Campo da invenção A presente invenção refere-se a compostos heteroaromáticos com atividade analgésica, efetivos no tratamento das dores aguda e crónica, particularmente da dor neuropática .

A dor é um sintoma de muitas desordens clinicas e afeta grande parte da população. Geralmente, é responsável por parte significativa da demanda aos serviços de saúde, constituindo-se um fenómeno multifatorial que envolve processos psicossociais, comportamentais e fisiopatológicos .

Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP, sigla em inglês) a dor é conceituada como uma "experiência sensorial e emocional desagradável associada ou relacionada à lesão real ou potencial dos tecidos, ou descrita em tais termos" [Crombie I.K. The potencial of Epidemiology. In: Crombie I.K., Croft P.R., Linton S.J. _r Le Resche L _r Von Korff M, editors. Epidemiology of pain: a report of the Task Force on Epidemiology. Seattle: IASP Press; 1999. cap.l, p. 1-5].

Do ponto de vista clinico, a dor é classificada quanto à duração ou evolução, podendo ser de dois tipos: aguda ou crónica. A dor aguda é de caráter fisiológico, deflagrada por lesão tecidual e tem função de alerta e de defesa. É mediada por estimulação térmica, mecânica ou química dos receptores da dor. Normalmente é de breve duração, podendo ser de dois tipos: neurogênica, quando provocada por estímulo nociceptivo periférico; ou inflamatória, quando provocada por reação inflamatória. Portanto, a dor aguda tem relação causa e efeito bem determinada. A dor crónica tem caráter patológico e está' relacionada à alteração dos mecanismos centrais de nocicepção, o que acarreta sua progressiva centralização. Trata-se de uma dor persistente, de duração mínima de três meses, que se torna gradativamente incapacitante. Devido a sua longa duração, a dor crónica perde sua função de manter a homeostase e de ser um sinal de alerta, podendo existir ou persistir na ausência de lesão real, produzindo alterações no comportamento psicomotor (emocional) e causando comprometimento funcional, sofrimento, incapacidade progressiva e custo socioeconómico [Almeida, R.F., Roizenblatt, S., Tufik, S. 2004. Afferent pain pathways : a neuroanatomical review. Brain Res 1000: 40- 56] . As dores crónicas mais comuns incluem as dores oncológicas, a síndrome dolorosa miofascial, cefaleia, fibromialgia, dor associada à artrite reumatóide, dor do membro fantasma, síndromes dolorosas centrais e dor neuropática [Ashburn, M. A. ; Staats, P. S. 1999. Management of chronic pain. Lancet, v. 353, p. 1865-1869] .

A dor neuropática é frequentemente descrita pela sensação de queimação contínua ou pungente e é frequentemente associada à hiperalgesia e à alodinia. Hiperalgesia é definida como sensibilidade exacerbada a um estímulo que é doloroso (lesivo) e alodinia como dor em resposta a um estímulo que normalmente não provoca dor (não lesivo) .

Atualmente, os opioides e anti-inflamatórios não- esteroidais (AINEs) são medicamentos efetivos para o tratamento da dor aguda. Contudo, a alta incidência de efeitos adversos, tais como o fenómeno de tolerância, dependência, náusea, constipação e depressão respiratória, pode ser um fator limitante do uso terapêutico dos opioides. Já os AINEs, embora não causem dependência e sejam também efetivos na dor crónica, apresentam efeitos adversos significativos, tais como lesões gastrintestinais, nefrotoxicidade, inibição da agregação plaquetária, entre outros .

Para a dor neuropática, as opções terapêuticas são menos eficazes ou menos toleráveis. Devido aos seus distintos mecanismos patofisiológicos, os agentes úteis no tratamento de outros tipos de dores têm eficácia reduzida no tratamento da dor neuropática. Alternativamente, classes de adjuvantes analgésicos têm sido utilizadas para auxiliar no tratamento da dor neuropática, incluindo dentre outras, os antidepressivos, anticonvulsivantes, anestésicos locais, relaxantes musculares e simpatoliticos .

Em um contexto geral, os tratamentos atualmente disponíveis demonstram eficácia limitada, pois o alívio completo da dor raramente é atingido e ainda há alta incidência dos efeitos adversos conhecidos. Assim, a pesquisa de novos fármacos mais efetivos e seguros continua sendo um desafio para a indústria farmacêutica.

A patente US 6,403,575 BI (Holladay et ai., 2002) descreve compostos heteroaromáticos com atividade analgésica nas dores aguda e crónica, no entanto eles não se mostraram efetivos nas fases de hiperalgesia e alodinia da dor neuropática .

A patente EP 1065205 BI (Nakazato et a . , 2003) descreve compostos heteroaromáticos como antagonistas do receptor D4 dopaminérgicos úteis apenas como antipsicóticos.

O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos heteroaromáticos efetivos e seguros no tratamento das dores aguda e crónica, particularmente da dor neuropática .

Descrição das Figuras A seguir faz-se a descrição das figuras que acompanham este relatório descritivo, para melhor entendimento e ilustração da presente invenção.

Figura 1: Atividade analgésica (%) dos compostos C3, C9, C12 e Cll, em dores agudas, comparada a do sulfato de morfina em camundongos, por 100 min, em modelo de Placa Quente. As substâncias foram diluídas em Dimetilsulfóxido (DMSO) e administradas pela via intraperi toneal (i.p.) na dose de 32,25 pmoles/kg. Os valores são a média ± EPM (erro padrão médio) (n=10/substância) .

Figura 2: Atividade analgésica (%) dos compostos C13, C17 e C15, em dores agudas, comparada a do sulfato de morfina em camundongos, por 100 min, em modelo de Placa Quente. As substâncias foram diluídas em H ₂ 0 e administradas pela via intraperitoneal (i.p.) na dose de 32,25 pmoles/kg. Os valores são a média ± EPM (n=10/substância) .

Figura 3: Efeito analgésico do cloridrato de amitriptilina no modelo de injúria constritiva crónica (ICC) do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa o efeito na pata direita contralateral sem ICC. A substância foi diluída em H ₂ 0 e administrada na dose de 32, 25 pmoles/kg pela via i.p. durante 7 dias. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. Os dados são a média ± EPM (n=7) . Início do tratamento = 7 dias após a cirurgia. *P<0,05; **P<0,005; ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" e #P<0, 05; ###P<0, 005 vs "controle pós-cirurgia" .

Figura 4: Efeito analgésico do composto C3 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado na dose de 32,25

pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=8) . Início do tratamento = 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata em segundos. **P<0,005 e ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0,05 e ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" .

Figura 5: Efeito analgésico do composto C3 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (Curva dose- resposta) diluído em H ₂ 0 e administrado pela via i.p., durante 7 dias, nas doses respectivas de 3,22; 16,12 e 32,25 Os dados são a média ± EPM de 4-5 animais/dose. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 ou **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 ou ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 6: Efeito analgésico do composto C9 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em salina e administrado na dose de 32,25 pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=5) . Início do tratamento = 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 e **P<0,01 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0, 05 vs "controle pós-cirurgia". Figura 7: Efeito analgésico do composto C12 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em salina e administrado na dose de 32,25 pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=6) . Início do tratamento - 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. **P<0,005 e *P<0,05 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0, 05 vs "controle pós-cirurgia".

Figura 8: Efeito analgésico do composto Cll no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado na dose de 32,25 moles/kg pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=6) . Inicio do tratamento = 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,005 ou **P<0,005 ou P<0, 0005 vs "controle antes da cirurgia"; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" .

Figura 9: Efeito analgésico do composto C18 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado na dose de 32, 25 pmoles/kg pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=5) . Início do tratamento = 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 e ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia"; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia".

Figura 10: Efeito analgésico do composto C5 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado na dose de 32,25 pmoles/kg pela via i.p.. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=5) . Início do tratamento = 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 e **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia"; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia".

Figura 11: Efeito analgésico do composto C17 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em DMSO e administrado na dose de 32,25 moles/kg pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=6) . Início do tratamento 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata em segundos. *P<0,05; **P<0,005 e ***P<0, 0005 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0,05 e ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia".

Figura 12: Efeito analgésico do composto C6 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado na dose de 32,25 pmoles/kg pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=6) . Início do tratamento 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 e **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0, 05 vs "controle pós-cirurgia" .

Figura 13: Efeito analgésico do composto C15 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (A) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em DMSO e administrado na dose de 32,25 pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=5) . Início do tratamento 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 e **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0,05 e ##P<0, 005 vs "controle pós-cirurgia".

Figura 14: Efeito analgésico do composto Cl 6 no modelo de ICC do nervo ciático da pata esquerda de rato (À) . (B) representa a pata direita contralateral sem ICC. O composto foi diluído em DMSO e administrado na dose de 32,25 pela via i.p. durante 7 dias. Os dados são a média ± EPM (n=5) . Início do tratamento 7 dias após a cirurgia. Latência (s) = latência para a retirada da pata em segundos. *P<0,05 ou **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia"; #P<0,05 ou ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia".

Figura 15: Efeito analgésico do cloridrato da amitriptilina na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de ligadura do nervo espinhal L5 (LNE) e ratos sem LNE (Sham) . O cloridrato de amitriptilina foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0, 05 vs "controle pós-cirurgia" .

Figura 16: Efeito analgésico do cloridrato de amitriptilina na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O cloridrato de amitriptilina foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via i.p., durante 7 dias. 0 início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada em gramas. ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) .

Figura 17: Efeito analgésico do composto C9 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32 , 25pmoles/kg . Os dados são média ± EPM (n=5) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. **P<0,005 ou ***P<0, 0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); ##P<0, 005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 18: Efeito analgésico do composto C9 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=5) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. *P<0,05 ou **P<0,005 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 19: Efeito analgésico do composto C12 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 umoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=5) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 ou **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); ##P<0, 005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7).

Figura 20: Efeito analgésico do composto C12 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0, 05 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 21: Efeito analgésico do composto Cll na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via i.p., durante 7 dias. 0 início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32, 25 moles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Latência(s) = latência para a retirada da pata, em segundos. **P<0,005 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); ##P<0, 005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 22: Efeito analgésico do composto Cll na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . O composto foi diluído em água e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7° dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 mol·es/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) ; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 23: Efeito analgésico do composto C17 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . 0 composto foi diluído em DMSO e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) ; ##P<0,005 vs "controle pós- cirurgia" (dia 7) .

Figura 24: Efeito analgésico do composto C17 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . O composto foi diluído em DMSO e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 pmoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. ***p<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) ; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 25: Efeito analgésico do composto C15 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em DMSO e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 umoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6-7) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 ou **P<0,005 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) ; #P<0,05 ou ##P<0,0005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 26: Efeito analgésico do composto C15 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em DMSO e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 1° dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 umoles/kg. Os dados são média ± EPM (n=6-7) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada em gramas. **P<0,005 _ou ***p<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7).

Figura 27: Efeito analgésico do composto C3 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32, 25 μιηοΐΘε/ ]^ . Os dados são média ± EPM (n=6) . Latência (s) = latência para a retirada da pata em segundos. **P<0,005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 e ##P<0,005 vs "controle pós- cirurgia" (dia 7) .

Figura 28: Efeito analgésico do composto C3 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE [Sham) . O composto do foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via i.p., durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7° dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 32,25 μΐΐΐοΐβε/ ΐ^ . Os dados são média ± EPM (n=6-7). Limiar (g) = limiar de retirada da pata, quantificada em gramas. *P<0, 05 ou **P<0,005 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 ou ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 29: Efeito analgésico do composto C3 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via oral, durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 30 mg/kg. Os dados são média ± EPM (n=5) . Latência (s) = latência para a retirada da pata, em segundos. *P<0,05 ou **P<0,005 vs

"controle antes da cirurgia" (dia 0); ###P<0,0005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 30: Efeito analgésico do composto C3 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE (Sham) . 0 composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via oral, durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 30 mg/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. **P<0,005 ou ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 ou ##P<0,005 ou ###P<0,0005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 31: Efeito analgésico do composto C3 na hipersensibilidade ou hiperalgesia térmica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . O composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via oral, durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 100 mg/kg. Os dados são média ± EPM (n=5) . Latência (s) = latência para a retirada da pata em segundos. ***P<0,0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0); #P<0,05 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7) .

Figura 32: Efeito analgésico do composto C3 na alodinia mecânica em ratos submetidos ao modelo de LNE e ratos sem LNE {Sham) . 0 composto foi diluído em H ₂ 0 e administrado por via oral, durante 7 dias. O início do tratamento foi a partir do 7 ^o dia da cirurgia e a dose utilizada foi de 100 mg/kg. Os dados são média ± EPM (n=6) . Limiar (g) = limiar de retirada da pata quantificada, em gramas. *P<0,05 ou ***P<0, 0005 vs "controle antes da cirurgia" (dia 0) ; ##P<0,005 vs "controle pós-cirurgia" (dia 7). Sumário da invenção

A presente invenção fornece um composto heteroaromático de fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

n é 0 ou 1 ; m é 0 ou 1 ;

Z é 0, -N ou NH;

Y é CR ou N, em que R é selecionado de H, Ci-6-alquila, SH, S-Ci-e-alquila, OH, 0-Ci- ₅ -alquila, Cl, Br e NH ₂ .

X é selecionado de CHRi, CRiR ₂ , 0, S e NR ₃ , em que:

Ri é selecionado de H, Ci- ₆ -alquil , C ₃ - ₆ -cicloalquila, arila, arila-substituido, CN, OH, halogênio, CO2R e CONR ₄ R ₅ ;

R ₂ é selecionado de CN, OH, halogênio, CO ₂ R ₄ , e CONR ₄ R ₅ ;

R3 é selecionado de H, Ci- ₅ _alquila, C3-6-cicloalquil, arila, aril-substituido e heteroarila;

j e R ₅ são independentemente selecionados de H, Ci- ₆ -alquil, C ₃ - ₆ _cicloalquila, arila, aril-substituido e heteroarila; e

W é H ou halogênio. Preferivelmente, o halogênio é F.

Os compostos da presente invenção são úteis para tratar ou prevenir dores aguda e crónica, particularmente a dor neuropática .

A presente invenção também fornece um processo para preparar os compostos de fórmula (I) conforme a descrição detalhada da invenção. A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção fornece uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais compostos ativos selecionados do grupo constituído por antagonistas de receptor NMDA, LDOPA, anti-inflamatórios não esteroides, opioides, antipsicóticos, anticonvulsivantes, cortiçosteroides , anestésicos locais, antidepressivos , inibidores seletivos de recaptação de serotonina, inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina, agonistas alfa adrenérgicos . A presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir dores agudas e crónicas, particularmente a dor neuropática.

Adicionalmente, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir dores agudas e crónicas, particularmente a dor neuropática, ou condições em que predomina tais dores, que compreende a administração a seres humanos ou animais em necessidade de tratamento do mesmo, de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica contendo o mesmo.

As características da presente invenção se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada.

Descrição detalhada da invenção

Para cumprir os objetivos desta invenção, os termos descritos no relatório descrito e reivindicações são definidos abaixo: "Ci-6-alquila", como usado na presente invenção, refere- se a radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada, que compreende de 1 a 6 átomos de carbono, como por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila e i-butila, s-butila e t-butila. "Alquila" pode conter, de modo opcional, uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas .

"C3-6-cicloalquila", como usado na presente invenção, isoladamente como sufixo ou prefixo, refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalente, que compreende pelo menos 3 a até 6 átomos de carbono.

"Halogênio", como usado na presente invenção refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.

"Arila", como usado na presente invenção, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente tendo um ou mais anéis de carbono poli-insaturados tendo caráter aromático e compreendendo de 5 a até cerca de 14 átomos de carbono. Exemplos são fenila, naftila e antraceno.

"Heteroarila", como usado na presente invenção, refere- se a um grupo heterocíclico aromático, monociclico ou policiclico, contendo um ou mais heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S .

"Heteroaromático", como usado na presente invenção, refere-se a um composto contendo um anel heterociclico aromático de 5 ou 6 membros, contendo de dois a três heteroátomos independentemente selecionados de N ou O.

"Sais farmaceuticamente aceitáveis", como usado na presente invenção, refere-se a sais de ácidos minerais ou a sais de ácidos orgânicos, como por exemplo, mas não se limitando a: sulfato, cloridrato, dicloridrato, fosfato, carbonato, nitrato, acetato, oxalato, lactato, tartarato, bitartarato, fumarato, maleato, succinato, benzenosulfonato (besilato) e metanosulfonato (mesilato) .

"Quantidade efetiva", como usado na presente invenção, refere-se a uma quantidade de um composto de fórmula (I) que fornece a atividade analgésica desejada quando administrada naquela via de administração.

"Excipientes farmaceuticamente aceitáveis", como usado na presente invenção, refere-se a ingredientes compatíveis com outros ingredientes, que não apresentam efeito terapêutico, e que não sejam prejudiciais a seres humanos ou animais. São responsáveis em dar forma farmacêutica ao princípio ativo.

"Derivados farmaceuticamente aceitáveis", como usado na presente invenção, refere-se a enantiômeros , polimorfos, pseudopolimorfos (hidratos e solvatos) , pró-drogas, tais como carbonatos, carbamatos, citratos, bicarbonatos, boratos, oleatos, lactatos, gluconatos, palmitatos, palmoatos, glutamatos, salicilatos, fosfatos, fosfonatos, glicosídeos, sulfatos, sulfonatos, estearatos e nitratos, dentre outros, inclusive éteres e ésteres.

O termo "tratar", como usado na presente invenção, refere-se a reverter, aliviar, inibir, prevenir ou diminuir o progresso da dor em seres humanos ou animais. O termo "tratamento", como usado na presente invenção, refere-se ao tanto ato de tratar como definido acima quanto à prevenção.

