К СТЕРОИДАМ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности, к новому лекарственному средству, эффективному при терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, а также при лечении пациентов, страдающих кашлем, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно- кишечного тракта.

Уровень техники

Проблема терапии хронических воспалительных заболеваний относится к числу наиболее актуальных и социально-значимых вопросов современной медицины. В настоящее время основными препаратами патогенетической терапии хронических воспалительных заболеваний являются кортикостероиды преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон, бетаметазон и другие [Am J Respir Crit Care Med. 2017 Aug 15;196(4):414-424]. Глюкокортикостероиды (ГКС) являются наиболее эффективнымы средствами лечения бронхиальной астмы, хронического гломерулонефрита, интерстициального нефрита, ревматоидного артрита, в меньшей степени применяются при лечении хронического обструктивного бронхита, аутоиммунного панкреатита, язвенного некротического колита. Их лечебное действие вызвано мощным противовоспалительным эффектом, который связан с ингибирующим действием на клетки воспаления и продуцируемые ими медиаторы, и включает ингибирование продукции цитокинов (интерлейкинов) и провоспалительных медиаторов и их взаимодействия с клетками-мишенями [Mediators Inflamm. 1998;7(4):229-37].

Важно отметить, что в процессе длительной терапии у значительной части больных отмечается снижение чувствительности к кортикостероидным препаратам, т.е. развитие резистентности к стероидам. Низкая чувствительность к стероидной терапии проявляется в отсутствии выраженного терапевтического действия, что требует увеличения дозы кортикостероидных препаратов. Однако, у стероидрезистентных пациентов увеличение дозировки стероидных препаратов лишь на короткое время обеспечивает повышение противовоспалительного и терапевтического действия. Кроме возникновения резистентности в процессе длительной терапии кортикостероидными препаратами, в клинической практике встречаются стероидрезистентные формы заболевания, что значительно затрудняет выбор препаратов для патогенетической терапии и представляет основную проблему в лечении данных пациентов [Curr Allergy Asthma Rep. 2002 Mar;2(2): 144-50].

Стероидная резистентность встречается при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку и болезни кишечника [Arthritis Res Ther. 2016 Jun 14; 18(1): 139, Clin Rheumatol. 2016 May;35(5): 1367-75]. Стероидная резистентность, как правило, имеет локальный характер, т.е. наблюдается в зоне хронического воспаления. В качестве основных возможных механизмов развития стероидной резистентности выделяют нарушение транслокации комплексов "гормон-рецептор" из цитоплазмы в ядро, избыточную продукцию "воспалительных" цитокинов (в частности ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ- 13), повышенную экспрессию в клетках аномальных b- рецепторных молекул, связывание комплекса "гормон-рецептор" с факторами транскрипции (например, с АР-1), фосфорилирование стероидных рецепторов, вызываемое р38 митоген-активируемой протеинкиназой (р38 МАПК), снижение активности деацетилазы гистонов [J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 May 31; 120(2- 3):76-85.].

Известным способом повышения терапевтической эффективности проводимой терапии является совместное применение стероидных и цитостатических препаратов у больных аутоиммунными заболеваниями [Kotter I., Duck И., Saal J. et al. Therapy of Behcet's disease // Ger. J. Ophthalmol. - 1996. - Vol.5, N°2. - p.92-97.]. Однако такая комплексная терапия вызывает усиление имеющихся побочных эффектов (нефротоксических, гепатотоксических и гематотоксических), что обусловлено тем, что обе группы препаратов (и кортикостероиды и цитостатики) обладают выраженными побочными эффектами. При совместном назначении таких препаратов общие побочные эффекты многократно возрастают. Иногда может наблюдаться потенцирование побочных эффектов вплоть до развития токсических кризов. Таким образом, в клинической практике существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных преодолевать стероидную резистентность.

