollständige Umsetzung der Carbonsäureamide in sehr kurzen Reaktionszeiten. Wird mit geringen Mengen Edukt gearbeitet, ist die Reaktion nach spätestens einer Stunde beendet.

Zur Durchfuhrung des Verfahrens wird Titan (IV)-oxid (TiO2) als Suspension in einem geeigneten, getrockneten Losungsmittel ausgewahlt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether in einer Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Menge des reagierenden Amids vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Temperatur von 15 bis 30 °C, vorzugsweise auf etwa 20 °C, eingestellt. Unter Inertgasatmosphare (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewahit aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird fur kurze Zeit, d. h. fur wenige Minuten, unter Beibehaltung der Temperatur geruhrt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht uber 50°C steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß zugegeben.

Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer Menge von mindestens 1,05 mol bis 1,5 mol pro 1 mol Edukt eingesetzt. Insbesondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1,1 bis 1,3 mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reaktionsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgeruhrt.

Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphare zu einer Suspension von 3 mol-% Titan (IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird fur 5 Minuten bei 20 °C nachgeruhrt und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht uber 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch fur eine Stunde nachgeruhrt.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten aligemeinen Formel (II) wobei R', R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mitmindestens je einer Verbindung der oben bezeichneten aligemeinen Formel (III-a) und (III-b) in Anwesenheit einer Organotitanverbindung der allgemeinen Formel (IV-b) als Katalysator.

Fur die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsaureamide, bei denen die Reste R'und R2, gleich oder verschieden, fur Wasserstoff, einen Alkylrest mit C,-C, 0, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit Cl-C21, einen Alkenylrest mit C2-C, 0, einen Alkinylrest mit C2-C, 0, einen Cycloalkylring aus den Resten R'und R2 bzw. R2 und R3 mit C3_CB, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit C,-C, o, einen Cycloalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit Cl-C21 stehen.

Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen Ti (OiPr) 4, verwendet, wobei iPr fur einen Isopropylrest steht.

Die erfindungsgemab hergestellten unsymmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) als Cokatalysator hergestellt.

Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt: NaOiPr, Mg (OiPr) 2, (CH3) 3SiCl Das Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphare durchgefuhrt.

Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der aligemeinen Formel (I) mit ausreichenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die Enaminreaktion unter a-Eliminierung und die Cyclisierungsreaktion unter B-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.

Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a) hergestellt werden, indem in dem oben beschriebenen Verfahren kein Cokatalysator eingesetzt wird.

Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben.

Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I) werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (11) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formeln (III) bzw. (IV) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch mehrere Amine der aligemeinen Formel (I) enthalt. Bevorzugt werden 1-10 verschiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens drei verschiedene Verbindungen der Formel (III) umgesetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Amide der allgemeinen Formel (II) in THF unter Argon mit dem Katalysator (z. B. Ti (OiPr) 4) und dem Cokatalysator (z. B. (CH3) 3SiCI) vorgelegt.

Anschlief3end werden möglichst gleichzeitig die verschiedenen Grignardreagenzien zugegeben. Das Gemisch wird weiter geruhrt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Synthese entspricht also den schon bekannten Einzelsynthesen, nur dass mehrere Amide vorgelegt werden und/oder mehrere verschiedene Grignardreagenzien moglichst gleichzeitig zugegeben werden. Die Stoffmengen sollten dabei so gewahit werden, dass die Addition aller Amide der molaren Menge der Addition aller Grignardreagenzien entspricht. So ist gewährleistet, dass alle denkgesetzlich möglichen Produkte erhalten werden konnen.

Es ist möglich die Bibliotheken der Amine der aligemeinen Formel (I) einem Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufweisen.

Die Amine der aligemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere verschiedene können als kombinatorische Bibliothek in einer kombinatorischen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehreren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der aligemeinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement der geminalen Substitution der Amine erhalten.

Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen der aligemeinen Formel (1) können vorteilhafterweise diejenigen Amine eingesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der allgemeinen Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten Aminen besteht die MögEichkeit durch kombinatorischen Synthese eine verbesserte Wirksamkeit zu erreichen.

