Le gossypol est généralement extrait des graines de cotonnier du genre Gossypium (famille des malvacées). La teneur varie de 0,1 à 0,64% selon la variété de Gossypium considérée.

La première extraction du gossypol fut réalisée grossièrement par Kuhimajm en 1861, il appela la substance « bleu des grains de coton ». En 1866, Longmore constata que l'huile des graines du coton contient un composé coloré, isolé sous forme d'un solide brun et qui est indiscutablement du gossypol impur. Ce n'est qu'en 1899 que Marchlewski obtint la forme cristalline pure, extraite des graines de coton, qu'il appela gossypol (Adams et al. (1960) Chem. Rev. 60 : 555-574).

S'inspirant des travaux de leurs prédécesseurs, Withers et Carruth, en 1915, améliorèrent d'une manière significative l'extraction du gossypol et leur méthode reste encore de nos jours un des meilleurs procédés utilisés (Adams et al. (1960) Chem. Rev.

60 : 555-574).

La molécule du gossypol se présente sous forme de deux sous-unités naphtaléniques symétriques, qui sont substituées chacune par trois fonctions phénoliques et une fonction aldéhyde.

Elle existe sous trois formes tautomères représentées par les formules suivantes : formes aldéhydique, hemiacétalique et quinone-méthinique. Sa masse molaire est de : 518.5 g/mol (C3oH3oOs). O H H O Oh oh HO OH HO OH H oh Forme aldéhydique f X HO H HO H \4° t OH HO HO HO i Forme hémiacétalique Forme quinone-méthinique

Formes tautomères du gossypol L'analyse du pouvoir rotatoire du gossypol, a révélé la présence de deux isomères.

Le (+) gossypol est principalement abondant dans l'écorce du Thephesia populnea et certaines variétés de cotonniers (Gossypium hirsutum), tandis que l'isomère lévogyre (le (-) gossypol) est prépondérant dans d'autres variétés de cotonniers telles que le Gossypium barbadense (Zhou & Lin (1988) Contraception 37 : 239-245 ; Cass et al.

(1991) PAlytochemistry 30 : 2655-2657).

La méthode utilisée pour la mesure de l'excès énantiomérique dans les graines des différents cotonniers est celle que Matlin et Zhou ont appliquée à partir de bases de Schiff chirales du gossypol (+) ou (-) en effectuant leur séparation par HPLC (Zhou & Lin (1988) Contraception 37 : 239-245 ; Matlin et al. (1984) Journal of High Resolution Chromatography and Chromatography Communication 7 : 629-631 ; Fish et al. (1995) Tetrahedron asymetry 6 : 873-876).

La gossypolone est obtenue par oxydation du gossypol. A ce titre la méthode d'obtention décrite par Hass & Shirley (1965) J. Org. Chem. 30 : 4111-4113, utilisant le chlorure ferrique est la plus courante.

Gossypolone Le gossypol possède de nombreuses activités biologiques, qui sont dans une certaine mesure partagées par ses dérivés. S'il fût d'abord étudié principalement pour ses propriétés contraceptives ou antiparasitaires (contre les virus ou les protozoaires), ce sont actuellement ses activités antitumorales qui intéressent les médecins. Comme sa toxicité à doses élevées n'est pas négligeable et entraîne de multiples effets secondaires chez l'Homme, la recherche s'est orientée vers des dérivés ciblant plus spécifiquement les cellules cancéreuses.

Les nombreuses données bibliographiques sur les activités des dérivés du gossypol indiquent que l'activité est liée à la présence sur le système binaphtalénique des groupements phénoliques libres en 6, 6' et 7,7'. En effet, le blocage de ces fonctions phénol, dans les dérivés méthoxyethers, abolit toute toxicité. La toxicité du gossypol est aussi associée aux fonctions aldéhydes ou à la présence d'une fonction électrophile comme une ènamine dans la même position. On imagine facilement que ce centre électrophile peut se lier avec nombre d'entités nucléophiles jouant un rôle important dans le milieu biologique. Par exemple, les groupements amines de la lysine des protéines ou des peptides se couplent facilement avec le gossypol.