Астма и другие хронические обструктивные заболевания легких входят в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности в структуре заболеваемости и занимают четвертое место среди причин смерти [Clin Chest Med. 2014 Mar;35(l):7-16., Eur Respir J. 2001 May;17(5):982-94.]. Ежедневное введение ингаляционных глюкокортикостероидов остается золотым стандартом терапии при астме, и такая терапия является эффективной для большинства пациентов. Однако у некоторых пациентов в тяжелой степени заболевания необходимо использование пероральных форм глюкокортикостероидов. Тем не менее, часть пациентов остается нечувствительной к терапии, несмотря на использование высоких доз пероральных глюкокортикостероидов [Lancet. 2010. V. 376. Р. 814-825]. Эти нечувствительные к стероидам пациенты как правило не имеют признаков эозинофильного воспаления [Froidure Eur Respir J 2016; 47: 304- 319]. Пациенты с не эозинофильным фенотипом астмы существенно хуже отвечают на терапию ингаляционными кортикостероидами, чем пациенты с эозинофильным фенотипом астмы; данное отличие было подтверждено в клиническом исследовании [Thorax. 2007 Dec; 62(12): 1043-1049] и позволило авторам выделить не эозинофильную астму в отдельный фенотип заболевания, характеризующийся стероидрезистентностью. [Am J Respir Crit Care Med. 2009. V. 180. P. 388-395]. Важно отметить, что расходы на терапию стероидрезистентной астмы составляют примерно 50% от общих расходов здравоохранения на терапию астмы [Сшт Drug Targets. 2010 Aug;l 1(8):957-70].

Накопленные клинические данные указывают на то, что продукция интерферона гамма (IFN-g) и интерлейкина 17А (IL-17A) клетками крови пациентов-астматиков может являться предиктором стероидрезистентности. В работе [J Allergy Clin Immunol. 2015 Sep;136(3):628-637.e4] авторы исследовали предсказательную силу уровней IFN-g, IL-17A для определения стероидрезистентности. В ходе исследования было показано, что уровни IFN-g, IL-17A и IFN-y+IL- 17A отрицательно коррелировали с величиной ответа на глюкокортикоидную терапию (преднизолон 40 мг в течение 2 недель). Кроме того, периферические мононуклеарные клетки крови пациентов со стероидрезистентной астмой продуцируют значительно большее количество IFN- g и IL-17A, чем клетки крови пациентов со стероидчувствительной астмой [J Allergy Clin Immunol. 2015 Sep;136(3):628-637.e4] Дополнительное подтверждение роли IFN-g в развитии стероидрезистентной астмы было получено в модели астмы у мышей, индуцированной введением OVA-специфических клеток, продуцирующих либо Thl цитокины (ИЛ-2, ИЛ- 12, IFN-g), либо Th2 цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ- 13). В первом случае у животных наблюдалось развитие гиперреактивности легких, резистентной к кортикостероидам. В то же время, в Th2 модели проявлялось эозинофильное воспаление, которое хорошо отвечало на терапию кортикостероидами [J Immunol. 2009 Apr 15; 182(8): 5107- 15].

Решение проблемы стероидной резистентности является одной из ключевых задач в терапии воспалительных заболеваний кишечника [Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Dec;305(l l):G763-85] Развитие хронического воспаления в тканях желудочно-кишечного тракта приводит к притоку интерферон гамма продуцирующих клеток (преимущественно макрофагов, Т- клеток и NK-клеток) [Cytokine. 2010 Apr;50(l): l-14; J Immunol. 1996 Aug 1; 157(3): 1261-70]. Клинические данные подтверждают отрицательную корреляцию уровней IFN-g с величиной ответа на глюкокортикоидную терапию. Важно при этом отметить, что применение антител к IFN-gP не позволяет полностью восстановить ответ на терапию у стероид резистентных пациентов [Gut. 2006 Aug;55(8): 1131-7; Inflamm Bowel Dis. 2010 Feb;16(2):233-42], что указывает на сложный и многофакторный патогенез стероидной резистентности в воспалительных заболеваниях кишечника. Так в частности, была показана, вовлеченность Thl и Thl 7 клеток, продуцирующих избыточные количества цитокина IL-17B развитие стероидной резистентности и аберрантный сингалинг гамма интерферона [Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Dec;305(l l):G763-85]

Таким образом, на основании литературных данных можно заключить, что в клинической практике существует выраженная потребность в лекарственных препаратах, способных преодолевать стероидную резистентность. Преодоление стероидной резистентности имеет важное значение в терапии хронических обструктивных заболеваний легких, и в особенности, в терапии не эозинофильной (стероидрезистентной) астмы а так же воспалительных заболеваний кишечника.