"Os distúrbios ou condições em que predomina dor, incluindo as dores agudas e crónicas", como usado na presente invenção, são selecionados do grupo, mas não limitados a este, que consiste de lesões aos tecidos (mole e periférico) , tais como lesões osteoarticulares e musculares de origem traumática, lesões do sistema nervoso de origem traumática, incluindo lesões radicular ou medular, e lesões mecânicas, por radiações, cirúrgicas, queimaduras térmicas, químicas ou elétricas; dor decorrente de causa oncológica ou não oncológica que apresenta evolução aguda ou crónica, decorrente de mecanismo somático (por exemplo, nociceptivo) , neuropático ou psicogênico; osteoartrite, artrite reumatóide; dor músculo-esquelética, particularmente após trauma; dor orofacial, por exemplo, odontalgia; cefaleias primárias e secundárias, incluindo enxaqueca; dor abdominal; dor decorrente de doença oncológica, incluindo neoplasias benignas e malignas, por exemplo, dor do câncer; dor pós- operatória; dor decorrente de doenças neurodegenerativas, incluindo esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica; dor decorrente de neuropatias associadas a doenças degenerativas, incluindo diabetes e também hérnia do disco intervertebral; dor decorrente de alterações metabólicas, incluindo diabetes mellitus, hipo ou hipertireoidismo; dor decorrente de Distúrbio Osteomuscular Relacionado ao Trabalho (D.O.R.T); dor decorrente de transtornos congénitos ou genéticos; dor decorrente de doenças infecciosas ou parasitárias, incluindo hanseníase, herpes zoster, síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA), intoxicações, incluindo por metais pesados; dor por deaferentação, dor central, dor de membro fantasma, síndrome da dor regional complexa tipo II, dor mielopática, síndrome complexa de dor regional, dor de coto de amputação, distrofia simpática reflexa, neuralgia pós-herpética, mononeuropatia diabética, neuropatia isquêmica, poliartrite nodosa, dor pós-radioterapia, polineuropatias, mononeurites múltiplas, mielopatias infecciosas e neurodegenerativas, neuropatias tóxicas, vasculites e siringomielia .

Em uma primeira modalidade, a invenção provê um composto heteroaromático de fórmula (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: n é 0 ou 1 ;

m é 0 ou 1;

Z é O , -N ou NH;

Y é CR ou N, em que R é selecionado de H, Ci_ ₆ -alquila, SH, S-Ci-6-alquila, OH, 0-Ci_ ₆ -alquila, cloro, bromo e NH _{2 ;}

X é selecionado de CHRi , CRiR ₂ , O, S, e NR ₃ , em que:

Ri é selecionado de H, Ci-e-alquil , C ₃ -6-cicloalquila, arila, arila-substituido, CN, OH, halogênio, CO2R e CONR ₄ R ₅ ;

R ₂ é selecionado de CN, OH, halogênio, CO ₂ R ₄ e CONR R ₅ ;

R3 é selecionado de H, Ci- ₆ _alquila, C3-6-cicloalquil, arila, aril-substituido e heteroarila;

R e Rs são independentemente selecionados de H, Ci-6-alquila, C ₃ -6-cicloalquil, arila, aril-substituido e heteroarila; e W é H ou halogênio. Preferivelmente, o halogênio é F.

Preferivelmente, a invenção provê um composto heteroaromático de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

n é 1;

m é 1/

Z é -N;

Y é CR ou N, em que R é selecionado de H, Ci_ ₆ -alquila, SH, S-Ci-6-alquila, OH , 0-Ci- ₆ -alquila, cloro, bromo e NH ₂ .

X é selecionado de CHRi , CRiR ₂ , O , S e NR ₃ , em que: Ri é selecionado de H, Ci-6-alquil, C ₃ - ₆ -cicloalquila, arila, arila-substituído, CN , OH , halogênio, CO2R e CONR ₄ R ₅ ;

R ₂ é selecionado de CN, OH , halogênio, CO ₂ R ₄ e CONR ₄ R ₅ ;

R ₃ é selecionado de H , Ci- ₆ -alquila, C ₃ - ₆ -cicloalquil , arila, aril-substituido e heteroarila;

R _¾ e R5 são independentemente selecionados de H , Ci_ ₆ -alquila, C3- _S -CÍcloalquila, arila, aril-substituido e heteroarila; e

W é H ou halogênio.

Mais preferivelmente, a invenção provê um composto heteroaromático de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

n é 1 ;

m é 0;

Z é selecionado de O , NH e -N; X é selecionado de CHR _X , CR3.R ₂ , 0, S e NR ₃ , em que:

Ri é selecionado de H , Ci-6-alquil, C ₃ -6-cicloalquila, arila, arila-substituido, CN, OH , halogênio, CO2R ₄ e CONR ₄ R ₅ ;

R ₂ é selecionado de CN, OH , halogênio, C0 ₂ R ₄ e CONR R ₅ ;

R ₃ é selecionado de H , Ci-6-alquila, C ₃ -6-cicloalquil , arila, aril-substituido e heteroarila;

R4 e R5 são independentemente selecionados de H , Ci-6-alquila, C ₃ - _S _cicloalquila, arila, aril-substituido e heteroarila; e é H ou halogênio.

Em uma segunda modalidade preferida, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula (I)

em que quando n é igual a 1, o composto tem a fórmula (II) com a condição de que quando m é igual a 1, Z é igual -N.

O Esquema I abaixo exemplifica um processo para obtenção de um composto de fórmula (II) .

Nas fórmulas do Esquema I, m e os substituintes Z, Y, X, e W são conforme definidos para o composto de fórmula (I) ; Ra e Rb são ambos independentemente Ci- ₆ -alquila; Rc e Rd são ambos independentemente OCi- ₆ -alquila ou NRaRb; R' é um Ci-4-alquila, preferivelmente etila ou metila A representa um bom grupo saída, selecionado de cloreto, brometo, iodeto, mesila ou tosila, preferivelmente cloreto, brometo ou iodeto, mais preferivelmente cloreto ou brometo.

Nesta modalidade, a invenção provê um processo para preparação de um composto de fórmula ( I I ) , através da reação de ciclocondensação intermolecular de uma cetoenamina de fórmula (V) , em que Ra e Rb são ambos independentemente Ci-6- alquila, ou um cetoenol de fórmula (VI ) , com um nucleófilo ambidentado (ou dinucleófilo) , selecionado do grupo constituído por hidrato de hidrazina, cloridrato de hidroxilamina, azida de sódio, amidinas, guanidina, O- alquilisoureia e S-alquilisotioureia [El-Sayed, M. A. -A.; Abdel-Aziz, N. I. ; Abdel-Aziz, A. A. -M. ; El-Azab, A. S.; ElTahir, K. E. H. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 3306-3316. US6806275B2] O solvente (Solv.-2) é selecionado do grupo constituído por Ci-6-álcool, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol; éter, por exemplo, tetrahidrofurano, 1 , 4-dioxano; glicol éter, tal como 1 , 2-dimetoxietano, diglima [éter bis (2- metoxietílico) ] ; cetona, por exemplo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona; hidrocarboneto aromático, tal como tolueno, xileno; amida, tal como N,N- dimetilformamida; acetonitrila, água e misturas destes. Preferivelmente, o solvente é Ci- ₆ -álcool, como por exemplo, metanol, etanol e isopropanol. A temperatura reacional é na faixa entre 25°C e a temperatura de refluxo do solvente empregado, preferivelmente a temperatura reacional é entre 50 °C e a temperatura de refluxo do solvente, mais preferivelmente é a temperatura de refluxo do solvente. Esta reação pode ser catalisada por ácidos ou bases e, quando utilizados dinucleófilos não simétricos, sua regioseletividade pode ser controlada através do pH da solução. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, dii sopropiletilamina, piridina, bicarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, etóxido de sódio ou potássio, terc- butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio ou lítio, amideto de sódio e hidreto de sódio. O ácido é selecionado do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e ácido p-toluenossulfônico .

Cetoenaminas (enaminonas ou amidas vinílogas) podem ser preparadas através da reação de Mannich por métodos bem conhecidos no estado da arte [Gupton, J. T. et ai . Tetrahedron 2006, 62, 8243-8255. WO200705425 ] .

A preparação do intermediário cetoenamina ou amida viníloga de fórmula (V) compreende reagir uma aminocetona de fórmula ( IV) ,

(IV) ou um sal da mesma, com uma amina de fórmula (VI I ) ,

Ra^ Rc

Rd

( il)

A amina (VI I ) compreende um dialquilacetal da dimetilformamida, terc-butóxi-j is (dimetilamino) metano

(reagente de Bredereck) , metóxi -bis (dimetilamino) metano, tris (dimetilamino ) metano .

Esta reação pode ser realizada em um solvente inerte (Solv-1), na presença ou ausência de uma base, na presença ou ausência de uma amina cíclica secundária, em uma temperatura na faixa entre 60°C e a temperatura de refluxo do solvente empregado. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, carbonato de sódio ou potássio, bicarbonato de sódio ou potássio e acetato de sódio. A amina cíclica é selecionada do grupo constituído por pirrolidina, piperidina, morfolina, N-metilpiperazina e N-etilpiperazina . 0 solvente inerte (Solv-1) é selecionado do grupo constituído por éter, por exemplo, tetrahidrofurano (THF) ou 1,4-dioxano; hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno, xileno; hidrocarboneto alifático, por exemplo, ciclohexano; amida, por exemplo, dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida; acetonitrila e misturas destes.

A preparação do intermediário cetoenol de fórmula (VI ) , através da reação de Condensação de Claisen Cruzada, compreende reagir um composto de fórmula ( IV) , com um composto de fórmula HC0 ₂ R' , em que R' é um Ci-4-alquila, preferivelmente, etila ou metila, na presença de uma base selecionada do grupo constituído por etóxido de sódio ou de potássio, metóxido de sódio ou de potássio, terc-butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio (LDA) e hexametildisilazida de sódio ou lítio.

A preparação de uma aminocetona de fórmula ( IV) pode ser realizada através de uma reação de substituição nucleofílica alifática, que compreende reagir um composto de fórmula ( I I I ) , onde o grupo cetona está protegido ou não, na forma de um enol éter ou de um cetal, preferencialmente na forma de um cetal cíclico do tipo 1,3-dioxano ou 1,3- dioxolano : A com uma amina cíclica de 6 membros de fórmula (VI I I ) ,

H- ^ X

(VIII)

Na fórmula ( I I I ) , A representa um bom grupo saída, selecionado do grupo constituído por cloreto, brometo, iodeto, mesila e tosila. Preferivelmente, A é cloreto, brometo ou iodeto, mais preferivelmente cloreto ou brometo e X e W são conforme definidos no Sumário da Invenção. Quando A é um átomo de cloro ou bromo pode utilizar-se como catalisador um iodeto de um metal alcalino ou alcalino terroso (MI), onde M representa o metal, preferencialmente um metal alcalino, por exemplo, iodeto de sódio ou de potássio, envolvendo uma Reação de Filkenstein in situ, onde o átomo de cloro ou de bromo é primeiramente substituído pelo átomo de iodo. Por sua vez, o iodeto orgânico formado in situ é substituído pela amina nucleofílica, fornecendo o composto de fórmula ( IV) .

Esta reação ocorre preferivelmente à temperatura de refluxo do solvente empregado (Solv-3) , em meio básico. A base é selecionada do grupo constituído por carbonato de sódio ou potássio, bicarbonato de sódio ou potássio, trietilamina, diisopropiletilamina e acetato de sódio. O solvente (Solv-3) é selecionado do grupo constituído por Ci_ 6-álcool, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ; éter, por exemplo, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima; cetona, por exemplo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona; amida, tal como WVN-dimetilformamida, NrW-dimetilacetamida; acetonitrila e misturas destes; preferivelmente metilisobutilcetona, 1,4-dioxano e 1,2- dimetoxietano . Os compostos de fórmula (III), utilizados como matéria- prima são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos no do estado da arte.

Em uma terceira modalidade, a invenção provê um processo alternativo para a preparação de um composto de fórmula (II), conforme Esquema II. Nas fórmulas do Esquema II, m e os substituintes Z, Y, X, e W são conforme definidos para o composto de fórmula (I) ; Ra e Rb são ambos independentemente Ci-g-alquila; Rc e Rd são ambos independentemente Ci_ ₆ -alquila ou NRaRb; R' é um Ci_ ₄ -alquila, preferivelmente etila ou metila; A representa um bom grupo saída, selecionado de cloreto, brometo, iodeto, mesilato ou tosilato, preferivelmente cloreto, brometo ou iodeto, mais preferivelmente cloreto ou brometo.

Esquema II

Nesta modalidade, a invenção provê um processo para preparação de um composto de fórmula (II) , através da reação de substituição nucleofílica alifática bimolecular, que compreende reagir uma heterocomposto de fórmula (X) com uma amina cíclica de 6 membros de fórmula (VIII) , em que os substituintes, amina cíclica de 6 membros e as condições reacionais, tais como meio básico, catalisador, solvente (solv-3) e temperatura são conforme definidos na descrição deste tipo de reação segundo o esquema I.

A preparação de um composto de fórmula geral (X) , através da reação de ciclocondensação intermolecular, compreende reagir uma cetoenamina de fórmula (IX) com um nucleófilo ambidentado, em que os substituintes, o nucleófilo ambidentado e as condições reacionais, tais como solvente (solv-2) e temperatura, são conforme definidos na descrição deste tipo de reação segundo o Esquema I.

Esta reação pode ser catalisada por ácidos ou bases e sua regioseletividade, quando utilizados dinucleófilos não simétrico, pode ser controlada através do pH da solução. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, bicarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, etóxido de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, terc-butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio ou lítio, amideto de sódio e hidreto de sódio. O ácido é selecionado do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e ácido p-toluenossulfônico .

A preparação da cetoenamina ou amida viníloga intermediária de fórmula (IX) , através da reação de Mannich, compreende reagir uma cetona de fórmula (III) com uma amina de fórmula (VII) , em que os substituintes e as condições reacionais, tais como solvente (solv-1) e temperatura, são conforme definidos na descrição deste tipo de reação segundo o esquema I .

Em uma quarta modalidade, a invenção provê um processo alternativo para a preparação de um composto de fórmula (II) , conforme Esquema III abaixo, onde m, Z, Y, W e X são conforme definidos para o composto de fórmula (I). Esquema III

Nesta modalidade, a invenção provê um processo para preparação de um composto de fórmula (II) , através da reação de aminação redutiva de Borch, que compreende reagir um composto de fórmula (XIII) com um amina cíclica de 6 membros de fórmula (VIII) , em que os substituintes são conforme definidos para o composto de fórmula (I) .

A reação ocorre na presença de um agente redutor e solvente inerte. O agente redutor é selecionado do grupo constituído por triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, borana, paládio sobre carvão e uma fonte de hidrogénio, como por exemplo, hidrogénio, ácido fórmico ou formato de amónia [Larock, R. C. , Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed. ; John Wiley & Sons: New York, 1989] .

O solvente (Solv-3 do Esquema III) é selecionado do grupo constituído por hidrocarbonetos, tais como, éter de petróleo, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como, 1, 2-dicloroetano, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol, n- propanol, n-butanol; éteres, tais como, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofunano (THF) ou 1,4-dioxano; glicol éteres, tais como, 1 , 2-dimetóxietano, diglima; amidas, tais como, acetamida, N, N-dimetilformamida (DMF) ou N, -dimetilacetamida; nitrilas, tal como, acetonitrila; ésteres, tais como acetato de etila, acetato de isopropila; e misturas destes.

O carbaldeído de fórmula (XIII) pode ser obtido através de 2 etapas, que compreendem: I ^a etapa - homologação, via Olefinação de Wittig, de um carbaldeído de fórmula (XI) com cloreto de metoximetiltrifenilfosfônio, como precursor do ileto, na presença de terc-butóxido de potássio e solvente (solv-1) selecionado do grupo constituído por THF, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano (1,2-DME), éter e diglima; 2 ^a etapa - um metilenoléter de fórmula (XII) , obtido na I ^a etapa, é hidrolisado em meio ácido, na presença de solvente (solv-2) para produzir o carbaldeído (XIII) . 0 ácido empregado é selecionado do grupo constituído por ácido sulfúrico, ácido clorídrico e ácido p-toluenossulfônico . O solvente é selecionado do grupo constituído por tolueno, éter, 1,2-DME, diglima, THF, 1,4-dioxano e acetona [Míao, L. , Shu , H. , Noble, A. R. , Fournet, S. P. , Edwin D. Stevens , E. D., Trudell, M. L. ARKIVOC 2010, iv, 6-14. Stehl, A., Seitz, G. , Schulz, K. Tetrahedron 2002, 58, 1343-1354. Springer, D. M. et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1087-1109} .

Em uma quinta modalidade, o carbaldeído de fórmula (XI) pode ser preparado, de maneira geral, de acordo com o Esquema IV abaixo, em que m, Z, Y, W e X são conforme definidos para o composto de fórmula (I) ; Ra e Rb são independentemente Ci- ₆ -alquila; Rc e Rd são independentemente Ci-6-alquila ou NRaRb; R ₆ é Ci_ ₆ ^_ alquila . Esquema

Reação de Mannich

carto aldeído

A preparação da amida viniloga fórmula (XV) , através da reação de Mannich, compreende reagir um aril-/3-cetoéster de fórmula (XIV), com uma amina de fórmula (VII) em que os substituintes são conforme previamente definidos [Holub, J. M. ; Burnham, B. S. et al. Molecules 2004, 9, 135-157. WO2005075458] .

Esta reação ocorre em uma temperatura na faixa entre 60 °C e a temperatura de refluxo do solvente empregado, na presença ou ausência de base. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, carbonato de sódio ou potássio, bicarbonato de sódio ou potássio e acetato de sódio. O solvente (Solv-1) empregado é selecionado do grupo constituído por tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima, acetonitrila, W^N-dimetilformamida, A/^N-dimetilacetamida, tolueno,- xileno, ciclohexano e misturas destes.

A preparação de um éster de fórmula (XVI), através de uma reação de ciclocondensação intermolecular, compreende reagir uma amida viniloga de fórmula (XV) com um nucleófilo ambidentado selecionado do grupo constituído por hidrato de hidrazina, cloridrato de hidroxilamina, azida de sódio, guanidina, amidinas, O-alquilisoureia e S-alquilisotioureia .

Esta reação pode ser realizada a temperaturas desde 25°C até temperatura de refluxo do solvente empregado, preferencialmente entre 50°C e a temperatura de refluxo do solvente, mais preferencialmente à temperatura de refluxo do solvente. O solvente empregado (solv-2) é selecionado do grupo constituído por metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetóxietano, diglima, tolueno, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, N,N-dimetilformamida, água, e mistura destes. Preferivelmente, o solvente é metanol, etanol ou isopropanol .

Esta reação pode ser catalisada por ácidos ou bases e sua regioseletividade, quando utilizados dinucleófilos não simétrico, pode ser controlada através do pH da solução. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, bicarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, etóxido de sódio ou potássio, te.rc-butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio ou lítio, amideto de sódio e hidreto de sódio. O ácido é selecionado do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e ácido p-toluenossulfônico .

