G sta-g i_rks -≡_m*e -4 , 5 ; 11 , 12 —

Estradiene , ^" Ve r -f a-tiren zu il rer Herstellung , diese Estradiene en-tlαalteride -A-.r zn imi 1 e 1 sowie deren Verwendung z r Herstel¬ lung -von Arzneimitteln

Die vorliegende Erfindung betrifft 4,5; 11 , 12-Estradiene der allgemeinen Formel I

worxn

W für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe N=-0H oder zwei Wasserstoffato e steht,

R ^{1 l} für ein Wasserstoffato , eine Ci -C- -Alkyl- , Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe , für ein Fluor-, Chlor-, Brom¬ oder Jodatom, für die Gruppierung -CX = CYZ mit X in der Bedeutung von Wasserstoff oder Methyl und Y und Z in der Bedeutung von Wasserstoff oder Ci -C2 -Alkyl oder für die Gruppierung -C≡CV mit V in der Bedeutung eines Wasser¬ stoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms oder eines Ci -C2 -Alkylresτes ,

R ¹⁴ , R ^{! S} und R ^{l δ} für jeweils ein Wasserstoffatom oder R ¹⁴ für ein α-ständiges Wasserstoffatom und R ¹⁵ und R ¹⁶ gemein¬ sam für eine zusatzliche Bindung zwischen den Kohlen-

stoffatomen Ci s und Ci 6 oder R ¹⁶ für ein Wasserstoffatom und R ^{1 Λ} und R ¹⁵ für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen Ci und Ci s stehen,

C-R ² - OR ³

0

oder R 17 E R 17 gemeinsam

feύ-

mit x = 1 oder 2 mit 0 = 0 oder . OH,

^ H

bedeuten, mit

R ¹ und R ³ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms , einer Ci -C ₄ -Alkyl- oder einer Ci -Ct -Alkanoylgruppe ,

R ² in der Bedeutung einer Ci -C3 -Alkylgruppe ,

in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms , der Cyano- gruppe, von COsR oder OR ⁵ , wobei R ⁴ für Ci -C ₄ -Alkyl und R5 für Wasserstoff, Ci -C4 -Alkyl oder Ci -Ct -Alkanoyl ste¬ hen ,

B in der Bedeutung eines Wassersto fatoms , einer Ci -C ₄ - Alkylgruppe, eines Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatoms, einer Hydroxyalkyl- , Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxyalkyl- gruppe mit jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxyteil ,

D in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms , einer Hydroxy-, Ci -C ₄ -Alkoxy- oder Ci -C -Alkanoyloxygruppe ,

n in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3,

m in der Bedeutung 0 , 1 oder 2 ,

p in der Bedeutung 0 oder 1 ,

k in der Bedeutung 0, 1 oder 2 und

R ¹⁸ für ein Wasserstoff tom oder eine Methylgruppe steht.

Für die vorstehend unter R ^{1 !} genannten Ci -C2 -Alkylreste und die Ci -C4 -Alkylgruppe , die unter R ¹ und R ³ vorkommende Ci -C-ι - Alkylgruppe, die für R ² mögliche Ci -C3 -Alkylgruppe , die für R ⁴ und R ⁵ möglichen Ci -C -Alkylgruppen sowie die unter B genannte Ci -C4 -Alkylgruppe kommen jeweils aile unter die entsprechende Definition fallenden möglichen Alkylreste in Betracht, nämlich Methyl, Ethyl , n-Propyl , i-Propyl , n-Butyl , i-Butyl sowie tert.-Butyl. Eine Methylgruppe ist jeweils bevorzug .

Bei den Ci -C -Alkanoylgruppen , die unter R ¹ , R ³ und R ⁵ aufge¬ führt sind, ist an eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe gedacht. In erster Linie handelt es sich, wenn R ¹ , R ³ und/oder R ⁵ eine Alkanoylgruppe bedeutet, um einen Aceτylrest.

Steht für D eine Ci -C -Alkoxygruppe kann dies die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n- , iso- oder tert.-Butoxy- gruppe sein.

Die Ci -C- ₄ -Alkanoyloxygruppe D kann ein For yloxy- , Acetyl- oxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Isobutyryloxyrest sein.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind diejenigen Ver¬ bindungen der allgemeinen Formel I, in welchen

W für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome

R ¹ * für ein Wasserstoffatom, eine Ci -C -Alkylgruppe , insbesondere eine Methylgruppe, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethenyl (Vinyl ) - , oder Ethinylgruppe ,

R ¹⁴ für ein Wasserstoffatom,

R ^{1 s} und R ¹⁶ für jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoff¬ atomen C15 und Ci 6 ,

Ri7- für eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, 1-Butinyl-, 1-Pentinyl- oder 1-Hexinylgrupρe oder einen Acetyloxy-, Propionyl¬ oxy- oder Buτyryloxyrest ,

R ^{17 ß} für eine freie, mit einem Ci -C -Alkylrest veretherte oder mi _t einem Ci -C-i -Alkanoylrest veresterte Hydroxy- σruppe oder für eine Ci -C -Alkanoylgruppe oder R ^{1 Tα} und R ^17ß σe einsam für einen Ring der Teilformel

R ¹⁸ für einen Methylrest oder ein Wasserstoffatom stehen.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die nachstehend genannten Verbindungen:

17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18a-homoesτra-4 , 1 l-dien-3-on

17ß-Hydroxy-17α- ( 1-propinyl) -18a-homoestra-4 , ll-dien-3-on

4' , 5'-Dihydrospiro[ 18a-homoestra-4 , ll-dien-17ß ,2' (3'H)- furan] -3-on

3 ' ,4*-Dihydrospiro[l8a-homoestra-4, 1 l-dien-17ß , 2 ' (5'H)- furan]-3,5'-dion

17- (Acetyloxy) -18a-homo-l9-norpregna-4 , 11-dien-3 , 20-dion

17ß-Hydroxy-1 α- ( 1-propinyl ) -18a-homo-4, 11 , 15-trien-3-on

17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18a-homoestra-4 , 11 , 15-trien-3-on