A ce titre, l'article Dao et al. (2003) Bioorg. Med. Chez. 11 : 2001-2006 décrit des dérivés dithiolane et dithiane du gossypol et de la gossypolone, possédant une cytotoxicité inférieure à celle du gossypol et de la gossypolone sur la lignée cellulaire KB. Ces dérivés sont, de plus, susceptibles d'être modifiés au contact d'ions nitronium, qui sont préférentiellement présents au niveau de certaines tumeurs, en des composés fortement cytotoxiques. Ces composés n'agissent donc pas directement.

La présente invention a pour but de fournir de nouveaux dérivés de la gossypolone présentant une cytotoxicité inférieure ou égale à celle du gossypol et de la gossypolone, induisant moins d'effets secondaires que le gossypol et la gossypolone, et pouvant inhiber directement des protéines kinases susceptibles d'être impliquées dans le développement et le maintien des tumeurs.

L'invention a également pour but de fournir de nouveaux procédés de synthèse des dérivés susmentionnés.

L'invention a aussi pour but de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques, comprenant les dérivés de l'invention, et d'utiliser lesdites compositions dans le cadre du traitement des cancers, ces compositions présentant l'avantage de ne pas être toxiques aux doses utilisées pour l'organisme, et d'inhiber spécifiquement certaines protéines kinases susceptibles d'être impliquées dans la croissance des cellules cancéreuses.

La présente invention concerne des composés de formule générale (1) : (1) dans laquelle, indépendamment l'un de l'autre, RI et R2 représentent : R3, R4, R5 et R6 représentant, indépendamment les uns des autres, -H ou un groupement carboné de 1 à 10 atomes de carbones, saturé ou non, comprenant éventuellement un ou plusieurs groupements hétéroatomiques.

On désigne par « groupement hétéroatomique » un groupement comprenant au moins un hétéroatome, tel que O, N, S, P, Cl, Br, F ou I, ledit groupement pouvant par exemple correspondre à-OH,-NH2,-SH.

Selon un mode de réalisation particulier, indépendamment les uns des autres, R3, R4, R5 et R6 représentent : - H, un groupement alkyle, un groupement hétéroalkyle, tel qu'un thioalkyle, un hydroxyalkyle, un aminoalkyle, un halogénoalkyle ou un alkoxyalkyle, un groupement cycloalkyle, un groupement alcényle, un groupement hétéroalcényle, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, tel qu'un thioaryle, un hydroxyaryle, un aminoaryle, un halogénoaryle ou un alkoxyaryle, ou un groupement arylalkyle.

Selon un mode de réalisation préféré R3, R4, Rs et R6 comprennent, indépendemment les uns des autres, de 1 à 8 atomes de carbone.

Selon un autre mode de réalisation particulier, Rs et R6, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbones.

Selon un autre mode de réalisation particulier, Ri et R2 sont identiques.

Selon un autre mode de réalisation particulier, R5 représente un groupement méthyle et R6 représente un groupement isopropyle.

Selon encore un autre mode de réalisation particulier, R3 représente-H ou un groupement alkyle ou hydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbones, ou un groupement benzyle, le cas échéant substitué par un ou plusieurs groupements alkyles ou alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone, et/ou par un ou plusieurs atomes d'halogène.

Selon un mode de réalisation préféré l'invention concerne des composés tels que définis ci-dessus, de formule générale (lbis) :

(1bis) dans laquelle R1 représente : -OH, ou <BR> <BR> <BR> <BR> - CH2-0-R3, ou<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -CH2-S-R3, R3 étant tel que défini ci-dessus.

L'invention concerne en particulier des composés tels que définis ci-dessus, de formule générale (2) :

dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus.

L'invention concerne notamment des composés tels que définis ci-dessus, de formule générale (3) :

dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus.

L'invention concerne plus particulièrement des composés tels que définis ci- dessus, de formule suivante :

La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins un composé tel que défini ci-dessus, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Une telle composition est avantageuse car elle vise à inhiber des protéines kinases susceptibles d'être impliquées dans le développement et/ou le maintien des tumeurs, et induit moins d'effets secondaires que les compositions pharmaceutiques contenant du gossypol et/ou de la gossypolone.