O éster de fórmula (XVI ) pode ser reduzido diretamente a um carbaldeído (XI ) , empregando-se um agente redutor que inclui hidreto de diisobutilalumínio, em um solvente (Solv- 3) selecionado do grupo constituído por diclorometano, tolueno, éter, ciclohexano e hexano, a uma temperatura na faixa entre -70°C e -78°C.

Alternativamente, o éster de fórmula (XVI ) pode ser totalmente reduzido a um correspondente álcool de fórmula (XVII) utilizando-se um agente redutor conhecido do estado da técnica [Larock, R. C. , Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2nd Ed.; John Wiley & Sons: New York, 1989], por exemplo, hidreto de lítio e alumínio, super hidreto (trietilborohidreto de lítio) , hidreto de diisobutilalumínio ou borohidreto de lítio, na presença de um solvente inerte anidro (Solv-4) selecionado do grupo constituído por THF, éter, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diclorometano e tolueno, a uma temperatura na faixa entre 20°C e 85°C. Subsequentemente, o álcool (XVII) pode ser oxidado ao correspondente carbaldeído (XI) com um agente oxidante selecionado do grupo constituído por dióxido de manganês, ácido o-iodoxibenzoico (IBX) , clorocromato de piridínio (PCC) , dicromato de piridínio (PDC) , periodinana de Dess- Martin (DMP) , perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP) , reagente de Swern, entre outros, na presença de um solvente selecionado do grupo constituído por clorofórmio, diclorometano, tolueno, acetonitrila, éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e mistura destes.

Os -cetoésteres de fórmula (XIV) são disponíveis comercialmente, ou podem ser sintetizados com excelentes rendimentos por métodos conhecidos no estado da arte [US20100249094. Jiang, Y. et al . Ãngew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7304-7307] . Por exemplo, o Esquema V abaixo, em que W é H ou halogênio e R é Ci-6-alquila, mostra a preparação de um /3-cetoéster de fórmula (XIV) , através da reação de Condensação de Claisen Cruzada, que compreende reagir uma acetofenona de fórmula (XVIII) com um carbonato de dialquila, preferivelmente carbonato de metila ou etila. Esquema V

A reação ocorre na presença de uma base selecionada do grupo constituído por hidreto de sódio, etóxido de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, terc-butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio (LDA) e hexametildisilazida de sódio ou lítio, preferivelmente hidreto de sódio e terc-butóxido de potássio; e na presença de um solvente inerte selecionado do grupo constituído por tolueno, xileno, tetrahidrofurano e 1, 4-dioxano .

O carbaldeído de fórmula (XI) pode, alternativamente, ser preparado de acordo com Esquema VI abaixo. Nas fórmulas do Esquema VI, m e os substituintes Z, Y, X, e W são conforme definidos para o composto de fórmula (I) Ra e Rb são independentemente Ci-6-alquila; Rc e Rd são independentemente Ci- ₆ -alquila ou NRaRb;

Esquema VI

Reação de annich

A preparação da amida viniloga de fórmula (XX) , através da reação de Mannich, compreende reagir uma 2- cianoacetofenona de fórmula (XIX) com uma amina de fórmula (VI I ) selecionada do grupo constituído por dialquildimetilacetal da dimetilformamida, terc-Butóxi- bis (dimetilamino) metano (reagente de Bredereck) , metóxi- bis (dimetilamino) metano e tris (dimetilamino) metano, na presença ou ausência de uma base, a uma temperatura na faixa entre 60 °C e a temperatura de refluxo do solvente empregado.

Nesta reação, a base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, carbonato de sódio ou potássio, bicarbonato de sódio ou potássio e acetato de sódio. O solvente inerte (Solv-1) empregado é selecionado do grupo constituído por éter, por exemplo, tetrahidrofurano (THF) ou 1,4-dioxano; hidrocarboneto aromático, por exemplo, tolueno, xileno; hidrocarboneto alifático, por exemplo, ciclohexano; amida, por exemplo, N, N-dimetilformamida (DMF) , N, N-dimetilacetamida; acetonitrila; e misturas destes.

A preparação da heteroarilnitrila de fórmula (XXI ) , através de uma reação de ciclocondensação intermolecular, compreende reagir uma amida viníloga de fórmula (XX) com um nucleófilo ambidentado selecionado do grupo constituído por hidrato de hidrazina, cloridrato de hidroxilamina, azida de sódio, guanidina, amidinas, O-alquilisoureia e S- alquilisotioureia . Esta reação pode ser executada a temperaturas desde

25°C até a temperatura de refluxo do solvente empregado, preferencialmente entre 50 °C e a temperatura de refluxo do solvente, mais preferencialmente à temperatura de refluxo do solvente. O solvente (Solv-2) empregado é selecionado do grupo constituído por metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetóxietano, diglima, tolueno, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, Λ/,N-dimetilformamida, Ν,Ν- dimetilacetamida, água, e mistura dos mesmos. Preferivelmente, o solvente é metanol, etanol ou isopropanol .

Esta reação pode ser catalisada por ácidos ou bases e sua regioseletividade, quando utilizados nucleófilo ambidentado não simétrico, pode ser controlada através do pH da solução. A base é selecionada do grupo constituído por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, bicarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, etóxido de sódio ou potássio, terc- butóxido de potássio, terc-amilóxido de potássio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de sódio ou lítio, amideto de sódio e hidreto de sódio. O ácido é selecionado do grupo constituído por ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético e ácido p-toluenossulfônico .

As heteroarilnitrilas (XXI ) podem ser reduzidas diretamente aos carbaldeídos (XI ) , empregando-se hidreto de diisobutilalumínio em tolueno, éter ou hexano, a uma temperatura de -78°C; ou utilizando-se as condições de reação de Stephen: cloreto de estanho (II) anidro com cloreto de hidrogénio gasoso para gerar a aldimina intermediária, seguido da hidrólise da aldimida com água.

Os materiais de partida 2-cianoacetofenonas de fórmula (XIX) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com procedimentos convencionais no estado da arte, partindo-se de compostos conhecidos [EP1316546, WO2011076744] .

Nas reações descritas para a síntese dos carbaldeídos (XI ) e (XI I I ) , quando m é igual a zero e Z é igual a NH, pode ser necessária a proteção de alguns grupos funcionais reativos como, por exemplo, o grupo amino, conforme representado no Esquema VII para a preparação de um composto de fórmula ( XXVI ) . Uma grande variabilidade de grupos de proteção, assim como as reações apropriadas para sua introdução e remoção são descritos na literatura [Greene, T. W; Wuts, P. G. M. , Protetive Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1991}.

O Esquema VII abaixo exemplifica um processo para obtenção de um composto de fórmula (XXVI) . Nas fórmulas do Esquema VII, W e X são conforme definidos para o composto de fórmula (I) .

Esquema VII

O grupo amino do anel pirazol do pirazol-carbaldeido de fórmula (XXII) é protegido, preferivelmente, mas não limitado a este, com di- terc-butil-dicarbonato, antes de se efetuar a Olefinação de Wittig, em analogia ao processo descrito no Esquema III. Diferentes grupos de proteção conhecidos no estado da arte podem ser utilizados, tendo sempre a característica de poderem ser removidos facilmente e sem que aconteçam reações indesejáveis. As diferentes alternativas poderiam ser facilmente selecionadas por uma pessoa habilidosa dentro do estado da arte.

O processo para preparação de um composto de fórmula (XXVI) ocorre da através da reação de aminação redutiva de Borch, que compreende reagir um composto de fórmula (XXV) , com um amina cíclica de 6 membros, em que os substituintes W e X são conforme definidos para o composto de fórmula (I) . A reação ocorre na presença de um agente redutor e solvente inerte. O agente redutor é selecionado do grupo constituído por triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, borana, paládio sobre carvão e uma fonte de hidrogénio, como por exemplo, hidrogénio, ácido fórmico e formato de amónia.

O solvente (Solv-3) é selecionado do grupo constituído por hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno, hidrocarbonetos clorados, tais como, tricloroetileno, 1,2- dicloroetano, tetraclorometano, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol ; éteres, tais como, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofunano

(THF) ou dioxano; glicol éteres, tais como, etileno glicol monometil ou monoetil éter ou etileno glicol dimetil éter

(diglima) / cetonas, tais como, acetona ou butanona; amidas, tais como, acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida

(DMF) ; nitrilas, tal como, acetonitrila; sulfóxidos, tal como, dimetilsulfóxido (DMSO) ; nitro compostos, tais como, nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como etil acetato; e misturas destes.

O carbaldeído de fórmula (XXV) pode ser obtido através de 2 etapas, que compreendem: I ^a etapa - homologação, via Olefinação de Wittig, de um carbaldeído de fórmula (XXI I I ) com cloreto de metoximetiltrifenilfosfônio, como percussor do ileto, na presença de te_rc-butóxido de potássio e solvente (solv-1) selecionado do grupo constituído por THF, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano (1,2-DME), éter e diglima; 2 ^a etapa - um metilenoléter de fórmula (XXIV) , obtido na I ^a etapa, é hidrolisado em meio ácido, na presença de solvente (solv-2), quando ocorre a desproteção do nitrogénio e a produção do carbaldeído (XXV) . O ácido empregado é selecionado do grupo constituído por ácido sulfúrico, ácido clorídrico e ácido p-toluenossulfônico . O solvente é selecionado do grupo constituído por tolueno, éter, acetona, THF, dioxano, 1,2-DME, éter e diglima.

A preparação específica de um pirazol-carbaldeído (XXII) pode ser efetuada de uma maneira simples, de acordo com o Esquema VIII abaixo, em que é conforme definido para o composto de fórmula (I) .

Esquema VIII

(XVIII) (XXVII) (XXV1I0

pirazol-4-carbaldeído

A preparação do carbaldeído de fórmula (XXII) compreende reagir uma acetofenona de fórmula (XVIII) com um cloridrato de semicarbazida (XXVII) , em um sistema hidro alcoólico, na presença de uma base fraca, por exemplo, acetato de sódio, para dar origem à respectiva semicarbazona de fórmula (XXVIII) . A semicarbazona obtida é submetida às condições de formilação de Vilsmeier-Haack (P0C1 ₃ e DMF) , seguida pela adição de uma base adequada selecionada de hidróxido de sódio ou potássio, ou carbonato de sódio ou potássio, produzindo um carbaldeído de fórmula (XXII) [Lejbedev, A. V. ; Lebedeva , A. B. ; Sheludyakov, V. D. ; Kovaleva, E. A.; Ustinova, O.L.; Kozhevnikov, I. B. Russ. J. Gen. Chem. 2005, 75, 782. Malladi, S.; Isloor, A. M. ; Peethambar, S. K; Ganesh, B. M; Goud, P. S. Der Pharma Chemica, 2012, 4, 43-45. WO2008011611 ] . Em uma modalidade adicional, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de fórmula (I)

em que quando n é igual a zero, o composto possui a fórmula (XXIX). 0 Esquema IX abaixo exemplifica esta reação. Nas fórmulas do Esquema IX, os substituintes m, Z, Y, X e são conforme definidos para o composto de fórmula (I) .

Esquema IX

Um composto de fórmula (XXIX) pode ser preparado através de uma reação de aminação redutiva de Borch, reagindo um carbaldeido de fórmula (XI) , preparado como descrito anteriormente, com uma amina cíclica alifática de 6 membros, conforme definida anteriormente, na presença de um agente redutor apropriado selecionado do grupo constituído por triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, borana, paládio sobre carvão e uma fonte de hidrogénio selecionada de hidrogénio, ácido fórmico ou formato de amónia, em um solvente inerte selecionado do grupo constituído por hidrocarbonetos, tais como, éter de petróleo, tolueno ou xileno, hidrocarbonetos clorados, tais como, 1 , 2-dicloroetano, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol; éteres, tais como, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofunano (THF) ou 1,4-dioxano; glicol éteres, tais como, 1 , 2-dimetóxietano, diglima; amidas, tais como, acetamida, N, N-dimetilformamida (DMF) , N, N-dimetilacetamida; nitrilas, tal como, acetonitrila; ésteres, tais como acetato de etila, acetato de isopropila; e misturas destes.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção podem ser preparados através da adição de um ácido adequado, orgânico ou inorgânico, selecionado do grupo constituído por ácido acético, ácido oxálico, ácido lático, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Alternativamente, podem ser preparados, utilizando-se os sais ácidos dos nucleófilos ambidentados selecionados do grupo constituído por cloridrato de hidroxilamina, sulfato de hidroxilamina, cloridrato de hidrazina, sulfato de hidrazina, cloridrato de formamidina e acetato de formamidina.

Os compostos da presente invenção na forma de base livre podem ser formados diretamente durante o processo ou, alternativamente, podem ser preparados a partir dos sais correspondentes pela adição de uma base adequada selecionada do grupo constituído por hidróxido de amónio, hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, e bicarbonato de sódio ou potássio.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados, ou formados durante o processo de síntese, como polimorfos puros, pseudopolimorfos (solvatos e hidratos) , ou mistura destes. Os diferentes polimorfos e pseudopolimorfos podem ser preparados por recristalização em solventes adequados, selecionados do grupo constituído por metanol, etanol, isopropanol, acetona, tetrahidrofurano, água e misturas destes .

Os compostos da presente invenção também podem ser preparados, ou formados durante o processo de síntese, como isômeros individuais, misturas de isômeros ou tautômeros .

Desta forma, estão incluídos no escopo da presente invenção os compostos de fórmula (I), pró-drogas, polimorfos, hidratos, solvatos, tautômeros, isômeros individuais, misturas de isômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

As variantes das reações apresentadas, empregando-se energia de ultrassom, de micro-ondas ou microrreatores , na presença ou ausência de solventes ou diluentes, na presença ou ausência de catalisadores, na presença ou ausência de agentes desidratantes, à pressão normal ou em reator fechado sob pressão, a temperaturas reduzida, normal ou elevada, sob atmosfera inerte ou não, estão previstas dentro do escopo da presente invenção.

O especialista na arte entenderá que as transformações descritas são meramente representativas dos métodos de preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos conhecidos dentro do estado da arte podem ser similarmente utilizados.

Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva de pelo menos um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tal composição é útil para tratar ou prevenir dores aguda e crónica, particularmente dor neuropática.

A presente invenção prevê uma composição farmacêutica que compreende de 0,1% a 99% p/p de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Conforme a presente invenção, a administração de uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pode ser realizada pelas vias de administração: oral, sublingual, nasal, retal, intragengival, parenteral (tais como intravenosa, intramuscular, intra-articular, subcutânea) , cutânea (por exemplo, patch ou adesivo transdérmico) , inalatória, transdérmica, tópica e espinhal ( subaracnoide, intratecal e peridural) , não sendo limitada a estas. As vias de administração preferidas são a parenteral e a oral.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados em função da apresentação final da composição da presente invenção que podem ser na forma de cápsulas ou comprimidos, soluções orais, elixires, suspensões, pós, grânulos, xaropes, soluções para administração nasal, soluções injetáveis, supositórios, aerossóis, loções, cremes, géis ou pomadas.

Convencionalmente, os excipientes farmacêuticos mais utilizados são os diluentes, agentes dispersantes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentes suspensores, corantes, edulcorantes, aromatizantes, umectantes, conservantes, estabilizantes , flavorizantes, antioxidantes, plastificantes, tamponantes, modificadores de pH, emulsificantes, surfactantes (tensoativos ) , agentes de tonicidade, agentes levigantes, agentes quelantes, dentre outros .

Formas farmacêuticas sólidas podem ainda apresentar revestimentos especiais, como por exemplo, revestimentos para mascarar sabor ou odor desagradável; revestimentos entéricos, a fim de protegê-las de ações de decomposição no estômago e permitindo sua liberação diretamente no duodeno; ou ainda revestimentos modificadores da liberação, promovendo a liberação retardada e/ou otimizada do fármaco.

Métodos para preparação de várias composições farmacêuticas são bem conhecidos (ver Remington' s Pharmaceutical Sciences, 21 ^st ed. 2011), ou serão aparentes à luz da presente invenção, pelo especialista da arte em tecnologia farmacêutica.

A presente invenção fornece uma combinação compreendendo dois ou mais compostos de fórmula (I), ou derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Tal combinação é útil para tratar ou prevenir dores aguda e crónicas, particularmente dor neuropática.

A presente invenção fornece uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais compostos ativos selecionados do grupo constituído por antagonistas de receptor NMDA, LDOPA, anti-inflamatórios não esteroides, opioides, antipsicóticos, anticonvulsivantes , corticosteroides, anestésicos locais, antidepressivos, inibidores seletivos de recaptação de serotonina, inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina, agonistas alfa adrenérgicos . Tal combinação é útil para tratar ou prevenir dores aguda e crónicas, em especial dor neuropática.

Exemplos de compostos ativos que podem ser usados em combinação com o composto de fórmula (I) da presente invenção incluem:

Antagonistas de receptor NMDA, tais como: memantina, cetamina ou budipina;

Anti-inflamatórios não esteroides, tais como: acetaminofeno, dipirona, cetoprofeno, cetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, _. naproxeno, piroxicam, ácido acetilsalicílico, nimesulida ou meloxicam; Opioides, tais como: morfina, codeína, metadona, tramadol, oxicodona, fentanil, remifentanil sufentanil, hidrocodona, levorfanol ou tapentadol;

Antipsicóticos, tais como: clorpromazina, flufenazina, clozapina, haloperidol, olanzapina, quetiapina ou risperidona;

Anticonvulsivantes, tais como: carbamazepina, gabapentina, primidona, topiramato, valproato, oxcarbazepina, fenobarbital , levetiracetam; etossuximida, lamotrigina ou tiagabina;

Corticosteroides, tais como: betametasona, dexametasona, metilprednisolona ou prednisolona

Anestésicos locais, tais como: lidocaína, bupivacaína, prilocaina ou ropivacaína;

Antidepressivos, tais como: bupropiona, mirtazapina, nefazodona, trazodona ou venlafaxine;

Inibidores seletivos de recaptação de serotonina, tais como: citalopram, oxalato de escitalopram, fluoxetina, sertralina ou paroxetina;

Inibidores seletivos de recaptação de norepinefrina, tais como: nortriptilina, amitriptilina, clomipramina ou imiprapina; e

Agonista alfa adrenérgico, tais como: clonidina, metoxamina, fenilefrina, metaraminol, midodrina, apraclonidina, guanfacina, guanabenzo, metildopa, tizanidina, anfetamina, metanfetamina, metilfenidato ou efedrina .

A presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir dores agudas e crónicas, particularmente dor neuropática. Adicionalmente, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir dores agudas e crónicas, particularmente a dor neuropática, ou condições em que predomina tais dores, que compreende a administração a seres humanos ou animais em necessidade de tratamento do mesmo, de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica contendo o mesmo.

Os compostos da presente invenção foram submetidos a testes in vivo que demonstraram significante atividade analgésica, entretanto sem apresentar efeitos indesejáveis relacionados à depressão do sistema nervoso central (visão borrada, tontura, cefaleia, confusão mental, náuseas, etc.) .

Os resultados obtidos para analgesia tanto em resposta a dor aguda quanto a dor crónica, em especial a dor neuropática, foram comparados com o sulfato de morfina e cloridrato de amitriptilina na dose de 32,25 umol/kg, fármacos utilizados no tratamento convencional da dor, sobre os quais os compostos da presente invenção mostraram superior eficácia.

Os métodos de ensaios in vivo utilizados para avaliar a atividade analgésica dos compostos da presente invenção foram o teste da placa quente [Hot Plate) , especifico para dor aguda, e os testes da Injúria Construtiva Crónica (ICC) e da Ligadura do Nervo Espinhal (LNE) , específicos para dor crónica, particularmente a dor neuropática.

A avaliação de eventuais efeitos adversos relacionados à depressão do Sistema Nervoso Central foi realizada através do Teste Rota Rod.

Propriedades Farmacológicas Avaliadas in vivo

Modelo da Placa Quente - Ensaio para dor aguda

A atividade antinociceptiva (AA) dos compostos selecionados da presente invenção (C3, C9, Cll, C12, C13, C15 e C17) foi investigada em modelo de placa quente {Hot Plate, modelo LE7406, Scientific Inc.) descrito por Kuraishi et ai. [Kuraishi, Y. , Harada, Y. , Aratani, S., Satoh, M. , Takagi, H. (1983) . Brain Research, 273, 245-2523] . Este método é válido para avaliar a atividade analgésica de substâncias com ação no sistema nervoso central. Camundongos Swiss-type pesando de 20 - 25 g foram posicionados sobre uma placa metálica aquecida a 52°C. Os animais foram retirados da placa aquecida no momento em que elevavam as patas dianteiras em direção à boca para lamber, sendo este o indicativo de dor segundo Le Bars et al . [LeBars, D., Gozariu, M. , Cadden, S.W. (2001). Animal models of nociception. Pharmacol . Rev. , 53 (4), 597-652] . Desta forma foi analisado o tempo em que o animal, tratado ou não (controle) com a substância analgésica, permaneceu sobre a placa a 52 °C, sendo que o tempo máximo de permanência do animal na placa foi de 35 segundos. Este tempo máximo (35 s) ou (Cut off) foi determinado pela média de três medidas do valor da latência controle obtido para cada animal multiplicada por três, para impedir qualquer tipo de lesão tecidual na região plantar das patas dos animais devido à permanência sobre a superfície aquecida. O protocolo consistiu na injeção intraperitoneal (i.p.) dos compostos selecionados da presente invenção na dose de 32,25 A atividade antinoceptiva foi avaliada a intervalos de 10 minutos até a completa recuperação do efeito e, comparada ao sulfato de morfina ( M= 758,3 g/mol) na mesma dose de 32,25 umoles/kg (12,2 mg/kg) . O parâmetro investigado foi a latência do reflexo de retirada da pata em resposta ao estímulo térmico. Os resultados foram expressos como percentual de 7AA, o qual foi calculado de acordo com a Equação 1, para cada experimento. AA = flatência observada fpós-tratamento) - latência do controle] x 100

Equação 1

[Cutoff- latência do controle]

Os compostos selecionados da presente invenção foram testados no modelo da Placa Quente e os resultados estão apresentados nas Figuras 1 (C3, C9, Cll e C12) e 2 (C13, C15 e C17) . De acordo com os dados, os compostos testados apresentam atividade antinociceptiva de intensidade e cinética semelhantes à do sulfato de morfina, entretanto sem apresentar os efeitos colaterais convencionais da morfina.

Ensaios para dor crónica - dor neuropática

1) Modelo da Injúria Constritiva Crónica

A injúria constritiva crónica foi induzida pela ligação do nervo ciático de acordo com o método descrito por Bennett e Xie [Bennett. G. J; Xie, Y.K. (1998) Pain, 33: 87-107] . Ratos Wistar machos pesando entre 180 - 240 g foram anestesiados com uma mistura de cetamina e xilazina (60 mg/kg e 5 mg/Kg, respectivamente) por via intraperitoneal . Através de uma incisão de 0,5 cm (paralela e afastada ± 10 mm do fémur esquerdo) o nervo ciático foi identificado. Com o auxilio de uma fina haste de vidro um pequeno segmento do nervo ciático foi exposto e quatro amarrações justas foram realizadas neste, com espaço de 1 mm entre elas utilizando fio de seda 3-0. Após o procedimento, a pele foi suturada e aplicado o antisséptico tópico.

a) Avaliação da hiperalgesia térmica - teste de retirada da pata

Para mensurar o comportamento do animal em resposta ao fenómeno hiperalgésico resultante da injúria constritiva crónica do nervo ciático, foi utilizado o modelo descrito por Hargreaves e Dubner [Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. (1988) . Pain, 32 (1 ): 77-88} . Para isto foi realizado o teste de retirada da pata em resposta ao aparecimento do fenómeno doloroso. Trata-se de um teste nociceptivo que envolve um estimulo térmico curto a nivel periférico induzido pelo calor radiante de uma lâmpada incandescente. Dentre os vários estímulos que podem ser usados em testes de nocicepção, o calor é o mais seletivo uma vez que estimula os receptores cutâneos, e assim categorias específicas de axônios periféricos, incluindo fibras termossensíveis e nociceptivas podem ser excitadas. O estímulo por calor radiante é vantajoso em relação a outros modelos de estímulo térmico porque não produz estímulo tátil [Le Bars D., Gozariu M. , Cadden S. W. , (2001). Pharmacology Reviews, 53, (4) ,597-652} . Para realização deste experimento foi usado o aparelho Plantar Analgesia Meter (ITC - USA) .

Os animais foram acondicionados em caixas de acrílico transparentes, colocadas sobre um vidro temperado por 40 minutos para aclimatação. Após este período, o calor radiante foi aplicado na parte plantar das patas traseiras do animal até que ele faça o movimento de retirada da pata. A latência para a retirada da pata foi considerada como o tempo medido entre o início do estímulo e a retirada da pata. Para cada pata foram feitas três medidas de latência, e a média destes valores foi utilizada para definir o tempo de retirada controle. O tempo máximo que cada animal foi exposto à fonte de luz (cut-off) foi definido como três vezes o tempo de retirada controle, para evitar lesões teciduais nas patas dos animais.

No dia anterior à cirurgia, os ratos, definidos como "controle antes da cirurgia", foram colocados nas caixas de acrílico para serem submetidos ao teste de retirada da pata. Após 7 dias da realização da cirurgia (ICC) , uma nova avaliação de teste de retirada foi feita com o objetivo de verificar a eficácia da instalação da dor neuropática na pata esquerda - definidos como "controle pós-cirurgia" . Os testes de latência de retirada da pata foram avaliados no I ^o , 3 ^o e 7 ^o dia de tratamento (cloridrato de amitriptilina e compostos dos exemplos) e no I ^o , 3 ^o e 7 ^o dia após a suspensão da administração dos compostos. As Figuras 3-14 mostram que na comparação entre os controles, este modelo foi capaz de instalar a dor neuropática nos ratos.

Os resultados foram apresentados como média ± erro padrão da média e comparados estatisticamente em relação ao controle pela ANOVA one-way seguido pelo teste de Dunnett ' s . As diferenças foram consideradas significantes quando P<0, 05.

Efeito antinocicepti o (hiperalgesia térmica) do cloridrato de amitriptilina e dos compostos C3, C5 , C6, C9, Cll, C12, C15, C16, C17 e C18 em ratos submetidos à ICC do nervo ciático.

0 cloridrato de amitriptilina foi diluído em H ₂ 0 e administrado nos ratos a partir do 7°dia em dose diária de 32, 25 μιηοΐ/kg (10,12 mg/kg) , por via i.p. durante 7 dias.

A Figura 3A mostra que o cloridrato de amitriptilina aumentou significativamente (p<0,005, One way ANOVA, Dunnet) a latência de retirada da pata no 7 ^o dia de tratamento, demonstrando eficácia em reverter os sinais de hiperalgesia associados à dor neuropática, quando aplicado após a instalação dos sintomas. Após a suspensão do tratamento o efeito antinociceptivo foi apenas observado após o primeiro dia. A Figura 3B mostra o resultado obtido na pata direita (contralateral ) , a qual não foi submetida à ICC e, portanto não apresentou diferença significativa entre o "controle antes da cirurgia" e o "controle pós-cirurgia" . Os compostos cujos resultados são representados nas

Figuras 4 (C3) , 8 (Cll) , 9 (C18) , 10 (C5) , 11 (C17) , 12 (C6) , 13 (C15) e 14 (C16) apresentam efeitos antinociceptivos já no primeiro dia de tratamento, em relação ao controle pós-cirurgia . Para os compostos representados nas Figuras 11 (C17) e 14 (C16) , o aumento do período de latência foi estatisticamente significativo (p<0,05 ou p<0,005) no primeiro dia de tratamento. Para os compostos representados nas Figuras 4 (C3) , 6 (C9) , 8 (Cll) e 13 (C15) , um aumento estatisticamente significativo da latência de retirada da pata (p<0,05 ou p<0, 005) já é observado a partir do terceiro dia tratamento. No 7 ^o dia de tratamento, todos os compostos avaliados apresentam um aumento significativo (p<0, 005, One way ANOVA, Dunnet) da latência de retirada da pata.

A Figura 5 (C3) mostra a relação dose-resposta na atividade analgésica do composto C3 administrado nas doses de 1, 5 e 10 mg/kg pela via i.p. Os resultados mostram que na dose de 5 e 10 mg/kg, durante 7 dias de tratamento, o composto foi eficaz em reverter sinais de hiperalgesia térmica em modelo ICC em ratos (apresenta aumento significativo da latência à partir do 3° dia de tratamento nas doses de 5 e 10 mg/Kg) .

2) Modelo de Ligação de Nervo Espinhal (LNE) L ₅ em rato

Este modelo experimental foi proposto por Kim e Chung [Kim, S.H; Chung, J. M. (1992). Pain, 50: 355-363] e consiste na ligadura de nervos espinhais. Ratos Wistar machos entre 180 - 220g foram anestesiados com uma mistura de cetamina e xilazina (60 mg/kg e 5 mg/kg, respectivamente) por via intraperitoneal . Após assepsia da região dorsal, uma incisão foi feita entre L5 e SI. O processo transverso de L6 foi retirado para a localização dos nervos L4 e L5, os quais foram cuidadosamente separados para que fosse feita a ligadura firme de L5 com fio de seda 6.0, interrompendo assim todo o fluxo dos axônios do nervo. Após este procedimento, os músculos para-espinhais e a pele foram suturados e em seguida foi aplicadc

Os animais falsos operados (sham) foram submetidos ao mesmo procedimento, no entanto o nervo espinhal não foi amarrado.

Neste modelo experimental de dor neuropática foram mensurados a hiperalgesia e a alodinia.

a) Avaliação da Hiperalgesia térmica

Este método tem como objetivo avaliar o comportamento do animal em resposta ao fenómeno hiperalgésico resultante da injúria induzida pelo ligamento do nervo espinhal (L5) . Para isto foi utilizado o teste de retirada da pata resultante da estimulação térmica, que neste caso foi o calor radiante emitido por uma lâmpada incandescente. O teste de retirada da pata foi realizado de acordo com o descrito para a avaliação de hiperalgesia térmica no Modelo da Injúria Constritiva Crónica do nervo ciático.

Os resultados foram apresentados como média ± erro padrão da média e comparados estatisticamente em relação ao controle pela ANOVA one-way seguido pelo teste de Dunnett' s . As diferenças foram consideradas significantes quando P<0,05.

b) Avaliação da Alodinia mecânica

Para avaliar instalação da alodinia mecânica foi utilizado o aparelho analgesimetro digital (EFF-301, Insight Equipamentos), versão digitalizada acoplada a um filamento pontiagudo (variante do modelo de Von Frey) . Este teste tem como objetivo avaliar mudanças na sensibilidade tátil, em resposta a um estimulo mecânico, resultantes de um dano neural. Este aparelho possui um braço transdutor de força ligado a um pino sensor, através do qual é realizada uma força de intensidade crescente contra a superfície da pata traseira do animal para que seja determinado o limiar de retirada da pata, ou seja, o analgesimetro digital registra a força máxima, em gramas (g) , que o animai resiste até o reflexo de retirada da pata.

Os animais foram colocados em caixas acrílicas individuais para aclimatização por 30 min antes do início do teste. Após este período foram determinados os limiares de retirada das patas traseiras. Foram feitas 5 medidas de limiares de retirada para cada pata traseira e a média de cada pata foi definida como o limiar de retirada da pata controle. Após 7 dias de LNE a latência de retirada foi reduzida significativamente na comparação entre os controles: "controle antes da cirurgia" vs "controle pós-cirurgia", demonstrando que o modelo de LNE em ratos operados foi capaz de instalar a dor neuropática. Tal fato não foi observado com o grupo falso operado {Sham) .

O tratamento teve início a partir do 7° dia de cirurgia. As substâncias foram diluídas em H ₂ 0 ou DMSO e administradas pela via i.p. durante 7 dias consecutivos na dose de 32,25 moles/kg. A avaliação do efeito das substâncias foi realizada no I ^o , 3 ^o e 7 ^o dia após o tratamento, sempre antes da próxima administração da substância. Também foram avaliadas as latências no I ^o , 3 ^o e 7 ^o dia após a suspensão do tratamento.

Os resultados foram apresentados como média ± erro padrão da média e comparados estatisticamente em relação ao controle pela ANOVA one-way seguido pelo teste de Dunnett ^r s . As diferenças foram consideradas significantes quando P<0, 05.

Efeito antinociceptivo (testes: hiperalgesia térmica e alodinia mecânica) do cloridrato de amitriptilina e dos compostos C3, C9, Cll, C12 , C15 e C17 em ratos submetidos à LNE. Os resultados da avaliação da açao antmociceptiva da administração do cloridrato de amitriptilina durante 7 dias em ratos estão demonstrados na Figuras 15 (Hiperalgesia térmica) e 16 (Alodinia mecânica) . O tratamento na dose de 32, 25 μπιοΐ/kg (10,12 mg/kg) aumentou significativamente (P<0, 005) a latência de retirada da pata no 7 ^o dia de tratamento, demonstrando eficácia em reverter os sinais de hiperalgesia associados à dor neuropática, quando aplicado após a instalação dos sintomas. Após a suspensão do tratamento, o efeito antinociceptivo não se mantém.

Não houve aumento de limiar significativo observado após 7 dias de tratamento com cloridrato de amitriptilina no teste de alodinia mecânica (Figura 16) .

Os compostos selecionados da presente invenção para o teste de LNE (compostos C9, Cll, C12, C15 e C17) têm os seus resultados representados nas Figuras 17-26, os quais revelam que os compostos administrados pela via i.p. durante 7 dias foram eficazes em reverter os sinais hiperalgesia e alodinia associadas à dor neuropática.

Os compostos cujos resultados para hiperalgesia térmica são representados nas Figuras 17 (C9) , 23 (C17) , 21 (Cll) e

25 (C15) apresentam efeitos antinociceptivos estatisticamente significativos após o 7° dia de tratamento. Para o composto representado na Figura 25, o efeito observado é mantido até o 1 dia após a suspensão do tratamento. Para o composto representado na Figura 19 (C12) um aumento estatisticamente significativo (p<0, 05 ou p<0,005, One way 7ANOVA, Dunnet) do período de latência é observado a partir do terceiro dia de tratamento em relação ao controle pós-cirurgia . Já o composto representado na Figura 27 (C3) , é capaz de induzir um aumento estatisticamente significativo da latência de retirada da pata (p<0,05 ou p<0,005) já no primeiro dia de tratamento, sendo esse feito mantido até 1 dia após a suspensão do tratamento .

Resultados surpreendentes para o modelo de alodinia mecânica também são observados, sendo estes estatisticamente significativos para todos os compostos avaliados após 7 dias de tratamento. Com apenas 3 dias de tratamento, um aumento significativo (p<0,05) do limiar de retirada da pata é observado para os compostos representados nas Figuras 20 (C12) , 22 (Cll) e 28 (C3) . Para o composto representado na Figura 28 há a manutenção do efeito antinociceptivo até o primeiro dia após a suspensão do tratamento.

Adicionalmente, os resultados obtidos pela administração do composto C3 nas doses de 30 mg/kg (Figuras 29 e 30) e 100 mg/kg (Figuras 31 e 32) pela via oral demonstram que tratamento aumentou significativamente a latência de retirada da pata após 7 dias de tratamento (dose 30mg/Kg) e após 1 dia de tratamento (dose 100mg/Kg) no modelo de hiperalgesia térmica. Além disso, a reversão dos sinais de alodinia mecânica (p<0,05) para a administração oral do composto C3 em ambas as dosagens avaliadas ocorreu após o primeiro dia de tratamento (Figuras 30 e 32) .

Assim, esses resultados demonstram a eficácia dos compostos da presente invenção em reverter sinais de hiperalgesia e alodinia mecânica induzida pela LNE .

Avaliação da Coordenação Motora de Camundongos - Teste Rota Rod

A avaliação da coordenação motora de camundongos, através do teste Rota Rod, foi realizada para detectar possível efeito sedativo ou relaxante muscular causado pelos compostos da presente invenção previamente testado em modelos de dor aguda e neuropática. Esse teste foi realizado de acordo com o método de Dunham & Miya e a coordenação motora do animal foi avaliada em aparelho Rota Rod [Dunham, M.S. & Miya, T.A. (1957). J. Amer. Pharmac. Assoe. Sei. Edit. 46, 208-209] .