17ß-Hydroxy-17α- (l-propinyl)estra-4,ll-dien-3-on

17- (Acetyloxy) -19-norpregna-4, ll-dien-3 ,20-dion

17ß-Hydroxy-l 7 a- ( 1-proρinyl ) estra-4 , 11 , 15-trien-3-on

17ß-Hydroxy-17c:- (1-proρinyl) -18a-homoestra-4 ,11, 15-trien-3-on

17ß-Hydroxy-ll-methyl-17α-(l-propinyl)-l8a-homoestra-4 ,11- dien-3-on

17ß-Hydroxy-ll-methyl-17α- ( 1-propinyl )-18a-homoestra-4 , 11,15* trien-3-on

ll-Ethinyl-17ß-hydroxy-1 α- (1-propinyl) -18a-homoestra-4 ,11- dien-3-on

ll-Ethenyl-1 ß-hydroxy-1 α- (1-propinyl) -l8a-homoestra-4 , 11- dien-3-on

ll-Ethenyl-17ß-hydroxy-17α- ( 1-propinyl) -18a-homoestra-4 , 11 , 15-trien-3-on

ll-Chlor-17ß-hydroxy-1 α- ( 1-propinyl) -18a-homoestra-4 ,11- dien-3-on

1l-Chlor-17ß-hydroxy-17α- ( 1-propinyl)-18a-homoestra-4 ,11,15- trien-3-on

17- (Acetyloxy) -ll-chlor-19-norpregna-4, 11-dien-3 , 20-dion

17α- ( 1-Propinyl ) -18a-homoestra-4 , 11-dien-17ß-ol

17α- ( 1-propinyl) -18a-homoestra-4 , 11 , 15-τrien-17ß-ol

11-Methyl-17α- ( 1-proρinyl ) -18a-homoesτra- , ll-dien-17ß-ol

4 , 5 ; 9 , 10 ; 11 , 12-Estratriene , die gegenüber den erfindungsge- mäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in jedem Fall also eine zusätzliche 9 , 1O-Doppelbindung aufweisen, sind u.a. bereits in dem US-Patent 3,257,278 beschrieben worden.

Die bekannten Verbindungen weisen relativ hohe Bindungsaffi¬ nität zum Gestagenrezeptor bei gleichzeitiger mäßiger Bindung an den Androgenrezeptor auf.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allge¬ meinen Formel I überraschenderweise ebenfalls sehr stark an den Gestagenrezeptor binden, teilweise bei äußerst geringer Affinität zum Androgenrezeptor.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit Östrogen(en) in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontra- zepτionspräparaten soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.

Die gestagenen und östrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt .

Als Ostrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol , 14α , 17α-Ethano-l ,3,5(10) -estratrien-3 , 17ß- diol (WO 88/01275) , 14α , 17α-Ethano-1 , 3 , 5 ( 10) -estratrien- 3 , 16α , 17ß-triol (WO 91/08219) in Betracht ^' .

Das Östrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylösτradiol entspricht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Subsτitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbin-

d _ü ngen besonders gut geeignet zur Behandlung praemenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen, Wasserreten _t ion und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung praemenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis

20 mg.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem m ₃ .n G _. *β, _. n,- w _.r iri---*.* _. τ ^| *- ^, -'f ^j -i ^j -» oσe°?-ebenenfalls in Kombination mit einem

Östrogen, mi _t den m der Galenik gebrauchlichen Trager- subs _t anzen, Verd _ü nnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmacks- korrigentien usw. verarbeitet und in die gew nschte Applika ^¬ tionsform überführt.

Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Losungen infrage.

Für d _i e paren _t erale Applikation sind insbesondere olige Lösungen, wie zum Beispiel Losungen in Sesamol , Rizinusöl und Baumwollsamenol geeignet. Zur Erhöhung der Loslichkeit können Losungsverm _it tler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.

Zur Behandlung gyn _ä kologischer Störungen und zur Subs ^tit u- _t ions _t nerapxε k _ö nnen cie neuen Verbindungen vorteilha er ^¬ we _i se auch mi _tt els eines transdermalen Systems appliz er ^t werden

Schl _i eßlich k _ö nnen die neuen Verbindungen auch als ges _t agene Komponen _t e m αen neuerdings bekannt gewordenen Zusammense _t zungen f _ü r die weibliche Fer litatskontrolle ^, d _i e s _i ch durch die zusätzliche Verwendung eines kompetit ven Proges _t eronan _t agoms _t en auszeichnen, zum Einsatz kommen ⁽ H B Croxa _tt o und A M Salvatierra in Female Conxracept σn an ^d Male Fer _ti li _t v Regulation ec by Runnebaum , Rabe &. Kiesel -

Vol. 2 Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, Sei ^t e 245.

Die Dosierung lieg ^t im bereits angegebenen Bereich, die

Formulierung kann wie bei konventionellen OC-Präpara ^t en erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen, kompeti ^t iven Progel _t eronanτagonis _t en kann dabei auch sequentiell vorge ^¬ nommen werden.

Die neuen Es _t radiene der allgemeinen Formel I werden erfin ^¬ dungsgemäß herges _t ellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II

. , . - _o i, ' _R i5' R-' ' , R ^{, 7} ° ' , R ^{! 7 ß '} und ^{18 '} dieselbe worin K . •"• . **

■ _D ι ι _DH i5 Riδ Π_ RI - B _{und R} ιs _in For-

Bedeuτung wie R , K , - ^* mel I angegeben haben und R> ⁷ ° ^' und R ^{17 e '} gemeinsam auch ein Sauers _t offa _t om und K eine Ketoschutzgruppe bedeuten ^, durch Säurebehandlung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsm ^itt el in das £"-3-Keτos _; > _y sτem überführt, gegebenen lls eine R ^{I 7 c '} - oder R ^{17 E} ' -Gruppe modifiziert oder eine eventuell noch vor¬ handene 17-Ketogruppe (Ri ^7c ' und R ^17ß gemeinsam - 0) durch nucleoohile Addi _t ion des Substituenten R- ^< oder eines reak _t iven Vorläufers von R> ⁷ ' , gegebenenfalls Hydrieren einer un _g esä _tt ig _t en Ci ₇ -Seitenkette in eine Verbindung der allge-

meinen Formel I mit der letztlich gewünschten Bedeutung von R ^17α und R ^17ß überführt und diese gegebenenfalls mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei einer Temperatur zwischen - 20" und + 40° C in 3-Stellung der Hydroxyiminogruppe > ^OH ( s-> bedeutet syn- oder antiständiges OH) oder gegebenenfalls das 3-Thioketal, vorzugsweise das 3-(1 ' , 3' -Ethylendithio) -Ketal , hergestellt und dieses reduktiv zur Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X für zwei Wasserstoffato e steht, gespalten wird.

Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind gemäß nachstehender Syntheseroute zugänglich (Schema I) :

Ä B

3

Gemäß Schema I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel A (Rech. Trav. Chem. Pays-Bas 101_, 331 (1988) ; WO 91/18917) , in der R ¹⁸ ' für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht und K eine Ketalschutzgruppe wie beispielsweise die Ethylen- dioxy- oder die 2, 2-Dimethylpropylen-l , 3-dioxygruppe bedeu¬ ten, nach literaturbekannten Verfahren, z.B. wie in J. Org . Chem. 1989, 54., 2886 und WO 91/18917 beschrieben, in eine Verbindung der allgemeinen Formel B, in welcher L für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe Cn F ₂ n + I SO20- (n= 1,2,3,4) steht, überführt. K kann auch eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei die Hydroxygruppe dann beispielsweise als Methoxy ethyl- , Methoxyethyl- , Tetra- hydropyranyl- oder Silylether geschützt ist. Durch Abspaltung der Schutzgruppe und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur Ketogruppe.