Selon un mode de réalisation particulier la composition pharmaceutique comprend à titre de substance active le composé (4) et/ou le composé (14), tels que définis ci- dessus.

La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers, des maladies parasitaires, telles que le paludisme, des viroses ou des rejets de greffe, ou à la contraception masculine.

Les maladies parasitaires comprennent notamment les maladies dont l'agent étiologique est un protozoaire, tel que Plasmodium falciparum par exemple.

L'utilisation des composés de l'invention est avantageuse car ils sont susceptibles de remplir des fonctions thérapeutiques similaires à celles du gossypol et de la gossypolone tout en induisant moins d'effets secondaires que le gossypol et la gossypolone.

Selon un mode de réalisation préféré, le composé (4) et/ou le composé (14) tel que définis ci-dessus, sont utilisés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers, tels que les mélanomes, les cancers du colon, les cancers du poumon, les glioblastomes, les adénocarcinomes, les cancers de la prostate ou les cancers du sein.

L'utilisation des composés (4) et (14) est avantageuse car ces composés inhibent spécifiquement et directement l'activité des kinases SGK et PRAK, susceptibles d'être impliquées dans le développement et/ou le maintien des tumeurs, et induisent moins d'effets secondaires que le gossypol et la gossypolone.

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (2) tel que défini ci-dessus ou d'un composé de formule (3) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape de réduction de la gossypolone pour former le composé de formule (5) tel que défini ci-dessus, et

- une étape de substitution dudit composé de formule (5) par un composé de formule R3-SH pour former un composé de formule (2), ou par un composé de formule R3-OH pour former un composé de formule (3).

La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (4), tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'oxydation de la gossypolone.

EXEMPLES Exemple 1 Synthèse d'un dérivé oxydé de la gossypolone, la 6,7, 8, 6', 7', 8'-hexahydroxy-5, 5'- diisopropyl-3, 3'-diméthyl-[2,2']binaphtalényl-1, 4, 1', 4'-tétraone (4) 1g de gossypolone (1,83 mmole) est dissous dans 50ml d'acétone et mis sous argon, on ajoute 8ml de H202 30% en 0,5 ml chaque fois, on laisse tourner à température ambiante. Après 24h, la réaction, suivie par HPLC, est terminée. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution concentrée de FeSO4, puis avec NaCl saturé, séché sur Na2S04, et évaporé. Le produit est obtenu par une précipitation dans l'éther et l'hexane.

Rendement : 95% Spectrométrie de masse (ESI) : 521 (M-H) IC50 (lignée cellulaire I (B) = 10-6 M.

La cytotoxicité du composé vis-à-vis de la lignée cellulaire tumorale KB a été mesurée comme cela est décrit dans Dao et al. (2003) Bioorg. Med. Chemin. 11 : 2001-2006.

Les données de RMN IH (à gauche) et 13C (à droite) sont portées sur la formule (4) : 12, 97 (s) OH 0 0 OH HO is7, 2s* OH z HO \ 2, 11 (s) zi, os lsa, ss*/OH 4, 49 (m za, la 4, 4t o O < 1, 49 (d) 1, 49 (d) 20, 96 20, 96 110, 68 ; 124, 25 ; 134, 97 ; 137, 91 ; 138, 52 ; 150, 62 ; 151, 23 ; 152 ; 64 Exemple 2 Synthèse d'un dérivé réduit de la gossypolone, la 6,7, 6', 7'-tétrahydroxy-8, 8'-bis- hydroxyméthyl-5,5'-diisopropyl-3, 3'-diméthyl-[2,2']binaphtalényl-1, 4, 1', 4'- tétraone (5) lg de la gossypolone (1,83 mmole) et 4. eqv mol de NaBH3CN sont ajoutés dans 50 ml de méthanol et mis sous argon. Ensuite, une solution de HCl-MeOH 3N (450gel) est ajoutée goutte à goutte pendant 5 min à 25°C. Après 15 min, la réaction, suivie par

HPLC, est terminée. Le mélange réactionnel est versé dans un ballon qui contient 300 ml HC1 1N, un précipité orange se forme. On sépare le résidu et le dissout dans l'éther, la phase éthérée est lavée avec de l'eau (3 fois), ensuite, avec NaCl saturé, séché sur Na2SO4, et évaporé. Le produit est obtenu par une précipitation dans l'éther et l'hexane.

