Hidrogeles de polímero heterocíclico, su procedimiento de obtención y su utilización como pastillas insolubles reguladoras del pH 5 Campo de la Técnica

Hidrogeles de polímeros de polivinilimidazol capaces de regular sin disolverse, el pH de una disolución acuosa

lOEstado de la técnica

El concepto de tampón data de principios de este siglo [Fernbach and Hubert, Compt. Rend. 131, 293 (1900) ] . Desde entonces, un gran número de tampones han sido desarrollados.

5 Los tampones comercializados en estos momentos tienen dos grandes inconvenientes. El mas importante es que añaden materia al sistema que puede interferir en medidas hechas sobre el mismo (v. gr. espectroscópicas) y que a menudo, luego debe ser aislada. Los tampones volátiles eran hasta ahora la única respuesta a este 0problema pero no representan en absoluto su solución porque la necesidad de calentar para evaporarlo entraña también riesgos para el sistema y además, el pH puede variar a medida que el tampón se evapora.

5 Otro gran inconveniente es que añaden fuerza iónica y en consecuencia disminuyen la actividad de las especies iónicas en disolución y además una vez tamponado el medio si se diluye el sistema su pH cambia como consecuencia del cambio de pK _a con la fuerza iónica. 0

Algunos tampones tienen un pK _a que varia fuertemente con la temperatura y en consecuencia es necesario termostatizar el sistema. La variación de pK _a puede ser de hasta 0.03 unidades por grado. 5

Las referencias que se citan a continuación contienen descritos un gran número de tampones que tratan de paliar por

separado cada uno de los problemas que hemos comentado:

- Eduard J. ing, Acid-Base Equilibria. Pergamon Press, Oxford 1965 5

- Roger G. Bates, Determination of pH, Theory and Practice, Wiley, New York 1964

- D. D. Perrin, Boyd Dempsey, Buffers for pH and Metal Ion 10Control, Chapman and Hall, London 1974

Igualmente, en las publicaciones de las casas comerciales que venden este tipo de productos (Cario Erba, Fluka, Sigma-Aldrich, Alfa...) se relaciona una amplia gama de reguladores de pH lδsolubles. Pero ninguna de estas publicaciones y ninguna de las referencias antes citadas menciona siquiera la existencia de reguladores de pH insolubles como los aquí descritos o la posibilidad de regular el pH por este procedimiento. Tampoco hemos encontrado ninguna patente que haga referencia a tampones 0sólidos o en pastilla. Y sin embargo, estos tampones que aquí presentamos representan la solución simultánea de todos los problemas antes mencionados porque no actúan disolviéndose o incorporándose al sistema sino que simplemente se sumergen en el.

5Introducción

Un regulador de pH, buffer o tampón, es una sustancia en presencia de la cual aumenta la cantidad de ácido o de álcali que es necesario añadir para producir un cambio de una unidad de pH. Dicho en términos mas simples, un regulador de pH es una 0sustancia que añadida a una disolución, consigue que su pH no varíe apenas aunque se añadan también ácidos o bases en concentraciones por debajo de un cierto límite.

Por ejemplo, cuando se añade 1 mL de una disolución 1 N de C1H 5o NaOH a un litro de agua pura, su pH varia en 4 unidades; sin embargo, si lo añadimos sobre un litro de una disolución acuosa de hidrocloruro de imidazol 0.05 M y 0.047 M en imidazol el pH

cambia solo en 0.02 unidades.

Cada tampón regula a un pH determinado o en un cierto intervalo estrecho de valores del pH que son característicos del δsistema y están relacionados con el pK _a de su equilibrio ácido-base.

Los campos de aplicación de los tampones son muy variados porque hay muchos sistemas químicos y biológicos que involucran lOequilibrios ácido-base y por lo tanto dependen críticamente del pH del medio. Los tampones se utilizan para controlar la velocidad y el rendimiento en reacciones de síntesis orgánica. En la química industrial y analítica, el control de pH es esencial en las reacciones de precipitación y en el control de

151a electrodeposición de metales. Los tampones son también necesarios para la estandarización y control de reacciones en trabajos de investigación de laboratorio sobre todo en el campo de la biología donde se trata de reproducir condiciones fisiológicas.

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La eficacia de un tampón depende de:

- su oposición al cambio de pH por adición de un ácido o una base, es decir, de su capacidad tamponante β

- el cambio de pH del sistema por dilución del mismo o efecto 5de su contribución a la fuerza iónica del medio

- los efectos de adición de sales neutras y de la temperatura sobre el pK ₄ del tampón.

La capacidad tamponante de un regulador de pH (β) a un 0determinado pH, es la derivada de la concentración de ácido o base fuerte añadida con respecto al pH. Es la inversa de la pendiente de la curva de neutralización (pH versus concentración de valorante) y alcanza su valor máximo cuando pH = pK _a del tampón. 5 β,^ = 0.576 c

siendo c la concentración total de tampón. Los valores típicos de esta magnitud son inferiores a 0.05 que corresponde a valores de c próximos a 0.1 M, enormemente altos.

5Breve descripción de la invención

La presente invención se refiere a unos hidrogeles de polivinilimidazol obtenidos según un procedimiento original de polimerización entrecruzante que presentan la propiedad de tomar iones hidronio del medio acuoso o los cede de acuerdo con el pH lOde este medio tendiendo a desplazar, al cabo de un tiempo suficiente el pH a un valor de 7.

La mencionada propiedad puede esquematizarse según las siguientes reacciones químicas donde RN representa el polímero, 5indicándose, mediante el subrayado que se trata de fase sólida.