Die Verbindung der allgemeinen Formel B kann dann in Gegen¬ wart eines Übergangsmetallkatalysators mit Alkyl-, Cyclo- alkyl- oder Alkenylstannannen oder entsprechenden Organobor- verbindungen ganz analog wie in der internationalen Patent¬ anmeldung WO 91/18917 beschrieben (dort zur Einführung eines substituierten Arylrestes in 11-Poεition) gekuppelt werden, wobei der Rest R ^{1 : '} unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel C etabliert wird (P. J. Stang, M. Hanack , L. R. Subramanian, Synthesis (1982) , S. 85; W. J. Scott, G. T. Crisp, J. K. Stille, J. A . Chem. Soc. 106 , 4630 (1984) ; W. J. Scott, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 108 , 3033 (1986)) . Für L in der Verbindung der allgemeinen Formel B steht vorzugsweise die Trifluormethylsulfonyloxy- oder die Nona luorbutylsulfonyloxygruppe . Als Übergangsmetallkatalysa¬ _t or zur Kupplung dient vorzugsweise Palladiumtetrakistriphe- nylphoshin; genausogut könnte aber Nickeltetrakistriphenyl- phosphin oder ähnliche Übergangsmetallkatalysatoren verwendet werden. Alternativ zu den Übergangsmetall-katalysierten Kupp-

lungen kann die Einführung der Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppen auch durch Umsetzung einer Verbindung der all ^¬ gemeinen Formel B mit entsprechenden Cupraten erfolgen (J. E. McMurry, W. J. Scott, Tet . Lett . 2Λ , 4313 (1980) ; J. E. McMurry, S. Mohanrai , Tet. Lett. 24, 2723 (1983)) . Verbindun ^¬ gen, in denen R ¹ * ' für eine Gruppe des Types C≡CV steht, können zum Beispiel aus den 11-Acetylverbindungen erzeugt werden. Hierzu werden die 11-Acetylverbindungen in die entsprechenden Enolphosphorverbindungen oder die Enol- trifluormethansulfonylverbindungen überführt, aus denen dann durch Eliminierung mit Hilfe starker Basen (zum Beispiel Diisopropylamid) die Dreifachbindung erzeugt wird (B. E. Marron, K. C. Nicolaou, Synthesis (1989) , 537; E. Negishi, A. D. King, W. L. Klima, J. Org . Chem. 45., 2526 (1980) ; P. J. Stang, M. G. Mangun, D. P. Fox, P. Haak , J. Am. Chem. Soc. 96 4562 (1974)) . Eine etwaige Variation des Restes V kann durch Deprotonierung des terminalen Acetylenes (zum Beispiel mit Butyllithium oder Natriumamid) und Reaktion der gebilde ^¬ ten metallorganischen Verbindung mit Alkylhalogeniden oder durch Halogenierung (siehe zum Beispiel H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. ^_ , 720 ( 1984) ) erfolgen.

Verbindungen _, in denen R ^{1 l} gleich Wasserstoff ist, können ebenfalls aus einer Verbindung der allgemeinen Formel B durch Umse _t zung mi _t Trialkylzinnhydriden (vorzugsweise Tributyl- zinnhydrid) oder mit anderen Reduktionsmitteln (zum Beispiel Ammoniumformiaten) in Gegenwart von Übergangsmetall ^¬ katal _y sa _t oren dargestellt werden (S. Cacchi , E. Morera, G. Or _t ar _, Te _t . Lett. 2_5, 4821 (1984) ; J. Tsuji, T. Ya akawa. Tet. Le _tt . (1979) , S. 613; J. R. Weir, B. A. Patel , R. F. Heck _, J. Org. Chem. 45_, 4926 (1980) . Zur Einführung eines Wassers _t offa _t oms als R ¹ ' ist aber auch die Reduktion einer Enolphosphorverbindung unter Birchbedingungen oder die U set-

zung eines Tosylhydrazones in einer Shapiro- oder Bamford- Stevens-Reaktion möglich (R. H. Shapiro, Tet. Lett. (1968) , S. 345; W. R. Bamford, T. S. Stevens, J. Chem. Soc. (1952) , S. 4735) .

Die Darstellung von Verbindungen, in denen R ¹¹ für ein Halcenatora steht, können zum Beispiel durch Umsetzung der in der bereits erwähnten Shapiro-Reaktion intermediär gebildeten 11-Lithiumverbindung direkt mit dem entsprechenden Halogen oder mit Reagenzien wie N-Brom- , N-Chlor- oder N-Jod- succinimid dargestellt werden. Alternativ hierzu ist es auch möglich, die Verbindungen der Formel B, in denen L für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe , vorzugsweise Trifluormethyl- sulfonyloxygruppe, steht, zunächst mit Hexabutyldizinn oder Hexamethyldizinn in die entsprechenden Vinylzinnverbindungen

r\

zu überführen und diese dann direkt mit Halogenen (I2 ) oder aber mit z.B. N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, Xenondifluorid oder Cäsiumfluoroxysulfat (CsSOiF) reagieren zu lassen oder aber durch Austausch des Stannylrestes mit Alkyllithium, z.B. mit Methyl- oder Buτyllithium, wiederum zu den 11-Liτhium- verbindungen zu gelangen, die dann wie oben beschrieben, in die 11-Halogenverbindungen überführt werden.

Nach Etablierung des Restes R ¹¹ kann die Ketoschutzgruppe in 17-Position mit einer schwachen Säure (Essigsäure, Oxalsäure) selektiv gespalten werden.

Die nächsten Schritte beinhalten dann ggf. Funktionalisierun ^¬ gen im D-Ring. Die Einführung einer 15 , 16-Doppelbindung (R ^{15 '} und R ¹⁶ _' bilden eine gemeinsame zusätzliche Bindung) erfolgt zum Beispiel durch eine modifizierte Saegusa-Oxidation (I. Minami, K. Takahashi , I. Shimizu, T. Kimura, J. Tsuji, Tetra ^¬ hedron 42. (1986) , S. 2971; EP-A 0 299 913) der entsprechenden Enolverbindungen des 17-Ketons.