Другой группой состояний, нуждающихся в разработке новой терапии, являются заболевания, ассоциированные с нарушениями сигналинга IFN-g. К данной группе заболеваний относится в частности синдром кашлевой гиперчувствительности, который как правило формируется на фоне инфекций верхних отделов дыхательных путей [Allergy Asthma Immunol Res. 2017 Sep; 9(5): 394-402; Rev Alerg Mex. 2019 Apr-Jun;66(2):217-231] Иммунный ответ на инфекцию дыхательных путей приводит к притоку Т-лимфоцитами и аберрантной продукции IFN-g. Поскольку избыточная продукция IFN-g асссоциированна с развитием хронического кашля и синдрома кашлевой гиперчувствительности D J Clin Pharm Ther. 2011 Jun;36(3):416-8D, подавление аберрантного сигналинга интерферона гамма будет эффективно подавлять синдром кашлевой гиперчувствительности, развивающийся на фоне инфекций верхних отделов дыхательных путей.

Нарушение сигналинга IFN-g характерно для ряда аутоимунных заболеваний таких как синдром Шегрена (системное аутоиммунное поражение соединительной ткани) [Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 23; 109(43): 17609-14]. системной красной волчанки, дерматомиозит и системного склероза [Discov Med. 2013 Sep; 16(87): 123-131]. Данное изобретение направлено на решение вышеуказанных задач.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка нового лекарственного средства, эффективного для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, а также при лечении пациентов, страдающих кашлем, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно- кишечного тракта. Техническим результатом настоящего изобретения является увеличение эффективности применения базисной терапии кортикостероидами у пациентов со стероидной резистентностью.

Указанный технический результат достигается путем применения соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пипериди� �-2,6-диона:

или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пипериди� �-2,6-дион известно и описано в заявке на изобретение WO 2014/168522.

Одним из вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1 -(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин -2, 6-д иона

для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма. Причем заболевание, ассоциированное с аберрантным сигналингом интерферона гамма, представляет собой синдром Шегрена, дерматомиозит, системную красную волчанку или системный склероз.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для снижения или устранения возникновения резистентности к стероидной терапии.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения 1 -(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин -2, 6-д иона для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью. Причем расстройство представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезни желудочно-кишечного тракта и кашель.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1 -(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин -2,6-диона формулы

или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма. Причем заболевание, ассоциированное с аберрантным сигналингом интерферона гамма, представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезни желудочно-кишечного тракта и кашель.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для предотвращения резистентности к стероидной терапии.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1 -(2-( 1 Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-� �иона формулы или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Причем расстройство, связанное с аберрантным сигналингом интерферона гамма и развитием стероидной резистентности представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезни желудочно-кишечного тракта и кашель.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для получения фармацевтической композиции для подавления аберрантного сигналинга интерферона гамма.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение Соединения 1 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения заболевания, ассоциированного с аберрантным сигналингом интерферона гамма, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пипериди� �-

2,6-диона формулы или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на его основе. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят в дозе 10-200 мг/сутки, предпочтительно 100 мг. И еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят 1-2 раза в сутки.

Следующим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм терапевтически эффективного количества соединения 1 -(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин -2,6-диона формулы

или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции на его основе. Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят в дозе 10-200 мг/сутки, предпочтительно 100 мг. И еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 вводят 1-2 раза в сутки.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация для лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения 1 -(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин -2,6-диона формулы

или его фармацевтически приемлемой соли, и терапевтически эффективное количество стероида. Причем стероид представляет собой кортикостероид, а расстройство представляет собой астму, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезни желудочно-кишечного тракта и кашель.

Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения расстройства у пациентов со стероидной резистентностью, включающий введение в организм комбинации Соединения 1 и стероида.

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ, где Соединение 1 и стероид вводят одновременно или раздельно. Причем указанное соединение вводят в дозе 10-200 мг/сутки, предпочтительно 100 мг. Кроме того, соединение вводят 1-2 раза в сутки.