Durch wiederholte Screening-und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit die Wirksamkeit der Amine der aligemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von synthetischen kombinatorische Bibliotheken bietet insbesondere folgende Vorteile: 1. Es lassen sich eine grole Anzahl verschiedener Amine herstellen, die in ähnlichen Mengen im Reaktionsgemisch vorliegen.

2. Das Verfahren kann katalytisch gefuhrt werden.

3. Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zu trägern, wie dies bei der kombinatorischen Synthese ausgehend von Aminosauren regelmäßig der Fall ist.

4. Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (I-a) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Trager-oder Hilfsstoff und, falls erwunscht, mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Tragersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich fur die enterale (z.

B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder fur die Applikation in Form eines Inhalationssprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Ole, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsaureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Starke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose.

Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Safte oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Uberzugen bzw.

Kapselhullen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Losungen, vorzugsweise 6lige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Fur die Applikation als Inhalations-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch (z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten.

ZweckmaBig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusatzliche physiologisch vertragliche Losungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol.

Inhalationsl6sungen konnen mit Hilfe ublicher Inhalatoren verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwunscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.

Die erfindungsgemaBen Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. (I-a) werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel erhältlichen Präparaten, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-PS-4 880 804 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1 g, insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.1 und 50 mg/kg, insbesondere 1 und 10 mg/kg Korpergewicht. Die spezielle Dosis fur jeden einzelnen Patienten hangt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, aligemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und-weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.

Beispiele 1-2: Zu einer Lösung von 5,5 mmoi der in der Tabelle 1 angegebenen Organotitanverbindung, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20°C unter einer Stickstoffatmosphare 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids zugetropft. Es wird 5 min bei 20°C geruhrt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 5,5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daB das Reaktionsgemisch nicht uber 50°C erwarmt wird. AnschlieBend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit geruhrt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.

Aufarbeitung der Reaktionsprodukte: Zur Entfernung der Lewis-Saure wird unter heftigem Rühren (1 Stunde) 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Losung und 15 ml Wasser zugegeben. Möglicher entstehender Niederschlag wird uber Nutsche/Saugflasche abgesaugt und der Filterrückstand mit 2 mal 20 mi getrocknetem Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Losung basisch (pH > 10) eingestellt. AnschlieBend werden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase uber Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch Heptan/tert-Butylmethylether 50/1 chomatographiert. Amid Produkt Aus-R4MgX/Reaktions- Nr. beute R5Ti (OiPr) 3 bedingungen (%) 48 MeTi (OiPr), 1 Aquivalent 1, 1 Aquivalente N/NW C/9 13 h/RF bu MeTi (OiPr) 3 1 Aquivalent 2 1 1. /, N- N, Aquivalente 15 h/RF ar iPr = Isopropyl, Me = Methyl, Ph = Phenyl, RF = unter Rückfluss Beispiei 3 und 4 Titan (IV)-oxid induzierte symmetrische Dialkylierung von Carbonsaureamiden mit Grignardreagenzien. Nach der durch GI. 1 wiedergegebenen Reaktion wurden die in Table ! le 2 aufgefuhrten Produkte unter Einsatz von einerri Aquivalent (CH) 3SiCl als Co-Katalysator hergestelit : Ru + 2 R4MaBr cat TiO/Cokatalysator /nazi 3 'i R R R2 XR4R4 Gleichung1 Beisp. Amid Produkt Aus-R MgX Reaktions- Nr. beute bedingungen 3 49% Cyclo-1 h/RT/ pentyl-13 mol-% CN tri02 o h 94 94% n-1 h/RT/ Hexyl-13 mol-% fui Ti02 N Tabelle 2: TiO2-induzierte Umsetzung von Carbonsaureamiden mit R4MgX Beispiele 5 Die Tabelle 3 aufgefuhrte Verbindung wurde durch Titan (IV)-oxid induzierte unsymmetrische Disubstitution von Carbonsaureamiden hergestellt.