Gegebenenfalls kann die Doppelbindung nach Position 14 isome- risiert werden. Hierzu behandelt man die 15,16-en Verbin ^¬ dungen zum Beispiel mit Kieselgel/Triethylamin (S. Scholz et al. Lieb. Ann. Chem. 1989, S. 151) .

Nach erfolgter D-Ringmodifikation gelten die weiteren Schritte zunächst der Einführung der Reste R ¹⁷ ' und R ^{17 ß '} am C-17-Atom. Diese Einführung erfolgt analog zu literatur ^¬ bekannten Verfahren (z.B. J. Fried, J. A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Che istry" , van Nostrand Reinhold Company, 1971, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1 - 2) durch nucleophile Addition an das C-17-Atom.

Im Falle eines leicht enolisierbaren 17-Ketons, wie z.B. der 14,15-en Verbindungen, werden Nucleophile unter Zusatz von Cersalzen eingeführt (T. Imamoto, N. Takiyana, K. Nakamura, Y. Sugiura, Tet. Lett. 2_5, 4233 (1984 ^{) )} .

Die Einführung des Subsτituenten C≡C-Y als R ^{17α '} mit den ge ^¬ nannten Bedeutungen für Y erfolgt mit Hilfe der metallierτen Verbindungen, die auch in situ gebildet und mit dem 17-Ke ^t on zur Reaktion gebracht werden können. Die Bildung der etal- lierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der en _t sprechenden Acetylene mit Alkalimetallen, insbesondere Kalium _, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols

oder in Gegenwart von Ammoniak. Das Alkalimetall kann aber auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Verbindungen, in denen Y = Brom oder Iod ist, werden aus den 17-Ethinyl-Verbindungen in bekannter Weise dargestellt (siehe zum Beispiel H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 2J5, 720 (1984) ) .

Die Einführung von 3-Hydroxy-l-propin in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargyl- alkohols (3-Hydroxypropin) , z.B. dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols oder mit entsprechenden, an der Hydroxyfunktion geschützten Derivaten, wie z.B. der Lithiumverbindung des 3- [ (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl ) oxyl ] -1- propin .

Die Hydroxypropyl- und Hydroxypropenyl-Verbindungen können aus den Hydroxypropinyl-Derivaten dargestellt werden. Die Darstellung der Hydroxypropylkette erfolgt z.B. durch Hydrie¬ rung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol , Tetrahydrofuran oder Ethylacetat unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palla- dium.

Die Darstellung von Verbindungen mit Z-konfigurierxer Doppel¬ bindung in der Seitenkette erfolgt durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edel¬ metallkatalysator, z.B. 10 % Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5 % Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei (II ) -Acetat . Die Hydrierung wird nach der Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff abgebrochen.

Verbindungen mit E-konfigurierter Doppelbindung in der Sei¬ tenkette entstehen durch Reduktion der Dreifachbindung z.B.

mit Natrium in flüssigem Ammoniak (K. N. Cambell, L. T. Eby, J. Am. Chem. Soc. 63_ (1941) , S. 21.6) , mit Natriu amid in flüssigem Ammoniak oder mit Lithium in niedermolekularen Aminen (R. A. Benkeser et al . , J. Am. Chem. Soc. 11_ (1955) , S. 3378).

Die Einführung der Hydroxyalkene und Hydroxyalkane kann auch direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten erfolgen (E. J. Corey, R. H. Wollenberg, J. Org Chem. 4_0, 2265 (1975) ; H. P. On, W. Lewis, G. Zweifel Synthesis 1981, S. 999; G. Gohiez, A. Alexakis , J. F Nor ant, Tet. Lett. 1978, S. 3013; P. E. Eaton et al . , J Orσ. Chem. .3_7 , 1947) . Die Einführung homologer Hydroxyalkin- Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen ist in entsprechender Weise möglich.

Produkte in denen R 17 o /R ¹ 7 ß für Yt mit x = 1 oder 2 steht, lassen aus den 17- (3-Hydroxypropyl ) - bzw. 17- (4-Hydroxybutyl ) -Verbindungen durch Oxidation in bekannter Weise, z.B. mit dem Jones-Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat , Pyridiniumchlorochromat , Chromsäure- Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz darstellen.

Produkte in denen R ^{17α '} /R ^{17ß '}

i. Λ

mit x = 1 oder 2 steht, können durch Ringschlußreaktion der entsprechenden (Z) -17α- (3-Hydroxyprop-l-enyl bzw. (-Z)-17α-(4- Hydroxy-l-butenyl-17ß-hydroxy-Verbindungen oder den entspre¬ chend in der Seitenkette gesättigten Verbindungen dargestellt werden. Verbindungen mit einem gesättigten Spiroether können auch durch Hydrierung der ungesättigten Spiroether an Platin¬ oder Palladium-Katalysatoren dargestellt werden.

Die Darstellung von Derivaten, in denen R ¹⁷ ° und R ^17ß gemein¬ sam für

steht, erfolgt ausgehend vom 17-Keton nach literaturbekannten Methoden (z.B. EP-A-04443951 , 1991; und EP-A-0152429 , 1989) .

Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt aus dem 17- Keton entweder direkt durch Addition von Acetonitril oder durch Spaltung des Spiroepoxides mit HCN gemäß K. Ponsold et al. , Z. Chem. 18 (1978) , 259 - 260.

Die Einführung einer Hydroxyprogesteronkette (R ^{17 ß '} =Acetyl , Ri ⁷ <- ' =Hydroxy) oder die Synthese der entsprechenden Komologen 17ß-Alkanoyl-/l7α-Hydroxyverbindungen erfolgt nach literatur¬ bekannten Verfahren. Besonders hervorzuheben ist hierbei der Weg über eine 17ß-Cyano-17α-hydroxyverb . (Cyanhydrinmeτhode ; siehe u.a. DE 3 931 064 AI (1989) ; DDR-Pat . 147669 (1981) ; DE 2 110 140 (1971) ; Jap. Paτ . Nr. 57062296-300 (1982) ; J. C. Gase und L. Nedelec, Tet. Lett. 1971, S. 2005; J. . M. Batist, N. C. M. E. Barendse, A. F. Marx, Steroids 1990, S. 109) .

u

Hierbei wird das 17-Keton zum Beispiel mit Acetoncyanhydrin in geeigneten Lösungsmittelsystemen, z.B. Ethanol oder Metha¬ nol und Dichlormethan bei einem geeigneten (zumeist leicht basischen) pH-Wert (wird durch Zugabe von KCN oder NaCN bzw. KOH nach NaOH eingestellt) umgesetzt. Unter diesen Reaktions¬ bedingungen kann ein Auskristallisieren der 17ß-Cyanoverbin- dung erreicht werden. Die 17α-Hydroxyfunktion wird dann geschützt und anschließend läßt man die Cyanogruppe z.B. mit Alkyllithiu (Methylliτhium) oder Alkylmagnesiumhalogeniden reagieren, um dann nach saurer Spaltung zur 17α-Hydroxy-17ß- alkanoyl-Verbindung zu gelangen. Ausgehend von den 17α- Hydroxy-17ß-alkanoyl-Verbindungen können dann in bekannter Weise die 17α-Alkanoyloxy-Derivate erhalten werden.