Описание чертежей

Фигура 1. Количество пациентов, ответивших на базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами на фоне введения Соединения 1 или плацебо.

Фигура 2. Влияние уровня IFN-g на момент включения в исследование, в пг/мл, на абсолютное увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), л (неделя 12 по сравнению с неделей 0), у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и Соединение 1 в дозе 100 мг (обозначены « Базисная стероидная терапия+Соединение 1 100 мг») и у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и плацебо (обозначены «Базисная стероидная терапия+плацебо»). Соединение 1 Для каждой точки приведено значение п - количество пациентов, попадающих в данную подгруппу по виду терапии и уровню IFN-g.

Фигура 3. Ответ на терапию (изменение ОФВ1, л, неделя 12 по сравнению с неделей 0), у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и Соединение 1 в дозе 100 мг (обозначены «Базисная стероидная терапия+Соединение 1 100 мг») и у пациентов, получавших базисную стероидную терапию и плацебо (обозначены «Базисная стероидная терапия+плацебо»), в зависимости от уровня IFN-g на момент включения.

Фигура 4. Изменение концентрации интерферон-g зависимого цитокина CXCL10 (Интерферон-гамма-индуцированны� � белок - IP 10) в плазме крови пациентов на фоне введения Соединения 1 или плацебо совместно с базисной стероидной терапией в зависимости от уровня IFN-g на момент включения (разница между уровнем на неделе 12 по сравнению с неделей 0).

Фигура 5. Изменение концентрации интерферона-g в плазме крови пациентов на фоне введения Соединения 1 или плацебо совместно с базисной стероидной терапией в зависимости от уровня IFN-g на момент включения (разница между уровнем на неделе 12 по сравнению с неделей 0).

Подробное раскрытие изобретения

Получение Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522. В указанной патентной заявке описаны производные глутаримидов, обладающие противовирусным действием, их применение для лечения риносинусита и других заболеваний верхних дыхательных путей.

В заявке WO 2015/072893 описано применение Соединения 1 для лечения заболеваний, ассоциированных с развитием эозинофильного воспаления, включая эозинофильную астму. Однако развитие эозинофильного воспаления характерно преимущественно для стероид чувствительных форм астмы, в то время как у терапевтически резистентных пациентов, находящихся на терапии высокими дозами системных кортикостероидов, в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) зарегистрировано большое число нейтрофилов, т.е. у стероид резистентных пациентов наблюдается преимущественно нейтрофильное воспаление. [Turato G., Baraldo S., Zuin R. The laws of attraction: chemokines, neutrophils and eosinophils in severe exacerbations of asthma. Thorax. 2007; 62 (6): 465-466].

В ходе клинических исследований активности Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, неожиданно было обнаружено, что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию кортикостероидами, а также подавляет аберрантный сигналинг интерферона гамма. Преодоление резистентности к кортикостероидам не может быть предсказано или объяснено способностью Соединения 1 оказывать противовирусное действие или подавлять эозинофильное воспаление.

Таким образом, Соединение 1 имеет ранее неизвестную фармакологическую активность, связанную с влиянием на аберрантный сигналинг интерферона гамма и повышает ответ пациентов на терапию кортикостероидными препаратами, что свидетельствует о потенциальной применимости Соединения 1 для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма, таких, как синдром Шегрена, дерматомиозит, системная красная волчанка или системный склероз, а также при лечении пациентов, страдающих кашлем, и лечения расстройств у пациентов со стероидной резистентностью, таких, как астма, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни желудочно-кишечного тракта.

Термины и определения

Термин «Глюкокортикостероиды» или «Глюкокортикоиды» означает стероидные гормоны из подкласса кортикостероидов и/или их синтетические аналоги.

Термин «Кортикостероиды» включает подкласс стероидных гормонов и/или их синтетические аналоги.

Термин «Соединение 1» относится к соединению 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,6-диону, также представленному структурной формулой:

Термин «Стероидная резистентность» означает состояние, при котором применение стероидной терапии, которая как правило эффективна для терапии пациентов с данным заболеванием, оказывается неэффективным. Стероидрезистентные пациенты включают, не ограничиваясь, пациентов, которые не отвечают или слабо отвечают или недостаточно отвечают на терапию системными или пероральными кортикостероидами в соответствии с рутинно применяемыми параметрами ответа.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» или «соли» включает соли активных соединений, которые получены с помощью относительно нетоксичных кислот. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2- нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.

Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.

Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.

Способ терапевтического применения соединений

Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного применения с другими препаратами и т.п.

Соединение по изобретению или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введено в организм пациента в любом количестве (предпочтительно, суточная доза действующего вещества составляет до 0,2 г на пациента в сутки, наиболее предпочтительно, суточная доза составляет 10-200 мг/сутки, предпочтительно 100 мг) и любым путем введения (предпочтительно, пероральный путь введения), эффективным для лечения или профилактики заболевания.

После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п.

Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней (например, 2-10 дней), а затем следует период без приема вещества (например, 1-30 дней).

В том случае, когда соединение по изобретению используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.

Применение Соединения 1 в комбинированной терапии

Несмотря на то, что Соединение 1 по данному изобретению может вводиться в качестве индивидуального активного фармацевтического средства, его также можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими агентами, в частности, другой агент может представлять собой глюкокортикостероид, антагонист лейкотриеновых рецепторов, бронходилататор, моноклональное антитело и т.д. При совместном приеме терапевтические агенты могут представлять собой разные лекарственные формы, которые вводятся одновременно или последовательно в разное время, либо терапевтические агенты могут быть объединены в одну лекарственную форму.

Фраза «комбинированная терапия» в отношении соединения данного изобретения в сочетании с другими фармацевтическими агентами означает одновременный или последовательный прием всех агентов, который так или иначе обеспечит благоприятное воздействие сочетания лекарств. Совместное введение подразумевает, в частности, совместную доставку, например, в одной таблетке, капсуле, инъекции или в другой форме, имеющий фиксированное соотношение активных веществ, так же, как и одновременную доставку в нескольких, отдельных лекарственных формах для каждого соединения соответственно.

Таким образом, введение Соединения 1 данного изобретения может быть осуществлено в сочетании с дополнительными методами лечения, известными специалистам в области профилактики и лечения соответствующих заболеваний, включающими применение антибактериальных, цитостатических и цитотоксических препаратов, препаратов для подавления симптомов или побочных эффектов одного из лекарств.

Если лекарственная форма представляет собой фиксированную дозу, такая комбинация использует соединения данного изобретения в приемлемом дозовом диапазоне. Соединение 1 по данному изобретению также может быть введено в организм пациента последовательно с другими агентами, в том случае, когда комбинация этих препаратов невозможна. Изобретение не ограничено последовательностью введения; соединение данного изобретения может быть введено в организм пациента совместно, до или после введения другого препарата.

Примеры

Получение соединения по изобретению

Получение Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, как и ряда других химических соединений, описано в заявке на изобретение WO 2014/168522. В указанной патентной заявке описаны производные глутаримидов, обладающие противовирусным действием, их применение для лечения риносинусита и других заболеваний верхних дыхательных путей.

Характеристика биологической активности соединения по изобретению Биологическая активность Соединения 1, являющегося предметом настоящего изобретения, была изучена в ходе обширных доклинических исследований, а так же в ходе многоцентрового двойного-слепого рандомизированного клинического исследования II Фазы в течение 12-недельного периода лечения пациентов с бронхиальной астмой. Было показано, что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию ингаляционными кортикостероидами. Преодоление резистентности к ингаляционным кортикостероидам не может быть предсказано или объяснено способностью Соединения 1 оказывать противовирусное действие или подавлять эозинофильное воспаление.

Пример 1. Исследование активности Соединения 1 в ходе клинического исследования

В ходе многоцентрового двойного-слепого рандомизированного клинического исследования II Фазы в параллельных группах по оценке эффективности и безопасности различных доз Соединения 1 по сравнению с плацебо в течение 12-недельного периода лечения пациентов с бронхиальной астмой (PULM-XC8-02, NCT03450434) было неожиданно обнаружено, что терапевтическое применение Соединения 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию ингаляционными кортикостероидами. Таким образом, Соединение 1 потенциально применимо для терапии заболеваний, связанных с развитием резистентности к стероидам, в частности для терапии стероидрезистентной астмы.