Tabelle 3 Nr. Amid Produkt Aus-R4MgX/Reaktions- beute R5MgX bedingungen 5 48 n-HexylMgBr/1 h/RT/13 EtMgBr mol-% Ti02 j CN 0 voneinemEquivalent(CH3)3SiClalsCokatalysator[3]Einsatz Ti02-induzierte Umsetzung von Carbonsaureamiden mit R4MgX/R5MgX Aus den experimentellen Befunden labt sich extrapolieren, dass sich in einer Suspension von TiO2 in Tetrahydrofuran (Einsatz von 13 mol% des Ti-Reagenzes bezüglich des Amids) unter Zugabe von jeweils einem Equivalent zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, alle Carbonsaureamide zu den entsprechenden geminal unsymmetrisch dialkylierten tertiaren Amine umsetzen lassen.

Beispiele 6 bis 10 Zu einer Lösung von 3 mol% Ti (OiPr) 4, bezogen auf das in der Tabelle 4 angegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 6 angegebenen Amids und 5 mmol (CH3) 3SiCl als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20°C geruhrt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol bzw. jeweils 6 mmol der in der Tabelle 6 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daB das Reaktionsgemisch nicht uber 50°C erwärmt wird. AnschlieBend wird bei der in Tabelle 6 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschiossen ist.

Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den Beispielen 1-5.

Tabelle 4 Amid Produkt Aus-R4MgX Reak- beute tionsbe- Nr dingungen 6 m 50% VinylMgBr 1 h/25°C \ T/= 3 moi% \ Ti (OiPr) 4 O =/1 Äqui- valent Cokat 7 89% EtMgBr 1 h/25°C 3 mol% Ti (OiPr) 4 zon Aqui- valent Cokat /\ 50% Cyclopentyi-1 h/25°C 8 MgBr 3 mol% N--, \/-Ti (OiPr) 4 N/1 Aqui- valent Cokat 9/\ 60% Cyclopentyl-1 h/25°C < 9/MgCI 3 mol% JN Ti (OiPr) 4 1 qui- volent Cokat /7 48% n-HexylMgBr/1 h/25°C EtMgBr 3 mol% o Ti (OiPr) 4 1 qui- valent Cokat lsopropyliPr= EthylEt= Ph = Phenyl Cokat = (CH3)3SiCl Beispiele 11 bis 49 Folgende Amine der aligemeinen Formel (I) wurden nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert.

Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti (OiPr) 4 (3 bzw. 100 mol% in Bezug auf eingesetztes Amid (siehe Tabelle 8)) in 40 mi trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20°C unter Inertgasatmosphare (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (1), entweder als Flussigkeit oder als Losung in Tetrahydrofuran zugetropft. Im Falle der Substanzen der allgemeinen Formel (I), wird dem Reaktionsgemisch zusätzlich 5 mmol des Cokatalysators (CH3) 3SiCl zugegeben. Es wird 5 min bei 20°C geruhrt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol eines Grignardreagenzes (2) (bei der unsymmetrischen Dialkylierung ein Gemisch aus jeweils 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien) so langsam zugegeben, dass sich das Gemisch nicht uber 50°C erwarmt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur geruhrt. Es werden 15 ml gesattigte Ammoniumchlorid Losung und 15 ml Wasser zugegeben und weiter heftig fur 1-3 Stunden geruhrt. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 15% Natriumhydroxid Lösung basisch (pH>10) eingestellt. AnschlieBend werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen und uber Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.

Die Produkte wurden nach einer der folgenden Methoden aufgereinigt (siehe Tabelle 5): 1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt).

2. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5 M HCI Losung extrahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH Lösung auf pH>10 eingestellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden uber Kaliumcarbonat getrocknet und das Losungsmittel unter Vakuum abgezogen.

3. Das Losungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch Såulenchromatographie isoliert. 4. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert.