Die Einführung der Hydroxyprogesteronkette kann aber auch nach anderen literaturbekannten Verfahren erreicht- werden. Aus diesen Methoden soll die Überführung von 17α-Ethinyl-17ß- nitrooxy-Verbindungen in 17α-Hydroxy-20-oxopregnane besonders hervorgehoben werden (siehe H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Chem. Ber. 111 , 3086 (1978) .

Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II (Verbin¬ dungen der Formeln D, E und F) , worin die Substiτuenten R ¹ * ^■ ' , R ¹⁴ ' , R ^{15 '} , R ^{16 '} , R ¹⁷ " ^' , R ^{17ß '} und R ^{18 '} die bereits angege¬ bene Bedeutung haben, gehören ebenfalls zum Gegenstand vor¬ liegender Erfindung.

Nach Einführung aller Reste werden noch vorhandene Schuτz- gruppen nach Standardverfahren abgespalten.

Die Freisetzung der 3-Keτofunktion unter Ausbildung der 4(5)- Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 3-Ketal in

einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung kata- lytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwe elsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsul- fonsäure , oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0 bis 100° C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorge¬ nommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analyti¬ schen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchroma¬ tographie entnommener Proben, verfolgt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X gleich Sauerstoff können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrocholorid in Gegenwart von tert. Aminen bei Temperaturen zwischen - 20 und + 40° C in die Oxi e überführt werden (allgemeine Formel I mit X in der Bedeutung von N OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann) .

Die Entfernung der 3-Oxogruppe zu einem Endprodukt der allge¬ meinen Formel I mit X in der Bedeutung von zwei Wassersτoff- atomen kann beispielsweise nach der in DE-A-28 05 490 angege¬ benen Vorschrift durch reduktive Spaltung des Thioketals erfolgen .

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiele:

Generelle Anmerkungen:

I) Alle Versuche werden unter Schutzgasatmosphäre (Argon) durchgeführt.

-Q) Falls nicht anders angegeben, erfolgt die Aufarbeitung der Experimente wie folgt: Die Reaktionslösung wird entweder auf gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung (A), gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (B) oder gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (C) gegossen. Anschließend wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden entweder mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (D) oder gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (E) sowie mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung (F) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird filtriert und im Vakuum eingeengt.

ID.) Falls nicht anders angegeben, werden die erhaltenen Rohprodukte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan Ethylacetat gereinigt.

Beispiel 1

17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18a-homoestra-4,l l-dien-3-on

a)

3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-ll-[[(trifluormethyl )sulfonyl]oxy]-18a-homoestra- 5,11-dien

Aus 27 ml Diisopropylamin und 120 ml n-Butyllithium (1,6 molare Lösung in Hexan) in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei -30°C Lithiumdiisopropylamid dargestellt. Anschließend addiert man eine Lösung von 25 g 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]- 18a-homoestr-5-en-l l-on in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt bei 0°C eine Stunde nachrühren. Danach wird eine Lösung von 34,5 σ N-Phenyl-bistrifluormethansulforiimid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran addier _t . Man läßt weitere 30 Minuten nachrühren und gießt dann die Reaktionsmischung auf 500 ml gesättigte Natriurnhydrogencarbonatlösung. Es wird 30 Minuten gerührt und anschließend wäßrig (D,F) aufgearbeitet. Man erhält nach Aufreinigung 25,1 g la).

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,96 ppm sbr (1H, H-12); 5,59 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-3,98 m (8H, Ketal); 1,01 1 (J= 7 Hz, 3H, Methyl)

b) 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,ll-dien

Zu einer Mischung aus 17 g der unter la) hergestellten Verbindung, 42 ml Triethylamin, 457 mg Palladium(II)acetat und 1,01 g Triphenylphosphin in 135 ml N,N-Dimethylformamid werden 7,6 ml Ameisensäure addiert. Man rührt 1,5 Stunden bei 60°C und arbeitet dann wäßrig (AJF) auf. Man erhält nach Aufreinigung 11,09 g lb). -NMR (CDCI3): δ= 5,86 ppm m (2H, H-ll, H-12); 5,54 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,88-4,00 m (8H, Ketal); 0,99 t (J= 7 Hz, 3H, Methyl)

c) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,ll-dien-17-on

40 g Kieselgel werden in 100 ml Dichlormethan suspendiert und mit 4 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung versetzt. Zu dieser Suspension werden 11,09 g der unter lb) hergestellten Substanz, gelöst in 60 ml Dichlormethan addiert. Man läßt 7 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und filtriert danach die Reaktionsmischung über Celite. Man engt im Vakuum ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Kristallisation aus Diisopropylether. Man erhält 6,9 g lc) als weiße Kristalle.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,15 ppm dd (J=10, 2 Hz, 1H, H-12); 5,80 dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-l l); 5,57 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 2,47 dd (J=16, 9 Hz, 1H, H-16); 0,86 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

d) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-ethinyl-18a-homoestra-5,l l-dien-17ß-ol

80 ml absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0°C über 30 Minuten mit Ethingas gesättigt. Anschließend addiert man 20 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und läßt 30 Minuten bei 0°C nachrühren. Danach wird eine Lösung von 1,2 g der unter lc) hergestellten Verbindung in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran addiert. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und arbeitet dann wäßrig (C,F) auf. Man erhält nach Aufreinigung 1,08 g ld).

1H-NMR (CDCI ₃ ): δ- 5,99 ppm dd (J=10, 1.5 Hz, 1H, H-12); 5,88 dbr (J=10 Hz, 1H, H-l l); 5,53 dbr (J=5 Hz, 1H, H-6); 2,54 s (1H, Ethin); 1,00 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

e) 17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-18a-homoestra-4,ll-dien-3-on

Eine Lösung von 1,08 g der unter ld) hergestellten Substanz in 25 ml Aceton wird mit 4 ml 4 normaler Salzsäure eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wäßrige

Aufarbeitung (B/F) und Umkristallisation des Rohproduktes aus Diisopropylether ergibt

850 mg le).