В ходе клинического исследования пациенты, соответствующие критериям отбора, были рандомизированы в одну из четырех групп в соотношении 1 : 1 : 1 : 1

- Соединение 1 в дозе 2 мг в сутки

- Соединение 1 в дозе 10 мг в сутки

- Соединение 1 в дозе 100 мг в сутки

- Плацебо

На этапе исследуемой терапии пациенты получали Соединение 1 или плацебо в течение 12 недель на фоне базисной стероидной терапии низкими дозами ингаляционных кортикостероидов. Соединение 1 или плацебо вводили перорально один раз в сутки, за 30 минут до завтрака. Клинически значимый эффект был получен при дозе Соединения 1 100 мг в сутки.

Поисковый анализ результатов клинического исследования у пациентов с бронхиальной астмой показал, что Соединение 1 эффективно увеличивает число ответчиков на стандартную терапию. Например, применение базисной стероидной терапии и плацебо привело к увеличению ОФВ1 на 100 мл и более только у 13 пациентов из 29, в то время как применение базисной стероидной терапии и Соединения 1 привело к ответу у 20 пациентов из 29 и таким образом позволило существенно повысить число пациентов с ответом на базисную стероидную терапию (Фиг 1). Таким образом, одним из эффектов применения Соединения 1 является преодоление резистентности к кортикостероидам, составляющим основу базисной терапии пациентов, включенных в исследование.

Для изучения влияния исходного уровня IFN-g у пациентов с астмой в клиническом исследовании был проведен дополнительный анализ полученных результатов; исследовался ответ пациентов на терапию в зависимости от исходного уровня IFN-g в крови на момент включения в исследование (определялся тест-системой Bio-Plex Pro Human Chemokine Panel (Bio-Rad)).

По мере увеличения стартового уровня IFN-g ответ пациентов группы базисной стероидной терапии и плацебо на базисную терапию снижался. (Фиг 2). Применение базисной стероидной терапии у пациентов с уровнем IFN-g > 100 пг/мл не привело к положительным изменения функции дыхания как по изменению ОФВ1 (наблюдалось снижение на 0,1 л и более, Фиг 2), т.е. у таких пациентов наблюдалась резистентность (отсутствовал положительный ответ на терапию) к терапии стероидами. Применение Соединения 1 в дозе 100 мг в сутки на фоне базисной терапии стероидами позволило добиться существенно большего и клинически значимого ответа на терапию у пациентов, особенно у тех, у которых уровень IFN-g больше 100 пг/мл (Фиг 3). Этот факт свидетельствует о преодолении стероидрезистентности, которая может быть вызвана, в том числе аберрантным сигналингом IFN-g.

Более того, в ходе клинического исследования был также проведен анализ влияния Соединения 1 на сигнальную трансдукцию IFN-g. Было показано, что Соединение 1 на фоне базисной терапии стероидами подавляет концентрацию интерферон-g зависимого цитокина CXCL10 (Интерферон-гамма- индуцированный белок - IP 10) у пациентов с исходным уровнем IFN-g > 100 пг/мл, в то время как на фоне применения базисной терапии и плацебо у данной группы пациентов наблюдается незначительный рост уровня CXCL10 (Фиг 4). Кроме того, терапевтическое применение Соединения 1 на фоне базисной терапии также приводит к отрицательной динамике концентраций IFN-g в плазме крови пациентов по сравнению с применением только базисной терапии и плацебо независимо от уровня IFN-g на момент включения (Фиг 5). Таким образом, подавление резистентности к стероидам, вызванное применением Соединения 1, потенциально может быть ассоциировано с влиянием на аберрантную активность (сигналинг) IFN-g.

Пример 2. Исследование активности Соединения 1 модели на модели острого оксазолон-индуцированного воспаления желудочно-кишечного тракта.

Исследование активности Соединения 1 на модели острого оксазолон- индуцированного язвенного колита было проведено с помощью стандартной методики [Immunity. 2002. Р. 629-638].