Tabelle 5 Nr. a Struktur Name Summen Mol. Massenspektrum I-formel ew. 11 4A GN-C 1- (I-Ethyl-propyl)- CgHlgN 141.3 142 (3) [M+], 112 (100) pyrrolidin [M+-C2H5], 96 (3), 84 (1), 70 (8), 55 (3). 12 4A Diethyl- (l-isopropyl-CIIH25N 171. 3 172 (4) [M+ + H], 128 (100) zon 2-methyl-propyl)-amin [M-C3H7], 100 (4) [M+- -/C5H 111,86 (6), 72 (4), 58 (2). 13 1- (1-Isopropyl-2- C"H23N 169. 3 170 (4) [M+ + H], 126 (100) methyl-propyl)- [M+-C3H7], 110 (6) [M+- txN X pyrrolidin C4H j], 96 (6), 70 (12), 56 (2). 14 4A I- (I-Isopropyl-2-C12H25N 183. 3 184 (9) [M+ + H], 140 (100) methyl-propyl)- [M+-C3H7], 124 (4) [M+- piperidin C4H"], 110 (6), 84 (2) / [CsHloN+] 68 (1), 56 (1). 15 1- (1-Isopropyl-2- C, 4H23N 205. 4 245 (4) [M+), 162 (100) methyl-propyl)- [M+-C3H7], 146 (7) [Mt _ methyl-phenyl-amin C4H,,], 132 (4), 120 (6), 107 <f/ (8), 91 (3) [CyHyl, 77 (8) th [C6H5]CsHs+. 16 (1-tert-Butyl-2,2-Cl3H29N 199. 4 142 (I I) [M+-C4H9], 111 (1), m v dimethyl-propyl)-87 (73), 70 (4) [CsHIo+], 57 Nw diethyl-amin (100) [C3H7N+]. 17 4A Diethyl- (l-vinyl)-amin C9Hl7N 139. 2 140 (18) [M+ + H], 124 (100) [M+-CH3], 110 (69) [M+- C2HS], 98 (57), 82 (24), 67 (45), 56 (60). 1- (1-Vinyl-ally !)-CHN15T3152 (36) [M+ + H], 136 (3) piperidin [M+ 31, C2H5], 108 (2), 94 (6), 67 (1). 19 n/= I-(l-Vinyl-allyl)-C9Hl5NO 153. 2 154(l-Vinyl-allyl)-C9Hl5NO 153. 2 154 (23) [M+ + H], 138 (3) ° [M+-CH3], 126 (100) [M+- C2H5], 108 (5), 98 (6), 82 (6), 67 (4), 56 (6). "20l- (l-Ethynyi-prop-2-CHN1472146 (100) [M+-H], 132 (4) ynyl)-piperidin [M+-CH3], 118 (16) [M+- C2H5], 104 (23) [M+-C3H7], 91 (13), 84 (11) [C5HIQN+], 63 (23) [M-CsHloN]) 55 (13). 21/1- (l-Allyl-but-3-enyl)- C12H2, N 179. 3 180 (1) [M+ + H], 138 (100) piperidin [M+-C3H5], I10 (3), 94 (2), 84 (26) [CsH, oN+l> 67 (4), 55 (10). (I-Hexyl-heptyl)-C15H33N 227. 4 228 (2) [M+ + H], 212 (1) dimethyl-amin [M+-CH3], 142 (100) IM+- \Nv C6HI3], 1 12 (1), 97 (I), 84 (3), /N 70 (2), 58 (11), Nr. a Struktur Name Summen Massenspektrum -formel ew. 23 g Diethyl-(l-hexyl-Cl7H37N 255.5 256 (16) [M+], 171 (100) r heptyl)-amin [M+-C6HI3], 86 (6) [C5H, 2N+]. r JNt <_t24 (I-Hexyl-heptyl)-C2lH4sN 311.6 312 (5) [M+ + H], 268 (79) diisobutyl-amin [M+-C3H7], 226 (100) [M+-C6H13 184 (16) [M+-C$H,N], 170 (5), 140 (2), 114 (2), 86 (II) [C6H, 4+], 70 (1), 57 (6). 254A Dibutyl-(l-hexyl-C2lH45N 311. 6 312(l-hexyl-C2lH45N 311. 6 312 (1) [M+ + H], 268 (6) heptyl)-amin [M+-C3H7], 226 (100) NS [M+-C6H3], 184 (3) (M, 5 (, 9N' I 40 (1), 100 262A n l-(l-Hexyl-heptyl)-C7H35N 253. 