O aparelho Rota Rod (Insight, modelo EFF 412) é um equipamento que mede a coordenação motora e, portanto avalia alterações de equilíbrio em camundongos. O aparelho consiste de uma caixa de acrílico dividida em quatro compartimentos com um cilindro rotacional entre ele, que gira em velocidade constante movido por um motor e regulado para o modo de velocidade constante de 5 a 37 rotações por minuto (rpm) . Neste estudo foi utilizada a regulagem de velocidade constante de 9 rpm.

Para manter-se sobre o cilindro giratório, o animal necessita locomover-se, de modo que a capacidade locomotora pode ser então quantificada. As quatro baias possuem sistema de detecção de queda do animal através de impacto, circuito microprocessado, para cronometragem de permanência do animal na baia e contagem do número de quedas.

No dia anterior ao teste, camundongos Swiss-type machos (19 - 25 g) foram colocados sobre o cilindro giratório, regulado para o modo de velocidade constante de 9 rpm, para ambientação e aprendizado. Foram utilizados 10 camundongos para cada substância, sendo computado o tempo de permanência total na barra (em segundos) por um período de 180 segundos (tempo de corte) e aceito um limite máximo de três quedas para cada animal. O desempenho motor foi avaliado nos tempos 0 (tempo antes do tratamento) , 15, 30, 60 e 120 min após administração dos compostos, na dose de 32,25 ^moles/kg.

Como controle positivo para o modelo de dor neuropática foi utilizado o cloridrato de amitriptilina, na dose de 32,25 pmoles/kg (10,12 mg/kg) e como controle positivo para o modelo de Rota Rod foi utilizado o diazepam na dose de 2 mg/kg. Todas as substâncias foram administradas pela via intraperitoneal (i.p.).

Os resultados foram apresentados como média ± erro padrão da média e comparados estatisticamente em relação ao controle pela ANOVA (one-way) seguido pelo teste de Kruskal- Walles/Dunn's. O teste t de Student também foi utilizado para comparação das médias entre dois grupos experimentais. As diferenças foram consideradas significantes quando P<0, 05.

Os compostos da presente invenção que foram testados no modelo Rota Rod têm os seus resultados apresentados na Tabela 1.

Tabela 1 - Avaliação da Coordenação Motora de Camundongo

N.A. não avaliado

*P<0,05 vs controle (salina)

#P<0,05 vs cloridrato de amitriptilina

$P<0,05 vs diazepam

Os dados demonstram que os 9 compostos testados, na dose de 32,25 ^moles/kg, avaliados após 15 minutos de sua administração, não alteraram o tempo de permanência do animal sobre o cilindro giratório quando comparados com o controle cloridrato de amitriptilina. Para os compostos C5, Cll, C3, C9, C15, C12 e C16, o tempo de permanência do animal sobre o cilindro giratório após 15 minutos de sua administração foi igual ao tempo observado para o controle negativo e significativamente maior ao que o tempo oPservado para o controle cloridrato de amitriptilina. 0 cloridrato de amitriptilina na dose de 32,25 pmoles/kg (10,12 mg/kg) , reduziu significativamente a permanência dos animais de 180, 0±0 s (controle - salina) para 128,2±16,1 s (P<0,05) após 15 min.

Exemplos

A presente invenção é exemplificada, mas não limitada, pelos exemplos a seguir, os quais ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção.

Exemplo-1

l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il ] etil }piperidina

(Cl) :

( 1 ) Intermediário-1. Método-A: Cloridrato de 1- (4- fluorofenil ) -4- (piperidin-l-il ) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 3 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo, termómetro e agitação mecânica, foram colocados 240 mL (2,43 mol) de piperidina, 286 g (2,70 mol; 111 mol%; 2,2 eq. ) de carbonato de sódio, 36,4 g (0,24 mol; 0,1 eq.) de iodeto de sódio, 2,4 L de metil isobutil cetona e 500 mL (2,95 mol; 1,2 eq.) de 4-cloro-4'- fluorobutirofenona . A mistura foi refluxada sob agitação por 3,5 h, acompanhando o avanço da reação por CCD . Concluída a reação, o meio foi resfriado entre 40-50°C. Foram adicionados 1,6 L de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 1,6 L de água por 30 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi tratada com carvão ativo por 30 minutos e, seguidamente, foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. A fase orgânica foi resfriada entre 0-5°C e foi saturada com HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre U-b~c por I h até precipitação total do cloridrato. O cloridrato formado foi filtrado a vácuo e macerado com 1,5 L de acetona por 30 minutos à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado e lavado com éter. O produto foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 433 g do cloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona. P.f (DSC) = mistura polimórfica 133-135°C e 149-152°C. IV (KBr) : v ^~ (cm ^-1 ) = 3036, 3001, 2940, 2862, 2809, 2736, 2623, 2532, 2508, 2486, 2411, 1690, 1600, 1510, 1466, 1409, 1380, 1288, 1215, 1158, 1094, 987, 958, 861, 836, 764, 600, 581, 559. MS: m/z (intensidade rei.) = 249 [M] ⁺ , 123, 111 , 98 (100%) .

(2) Intermediário-1. Método-B: Cloridrato de l-(4- fluorofenil ) -4- (piperidin-l-il ) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 2 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo, termómetro e agitação magnética, foram colocados 40 mL (0, 405 mol) de piperidina, 6,2 g (0, 449 mol; 111 mol%; 2,2 eq.) de carbonato de potássio, 6,72 g (0,04 mol; 0,1 eq. ) de iodeto de potássio, 400 mL de metil isobutil cetona e 75 mL (0,442 mol; 1,1 eq.) de 2- (3- cloropropil) -2- ( 4-fluorofenil ) -1, 3-dioxolane (adquirido comercialmente) . A mistura foi aquecida sob agitação vigorosa por 3,5 h. Concluída a reação, o meio foi deixado resfriar entre 40-50°C. Foram adicionados 270 mL de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 270 mL de água por 15 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi extraída com 280 mL de HC1 3 N. A fase aquosa foi aquecida a 60°C por 2 h. A solução foi resfriada entre 10- 20°C. Foram adicionados 400 mL de metil isobutil cetona e 285 mL de NaOH 3 N até pH > 10. A mistura foi agitada fortemente por 30 minutos. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 270 mL de agua. FOI seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo. O filtrado foi resfriado entre 0-10°C e foi saturado com HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre 0-10°C por 1 h até precipitação total do cloridrato. O cloridrato formado foi filtrado a vácuo e macerado com 250 mL de acetona por 30 minutos à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 78,5 g do cloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (piperidin-l-il ) butan-1- ona. P.f (DSC) = mistura polimórfica 133-135°C e 149-152°C. IV (KBr) : v ^~ (cm ^-1 ) = 3036, 3001, 2940, 2862, 2809, 2736, 2623, 2532, 2508, 2486, 2411, 1690, 1600, 1510, 1466, 1409, 1380, 1288, 1215, 1158, 1094, 987, 958, 861, 836, 764, 600, 581, 559. MS: m/z (intensidade rei.) = 249 [M] ⁺ , 123, 111 , 98 (100%) .

(3) Intermediário-1 base liyre: 1- ( 4-fluorofenil ) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona . Em um erlenmeyer de 4 L de capacidade foram dissolvidos 428 g (1,50 mol) do cloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona em 1,7 L de água. Foram adicionados 577 mL (1,73 mol; 1,15 eq. ) de NaOH 3 N para atingir pH = 12-14. A mistura foi agitada fortemente durante 30 minutos. O produto oleoso foi extraído com diclorometano (2 x 770 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 380 mL) . As fases foram novamente separadas e a fase orgânica foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo e o filtrado foi concentrado em rota-evaporador . O resíduo oleoso foi seco em estufa a 50°C por 12 h. Depois de completada a secagem, o material foi resfriado para obter-se 371,7 g da 1- (4-fluorofenil ) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona na forma de base livre, como um sólido amorfo e untuoso ao tato. MS: m/z (intensidade rei.) = 249 [M] ⁺ , 123, 111, 98 (100%) . (4) InteriRediário-2 : 1- ( -fluorofenii ) -z- (ni roximetiiiden) - 4- (piperidin-l-il)butan-l-ona. Em um reator de vidro de 3 bocas, seco, com capacidade para 4 L, munido de sistema de agitação mecânica e entrada para nitrogénio, foram colocados 1,55 L de etanol seco e foram adicionados 115 g (5,00 mol; 3,35 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após 30 minutos da adição de todo o sódio metálico a mistura foi aquecida entre 75-80°C, até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado sob atmosfera inerte a 15±5°C, com auxilio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente e através de um funil de adição, uma solução formada por 371,7 g l-(4- fluorofenil) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona na forma de base livre e 390 mL (4,83 mol; 3,23 eq. ) de formato de etila; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20 e 30°C. A solução vermelha obtida foi deixada sob agitação por no mínimo 6 h entre 20 e 30°C. Depois de comprovado o consumo total do material de partida através de CCD, foram adicionados 1,2 L de água. A fase hidro orgânica foi tratada com 220 g de NHC1 sólido até pH 10. A mistura foi extraída com CH ₂ C1 ₂ (3 x 400 mL) e os extratos foram concentrados à temperatura ambiente. O resíduo foi macerado com éter. Após filtração e secagem a 35°C, em estufa com recirculação de ar, foram obtidos 295 g da l-(4- fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) -4- (piperidin-l-il ) butan-l- ona. P.f (DSC) = 141, 5-143, 5°C. IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = 3052, 2949, 2916, 2867, 2797, 2400, 2286, 2268, 1600, 1522, 1497, 1408, 1384, 1366, 1327, 1311, 1265, 1221, 1166, 1044, 963, 875, 839, 803, 725, 613, 562, 530. MS (El): m/z (intensidade rei.) = 249 [M-CO] ⁺ , 123, 111 , 98 (100%).

(5) Produto final. Método-A: 1- {2- [3- (4-fluorofenil) -1H- pirazol-4-il] etil }piperidina . 295 g da 1- ( -fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona foram suspensos em 1,36 L de etanol e, seguidamente, foram adicionados 126 mL (2,22 mol; 2,1 eq.) de hidrato de hidrazina 55%. Depois de completada a adição, a mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 5 h. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. Foram adicionados 3 L de água sob agitação. 0 sólido obtido foi filtrado a vácuo. Foi macerado com água por 30 min e novamente foi filtrado a vácuo. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 248 g da l-{2-[3-(4- fluorofenil ) -lff-pirazol-4-il] etil Jpiperidina . Esta pode ser adicionalmente purificada por maceração à temperatura ambiente em éter, acetona ou éter/acetona (3:1), com recuperação entre 80-90%. P.f (DSC) = 145-146°C. IV (KBr) : v- (cm ^-1 ) = 3131, 3081, 2931, 2860, 2816, 2769, 2652, 2575, 1890, 1839, 1604, 1522, 1450, 1313, 1219, 1156, 1118, 1096, 1037, 922, 840, 813, 739, 604, 534, 450. RMN- ¹ !! (400 MHz, CDC1 ₃ , t.a, TMS) : δ = 11,81 (sl, IH); 7,50 (m, 2H) ; 7,44 (s, IH); 7,07 (m, 2H) ; 2,80 (m, 2Ή) ; 2,52 (m, 3H) ; 2,44 (m, 3H) ; 1, 60 (m, 4H) ; 1,44 (m, 2H) . RM - ¹³ C (100 MHz, CDCI ₃ , t.a, TMS) : Ô = 163,7; 161,3; 129,5; 129,4; 116,2; 115,7; 115,5; 60,0; 54,5; 25,9; 24,4; 21,7. MS: m/z (intensidade rei.) = 273 [M]\ 98 (100%) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 274,1714; encontrado: 274,1613. KF = 0,13% H ₂ 0. (6) Produto final. Método-B: 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -lff- pirazol-4-il] etil Ipiperidina . 30 g (0,108 mol) da 1- (4- fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (piperidin-l-il ) butan-1- ona foram suspensos em 135 mL de etanol e, seguidamente, foram adicionados 13 mL (0,23 mol; 2,1 eq.) de hidrato de hidrazina 55%. O pH foi ajustado com Ácido acético entre 5- 6. A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 3 h. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. Foram adicionados J U U mL e agua sob agitação. O pH foi ajustado entre 9-10 com NH ₄ OH. 0 sólido obtido foi filtrado a vácuo. Foi macerado com água por l h e novamente foi filtrado a vácuo. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 26,2 g da 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -1H- pirazol-4-il] etil }piperidina . Esta pode ser adicionalmente purificada por maceração à temperatura ambiente em éter, acetona ou éter/acetona (3:1) . P.f (DSC) = 145-146°C. IV (KBr) : v ^" (cm ^"1 ) = 3131, 3081, 2931, 2860, 2816, 2769, 2652, 2575, 1890, 1839, 1604, 1522, 1450, 1313, 1219, 1156, 1118, 1096, 1037, 922, 840, 813, 739, 604, 534, 450. RMN-^Í (400 MHz, CDC1 ₃ , t.a, TMS) : δ = 11,81. (sl, IH); 7,50 (m, 2H) ; 7,44 (s, IH); 7,07 (m, 2H) ; 2,80 (m, 2H) ; 2,52 (m, 3H) ; 2,44 (m, 3H) ; 1,60 (m, 4H) ; 1,44 (m, 2H) . MS: m/z (intensidade rei.) = 273 [M]\ 98 (100%) . KF = 0,18% H ₂ 0.

(7) Produto final. Método-C: 1- {2- [3- (4-fluorofenil) pirazol-4-il] etil }piperidina . Em um reator de vidro de 3 bocas, seco, com capacidade para 250 mL, munido de sistema de agitação magnética e entrada para nitrogénio, foram colocados 10 g (35 mmoL) do cloridrato de 1- ( -fluorofenil ) - 4- (piperidin-l-il) butan-l-ona, 5,32 g (38,5 mol; 110 mol%; 2,2 eq.) de carbonato de potássio anidro, 18,8 mL (140,4 mmol; 4,0 eq.) do dimetilacetal da dimetilformamida e 70 mL de N,A/-dimetilformamida seca. A mistura foi aquecida a 120°C por 5 h. Concluída a reação, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. Foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram juntadas e lavadas com solução saturada de NaCl. As fases foram separadas. A fase orgânica foi seca com Na ₂ SC>4 anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo e o filtrado foi concentrado à secura em evaporador rotatório, fornecendo a amida viníloga intermediária 2- [ (dimetilamino) metiliden] -1- (4-fluorofenil) -4- (piperidin-1- il ) butan-l-ona . A mesma foi dissolvida em 35 inL de etanol. Foram adicionados 4,4 mL (77,7 mmol) de hidrato de hidrazina 55%. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo por 5 h. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água até completa precipitação do produto. O sólido obtido foi filtrado a vácuo. Foi macerado com água por 30 min e novamente foi filtrado a vácuo. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foi macerado com uma mistura éter/acetona (3:1). Foi seco novamente em estufa a 50°C. Foram obtidos 6,9 g da l-{2-[3- (4-fluorofenil) -líf-pirazol-4-il ] etil Jpiperidina. IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = 3131, 3081, 2931, 2860, 2816, 2769, 2652, 2575, 1890, 1839, 1604, 1522, 1450, 1313, 1219, 1156, 1118, 1096, 1037, 922, 840, 813, 739, 604, 534, 450. MS: m/z (intensidade rei.) = 273 [M] ⁺ , 98 (100%) . KF = 0,15% H ₂ 0.

Exemplo-2

l-{2- [3- ( -fluorofenil) -lH-pirazol-4-il ] etil }piperidina

(Cl) :

Em um reator de vidro de 3 bocas, seco, com capacidade para 250 mL, munido de sistema de agitação magnética e entrada para nitrogénio, foram colocados 10 mL (58,96 mmoL) da 4- cloro-4' -fluorobutirofenona, 40 mL (298, 8 mmol; 5,0 eq. ) do dimetilacetal da dimetilformamida e 60 mL de N,N- dimetilformamida seca. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo por 2,5 h. Concluída a reação, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente. Foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram juntadas e lavadas com solução saturada de NaCl . As fases foram separadas. A fase orgânica foi concentrada à secura em evaporador rotatório, fornecendo a amida viníloga intermediária 4-cloro-2- [ (dimetilamino) metiliden] -1- (4- fluorofenil ) butan-l-ona . Esta última foi dissolvida em 70 mL de etanol. Foram adicionados 3,4 mL (60,0 mmol) de hidrato de hidrazina 55%. O pH foi ajustado entre 5-6 com Ácido acético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Seguidamente foi aquecida à temperatura de refluxo por 6 h. Concluída a reação, a solução foi concentrada a vácuo até secura. O 4- (2-cloroetil) -3- (4-fluorofenil) -lff-pirazol bruto obtido foi redissolvido em 60 mL de etanol. Foram adicionados 6,0 mL (60, 75 mol) de piperidina, 22,5 mL de diisopropiletilamina (DIPEA) e 1 g (6,02 mmol) de iodeto de potássio. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo por 15 h. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e o pH foi ajustado para 10-11 com solução de hidróxido de amónio, sob agitação vigorosa. O sólido obtido foi filtrado a vácuo. Foi macerado com água por 0,5 h. O sólido foi seco em estufa a 50 °C. Foi macerado com éter e foi novamente seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 5,52 g da 1- { 2- [ 3- ( -fluorofenil ) -1H- pirazol-4-il ] etil Jpiperidina . IV (KBr) : v ^~ (cm ^-1 ) = 3131, 3081, 2931, 2860, 2816, 2769, 2652, 2575, 1890, 1839, 1604, 1522, 1450, 1313, 1219, 1156, 1118, 1096, 1037, 922, 840, 813, 739, 604, 534, 450. MS: m/z (intensidade rei.) = 273 [M] ⁺ , 98 (100%). KF = 0,19% H ₂ 0.