Rendement : 95% Spectrométrie de masse (ESI) : 573 (M+Na) IC50 (lignée cellulaire KB) = 10-6 M Les données de RMN IH (à gauche) et 13C (à droite) sont portées sur la formule (5) : 123,69 ; 124,53, 127,39 ; 136, 60 137,93 ; 147,46, 147,64 ; 150, 06 2 signaux : 29, 65 ; 30,28 Exemple 3 Synthèse d'un dérivé thioéther du composé de formule (2), la 6,7, 6', 7'- tétrahydroxy-5, 5'-diisopropyl-3, 3'-diméthyl-8, 8'-bis-phénylsulfanylméthyl- [2, 2'] binaphtalényl-1, 4, 1', 4'-tétraone (7) A une solution de 200 mg du composé de formule (5) (0,36 mmole) dans 10 ml de THF à 0°C est ajouté 3. eqv mol d'anhydride trifluoroacetique (TFAA). Le mélange est laissé tourner à 0°C pendant 15 min. Ensuite on évapore pour éliminer le THF. Le mélange réactionnel est repris dans 10 ml d'éther et 3. eqv mol d'un monothiol, ici le benzènethiol, est ajouté. Après 24h, le mélange réactionnel est lavé avec NaHC03 5% (3 fois) et avec de l'eau (3 fois), ensuite, avec NaCl saturé, séché sur Na2S04, et évaporé. Le produit est obtenu par une précipitation dans l'éther et l'hexane.

Rendement : 60-70% Spectrométrie de masse (ESI) : 733 (M-H) IC50 (lignée cellulaire KB) = 4xi 0-6 M Les données de RMN 1H (à gauche) et 13C (à droite) sont portées sur la formule (7) :

123,23 ; 124, 85 ; 127,48 ; 133, 60 ; 136, 52 ; 139,49 ; 146, 02 ; 149,31 Exemple 4 Synthèse de la 6,7, 6', 7'-tétrahydroxy-5, 5'-diisopropyl-3, 3'-diméthyl-8, 8'-bis-p- tolylsulfanylméthyl-[2,2']binaphtalényl-1, 4, 1', 4'-tétraone (8) La synthèse est réalisée essentiellement comme cela est décrit dans l'exemple 3, le monothiol utilisé étant le méthylbenzènethiol.

Rendement 60-70% Spectrométrie de masse (ESI) : 761 (M-H) IC50 (lignée cellulaire KB) = 6, 5x10-6 M Les données de RMN'H (à gauche) et 13C (à droite) sont portées sur la formule (8) :

Exemple 5 Synthèse de la 6,7, 6', 7'-tétrahydroxy-5, 5'-diisopropyl-8, 8'-bis- (4-méthoxy- phénylsulfanylméthyl)-3, 3'-diméthyl- [2, 2'] binaphtalényl-1, 4, 1', 4'-tétraone (9) La synthèse est réalisée essentiellement comme cela est décrit dans l'exemple 3, le monothiol utilisé étant le méthoxybenzènethiol.

Rendement 60-70% Spectrométrie de masse (ESI) : 793 (M-H) IC50 (lignée cellulaire KB) = 6, 5x10-6 M Les données de RMN IH (à gauche) et 13C (à droite) sont portées sur la formule (9) : (9) 123, 37 ; 123, 87 ; 124, 76 ; 128, 89 136, 40 ; 139, 49 ; 149, 34 ; 159, 80 Exemple 6 Synthèse de la 6,7, 6', 7'-tétrahydroxy-5, 5'-diisopropyl-8,8'-bis-(4-chloro- phénylsulfanylméthyl)-3, 3'-diméthyl- [2, 2'] binaphtalényl-1, 4, 1', 4'-tétraone (10) La synthèse est réalisée essentiellement comme cela est décrit dans l'exemple 3, le monothiol utilisé étant le para-chlorobenzènethiol.