5 254(l-Hexyl-heptyl)-C7H35N 253. 5 254 (2) [M+ + H], 168 (100) pyrrolidin [M+-C6HI31, 110 (2), 84 (5), CN70 (1) [C4HsN+] 55 (1)- N 272A l-(l-Hexyl-heptyl)-C, 8H37N 267. 5 268(l-Hexyl-heptyl)-C, 8H37N 267. 5 268 (15) [M+ + H], 182 (100) //piperidin [M+-C6Hl3], 98 (4) [C6HnNl. CN <nNCN 28 4- (1-Hexyl-heptyl)- C,H35N0 269. 5 270 (20) [M+ + H], 184 (100) F morpholin [M-C6Hs3], 100 (4) O NX [C5HIONO+] Oo N 29 (I-Hexyl-heptyl)-C20H35N 289.5 289 (7) [M+], 204 (100) methyl-phenyl-amin [M+-C6H, ], 132 (3), 120 (7), N 77 (2) [C6H5+], 55 (2). \/ 304A/Diethyl-(2-Cl3H33NSi2 259. 6 172(2-Cl3H33NSi2 259. 6 172 (100) [M+-C4H"Si], 130 trimethylsilanyl-1- (6) [M+-C7H,Si], 98 (14) i trimeth 1- S !/ trimethyl- [M+-C7H2lSi2l, 73 (29) silanylmethyl-ethyl)- [C3H9Si+], 59 (3). amin Nr. a Struktur Name Summen Mol. Massenspektrum -formel I gew. 31 \/Diisobutyl- (2-C, 7H4lNSi2 315.7 228 (100) [M+-C4H"Si], 186 Si-trimethylsilanyl-I- (11) [M+-C, H17Sil, 154 (2) SX-C7H2lSi2l, 128 (2), 99 silanylmethyl-ethyl) (12), 86 (3) [CSHlsN+], 73 (25) amin [C3H9Si+], 59 (3). 32 H4, NSi 315. 7 228 (10) [M+-C4H"Si], 186 su thylsilanyl-l-tri- (5) [M+-C7H, 7Si], 154 (4) /\-. methylsilanylme-thyl- [M+-C7H2, Si2], 99 (3), 84 (I), ethyl)-amin 73 (24) [C3H9Si], 59 (3). 33/1- (2-Trimethylsilanyl- C, 3H3, NSi2 257. 6 257 (1) [M+], 242 (10) [M+- 1-trimethyl-CH3], 187 (3) [M+-C4HN], silanylmethyl-ethyl)-170 (100) [M+-C4H"Si], 142 \ pyrrolidin (2), 128 (5) [M+-C7H, 7Si], 96 (14), 70 (2) [C4H8N+] * 344A/1-(2-Trimethyl-silanyl-C, 4H33NSi2 271. 6 184(2-Trimethyl-silanyl-C, 4H33NSi2 271. 6 184 (100) [M+-C4H"Si], 142 I- (7) [M+-C7H) 7Sil, 110 (16) /tsS trimethylsilanylmethyl [M+-C7H2lSi2], 84 (2) \-ethyl)-piperidin [C5HloN+], 73 (20) [C3H9Sit], Y) PP (s o () s 9 59 (3), 45 (6). 35/4- (2-Trimethyl-silanyl- C, 3H3, NOS 273. 6 186 (100) [M+-C4H"Si], 144 Si- (10) [M+ 117 (7), \/\-s trimethylsiianyimethy ! n2 (6) [Mt _ C7H2lSi2], 96 \-ethyl)-morpholin (7), 86 (2) [C4HSNOt], 73 (40) [C3H9Si+], 59 (5), 45 (9). 364A/Methyl-phenyl-(2-C, 6H3, NSi2 293. 6 294 (1) [M+(2-C, 6H3, NSi2 293. 6 294 (1) [M+ + H], 206 (100) \ S trimethyl-silanyl-1-tri- [M+-C4H"Si], 187 (6) methylsilanylmethyl- [M+-C7HBN], 164 (15) 4 % \ ethyl)-amin [M+-C7H, 7Si], (10) Lt [M-C7H2Si2], 99 (9), 73 (28) 4A [C3H9Si+], 59 (4), 45 (7). 37 4A I-Dicyclopropyl-C12H2, N 179. 