Fp.= 192°C, [α] ²⁰ _D = +38,0° (CHC1 ₃ ; c= 0,52)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,05 ppm dd (-=10, 2 Hz, IH, H-12); 5,88 sbr (IH, H-4); 5,85 dd

(J=10, 1.5 Hz, IH, H-ll); 2,51 s (IH, Ethin); 1,021 (J=7 Hz, 3H, Methyl)

Beispiel 2

17 ß-Hydroxy- 17α-( 1 -propinyl)- 18 a-homoestra-4, 11 -dien-3-on

a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra- 5,ll-dien-17ß-ol

Analog zu Beispiel ld) werden 1,3 g der unter lc) hergestellten Substanz mit 24 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,31 g 2a). Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,95 dd (J= 10, 1.5 Hz, IH, H-12); 5,82 dbr (J=10 Hz, IH, H-ll); 5,53 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,84 s (3H, Propin); 0,99 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

b) 17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4,ll-dien-3-on

Analog zu Beispiel le) werden 1,31 g der unter 2a) hergestellten Substanz mit 4,5 ml 4 normaler Salzsäure in 30 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus

Diisopropylether 1,04 g 2b) als weiße Kristalle.

Fp.= 179,4°C; [α] ⁰ _D =+49,7° (CHC1 ₃ ; c=0,515)

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,00 ppm dd (J=10, 2 Hz, IH, H-12); 5,89 sbr (IH, H-4); 5,79 dd

(J=10, 1.5 Hz, IH, H-ll); 1,83 s (3H, Propin); 1,01 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

Beispiel 3

17ß-Hvdroxy-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4,ll,15-trie n-3-on

a) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17-[(trimethylsilyl)oxy]-18a-hom oestra-5,ll,16-trien

Aus 6,65 ml Diisopropylamin und 30 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -30°C Lithiumdiisopropylamid hergestellt Anschließend wird eine Lösung von 6 g der unter lc) hergestellten Substanz in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man läßt eine Stunde bei -30°C nachrühren und addiert dann 8,4 ml Trimethylsilylchlorid. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und wäßrig (B,F) aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt (7,3 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

b) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,ll,15-trien-17-o n

Zu einer Lösung von 7,3 g der unter 3a) hergestellten Substanz in in 150 ml Acetonitril werden 4,5 g Palladium(II)acetat addiert. Man läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert danach über Celite und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Diisopropylether gereinigt. Man erhält 4,43 g 3b) als weiße Kristalle.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,53 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 6,34 dd (J=10, 2 Hz, IH, H-12); 6,06 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,77 dd (J=10, 1.5 Hz, IH, H-ll); 5,58 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 0,85 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

c) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra- 5,ll,15-trien-17ß-ol

Analog zu Beispiel 2a) werden 1,3 g der unter 3b) hergestellten Verbindung mit 25 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und Propingas in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,40 g 3c) als weißen Schaum.

*H-NMR (CDC1 ₃ : δ= 6,12 ppm dbr (J=10 Hz, IH, H-12); 5,96 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,75 dbr (J=10 Hz, IH, H-l l); 5,69 dd (J=6. 3 Hz, IH, H-16); 5,06 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,87 s (3H, Propin); 0,88 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

d) 17ß-Hydroxy-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4,ll,15-trien-3 -on

Analog zu Beispiel le) werden 1,40 g der unter 3c) hergestellten Substanz mit 5 ml 4 normaler Salzsäure in 20 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus

Diisopropylether 1,05 g 3d) als weiße Kristalle.

Fp.= 128,6°C; [α] ²⁰ _D = -129,7° (CHC1 ₃ ; c=0,525)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,16 ppm dd (J=10, 2.5 Hz, IH, H-12); 5,98 dbr (J=6 Hz, IH,

H-15); 5,90 sbr (IH, H-4); 5,72 dd (J=10, 1.5 Hz, IH, H-ll); 5,70 dd (J=6, 3 Hz, IH,

H-16); 1,88 s (3H, Propin); 0,92 1 (J=7 Hz, 3H, Methyl)

Beispiel 4

ll-Ethenyl-17ß-hvdroxy-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4 ,ll-dien-3-on

a) 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-ll-ethenyl-18a-homoestr a-5,ll-dien

Eine Lösung von 8 g der unter la) beschriebenen Substanz, 20 ml Tributylvinylzinn, 353 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin und 4,65 g Lithiumchlorid wird in 150 ml Dioxan 1,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man erhält nach wäßriger Aufarbeitung (A,F)und Aufreinigung 5,38 g 4a) als weißen Schaum.

^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,40 ppm dd (J= 17.5, 10 Hz, IH, Vinyl); 5,90 sbr (IH, H-12); 5,59 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 5,18 dd (J=17.5, 2 Hz, IH, Vinyl); 4,84 dd (J=10, 2 Hz, IH, Vinyl); 3,90-4,00 m (8H, Ketal); 1,02 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

b) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l l-ethenyl-18a-homoestra-5,l l-dien-17-on

Analog zu Beispiel lc) werden 5,38 g der unter 4a) beschriebenen Substanz mit 18 g

Kieselgel und 1,95 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung in 75 ml Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 3,59 g 4b) als weiße

Kristalle.

^X H-NMR (CDCI ₃ ): δ-= 6,28 dd (J=17.5, 10 Hz, IH, Vinyl); 6,26 sbr (IH, H-12); 5,63 dbr

(J=5 Hz, IH, H-6); 5,25 dd (J=17.5, 2 Hz, IH, Vinyl); 4,87 dd (J=10, 2 Hz, IH, Vinyl);

3,95-4,00 m (4H, Ketal); 0,90 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

c) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-ll-ethenyl-17α-(l-propinyl)-18a -homoestra-5,ll-dien- 17ß-ol

Analog zu Beispiel 2a) wird 1 g der unter 4b) beschriebenen Substanz mit 17,6 ml einer

1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und mit Propin in 120 ml absolutem

Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 890 mg 4c) als weißen

Schaum.

^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,40 ppm dd (J=17.5, 10 Hz, IH, Vinyl); 6,03 sbr (IH, H-12);

5,58 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 5,23 dd (J=17.5, 2 Hz, IH, Vinyl); 4,86 dd (J=10, 2 Hz, IH,

Vinyl); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,82 s (3H, Propin); 1,01 1 (J=7 Hz, 3H, Methyl)

d) 1 l-Ethenyl-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4,l l-dien-3-on

Analog zu Beispiel le) werden 890 mg der unter 4c) hergestellten Substanz mit 3 ml 4 normaler Salzsäure in 15 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus

Diisopropylether 711 mg 4d) als weiße Kristalle.. .