Rendement 60-70% Spectrométrie de masse (ESI) : 802 (M-H) IC50 (lignée cellulaire KB) = 3x10-6 M Les données de RMN 1H (à gauche) et 13C (à droite) sont portées sur la formule (10) :

(10) 123, 06 ; 124, 93 ; 128, 80 ; 133, 48 139, 41 ; 146, 11 ; 146, 19 ; 149, 05 Exemple 7 Synthèse de la 6,7, 6', 7'-tétrahydroxy-5,5'-diisopropyl-8, 8'-bis- (2, 3,5, 6-tétrafluoro- phénylsulfanylméthyl)-3, 3'-diméthyl-[2, 2'] binaphtalényl-1, 4, 1', 4'-tétraone (11) La synthèse est réalisée essentiellement comme cela est décrit dans l'exemple 3, le monothiol utilisé étant le tétrafluorobenzènethiol.

Rendement 60-70% Spectrométrie de masse (ESI) : 901 (M+Na) IC50 (lignée cellulaire KB) = 8, 5x10-6 M Les données de RMN 1H (à gauche) et 13C (à droite) sont portées sur la formule (11) :

Exemple 8 Synthèse de la 8, 8'-bis-butylsulfanylméthyl-6, 7,6', 7'-tétrahydroxy-5, 5'- diisopropyl-3, 3'-diméthyl-[2, 2'] binaphtalényl-1, 4, 1', 4'-tétraone (12) La synthèse est réalisée essentiellement comme cela est décrit dans l'exemple 3, le monothiol utilisé étant le thiobutane.

Rendement 60-70% Spectrométrie de masse (ESI) : 693 (M-H) Les données de RMN IH (à gauche) et 13C (à droite) sont portées sur la formule (12) : (12) 123, 49 ; 125,31 ; 128,63 ; 136,40 139,64 ; 146,02 ; 146, 68 ; 149,34 Alternativement, il est également possible d'utiliser du thioéthane à la place du thiobutane pour donner la 8, 8'-bis-éthylsulfanylméthyl-6, 7,6', 7'-tétrahydroxy-5,5'- diisopropyl-3, 3'-diméthyl-[2,2']binaphtalényl-1, 4, 1', 4'-tétraone (13) (13)

Exemple 9 Synthèse de la 6, 7,6', 7'-tétrahydroxy-8, 8'-bis- (2-hydroxy-éthylsulfanylméthyl)- 5, 5'-diisopropyl-3, 3'-diméthyl- [2, 2'] binaphtalényl-1, 4, 1', 4'-tétraone (14) La synthèse est réalisée essentiellement comme cela est décrit dans l'exemple 3, le monothiol utilisé étant le thioéthanol.

Rendement 60-70% Spectrométrie de masse (ESI) : 669 (M-H) Les données de RMN IH (à gauche) et 13C (à droite) sont portées sur la formule (14) : (14) 124, 39 ; 124, 53 ; 128, 69 ; 136,31 139, 46 ; 146, 16 ; 146, 38 ; 149, 80 Exemple 10 Synthèse d'un dérivé méthyléther du composé de formule (2), la 6,7, 6', 7'- tétrahydroxy-8, 8'-bis-méthoxyméthyl-5, 5'-diisopropyl-3, 3'-diméthyl- [2, 2'] binaphtalényl-1, 4, 1', 4'-tétraone (6) A une solution de 200 mg du composé de formule (5) (0,36 mmole) dans 10 ml de THF à 0°C est ajouté 3. eqv mol d'anhydride trifluoroacetique (TFAA). Le mélange est laissé tourner à 0°C pendant 15 min, ensuite on évapore pour éliminer le THF. Le mélange réactionnel est repris dans 10 ml d'éther et 3. eqv mol de méthylate (500 mg Na/10 ml MeOH) est ajouté. Après 5h, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau (3 fois), ensuite, avec NaCl saturé, séché sur Na2S04, et évaporé. Le produit est obtenu par une précipitation dans l'éther et l'hexane.

Rendement : 70%.