Exemplo-3

Dicloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il ] etil }piperidina monoidratado (C3) : Em um reator de 3 bocas com 5,0 L de capacidade, munido de agitação mecânica eficiente e de funil de adição de líquidos, foram suspensos 231 g (0,84 mol) da l-{2-[3-(4- fluorofenil) -lff-pirazol-4-il ] etil Jpiperidina na forma de base em 3,5 L de acetona. Foram adicionados, lentamente, 215 mL (2,35 mol; 3 eq. ) de HC1 concentrado. A mistura foi agitada fortemente por 1 h. O sólido formado foi filtrado a vácuo, foi lavado com 1,5 L de acetona e com 50 mL de éter. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 286,7 g do dicloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lfi-pirazol-4- il ] etil }piperidina monoidratado, na forma de um sólido cristalino branco. P.f (DSC) = 277-279°C. IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = 3378, bandas largas entre 3250 e 1850 com picos em 3091, 3064, 3024, 2950, 2546, 1862, 1751, 1605, 1515, 1464, 1444, 1232, 1160, 965, 942, 880, 846, 818, 772, 603, 533. RMN^H (250 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS): δ = 7,95 (s, IH); 7,61 (dd, J = 8,5 Hz e 5,4 Hz, 2H) ; 7,32 (t, J= 8,8 Hz, 2H) ; 3,43 (d, J = 12,3 Hz, 2H) ; 3,18 (m, 2H) ; 3,14 (m, 2H) ; 2,86 (td, J= 12,3 Hz e 2,2 Hz, 2H) ; 1, 96-1, 53 (m, 5H) ; 1,43 (m, IH). RMN- ¹ H (250 MHz, DMSO-de, t.a, TMS): δ = 10,75 (sl, IH); 8,98-7,80 (sl, 4H) ; 7,70 (s, IH); 7, 75-7, 62 (m, 2H) ; 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 3,45 (d, J = 11,7 Hz, 2H) ; 3,16 (m, 2H) ; 3,10 (m, 2H) ; 2,85 (m, 2H) ; 1,78 (m, 5H) ; 1,38 (m, IH) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 274,1714; encontrado: 274,1613. KF = 4, 92% H ₂ 0.

Exemplo-4

Dicloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il ] etil Ipiperidina diidratado (C4): Em um reator de 25 mL de capacidade, munido de agitação magnética, foram suspensos 1 g (3,658 mmol) da l-{2-[3-(4- fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] etil }piperidina na forma de base em 15 mL de acetona. Foram adicionados 0,93 mL (10,9 mmol; 3 eq. ) de HC1 concentrado até pH = 1. O sólido dissolveu e, seguidamente, precipitou. A mistura foi agitada por 20 minutos. O sólido branco formado foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 40°C. Foram obtidos 1,316 g de dicloridrato de 1- { 2- [3- (4-fluorofenil) -lif-pirazol-4- il] etil }piperidina diidratado. RMN- ¹ H (250 MHz, DMSO-d ₆ , t.a, TMS): δ = 10,82 (sl, IH); 7,71 (s, IH); 7,68 (m, 2H) ; 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,11-5,54 (sl, 6H) ; 3,45 (d, J = 11,7 Hz, 2H) ; 3,16 (m, 2H) ; 3,11 (m, 2H) ; 2,85 (m, 2H) ; 1,78 (m, 5H) ; 1,38 (m, IH) . KF = 9,48% H ₂ 0.

Exemplo-5

Cloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -1 ,2-oxazol-4- il ] etil }piperidina (C5) :

163 g da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona foram suspensos em 490 mL de etanol e, seguidamente, foram adicionados 44,95 g (0,645 mol; 1,1 eq.) de cloridrato de hidroxilamina . Depois de completada a adição, a mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 3 h. Concluída a reação, a mistura foi concentrada a vácuo até 1/3 do volume inicial. Foram adicionados 490 mL de metil terc-butil éter (MTBE) sob agitação. O sólido obtido foi filtrado a vácuo. O sólido foi suspenso em 390 mL de Etanol e agitado à temperatura de refluxo até homogeneização. O aquecimento foi desligado e foram adicionados 390 mL de MTBE. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 50 °C. Foram obtidos 95 g do cloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -1, 2-oxazol-4-il ] etil }piperidina . P. f (DSC) = 198, 0-200, 5°C (dec). IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = 3435, 3055, 2927, 2617, 2525, 2399, 1628, 1597, 1510, 1462, 1369, 1300, 1227, 1152, 1084, 1007, 920, 885, 839, 733, 685. RMN- ¾ (500 MHz, DMSO-ds, t.a, TMS): δ = 10,82 (sl, IH); 8,70 (s, IH); 7,87 (dd, J = 8,3 Hz e 5,7 Hz, 2H) ; 7,42 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 3,50 (d, J = 11,7 Hz, 2H) ; 3,30 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 1,81 (m, 4H) ; 1,72 (m, IH); 1,40 (m, IH) . RMN- ¹ H (500 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS): δ = 8,51 (s, IH); 7,76 (dd, J= 8,9 Hz e 5,3 Hz, 2H) ; 7,35 (t, J = 8,9 Hz, 2H) ; 3,32 (m, 4H) ; 3,16 (m, 4H) ; 1,82 (m, 4H) ; 1,65 (m, 2H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 275,1554; encontrado: 275,1467. KF = 0, 17% H ₂ 0.

Exemplo-6

Acetato de l-{2- [4- (4-fluorofenil)pirimidin-5-il] etil } piperidinio com ⁴ / ₅ moléculas de água (C6) :

Em um balão de 50 mL de capacidade foram suspensos 3,0 g (10,8174 mmol) da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (piperidin-l-il) butan-l-ona em 25 mL de isopropanol e, seguidamente, foram adicionados 1,15 g (11,046 mmol; 1,02 eq.) de acetato de formamidina. Completada a adição, a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação a mistura foi concentrada à secura. O resíduo foi recristalizado em acetona. Foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 1,35 g do acetato de l-{2-[4-(4- fluorofenil ) irimidin-5-il ] etil }piperidinio com 0,8 moléculas de água. P.f = 133 , 5-136isobutil cetona,5°C (dec.) . IV (KBr) : v ^~ (cm ^-1 ) = bandas largas entre 3650 e 2850 com picos em 3482, 3340, 3287, 3161, 2985, 2951, 2869, 2680, 1676, 1599, 15491403, 1314, 1225, 1130, 1015, 956, 925, 847, 768. RMN- ¹ !! (500 MHz, DMSO-d ₆ , t.a, TMS): δ = 7,36 (dd, J = 8,6 Hz e 5,7 Hz, 2H) ; 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 6,93 (m, 2H) ; 2,48 (m, 6H) ; 2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 1,88 (s, 3H) ; 1,53 (m, 4H) ; 1,40 (m, 2H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 286,1714; encontrado: 286,1796. KF = 4,05% H ₂ 0 (representam 0,8 moléculas de H ₂ 0 na estrutura).

Exemplo-7

Dicloridrato de l-{2- [3- (4 - luorofenil) -lH-pirazol-4- il]etil}-4-metilpiperidina diidratado (C7) : (1) Intermediário-1 : Cloridrato de 1- (4-fluorofenil ) -4- (4- metilpiperidin-l-il) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 5 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo, termómetro e agitação mecânica, foram colocados 380 mL (2,22 mol; 1,15 eq.) de 4-fluor-4'- clorobutirofenona, 2,0 L de naetil isobutil cetona, 236, 1 g (2,23 mol; 114,5 mol%; 2,3 eq.) de carbonato de sódio, 240 mL (1,95 mol; 1,0 eq.) de 4-metilpiperidina 96% e 30,4 g (0,20 mol; 0,1 eq.) de iodeto de sódio. A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo sob agitação por 4 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação,

0 meio foi deixado resfriar até à temperatura entre 40-50°C. Foram adicionados 2,5 L de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 1,25 L de água por 30 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi tratada com carvão ativo por 30 minutos. Foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. A fase orgânica foi resfriada entre 0-5°C e foi saturada com suficiente HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre 0-5°C por

1 h até precipitação total do cloridrato. O sólido formado foi filtrado a vácuo. Foi macerado com acetona gelada (2 x

1,2 L) por 0,5 h. O produto foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 388, 5 g do cloridrato de 1- ( 4-fluorofenil ) -4- ( 4- metilpiperidin-l-il ) butan-l-ona . MS: m/z (intensidade rei.) = 263 [M] ⁺ , 125, 123, 112 (100%) . (2) Intermediário-1 base liyre: 1- ( 4-fluorofenil) -4- ( 4- metilpiperidin-l-il ) butan-l-ona . Em um erlenmeyer de 4 L de capacidade foram dissolvidos 388,5 g (1,3 mol) do cloridrato de 1- ( -fluorofenil) -4- (4-metilpiperidin-l-il) butan-l-ona em 1,55 L de água. Foram adicionados 519 mL (1,56 mol; 1,2 eq.) de NaOH 3 N até pH 12-14. A mistura foi agitada fortemente durante 0,5 h. O produto oleoso foi extraído com diclorometano (2 x 700 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 300 mL) . As fases foram novamente separadas e a fase orgânica foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 1 h. A suspensão foi filtrada a vácuo e o filtrado foi concentrado em rota-evaporador . O resíduo oleoso foi seco em estufa a 50°C por 15 h. Depois de completada a secagem, o material foi resfriado para obter-se a 1- (4-fluorofenil) -4- ( 4-metilpiperidin-l-il ) butan-l-ona na forma de base livre, como um sólido amorfo e untuoso ao tato. MS: m/z (intensidade rei.) = 263 [M] ⁺ , 125, 123, 112 (100%) .

(3) Intermediário-2 : 1- (4-fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) - 4- (4-metilpiperidin-l-il) butan-l-ona. Em um reator de vidro de 3 bocas, seco, com capacidade para 5 L, munido de sistema de agitação mecânica e entrada para nitrogénio, foram colocados 1,275 L de etanol seco. Foram adicionados 95,57 g (4,15 mol 3,2 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após 0,5 h da adição de todo o sódio metálico o reator foi aquecido entre 75-80°C, até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado sob atmosfera inerte a 15±5°C, com auxílio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente e através de um funil de adição, uma solução formada pela l-(4- fluorofenil) -4- (4-metilpiperidin-l-il) butan-l-ona na forma de base livre, 326 mL (4,04 mol; 3,1 eq.) de formato de etila e 750 mL de tetrahidrofurano (THF) ; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20 e 30°C. A solução de cor creme obtida foi deixada sob agitação por no mínimo 6 h entre 20 e 30°C. Depois de comprovado o consumo total do material de partida através de CCD, a mistura foi concentrada a vácuo à temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em 1,55 mL de metil terc-butil éter. Foi extraído com 2,7 L de água. A fase aquosa foi tratada com 275 g de cloreto de amónio sólido. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 390 mL) . Os extratos foram unidos e concentrados à temperatura ambiente, produzindo um resíduo sólido de cor marrom escuro. 0 sólido foi macerado à temperatura ambiente com 1,5 L de éter por 0,5 h. Foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa de recirculação de ar a 35°C. Foram obtidos 318 g da 1- ( -fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- ( 4-metilpiperidin-l-il ) butan-l-ona .

(4) Produto final: Dicloridrato de 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) - lH-pirazol-4-il] etil } -4-metilpiperidina diidratado . 159 g (0,546 mol) da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- ( 4- metilpiperidin-l-il) butan-l-ona foram suspensos em 275 mL de etanol. Foram adicionados 45 mL (0, 795 mol; 1,45 eq. ) de hidrato de hidrazina 55% e o pH foi ajustado com HC1 entre 5-6. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo, acompanhando o avanço da reação por CCD . Concluída a reação, a mistura foi concentrada a vácuo. Foram adicionados 700 mL de acetona ao resíduo e a mistura foi acidificada com HC1 concentrado até pH = 0-1. O sólido formado foi filtrado a vácuo e macerado com 500 mL de acetona à temperatura de refluxo por 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 142 g do dicloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -l.fí-pirazol-4- il] etil } -4-metilpiperidina diidratado. P.f (DSC) = Mistura polimórfica: 89-103°C. IV (KBr) : v ^" (cm ^"1 ) = bandas largas entre 3650 e 2000 com picos em 3443, 3372, 3105, 3053, 2947, 2841, 2710, 2642, 2546, 1610, 1514, 1447, 1313, 1236, 1167, 1061, 949, 843, 731, 688, 604. RMN^H (500 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS) : δ = 8,03 (s, IH); 7,63 (dd, J = 8,8 Hz e 5,2 Hz, 2H) ; 7,35 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 3,46 (d, J = 12,4 Hz, 2H) ; 3,23 (m, 2H) ; 3,14 (m, 2H) ; 2,90 (td, J = 13,0 Hz e 2,1 Hz, 2H) ; 1, 89 (d, J = 14,5 Hz, 2H) ; 1,66 (m, IH); 1,42-1,31 (m, 2H) ; 0,95 (d, J= 6,5 Hz, 3H) . RMN- ¹³ C (125 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS): δ = 167,4; 165,5; 147,8; 136,5; 133,4; 133,3; 125,9; 119,4; 119,3; 117,2; 58,8; 56,0; 33,8; 30,8; 23,1; 21,0. HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : z»b,i«/u; encontrado: 288,1875. KF - 9,10% H ₂ 0.

Exemplo-8

Cloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -1 , 2-oxazol-4-il ] etil } - 4-metilpiperidina (C8) :

159 g (0,546 mol) da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) - 4- (4-metilpiperidin-l-il) butan-l-ona foram suspensos em 550 mL de etanol. Foram adicionados 42 g (0,60 mol; 1,1 eq.) de cloridrato de hidroxilamina . A suspensão virou uma solução de cor âmbar escura límpida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 2 h. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. O produto precipitou na forma de um sólido branco cristalino. Foi filtrado a vácuo. Foi macerado com acetona à temperatura de refluxo por 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 140,3 g do cloridrato de l-{2-[3-(4- fluorofenil ) -1, 2-oxazol-4-il ] etil } -4-metilpiperidina . P . f (DSC) = 229, 5-233, 0°C. IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = 3055, 2953, 2920, 2617, 2527, 1628, 1597, 1514, 1462, 1229, 1159, 1098, 1057, 937, 841, 735, 683. RMN^H (500 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS) : δ = 8,50 (s, IH); 7,74 (dd, J = 8,8 Hz e 5,4 Hz, 2H) ; 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 3,51 (m, 2H) ; 3,34 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 3,00 (m, 2H) ; 1,94 (d, J = 14,0 Hz, 2H) ; 1,72 (m, IH); 1,42 (m, 2H) ; 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H) . RMN- ¹³ C (125 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS): δ = 166,0; 165,6; 163,6; 153,3; 130,4; 130,3; 123,9; 117,3; 117,1; 110,5; 56,0; 53,7; 31,5; 28,7; 20,9; 18,7. HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 289, 1711; encontrado: 289,1642. KF = 0,05% H ₂ 0.

Exemplo-9 Dicloridrato de 4-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il ] etil }morfolina monoidratado (C9) :

( 1 ) Intermediário-1 ; Cloridrato de 1- ( 4-fluorofenil ) -4- (morfolin-4-il ) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 6 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo, termómetro e agitação mecânica, foram colocados 220 mL (2,51 mol; 1,0 eq. ) de morfolina, 295 g (2,78 mol; 114,29 mol%; 2,2 eq.) de carbonato de sódio, 37,6 g (0,25 mol; 0,1 eq.) de iodeto de sódio, 2,48 L de metil isobutil cetona (MIBK) e 516 mL (3,04 mol; 1,2 eq.) de 4- cloro-4 ' -fluorobutirofenona . A mistura foi aquecida internamente entre 100-105°C por 5 horas sob agitação, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, o meio foi deixado resfriar entre 40-50°C. Foram adicionados 1,6 L de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando- se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 1,6 L de água por 30 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo. A fase orgânica foi diluída com mais 1,6 L de MIBK e a solução foi resfriada entre 0- 10°C. A solução foi saturada com HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre 0-10°C por 1 h, até precipitação total do cloridrato. O sólido formado foi filtrado a vácuo e foi lavado com 2,5 L de acetona. O produto foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 526,65 g do cloridrato de l-(4- fluorofenil ) -4- (morfolin-4-il ) butan-l-ona, na forma de um sólido amarelo claro. MS: m/z (intensidade rei.) = 251 [M] ⁺ , 123, 113, 100 (100%) . HRMS calculado (TOF MS ES+) para [M+l] ⁺ : 252,1394; encontrado: 252,1305.

(2 ) Intermediário-1 base liyre: 1- ( 4-fluorofenil ) -4- (morfolin-4-il) butan-l-ona. Em um reator de 6 L de capacidade foram dissolvidos 526,65 g (1,83 mol) do cloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (morfolin-4-il) butan-l-ona em 3,2 L de água. Foram adicionados 737 mL (2,21 mol; 1,2 eq.) de NaOH 3 N até pH 12-14. A mistura foi agitada fortemente durante 30 minutos. A 1- ( 4-fluorofenil ) -4- (morfolin-4-il) utan-l-ona na forma de base livre precipitou como um sólido amarelado. O sólido foi filtrado a vácuo e foi lavado com 1 L de água. O sólido foi macerado com 2,5 L de água por 1 h. Foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 60 °C. A essa temperatura de secagem o sólido funde sem ónus para a qualidade do material. O produto volta a cristalizar por resfriamento à temperatura ambiente. Foram obtidos 410,5 g da 1- (4-fluorofenil) -4- (morfolin-4-il ) butan-l-ona na forma de base livre. P.f (DSC) = 246-274°C (dec) . IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = 3342, 3049, 3029, 2968, 2895, 2859, 2818, 1680, 1596, 1507, 1461, 1408, 1358, 1307, 1275, 1264, 1227, 1204, 1170, 1115, 1070, 1007, 983, 866, 840, 752, 629, 597, 565. MS: m/z (intensidade rei.) = 251 [M] ⁺ , 123, 113, 100 (100%) .

( 3 ) Intermediário-2 : 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) - 4- (morfolin-4-il) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas com capacidade para 6 L, seco, munido de sistema de agitação mecânica, condensador de refluxo, termómetro e entrada para nitrogénio, foram colocados 1,6 L de etanol seco e foram adicionados 120 g (5,22 mol; 3,2 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após 30 minutos da adição de todo o sódio metálico, a mistura foi aquecida entre 75-80°C, até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado sob atmosfera inerte a 15±5°C, com auxilio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente, uma solução formada por 410,5 g da 1- (4-fluorofenil) -4- (morfolin-4-il ) butan-l-ona na forma de base livre e 460 mL (421, 82 g; 5,69 mol; 3,48 eq.) de formato de etila; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20 e 30°C. A solução de cor vermelho tijolo obtida foi deixada sob agitação por no mínimo 6 h entre 20 e 30°C. Depois de comprovado o consumo total do material de partida através de CCD, a mistura foi resfriada entre 5-15°C e foram adicionados, lentamente e sob agitação, 2,8 L de água. A fase hidro orgânica foi tratada com 306 g (5,72 mol; 3,5 eq.) de NH ₄ C1 sólido até pH 9-10. A mistura foi extraída com CH ₂ C1 ₂ (3 x 0,6 L) . Os extratos foram unidos e lavados com 900 mL de água. A fase orgânica foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo e o filtrado foi concentrado à temperatura ambiente, produzindo um resíduo sólido amarelado. O resíduo foi macerado com 250 mL de éter à temperatura ambiente. Foi seco a 35°C em estufa com recirculação de ar. Foram obtidos 292 g da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (morfolin-4- il) butan-l-ona. MS: m/z (intensidade rei.) = 251 [M-CO] ⁺ , 123, 113, 100 (100%) .