Fp.=125,5°C; [α] ²⁰ _D = +8,l (CHC1 ₃ ; c=0,515)

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,34 ppm dd (J= 17.5, 10 Hz, IH, Vinyl); 6,19 sbr (IH, H-12);

5,87 sbr (IH, H-4); 5,28 dd (J=17.5, 2 Hz, IH, Vinyl); 4,85 dd (J=10, 2 Hz, IH, Vinyl);

1,80 s (3H, Propin); 1,03 t (1=1 Hz, 3H, Methyl)

Beispiel 5

l l-Ethenyl-17ß-hvdroxy-17 -(l-propinyl)-18a-homoestra-4,U,15-trien-3-on

a) 3 ,3-[ 1 ,2-Ethandiylbis (oxy)] - 11 -ethenyl- 17- [(trimethylsily l)oxy] - 18a-homoestra-

5,11,16-trien

Analog zu Beispiel 3a) werden 2 g der unter 4b) dargestellten Substanz mit 1,6 ml Diisopropylamin, 7,8 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 2,1 ml Trimethylsilylchlorid in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (2,4 g) wird ohne Reinigung in die Folgestufe eingesetzt.

b) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-ll-ethenyl-18a-homoestra-5,ll,15 -trien-17-on

Analog zu Beispiel 3b) werden 2,4 g der unter 5a) beschriebenen Substanz mit 1,35 g PaUadium(II)acetat in 50 ml Acetonitril umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,43 g 5b) als weißen Schaum.

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,50 ppm dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 6,47 sbr (IH, H-12); 6,26 dd (J=17.5 10 Hz, IH, Vinyl); 6,08 dd (1=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,64 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 5,28 dd (J=17.5, 2 Hz, IH, Vinyl); 4,87 dd (J=10, 2 Hz, IH, Vinyl); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 0,87 t (1=1 Hz, 3H, Methyl)

c)

3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l l-ethenyl-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-5,l l,15-trien-

17ß-ol

Analog zu Beispiel 2a) werden 1,43 g der unter 5b) beschriebenen Substanz mit 25 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan und Propin in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 1,40 g 5c) als weißen Schaum.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,33 dd (J=17.5, 10 Hz, IH, Vinyl); 6,28 sbr (IH, H-12); 5,92 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,70 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,62 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 5,24 dd (J=17.5, 2 Hz, IH, Vinyl); 4,83 dd (J=10, 2 Hz, IH, Vinyl); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 1,82 s (3H, Propin); 0,87 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

d) ll-Ethenyl-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4,ll ,15-trien-3-on

Analog zu Beispiel le) werden 1,40 g der unter 5c) hergestellten Substanz mit 5 ml 4 normaler Salzsäure in 25 ml Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 995 mg 5d) als weißen Schaum.

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,41 ppm sbr (IH, H-12); 6,29 dd (J=17.5, 10 Hz, IH, Vinyl); 5,94 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,90 sbr (IH, H-4); 5,73 dd (J= 6, 3 Hz, IH, H-16); 5,29 dd (J=17.5, 2 Hz, IH, Vinyl); 4,84 dd (J=10, 2 Hz, IH, Vinyl); 1,83 s (3H, Propin); 0,92 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

Beispiel 6

17ß-Hvdroxy-ll-methyl-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4, ll-dien-3-on

a) 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-ll-methyl-18a-homoestra -5,ll-dien

7,7 g der unter la) beschriebenen Verbindung werden mit 7 ml Tetramethylzinn, 580 mg Palladiumtetra istriphenylphosphin und 4,5 g wasserfreiem Lithiumchlorid in 75 ml Dioxan im Druckgefäß 16 Stunden bei 130°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird wäßrig aufgearbeitet (A JF). Man erhält nach Aufreinigung 4,5 g 6a). ^X H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,60 ppm dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 5,53 sbr (IH, H-12); 3,88-4,00 m (8H, Ketal); 1,88 sbr (3H, 11-Methyl); 0,98 t (J=7 Hz, 3H, 18-Methyl)

b) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l l-methyl-18a-homoestra-5,l l-dien-17-on

Analog zu Beispiel lc) werden 4,5 g der unter a) beschriebenen Verbindung mit 16 g Kieselgel und 1,6 ml gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung in Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 2,9 g 6b). Η-NMR (CDCI3): δ= 5,89 ppm sbr (IH, H-12); 5,62 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,90-4,03 m (4H, Ketal); 1,87 sbr (3H, 11-Methyl); 0,85 t (1=1 Hz, 3H, 18-Methyl)

c) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l l-methyl-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-5,l 1-dien- 17ß-ol

Analog zu Beispiel 2a) werden 650 mg der unter b) beschriebenen Verbindung mit 11 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (700 mg) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

d) 17ß-Hydroxy-l l-methyl-17 -(l-propinyl)-18a-homoestra-4,l l-dien-3-on

Analog zu Beispiel le) werden 700 mg der unter 6c) beschriebenen Verbindung mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 500 mg 6d). [α] ²⁰ _D = -62,9° (CHCI3; c=0,505)

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 5,88 ppm sbr (IH, H-4); 5,85 sbr (IH, H-12); 1,95 sbr (3H, 11-Methyl); 1,84 s (3H, Propin); 1,00 t (J=7 Hz, 3H, 18-Methyl)

2-

Beispiel 7

17ß-Hvdroxy-ll-methyl-17α-(l-propinylV18a-homo-4,ll,15- trien-3-on

a) 3 ,3-[l ,2-Ethandiylbis(oxy)]- 11 -methyl- 17-[(trimethylsilyl)oxy]- 18a-homoestra- 5,11,16-trien

Analog zu Beispiel 3a) wird 1 g der unter 6b) beschriebenen Verbindung mit 1,4 ml Diisopropylamin, 6,5 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie 1,7 ml Trimethylchlorsilan in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (1,2 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

b) 3 ,3-[ 1 ,2-Ethandiylbis(oxy)] - 11 -methyl- 18a-homoestra-5 ,11, 15-trien- 17-on

Analog zu Beispiel 3b) werden 1,2 g der unter 7a) beschriebenen Verbindung mit 700 mg Palladium(II)acetat in 20 ml Acetonitril umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 690 mg 7b).