Исследование проводили на самках мышей линии balb/c (6-8 недель). Соединение I вводили внутрижелудочно, трехкратно: через 1 час, 25 часов и 49 часов после ректального введения оксазолона. Масса тела животных оценивалась до введения оксазолона и через 24, 48 и 72 ч после введения оксазолона. Через 72 часа после введения оксазолона проводили макроскопическую оценку повреждения стенок кишечника с помощью балльной шкалы: 0 баллов - нет повреждений,

1 балл - гиперемия, язвы отсутствуют,

2 балла - гиперемия, утолщение кишечной стенки, язвы отсутствуют,

3 балла - одна язва без утолщения стенки кишечника,

4 балла - 2 или более сайта изъязвления или воспаления,

5 баллов - 2 или более серьезных сайтов изъязвления и воспаления или один сайт изъязвления/воспаления, затрагивающий более 1 см длины кишечника,

6-10 баллов - повреждение затрагивает более 2 см длины кишечника, скор увеличивается на 1 балл на каждый поврежденный 1 см.

Для всех данных применена описательная статистика: подсчитаны среднее арифметическое значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Шапиро-Уилка проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался анализ 1-way ANOVA (с постанализом Даннета). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался анализ 1-way ANOVA (с постанализом Тьюки). Различия определялись при 5% уровне достоверности. Результаты исследования приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Влияние Соединения 1 на поражение стенок толстого кишечника на модели острого оксазолон-индуцированного язвенного колита у мышей (М±т, п=10)

Примечание:

*- достоверность различия (Р < 0,05) с интактной группой

&- достоверность различия (Р < 0,05) с контрольной группой

Таблица 2. Влияние Соединения I на массу тела животных на модели острого оксазолон-индуцированного язвенного колита у мышей (М±т, п=10)

Примечание:

*- достоверность различия (Р < 0,05) с интактной группой

&- достоверность различия (Р < 0,05) с контрольной группой

Результаты исследования показали, что при внутрижелудочном введении Соединение I снижает степень поражения стенок толстого кишечника и предотвращает потерю массы животных. Таким образом, Соединение I оказывает терапевтический эффект на модели язвенного колита у мышей. По выраженности действия Соединение 1 не уступает преднизолону.

Пример 3. Исследование активности Соединения 1 на модели кашля у морских свинок, индуцированного ингалированием лимонной кислоты и IFN-g.

Исследование активности Соединения I на модели кашля у морских свинок, индуцированного ингалированием лимонной кислоты и IFN-g, было проведено в соответствии с методикой [Am J Respir Crit Care Med. 2018. V. 198(7). P. 868-879].

Исследование проводили на морских свинках линии Агути. Всем экспериментальным животным ингалировали раствор лимонной кислоты (0,3 М), приготовленный на физиологическом растворе, в течение 8 минут. Группе контроля патологии и группам, получавшим терапию, за 7 часов до ингаляции цитрата ингалировали IFN-g (10 мкг/кг) в течение 3 минут. Соединение 1 вводили внутрижелудочно, однократно, сразу после ингалирования IFN-g, т.е. за 7 ч до ингалирования раствора лимонной кислоты. Оценку противокашлевой активности проводили, подсчитывая количество приступов кашля в течение 8 минут от начала ингалирования лимонной кислоты. Для всех данных применена описательная статистика: подсчитаны среднее арифметическое значение (М) и стандартная ошибка среднего (m). С помощью критерия Шапиро-Уилка проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался анализ 1-way ANOVA (с постанализом Даннета). В случае отличного от нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался анализ 1-way ANOVA (с постанализом Тьюки). Различия определялись при 5% уровне достоверности.

Результаты исследования приведены в таблице 3.

Результаты исследования показали, что при внутрижелудочном введении Соединение 1 снижает количество кашлевых движений. Таким образом, Соединение I оказывает терапевтический эффект на модели острого и подострого вирусного кашля у морских свинок, индуцированного ингалированием лимонной кислоты и IFN-g. Таблица 3. Влияние Соединения I на количество кашлевых движений на модели вирусного кашля у морских свинок, индуцированного ингалированием лимонной кислоты и IFN-g (М±т, п=5).

Примечание:

&- достоверность различия (Р < 0,05) с контрольной групп