(4) Produto final base liyre: 4- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -1H- pirazol-4-il] etil }morfolina . 145 g da 1- (4-fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) -4- (morfolin-4-il ) butan-l-ona foram suspenso em 520 mL de etanol e, seguidamente, foram adicionados 65 mL (1,15 mol; 2,2 eq.) de hidrato de hidrazina 55%. Depois de completada a adição a mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 3,5 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. Foram adicionados 2,1 L de água sob agitação. O produto foi extraído com CH2CI2 (2 x 600 mL) . A fase orgânica foi lavada duas vezes com água (2 x 400 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na2S0 ₄ anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado à secura em evaporador rotatório. Foram obtidos 147,8 g de 4- {2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il ] etil }morfolina na forma de base livre, como um sólido amarelado que foi utilizado tal qual na próxima etapa. MS: m/z (intensidade rei.) = 275 [M] ⁺ , 100 (100%) .

(5) Produto final: Dicloridrato de 4- { 2- [3- (4-fluorofenil) - lH-pirazol-4-il ] etil }mor olina monoidratado . O sólido anteriormente obtido foi suspenso em 2,5 L de acetona. Foram adicionados 143,5 mL de HC1 concentrado até- pH 0-1. A suspensão formada foi agitada por 0,5 h. O sólido branco obtido foi filtrado a vácuo e lavado com 500 mL de acetona. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 164,2 g do dicloridrato de 4- {2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il] etil }morfolina monoidratado . P.f (DSC) = 113-126°C

(dec.) . IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = bandas largas entre 3650 e 2000 com picos em 3327, 3067, 2943, 2866, 2600, 2469, 1610, 1516, 1439, 1223, 1171, 1124, 1076, 976, 906, 881, 847, 685, 608, 534. RMN^H (500 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS) : δ = 8,10 (s, IH); 7,66

(dd, J = 8,7 Hz e 5,2 Hz, 2H) ; 7,37 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ; 4,11 (d, J = 12,8 Hz, 2H) ; 3,82 (t, J = 12,5 Hz, 2H) ; 3,49

(d, J = 12,5 Hz, 2H) ; 3,37 (m, 2H) ; 3,20 (m, 4H) . RMN- ¹³ C

(125 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS): δ = 163,4; 165,4; 148,5; 136,5; 133, 4; 133,3; 127,0; 119,4; 119,2; 116,5; 66,6; 59,3; 54,6; 20,8. HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 276, 1507; encontrado: 276,1465. KF = 5,20% H ₂ 0.

Exemplo-10

Cloridrato de 4-{2- [3- (4- luoro enil) -1 ,2-oxazol-4- il] etil }morfolina hemiidratado (CIO) :

145 g da 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (morfolin- 4-il) butan-l-ona foram suspenso em 520 mL de etanol e, seguidamente, foram adicionados 40 g (0,576 mol; 1,1 eq. ) de cloridrato de hidroxilamina . Depois de completada a adição a mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 3 h. Concluída a reação, a mistura foi concentrada a vácuo até secura. O resíduo sólido foi macerado com 520 mL de acetona à temperatura de refluxo por 1 h. 0 aquecimento foi desligado e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 98,5 g do cloridrato de 4- {2- [3- (4-fluorofenil) -1 , 2-oxazol-4-il ] etil }morfolina hemiidratado. P.f (DSC) = 193, 0-19 , 5°C . IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = 3495, 3416, 3281, 3080, 3046, 2976, 2932, 2870, 2673, 2569, 2463, 1651, 1609, 1514, 1462, 1232, 1086, 980, 903, 841, 725, 679, 611, 521. RMN- ³ ^ (500 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS) : δ = 8,48 (s, IH); 7,69 (dd, J = 8, 6 Hz e 5,2 Hz, 2H) ; 7,30 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; 3,97 (m, 4H) ; 3,54-3,21 (m, 6H) ; 3,15 (m, 2H) . RMN- ¹³ C (125 MHz,D ₂ 0, t.a, TMS) : δ = 167,4; 166,9; 164,9; 154,7; 131,74; 131,67; 125,22; 125,20; 118,7; 118,5; 111,6; 66,0; 58,0; 54,0; 19,8. HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 277,1352; encontrado: 277,1429. KF = 2,51% H ₂ 0.

Exemplo- 11

Tricloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lfí-pirazol-4- il ] etil } -4-metilpiperazina diidratado (Cll) : ( 1 ) Intermediário-1 : Dicloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (4- metilpiperazin-l-il ) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 6 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo, termómetro e agitação mecânica, foram colocados 270 mL (2,43 mol; 1,0 eq. ) de l-metilpiperazina, 286 g (2,7 mol; 110,8 mol%; 2,2 eq.) de carbonato de sódio, 36,4 g (0,24 mol; 0,1 eq.) de iodeto de sódio, 2,4 L de metil isobutil cetona (MIBK) e 500 mL (2,95 mol; 1,2 eq.) de 4-cloro-4 ' -fluorobutirofenona . A mistura foi aquecida internamente entre 100-105°C por 3,5 horas, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação o meio foi deixado resfriar entre 40-50°C. Foram adicionados 1,5 L de MIBK e 1,6 L de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 1,6 L de água por 15 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo e o sólido foi lavado com 600 mL de MIBK. A fase orgânica foi resfriada entre 0-10°C e foi saturada com suficiente HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre 10-20°C por 1 h, até precipitação total do dicloridrato . O sólido formado foi filtrado a vácuo e foi macerado com 2,5 L de acetona por 30 minutos. O sólido foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 590 g do dicloridrato de 1- ( 4-fluorofenil ) -4- ( 4- metilpiperazin-l-il) butan-l-ona. MS: m/z (intensidade rei.) = 264 [M]\ 194, 165, 126 (100%), 123, 113, 95, 84, 70, 56, 42. (2) Intermediário-1 base liyre: 1- ( 4-fluorofenil ) -4- ( 4- metilpiperazin-l-il ) butan-l-ona . Em um reator de 5 L de capacidade foram dissolvidos 586,7 g (1,74 mol) dicloridrato de 1- (4-fluorofenil) -4- (4-metilpiperazin-l-il) butan-l-ona em 2,35 L de água. Foram adicionados 1,28 L (3,84 mol) de NaOH 3 N até pH 12-14. A mistura foi agitada fortemente durante 30 minutos. O produto oleoso foi extraído com diclorometano (2 x 930 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 470 mL) . As fases foram novamente separadas e a fase orgânica foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado em rota-evaporador até secura. O resíduo oleoso foi seco em estufa a 50 °C. Completada a secagem o material foi resfriado para que o produto cristalizasse. Foram obtidos 402,9 g da 1- (4-fluorofenil) -4- (4-metilpiperazin-l- il ) butan-l-ona na forma de base livre. P.f = 59, 5-60, 5°C. MS: m/z (intensidade rei.) = 264 [M] ⁺ , 194, 165, 126 (100%), 123, 113, 95, 84, 70, 56, 42. (3) Intermediário-2 : 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) - 4- ( 4-metilpiperazin-l-il) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 500 mL, seco, munido de sistema de agitação magnética e entrada para nitrogénio, foram colocados 364 mL de etanol seco. Foram adicionados 27 g (1,17 mol; 3,1 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após adição de todo o sódio metálico o reator foi aquecido entre 75-80°C até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado a 15±5°C, com auxilio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente e através de um funil de adição, uma mistura formada por 100 g (0,378 mol) da 1- ( 4-fluorofenil ) - 4- (4-metilpiperazin-l-il) butan-l-ona na forma de base livre, 92 mL (1,139 mol; 3,0 eq. ) de formato de etila e 100 mL de tetrahidrofurano (THF) ; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20 e 30°C. A solução foi deixada sob agitação por no mínimo 6 h entre 20 e 30°C. Comprovado o término de reação através de CCD, a mistura foi concentrada a vácuo à temperatura ambiente. 0 resíduo foi tratado com 130 mL de água e 70 mL (1,22 mol; 3,2 eq.) de ácido acético até pH 5-6. A solução de 1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) -4- (4-metilpiperazin-l-il) utan-l-ona foi utilizada tal qual na próxima etapa.

(4) Produto final: Tricloridrato de 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) - lfl-pirazol-4-il 3 etil } -4-metilpiperazina diidratado . À solução anteriormente formada foram adicionados 48 mL (0,848 mol; 2,2 eq. ) de hidrato de hidrazina 55%, em temperatura não superior a 30°C. A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Seguidamente, a mistura foi aquecida à temperatura de refluxo, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, o sistema foi resfriado. Foram adicionados 180 mL de água. A mistura foi alcalinizada até pH 10-11 com NaOH IN. A mistura foi agitada por aproximadamente 20 minutos originando um sólido de cor bege. 0 sólido foi filtrado a vácuo e lavado com água. Foi suspenso em 2,6 L de acetona e foram adicionados 130 mL de HC1 concentrado sob forte agitação, até pH 1. A suspensão foi agitada por 1 h. O sólido foi filtrado a vácuo e lavado com 300 mL de acetona. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 141,6 g do tricloridrato de l-{2-[3-(4- fluorofenil) -lff-pirazol-4-il ] etil } -4-metilpiperazina

diidratado. P.f (DSC) = 226-237°C (dec). IV (KBr) : v ^~ (cm ^-1 ) = bandas largas entre 3700 e 2000 com picos em 3354, 3193, 3036, 2994, 2968, 2937, 2619, 2562, 2485, 2449, 1607, 1521, 1447, 1415, 1232, 1158, 1087, 959, 862, 826, 727, 607, 548.

RMN^H (500 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS): δ = 8,02 (s, IH); 7,66 (dd,

J = 8,8 Hz e 5,3 Hz, 2H) ; 7,37 (t, J = 8, 8 Hz, 2H) ; 3,91 (m,

4H) ; 3,86 (m, 4H) ; 3, 70-3, 33 (m, 4H) ; 3,48 (t, J = 8,2 Hz, 2H) ; 3,22 (t, J = 8,2 Hz, 2H) , 3,05 (s, 3H) . RMN- ¹³ C (125

MHz, D ₂ 0, t.a, TMS): δ = 167,4; 165,4; 148,7; 136,5; 133,4;

133,3; 127,2; 119,4; 119,3; 115,9; 59,0; 53,0; 51,6; 45,8;

21,1. MS: m/z (intensidade rei.) = 288 [M] ⁺ , 113 (100%), 70.

HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 289, 1823; encontrado: 289,1778. KF = 8,70% H ₂ 0.

Exemplo-12

Tricloridrato de l-etil-4-{2- [3- (4-fluorofenil) -lfí-pirazol- 4-il]etil}piperazina triidratado (C12) :

( 1 ) Intermediário-1 : Dicloridrato de 4- (4-etilpiperazin-l- il ) -1- ( 4-fluorofenil ) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 1 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo e agitação magnética, foram colocados 36 mL (0,283 mol) de 1-etilpiperazina, 60 g (0,566 mol; 200 mol%; 4,0 eq.) de carbonato de sódio, 4,4 g (0,029 mol; 0,1 eq.) de iodeto de sódio, 280 mL de metil isobutil cetona (MIBK) e 58 mL (0,342 mol; 1,2 eq.) de 4-cloro-4'- fluorobutirofenona . A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo por 3,5 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação o meio foi deixado resfriar entre 40- 50°C. Foram adicionados 300 mL de água agitando-se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 300 mL de água por 15 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi tratada com carvão ativo por 30 minutos. Seguidamente, foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo através de Celite. A fase orgânica foi resfriada entre 0-10°C e foi saturada com suficiente HC1 gasoso. A mistura foi agitada entre 10-20°C por 1 h, até precipitação total do dicloridrato . O sólido formado foi filtrado a vácuo e foi macerado com 160 mL de MIBK por 30 minutos. O sólido foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 75 g do dicloridrato de 4- (4- etilpiperazin-l-il) -1- (4-fluorofenil) butan-l-ona . P.f (DSC) = 211-221°C (dec). IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = bandas largas entre 3650 e 2000 com picos em 3331, 3282, 3185, 3051, 2981, 2694, 2601, 2543 e 2490, 1684, 1623, 1597, 1506, 1456, 1412, 1297, 1237, 1213, 1162, 1107, 1020, 988, 831, 755, 662, 602. MS: m/z (intensidade rei.) = 278 [M] ⁺ , 194, 165, 140 (100%), 127, 123, 95, 84, 70, 56, 42.

(2 ) Intermediário-1 base liyre: 4- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4-fluorofenil) butan-l-ona . Em um erlenmeyer de 1 L de capacidade foram dissolvidos 55 g (0,156 mol) do dicloridrato de 4- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4- fluorofenil) butan-l-ona em 165 mL de água. Foram adicionados 350 mL (0, 350 mol) de NaOH IN até pH 12-14. A mistura foi agitada fortemente durante 30 minutos. O produto oleoso foi extraído com 260 mL de diclorometano . As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 130 mL) . As fases foram novamente separadas e a fase orgânica foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado em rota-evaporador até secura. O resíduo oleoso foi seco em estufa a 50°C. Completada a secagem o material foi resfriado para que o produto cristalizasse. Foram obtidos 42 g de 4- ( 4-etilpiperazin-l- il) -1- (4-fluorofenil) butan-l-ona na forma de base livre. MS: m/z (intensidade rei.) = 278 [M] ⁺ , 194, 165, 140 (100%), 127, 123, 95, 84, 70, 56, 42.

( 3 ) Intermediário-2 : 4- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4- fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 500 mL, seco, munido de sistema de agitação magnética e entrada para nitrogénio, foram colocados 150 mL de etanol seco. Foram adicionados 11,2 g (0, 487 mol; 3,2 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após adição de todo o sódio metálico o reator foi aquecido entre 75-80°C, até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado a 15±5°C, com auxílio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente e através de um funil de adição, uma mistura formada por 42 g (0,151 mol) da 4- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4-fluorofenil) butan-l-ona na forma de base livre e 39 mL (0,482 mol; 3,2 eq. ) de formato de etila; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20 e 30°C. A solução foi deixada sob agitação por no mínimo 6 h entre 20 e 30 °C. Comprovado o consumo total do material de partida através de CCD, a mistura foi diluída com 55 mL de água e tratada com 29 mL (0,506 mol; 3,35 eq. ) de ácido acético até pH 5-6. A solução de 4- (4-etilpiperazin-l-il) -1- (4-fluorofenil) -2-

(hidroximetiliden) butan-l-ona foi utilizada tal qual na próxima etapa.

(4) Produto final: Tricloridrato de l-etil-4- { 2- [3- (4- fluorofenil) -l.H ^r -pirazol-4-il] etil }piperazina triidratado. À solução anterior foram adicionados 18,8 mL (0,332 mol; 2,2 eq.) de hidrato de hidrazina 55%, de maneira que a temperatura não ultrapassou os 30°C. A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Seguidamente, o sistema foi aquecido à temperatura de refluxo por 4 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, o sistema foi resfriado. Foram adicionados 120 mL de água. A mistura foi basificada até pH 10-11 com NaOH 1 N. A mistura foi agitada por aproximadamente 2 h. O sólido foi filtrado a vácuo e lavado com água. Foi macerado com água sob forte agitação por 1 h. O sólido foi filtrado a vácuo. Foi suspenso em acetona e foram adicionados 52 mL de HC1 concentrado sob forte agitação, até pH 1. A suspensão foi agitada por 1 h. O sólido foi filtrado a vácuo e lavado com 100 mL de acetona. O sólido foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 50,4 g do tricloridrato de l-etil-4- {2- [3- (4-fluorofenil) -lí-pirazol- 4-il] etil}piperazina triidratado. P.f (DSC) = 226-237°C (dec). IV (KBr) : v ^" (cm ^"1 ) = bandas largas entre 3700 e 2000 com picos em 3393, 3057, 2982, 2924, 2640, 2552, 2444, 1610, 1506, 1445, 1342, 1234, 1165, 1111, 1014, 968, 912, 843, 725, 685, 606. RMN- ¹ H (500 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS) : δ = 8,08 (s, IH); 7,65 (dd, J = 8,6 Hz e 5,2 Hz, 2H) ; 7,37 (t, J = 8, 6 Hz, 2H) ; 3,91 (m, 4H) ; 3,50 (m, 6H) ; 3,38 (q, J = 7,6 Hz, 2H) ; 3,23 (t, J = 8,1 Hz, 2H) ; 1,37 (t, J = 7, 3 Hz, 3H) . RMN- ¹³ C (125 MHz, D ₂ 0, t.a, TMS): δ = 167,2; 165,2; 148,8; 136,5; 133,3; 133,2; 127,7; 119,4; 119,2; 115,7; 59,1; 55,4; 51,6; 50,8; 21,2; 11,5. MS: m/z (intensidade rei.) = 302 [M]\ 127 (100%), 84, 70. HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 303,1979; encontrado: 303,1936. F = 12,65% H ₂ 0.