Les données de RMN IH (à gauche) et 13C (à droite) sont portées sur la formule (6) :

(6) 121,22 ; 123,79 ; 127,55 ; 136,07 138, 93 ; 146, 12 ; 147, 36 ; 149, 41 Exemple 11 Inhibition spécifique de l'activité de protéines kinases par le composé de formule (14) L'action du composé de formule (14) a été testée sur une sélection de 29 protéine kinases différentes. L'activité de ces enzymes a été mesurée en présence de 10 uM du composé, selon la méthodologie générale décrite par Bain et al. (2003) Biochein. J.

371 : 199-204etDavies etal. (2000) Biochem. J : 351 : 95-105.

Les résultats présentés dans le tableau 1 indiquent que le composé de formule (14) inhibe spécifiquement l'activité de deux enzymes, PRAK (kinase induite par les glucocorticoïdes régulée/activée par p38) et SGK (kinase induite par les glucocorticoïdes et le sérum), en diminuant l'activité de ces enzymes respectivement de 91% et de 93%.

La protéine SGK est connue pour être impliquée dans la régulation du cycle cellulaire et l'inhibition de l'apoptose (Buse et al. (1999) J. Biol. Chem. 274 : 7253-7263 ; Mikosz et al. (2001) J : Biol. Chem. 276 : 16649-16654). Il s'agit donc d'une cible de choix dans le cadre de la lutte contre les cancers.

Exemple 12 Inhibition spécifique de l'activité de protéines kinases par le composé de formule (4) L'action du composé de formule (4) a été testée sur une sélection de 29 protéine kinases différentes comme cela est décrit dans l'Exemple 11.

Les résultats présentés dans le tableau 1 indiquent que le composé de formule (4) inhibe également l'activité de deux enzymes, de manière spécifique, PRAK (kinase induite par

les glucocorticoïdes régulée/activée par p38) et SGK (kinase induite par les glucocorticoïdes et le sérum), en diminuant l'activité de ces enzymes respectivement de 91% et de 96%.

Tableau 1 : Gossypol Gossypolone Composé (14) Composé (4) (10 uM) (10 µM) (10µM) (10µM) Protéine kinase Activité Erreur Activité Erreur Activité Erreur Activité Erreur résiduelle standard résiduelle standard résiduelle standard résiduelle standard MKK1 86 5 76 10 90 15 59 3 MAPK2/ERK2 65 1 46 9 58 5 52 9 JNK/SAPK1c 90 2 86 10 88 12 105 2 SAPK2a/p38 99 2 108 1 102 9 105 8 SAPK2b/p38ß2 125 8 102 3 113 13 124 4 SAPK31p38g 108 15 76 89 SAPK4/p38d 66 9 75 15 85 15 88 15 MAPKAP-K1a 77 15 55 12 60 14 58 8 MAPKAP-K2 56 4 28 2 36 9 28 1 MSK1 79 15 85 9 83 15 69 2 PRAK 48 5 9 4 9 5 9 5 PKA 47 10 69 15 59 15 69 1 PKCa 96 1 78 6 86 1 85 12 PDK1 71 4 51 15 65 4 88 10 PKB?ph 94 15 53 4 76 9 39 8 SGK 14 15 3 5 7 4 4 3 p70 S6K 110 1 35 5 52 9 34 6 GSK3b 47-2 43 5 85 4 63 7 ROCK-II 80 1 54 4 73 4 75 6 AMPK 72 13 66 4 70 7 61 7 CHK1 24 15 47 15 127 9 CK2 80 0 79 3 85 2 80 0 PHK 23 1 21 1 27 0 47 9 Lck 76 4 60 12 54 1 71 13 CSK 103 15 64 3 60 5 93 3 CDK2/cyclin A 97 1 90 12 111 10 113 7 DYRKla 21 3 27 6 16 5 25 10 CK1 89 5 64 9 77 2 88 1 NEK6 92 15 89 8 81 4 86 12 Activité enzymatique résiduelle de protéine kinases en présence de composés inhibiteurs à la concentration indiquée (exprimée en pourcentage de l'activité mesurée en l'absence d'inhibiteurs). Les résultats obtenus pour le gossypol et la gossypolone sont indiqués à titre de comparaison.