3 152 (2), 138 (100) [Mt _ methyl-diethyl-C3H5], 124 (2) [Mt _ C4H7], piperidin 112 (49) [M'-CSH9]. 96 (2), 84 (17) [C, HN1, 69 (9) [C5H9+], 56 (10). 38 3A Dicyclopentylmethyl-C15H29N 223. 4 224 (6) [M+ + H], 154 (100) diethyl-amin [M+-C5H9], 112 (2) [M+- CaHs], 86 (8), 72 (2) LCaHioN+l, 5g (1). b[C4HtoN+], 58 (1).39 3A I-Dicyclopentyl-C16H29N 235. 4 236 (5) [M+ + H], 166 (100) methyl-piperidin [M+-C5H9], 124 (4) [M+- CN C8H151,98 (6), 84 (2) [C5H, ON+], 56 (1). 40 1-Dicyclopentyl-C,5H27NO 237. 4 238 (12) [M+ + H], 168 (100) methyl-morpholin [M+-C5H9], 126 (2) [M+- C8H5], 100 (8), 81 (2), 70 (2), O N -b 56 (1). Nr. a Struktur Name Summen Mol. Massenspektrum -formel ew. 413A Dicyclohexylmethyl-C17H33N 251. 5 251 (0.3) [M+], 168 (100) diethyl-amin [M+-C6H"], 138 (1), 112 (3) NS [M+-CloH, 9], 95 (7), 86 (19) [C5Hl2N'], 74 (7), 55 (7), 41 (4). 42 3A I-Dicyclohexyl-C18H33N 263. 5 264 (5) [M+ + H], 180 (100) methyl-piperidin [M+-C6Hl,], 150 (1), 124 (2) N [M+-Cl>H, 9], 98 (6), 70 (1). 43 3A I-Dicyclohexyl-C17H3, NO 265. 4 266 (3) [M+ + H], 182 (100) methyl-morpholin [M+-C6H"], 126 (2) [M+- o N C, oHi9], 100 (11), 95 (9), 67 U (3), 55 (3). 44 4A CN I- (I-Cyclo-pentyl-C 13H25N 195. 4 196 (1) [M+ + H], 166 (20) propyl)-piperidin [M+-C2H6], 126 (100) [M+- C5H9], 110 (3) [M+-C6HI31, 98 (7), 84 (8) [C5H,, N+I, 69 (5) [CsHs+]) 56 (4). 45 C 1- (1-Ethyl-heptyl)- C, 4HZN 211. 4 212 (7) [M+ + H], 182 (100) piperidin [M+-C2H5], 126 (88) [M+- C6H, 3], 110 (4), 98 (9), 84 (4) [C5H 1 oN'J, 70 (3), 56 (3). IB46 n Diethyl-(l-propyl-CloH2, N 155. 3 155(l-propyl-CloH2, N 155. 3 155 (26) [M+], 140 (41) [M+- cyclo-propyl)-amin CH3], 126 (71) [M+-C2HS, 112 (17) [M+-C3H7], 98 (39) [M+-C4H9], 84 (100) [M+- C5H"], 70 (66), 56 (99). 47 1 B Dibutyl-cyclo-propyl-CIIH23N 169. 3 170 (100) [M+ + H], 154 (15) amin [M+-CH3], 140 (99) [M+- C2H5], 126 (99) [M+-C3H7], 112 (16) [M+-C4H9], 98 (46) [M+-C5H, 11, 84 (74), 70 (15), 56 (5). 48 C"1- (I-Methyl- C9H,N 139. 2 139 (22) [M+], 124 (100) cyclopropyl)-piperidin [M+-CH3], 110 (13) [M+- C2H5], 96 (17) [M-C3H7], 82 (17) [M+-C4H9], 68 (15) [M-- C5H"], 55 (23). 49 g 1- (2-Butyl-C2H23N 181. 3 181 (34) [M+], 166 (1) [M+- cyclopropyl)-piperidin CH3], 152 (1) [M+-C2H5], 138 (5) (S) [M+-C3H7|, 124 (100) [M+ -C4H9], 110 (3) [M+-C5H,,], 94 (5), 68 (1), 56 (1). °: Aufreinigung nach Methode I.-2: Aufreinigung nach Methode 2.-3: Aufreinigung nach Methode 3.-4: Aufreinigung nach Methode 4.-A: 3mol% Ti (OiPr) 4.-B: 100mol% Ti (OiPr) 4.