1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 7,53 ppm dbr (1=6 Hz, IH, H-15); 6,10 sbr (IH, H-12); 6,05 dd (J=6, 3 Hz, IH, H-16); 5,68 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,95-4,05 m (4H, Ketal); 1,86 sbr (3H, 11-Methyl); 0,81 1 (1=1 Hz, 3H, 18-Methyl)

c) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-ll-methyl-17α-(l-propinyl)-18a- homoestra-5,l l,15-trien- 17ß-ol

Analog zu Beispiel 2a) werden 690 mg der unter b) beschriebenen Verbindung mit 12 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (770 mg) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

d) 17ß-Hydroxy- 11-methyl- 17α-( 1 -propinyl)- 18a-homo-4, 11 , 15-trien-3-on

Analog zu Beispiel le) werden 770 mg der unter c) beschriebenen Verbindung mit 4 normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 408 mg 7d). [α] ²⁰ _D = -217° (CHC1 ₃ ; c=0,515)

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,07 sbr (IH, H-12); 5,92 dbr (J=6 Hz, IH, H-15); 5,89 sbr (IH, H-4); 5,71 dd (1=6, 3 Hz, IH, H-16); 1,90 sbr (3H, 11-Methyl); 1,83 s (3H, Propin); 0,88 t (1=1 Hz, 3H, Methyl)

Beispiel 8

ll-Ethinyl-17ß-hvdroxy-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4 ,l l-dien-3-on

a) l-[3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,ll-d ien-ll-yl]ethanon

Ein Gemisch aus 5 g der unter la) beschriebenen Substanz, 4,8 ml (l-Ethoxyvinyl)tributylzinn, 420 mg PaUadiumtetra striphenylphospnin, 5,5 g wasserfreiem Lithiumchlorid und 1,8 ml Pyridin in 90 ml Dioxan wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat und wäscht die- organische Phase mehrmals mit einem Gemisch aus gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung. Anschließend wird mit gesättigter wäßriger

Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Man erhält nach Aufreinigung 4 g 8a).

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,02 ppm sbr (IH, H-12); 5,43 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,95-4,00 m (8H, Ketal); 2,10 s (3H, Acetyl); 1.02 1 (J=7 Hz, 3H, Methyl)

b) 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-ll-ethinyl-18a-homoestr a-5,ll-dien

Zu einer Lösung von 4 g der unter 8a) beschriebenen Verbindung und 5,4 ml

2,6-Di-tertärbutylpyridin in 50 ml Dichlormethan werden bei 0°C 1,9 ml

Trifluormethansulfonsäureanhydrid addiert. Anschließend läßt man zwei Stunden bei

0°C nachrühren und arbeitet dann wäßrig (B ,F) auf. Nach Aufreinigung werden 2,1 g 8b) erhalten.

*H-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,40 ppm d (J=2 Hz, IH, H-12); 5,55 dbr (J=5 Hz, IH, H-6);

3,90-4,00 m (8H, Ketal); 2,30 sbr (IH, Ethinyl); 1,00 t (1=1 Hz, 3H, Methyl)

c) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-l l-ethinyl-18a-homoestra-5,l l-dien-17-on

Analog zu Beispiel lc) werden 2,1 g der unter b) beschriebenen Verbindung mit 7,3 g Kieselgel und 0,73 ml gesättigter- wäßriger Oxalsäurelösung in Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 1,3 g 8c). Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,70 ppm d (1=2 Hz, IH, H-12); 5,59 sbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,95-4,00 m (4H, Ketal); 2,41 sbr (IH, Ethin); 0,90 t (J=7 Hz, 3H, Methyl)

d) 3,3-[l,2-Ethandiylbis(oxy)]-ll-ethinyl-17α-(l-propinyl)-18a -homoestra-5,ll-dien- 17ß-ol

Analog zu 2a) werden 1,3 g der unter c) beschriebenen Verbindung mit 20 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (1,4 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

e) ll-Ethinyl-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4,ll -dien-3-on

Analog zu Beispiel le) werden 1,4 g der unter d) erhaltenen Verbindung mit 4 normaler

Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 745 mg 8e).

[α] ²⁰ _D = -104,6° (CHCI ₃ ; c=0,515)

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,65 ppm d (1=2 Hz, IH, H-12); 5,88 sbr (IH, H-4); 2,88 sbr (IH,

Ethin); 1,82 s (3H, Propin); 1,02 t (1=1 Hz, 3H, Methyl)

Beispiel 9

l l-Chlor-17ß-hvdroxy-17α-(l-propinyl -18a-homoestra-4,l l-dien-3-on

a) [3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,l l-*dien-l l-yl]trimethyl- stannan

Eine Mischung aus 5 g der unter la) beschriebenen Verbindung, 6,3 g Hexamethyldizinn, 700 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin, 960 g wasserfreiem Lithiumchlorid und 2,8 ml Di-tertiärbutylpyridin in 40 ml Dioxan wird 3 Stunden unter

Rückfluß gekocht Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Aufreinigung 3,7 g 9a).

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 5,95 ppm sbr (IH, H-12); 5,52 dbr (J= 5 Hz, IH, H-6); 3,95-4,00 m (8H, Ketal); 0,93 t (J=7 Hz, 3H, Methyl); 0,10 s (9H, Me^Sn)

b) 3,3;17,17-Bis[l,2-ethandiylbis(oxy)]-l 1 -chlor- 18a-homoestra-5,l 1-dien

3,3 g der unter a) beschriebenen Substanz werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Man versetzt mit 7 g N-Chlorsucciitimid und läßt 30 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan und wäscht die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung. Man erhält nach Aufreinigung 2,4 g 9b).

Η-NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,00 ppm sbr (IH, H-12); 5,58 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,90-4,00 m (8H, Ketal); 1,01 1 (J=7 Hz, 3H, Methyl)

c) 1 l-Chlor-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-18a-homoestra-5,l l-dien-17-on

Analog zu Beispiel lc) werden 2,4 g der unter b) beschriebenen Substanz mit gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung und 5 g Kieselgel in Dichlormethan umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropylether 1,3 g 9c). -NMR (CDCI ₃ ): δ= 6,34 sbr (IH, H-12); 5,60 dbr (J=5 Hz, IH, H-6); 3,90-4,00 m (4H, Ketal); 0,891 (1=1 Hz, 3H, Methyl)

d) ll-Chlor-3,3-[l,2-ethandiylbis(oxy)]-17α-(l-propinyl)-18a-h omoestra-5,ll-dien- 17ß-ol

Analog zu Beispiel 2a) werden 1,3 g der unter c) beschriebenen Verbindung mit 22 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan sowie Propingas in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Das erhaltenen Rohprodukt (1,4 g) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

e) ri-Chlor-17ß-hydroxy-17α-(l-propinyl)-18a-homoestra-4,l l-dien-3-on

Analog zu Beispiel le) werden 1,4 g der unter d) beschriebenen Verbindung mit 4

normaler Salzsäure in Aceton umgesetzt. Man erhält nach Aufreinigung 750 mg 9e). [α] ²⁰ _D = -107,6° (CHC1 ₃ ; c=0,525)

Η-NMR (CDC1 ₃ ): δ= 6,30 ppm sbr (IH, H-12); 5,89 sbr (IH, H-4); 1,88 s (3H, Propin); 1,01 (1=1 Hz, 3H, Methyl)