Exemplo-13

4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4- il]etil}piperidin-4-ol (C13) : ( 1 ) Intermediário-1 : 4- [4- (clorofenil ) -4-nidroxipiperidin-i- il] -1- (4-fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona . Em um reator de vidro de 3 bocas com capacidade para 1 L, seco, munido de sistema de agitação mecânica e entrada para nitrogénio, foram dissolvidos 250 g (0,665 mol) da 4- [4- (4- clorofenil) -4- idroxipiperidin-l-il ] -1- ( 4-fluorofenil ) butan- l-ona (adquirida comercialmente, P.f = 150-153°C) em 2,5 L de tetrahidrofurano . Foram adicionados 188 mL (2,327 mol; 3,5 eq.) de formato de etila. Terminada a solubilização o reator foi resfriado a 10±5°C, com auxilio de um banho de água gelada. Foram adicionados 180 g (1, 604 mol; 2,41 eq.) de terc-butóxido de potássio, controlando a adição para que a temperatura permanecesse entre 10 e 20°C. A mistura foi deixada sob agitação entre 20 e 30°C por 4 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Comprovado o consumo total do material de partida a mistura foi tratada com uma solução de 125 g de NH C1 dissolvidos em 625 mL H ₂ 0, até pH 9-10. A nova mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução de 200 g de NaCl em 600 mL de água. A fase orgânica foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 0,5 h. A suspensão foi filtrada a vácuo e o filtrado concentrado à pressão reduzida à temperatura ambiente, até que o produto começa a precipitar. Então, foram adicionados 2,5 L de éter e a mistura foi agitada por 1 h. O sólido formado foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa entre 40-45°C. O produto pode ser macerado com éter ou alternativamente com uma mistura de acetona/éter. Foram obtidos 210 g da 4- [4- (clorofenil) -4- hidroxipiperidin-l-il] -1- ( 4-fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona. P.f (DSC) = 211-214°C. IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = banda larga entre 3650 e 2000, 3072, 1573, 1508, 1481, 1400, 1375, 1368, 1335, 1312, 1258, 1217, 1118, 992, 962, 847, 823, 766. RMN- ¹ !! (400 MHz, MeOH-d ₄ , t.a, TMS) : δ = 8,64 (s, IH); 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ; 7,46 (dd, J = 8,6 Hz e 5,6 Hz, 2H) ; 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ; 7,12 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; 3,55 (m, 2H) ; 3,39 (td, J = 12,3 Hz e 1,9 Hz, 2H) ; 3,16 (m, 2H) ; 2,84 (m, 2H) ; 2,32 (td, J = 14,6 Hz e 4,5 Hz, 2H) ; 1,96 (m, 2H) . R N- ¹³ C (100 MHz, MeOH-d _4/ t.a, TMS) : δ = 195,5; 187,8; 166,0; 163,5; 147,3; 139,01; 138, 97; 134,2; 132,0; 131,9; 129,5; 127,6; 115,8; 115,6; 115,5; 69,6; 60,6; 50,3; 37,2; 30,7. MS (ES+) : 404, 6 [M+l] ⁺ .

(2) Produto final: 4- ( 4-clorofenil ) -1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) - lH-pirazol-4-il ] etil }piperidin-4-ol . Em um balão de 500 niL de capacidade foram suspensos 55 g (0,136 mol) ..da 4- [4- (clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il ] -1- ( -fluorofenil ) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona em 275 mL de Etanol. Foram adicionados, lentamente, 16,5 mL (0, 339 mol; 2,5 eq. ) de hidrato de hidrazina 55%, de maneira que a temperatura não ultrapassou os 30°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. Concluída a reação foram adicionados 275 mL de Acetato de etila. A mistura foi lavada com água (3 x 150 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi tratada com carvão ativo por 30 minutos. Seguidamente, foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por mais 30 minutos. A suspensão foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado a vácuo até secura. O resíduo foi suspenso em 155 mL de acetona. A mistura foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. O sólido branco formado foi filtrado a vácuo e lavado com acetona. O produto foi macerado em 155 mL de acetona à temperatura de refluxo por 1 h. Foi filtrado a vácuo e foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 32,85 g do 4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- ( 4-fluorofenil ) -ltf-pirazol-4- il] etil}piperidin-4-ol. P.f (DSC) = 142-144°C. IV (KBr) : v ^~ (cm ^-1 ) = 3570, 3136, 2925, 2818, 2674, 1603, 1524, 1492, 1450, 1374, 1311, 1227, 1156, 1133, 1096, 1044, 1012, 992, 917, 839, 821, 742, 604, 540. ΚΜΝ- ^Χ Η (400 MHz, CDC1 ₃ , t.a, TMS) : δ = 7,50 (dd, J = 8,8 Hz e 5,3 Hz, 2H) ; 7,47 (s, IH); 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 2,84 (m, 4H) ; 2,64 (m, 2H) ; 2,51 (t, J = 11,3 Hz, 2H) ; 2,14 (td, J = 13,7 Hz e 4,4 Hz, 2H) ; 1,73 (dd, J = 14,1 Hz e 2,2 Hz, 2H) . RMN- ¹³ C (100 MHz, CDC1 ₃ , t.a, TMS) : δ = 163,7; 161,2; 146,9; 132,7; 129,5; 129,4; 128,4; 126,2; 115,9; 115,7; 115,5; 71,0; 59,3; 49,3; 38,2; 21,7. HKMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 400, 1586; encontrado: 400,1731. KF = 0,42% H ₂ 0.

Exemplo-14

Dicloridrato de 4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- (4-fluoro enil) -1H- pirazol-4-il]etil}piperidin-4-ol monoidratado (C14) :

1 g do 4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- ( 4-fluorofenil ) -lfí-pirazol- 4-il ] etil }piperidin-4-ol foi convertido em seu dicloridrato monoidratado por ^" tratamento com 3 equivalente de HC1 concentrado em isopropanol. P.f (DSC) = mistura polimórfica: 190-202°C e 206-213°C. KF = 4,16%. IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = bandas largas entre 3650 e 2000 com picos em 3480, 3410, 3124, 3067, 3007, 2974, 2934, 2672, 2642, 2613, 2488, 2407, 1607, 1520, 1486, 1436, 1403, 1244, 1166, 1099, 1037, 1013, 985, 958, 848.

Exemplo-15

Cloridrato de 4- (4-clorofenil) -l-{2- [3- (4-fluoro enil) -1 , 2- oxazol-4-il]etil}piperidin-4-ol (C15) :

Em um balão de 500 mL de capacidade foram suspensos 35 g (0, 866 mmol) de 4- [4- (clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il] - 1- (4-fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona em 225 mL de etanol. Foram adicionados 6, 3 g (0,907 mmol; 1,05 eq. ) de cloridrato de hidroxilamina . Completada a adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Seguidamente, foi aquecida à temperatura de refluxo por 2 h. Concluída a reação, a mistura foi resfriada até 50°C e foram adicionados 350 mL de acetona. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente sob agitação. O sólido formado, foi filtrado a vácuo e lavado com acetona. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 28,9 g do cloridrato de 4- (4- clorofenil) -l-{2- [3- ( 4-fluorofenil ) -1 , 2-oxazol-4- il] etil }piperidin-4-ol, na forma de um sólido amarelo pálido. P.f (DSC) = 222-226°C (dec.) . IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = 3366, 3074, 2926, 2540, 2419, 1603, 1506, 1458, 1229, 1152, 1094, 1042, 974, 835, 725, 681, 609, 544. RMN^H (500 MHz, DMSO-de, t.a, TMS) : δ = 10,56 (sl, IH); 8,70 (s, IH); 7,87 (dd, J = 8,7 Hz e 5,4 Hz, 2H) ; 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H) ; 7,45 (d, J= 8,6 Hz, 2H) ; 7,43 (t, J= 8,8 Hz, 2H) ; 5,64 (s, IH); 3,53 (d, J = 10,5 Hz, 2H) ; 3,48-3,34 (sinal submerso pelo sinal da DHO, 2H) ; 2,34 (t, J = 13,6 Hz, 2H) ; 1,84 (d, J = 13,6 Hz, 2H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 401,1427; encontrado: 401,1582. KF = 0,22% H ₂ 0.

Exemplo-16

Acetato de 4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-l-{2- [4- (4- fluorofenil)pirimidin-5-il]etil}piperidinio (Cl 6) :

Em um balão de 500 mL de capacidade foram suspensos 35 g (0,867 mol) de 4- [4- (clorofenil) -4-hidroxipiperidin-l-il ] -1- (4-fluorofenil) -2- (hidroximetiliden) butan-l-ona em 175 mL de etanol. Foram adicionados 30 g (0,288 mol; 3,3 eq.) de acetato de formamidina . Completada a adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Seguidamente, foi aquecida à temperatura de refluxo por 4 h. Concluída a reação a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado a vácuo e foi recristalizado em 75 mL de etanol à temperatura de refluxo por 1 h. Foi filtrado a vácuo e lavado com éter. Foram obtidos 19,2 g do acetato de 4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-l- { 2- [4- ( 4-fluorofenil ) pirimidin- 5-il ] etil }piperidinio . P.f (DSC) = mistura polimórfica 178- 189°C. IV (KBr) : v ^" (cm ^"1 ) = bandas largas entre 3650 e 2650 com picos em 3335, 3117, 2965, 1666, 1595, 1549, 1404, 1342, 1296, 1223, 1130, 970, 837, 772, 706, 648, 602, 548, 484.

RMN-^ (500 MHz, DMSO-d ₆ , t.a, TMS) : δ = 7,51 (s, 1H) ; 7,49 (s, 1H) ; 7, 40-7, 34 (m, 4H) ; 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 6,97-

6,90 (m, 2H) ; 6,87 (s, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 2,78 (m, 2H) ; 2,51 (s, 3H) ; 2, 50-2, 38 (m, 4H) ; 2,32 (m, 2H) ; 1,90 (m, 2H) ; 1,59

(d, J = 12,3 Hz, 2H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 412,1586; encontrado: 412,1745. KF = 0,53% H ₂ 0.

Exemplo- 17

Cloridrato de l-{2- [3- (4-fluorofenil) -1 , 2-oxazol-4-il ] etil } - 4-fenilpiperidina-4-carboxilato de etila (C17) :

( 1 ) Intermediário-1 : Cloridrato de 1- [4- (4-fluorofenil) -4- oxobutil] -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 2 L, munido de sistema de aquecimento a refluxo e agitação magnética, foram colocados 200 g (0, 757 mol) de hemicarbonato de 4- fenilpiperidin-4-carboxilato de etila (adquirido comercialmente), 182 g (1,717 mol; 227 mol%; 4,5 eq.) de carbonato de sódio, 13 g (0,087 mol; 0,11 eq. ) de iodeto de sódio, 120 mL de metil isobutil cetona e 175 mL (1,032 mol; 1,36 eq.) de 4-cloro-4 ' -fluorobutirofenona . A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação o meio foi deixado resfriar entre 50-60 °C. Foi adicionado 1 L de água agitando- se vigorosamente por 15 min. As fases foram separadas, descartando-se a fase aquosa e reservando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com 500 mL de água por 15 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro por 30 minutos. A suspensão foi filtrada a vácuo. A fase orgânica foi resfriada entre 0-10°C e foi saturada com suficiente HCI gasoso. A mistura foi agitada entre 10-20°C por 1 h, até precipitação total do cloridrato. O sólido formado foi filtrado a vácuo e foi macerado com metil terc-butil éter. O sólido foi filtrado e seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 272, 5 g do cloridrato de 1- [4- ( 4-fluorofenil ) -4-oxobutil] -4-fenilpiperidin-4- carboxilato de etila.

(2 ) Intermediário-1 base liyre: 1- [4- (4-fluorofenil) -4- oxobutil ] -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila. Em um recipiente de 5 L de capacidade foram dissolvidos 272,5 g (0,628 ol) de 1- [4- (4-fluorofenil) -4-oxobutil ] -4- fenilpiperidin-4-carboxilato de etila, em uma mistura de 1,52 L de diclorometano e 1,52 L de uma solução aquosa de NaHC0 ₃ 5%. A mistura foi agitada fortemente durante 30 minutos. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 0,5 L) e foi seca com Na ₂ S0 ₄ anidro. Foi filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com 800 mL de hexano sob agitação. O sólido formado foi filtrado a vácuo. Foi seco em estufa a 45°C. Foram obtidos 216 g de 1- [ 4- ( 4-fluorofenil ) -4-oxobutil ] -4-fenilpiperidin- 4-carboxilato de etila base livre, na forma de um sólido cristalino amarelo claro.

(3) Intermediário-2 : l-{-3-[ ( 4-fluorofenil ) carbonil 3 -4- hidroxibut-3-en-l-il } -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila . Em um reator de vidro de 3 bocas, com capacidade para 3 L, seco, munido de sistema de agitação magnética eficiente e entrada para nitrogénio, foram colocados 0, 603 L de etanol seco. Foram adicionados 44, 86 g (1, 950 mol; 3,6 eq.) de sódio metálico previamente cortado em pedaços. Após 30 minutos da adição de todo o sódio metálico o reator foi aquecido entre 75-80°C, até completo consumo do sódio. Terminada a solubilização do sódio o reator foi resfriado a 15±5°C, com auxílio de um banho de água gelada. Foi adicionada, lentamente e através de um funil de adição, uma solução formada por 215 g (0,541 mol) de l-[4-(4- fluorofenil ) -4-oxobutil ] -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila base livre, 140 mL (1,733 mol; 3,2 eq.) de formato de etila e 1,30 L de tetrahidrofurano; controlando a vazão para que a temperatura permanecesse entre 20-30°C. A solução foi deixada sob agitação por 20 h à temperatura ambiente. Depois de comprovado o consumo total do material de partida, a mistura foi concentrada a vácuo à temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido em 1,5 L de água. A fase aquosa foi tratada com 83 g (1,55 mol; 2,67 eq.) de NH ₄ C1 sólido até pH 9-10. A fase aquosa foi extraída com CH ₂ C1 ₂ (3 x 0,5 L) e os extratos foram concentrados à temperatura ambiente, produzindo um sólido amarelo. O sólido foi macerado com 400 mL de éter. Foi filtrado a vácuo e lavado com éter. Foram obtidos 173,7 g do cetoenol 1- { -3- [( 4-fluorofenil ) carbonil ] - 4-hidroxibut-3-en-l-il } -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila, na forma de um sólido levemente amarelado. (4) Produto final: Cloridrato de 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -

1, 2-oxazol-4-il] etil } -4-fenilpiperidina-4-carboxilato de etila. 100 g de 1- {-3- [ (4-fluorofenil) carbonil] -4- hidroxibut-3-en-l-il } -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila foram suspensos em 400 mL de etanol. Foram adicionados, lentamente, 18 g (0,259 mol; 1,17 eq. ) de cloridrato de hidroxilamina . A solução formada foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e à temperatura de 50-55°C por 2 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, a solução foi concentrada até ½ do volume. O produto foi precipitado pela adição de 600 mL de água. O sólido branco formado foi filtrado a vácuo e lavado com água. Foi purificado por recristalização em etanol/água. Foram obtidos 129,5 g do cloridrato de 1- { 2- [ 3- ( 4-fluorofenil ) -1 , 2-oxazol- 4-il ] etil } -4-fenilpiperidina-4-carboxilato de etila. P.f (DSC) = Mistura polimórfica: 142,0-150°C e 158-160°C (dec.) . IV (KBr) : v ^" (cm ^"1 ) = 3435, 3063, 2978, 2937, 2650, 2548, 2490, 2438, 1726, 1603, 1508, 1460, 1381, 1306, 1232, 1148, 1020, 932, 841, 729, 694, 603. RMN- ¹ !! (500 MHz, DMSO-d ₆ , t.a, TMS) : δ = 8,61 (s, IH); 7,78 (dd, J = 8,8 Hz e 5,4 Hz, 2H) ; 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,35 (m, 4H) ; 7,26 (m, 1H) , 4,06 (q, J ^" = 7,1 Hz, 2H) ; 2,83 (d, J = 10,9 Hz, 2H) ; 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 2,50 (m, 2H) ; 2,42 (d, J = 12,7 Hz, 2H) ; 2,09 (t, J = 11,1 Hz, 2H) ; 1,79 (t, ₍ J = 11,3 Hz, 2H) ; 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . RMN- ¹ H (500 MHz, CDC1 ₃ , t.a, TMS) : δ = 8,27 (s, IH); 7,70 (dd, J = 8,6 Hz e 5,2 Hz, 2H) ; 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,25 (m, 2H) , 7,18 (t, J= 8,5 Hz, 2H) ; 4,13 (q, J= 7,0 Hz, 2H) ; 2,90 (d, J = 10,9 Hz, 2H) ; 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,23 (t, J = 11,2 Hz, 2H) ; 1,96 (t, J = 11,2 Hz, 2H) ; 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 423,2078; encontrado: 423,2133. KF = 0, 10% H ₂ 0. Exemplo-18

l-{2- [3- (4 -fluorofenil) -lfí-pirazol-4-il ] etil } -4- fenilpiperidina-4-carboxilato de etila (Cl 8) :

70 g (0,164 mol) de 1- { -3- [( 4-fluorofenil ) carbonil ] -4- hidroxibut-3-en-l-il } -4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etila foram suspensos em 140 mL de etanol. Foram adicionados, lentamente, 20,5 mL (0, 362 mol; 2,2 eq.) de hidrato de hidrazina. A solução formada foi agitada à temperatura de 50-55°C por 1,5 h, acompanhando o avanço da reação por CCD. Concluída a reação, o sistema foi resfriado à temperatura ambiente. O sólido formado foi filtrado a vácuo, deixando-o coar suficientemente. Foi lavado com água. Foi seco em estufa a 50°C. Foram obtidos 59 g de l-{2-[3-(4- fluorofenil) -líf-pirazol-4-il ] etil } -4-fenilpiperidina-4- carboxilato de etila, na forma de um sólido branco cristalino brilhante. P.f (DSC) = 138, 0-139, 5°C . IV (KBr) : v ^" (cm ^-1 ) = 3430, 3132, 2978, 2929, 2904, 2819, 2774, 2714, 2671, 1721, 1604, 1524, 1450, 1313, 1222, 1190, 1158, 1124, 1103, 1021, 923, 842, 814, 742, 697, 604, 537. RMN- ¹ H (500 MHz, CDCI ₃ , t.a, TMS) : δ = 10,48 (sl, IH); 7,50 (m, 3H) ; 7,38 (m, 2H) ; 7,32 (t, J = 7,7 Hz, 2H) ; 7,24 (m, IH); 7,11 (t, J = 8, 6 Hz, 2H) ; 4,12 (q, J = 7, 1 Hz, 2H) ; 2, 89 (d, J = 10,8 Hz, 2H) ; 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,58 (d, J = 13,0 Hz, 2H) ; 2,54 (dd, J = 16,0 Hz e 7,5 z, 2H) ; 2,19 (t, J = 11,3 Hz, 2H) ; 1,96 (t, J = 11,3 Hz, 2H) ; 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . HRMS (TOF MS ES+) calculado para [M+l] ⁺ : 422,2238; encontrado: 422,2176. KF = 0,20% H ₂ 0.