En primer lugar el polímero, en un medio acuoso, se hidrata según el equilibrio

0 RN + H ₂ 0 «• RN ⁺ H + Off _ιq

El hidrogel, en medio ácido, toma iones hidronio:

RN + H ⁺ _aq → RN ⁺ H 5 mientras que en medio básico cede iones hidronio:

RN__H → RN + H ⁺ _Iq

0 Debido al entrecruzamiento conseguido por el método de síntesis que se describirá detalladamente más abajo, el polímero se hincha pero es insoluble en agua lo que constituye una característica esencial de la presente invención.

5 Ni la. forma específica de conseguir la síntesis de éste polímero entrecruzado, ni la acción específica de regulación del pH del medio anteriormente expuesta se halla descrita en ninguno

de los antecedentes expuestos.

Descripción detallada de la invención

Las pastillas objeto de la presente invención son hidrogeles 5de polivinilimidazol que se obtienen por copolimerización radical de vinilimidazol y un comonómero divinílico. En determinadas condiciones de obtención estos hidrogeles son suficientemente consistentes y pueden ser utilizados en forma de pastilla. 10

Si se desea llevar una disolución acida a pH = 7, basta con añadir la pastilla de hidrogel por medio de unas pinzas y esperar un cierto tiempo que depende de la diferencia entre el pH inicial y final, de las condiciones de obtención del gel y de la masa de

151a pastilla en relación con el volumen de la disolución.

El tiempo de regulación puede ser controlado, oscila entre unos minutos o unos horas dependiendo de las condiciones antes citadas. Una vez regulado el pH de la disolución, la pastilla puede ser extraída de nuevo con las pinzas o por decantación, sin

2Oque el sistema sufra ningún cambio.

La posibilidad de controlar la velocidad del cambio de pH hace que podamos obtener un pH final no solo de 7 sino de cualquier valor intermedio, basta con sacar la pastilla en el momento en 5que la disolución alcance el pH deseado.

Las ventajas principales de estos tampones con respecto a los ya existentes son las siguientes:

- Pueden ser retirados del sistema en cualquier etapa del 0proceso de regulación simplemente retirándolos con unas pinzas o por decantación y sin que esto modifique en absoluto el pH del sistema.

- No aportan fuerza iónica ninguna pero al mismo tiempo su actividad reguladora es compatible con cualquier fuerza iónica 5que el sistema posea.

- No interfieren en ningún tipo de medida porque simplemente están sumergidos en el sistema, no incorporados al mismo por

disolución o suspensión.

- No regulan instantáneamente sino a la velocidad deseada y en consecuencia el proceso de regulación puede ser interrumpido en cualquier valor intermedio del pH entre el inicial y pH = 7.

5 - Pueden regular prácticamente cualquier pH inicial porque no tienen limitaciones de solubilidad y se pueden ir sustituyendo pastillas ya saturadas por otras limpias o por la misma pastilla regenerada simplemente lavándola con agua destilada.

- Son compatibles con medios orgánicos como el metanol. 10 - Son baratos y reciclables

Síntesis

Consiste en la polimerización radical de uñ monómero vinilheterocíclico con anillos pentagonales, hexagonales o lδcondensados de los mismos con al menos un átomo de nitrógeno, tal como el N- inilimidazol, o un derivado suyo, y un comonómero divinílico como la N, N'-metilen-bis-acrilamida, iniciada con un iniciador radical adecuado como el azo-bis-isobutiro-nitrilo (AIBN) . La mezcla de reacción constituida por una disolución 0acuosa de vinilimidazol, el entrecruzante y el iniciador debe ser colocada en el molde de la pastilla (hecho de un material inerte adecuado como por ejemplo vidrio) que, en atmósfera inerte, se calienta a unos 80 °C un cierto tiempo hasta completar la reacción. El gel obtenido debe ser lavado para eliminar los 5productos solubles contenidos que pueden contaminar el medio cuyo pH se pretende regular.

La masa de la pastilla hinchada en agua pura es unas 10 veces la masa de la pastilla seca y depende de su composición, es 0decir, de la concentración total de comonómeros y la proporción de entrecruzante empleados en la mezcla de reacción.

Propiedades del producto. 5 Al poner las pastillas en contacto con una disolución de pH ácido, los protones se difunden hacia su interior guiados por la diferencia de presión osmótica y una vez en el. interior del gel

protonan los grupos imidazol. El grado de hinchamiento del gel aumenta con el grado de protonación.

Los tampones que proponemos tienen una capacidad tamponante

5un quince por ciento superior a la de un compuesto análogo de bajo peso molecular en idéntica concentración, y su velocidad de tamponación depende del pH inicial, de la composición del gel y de su masa.

10 La Figura 1 ilustra la influencia de la masa de la pastilla de tampón expresada como concentración efectiva, .C _ef , (masa en gramos de pastilla seca por L de disolución cuyo pH se desea regular) . El pH final del proceso es aproximadamente el mismo pero la velocidad de la regulación (V. R.) o pendiente de la lδcurva de pH frente a tiempo en la etapa inicial, depende directamente de la masa de la pastilla tal y como se muestra en la Tabla I.

TABLA I

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En la Figura 2 se muestra la influencia de la composición de la pastilla en la velocidad de regulación. Esta se puede 0modificar variando tanto la concentración total de comonómeros

(C _τ en g/100 mL) como la proporción de entrecruzante (C en % en peso) en la mezcla de reacción. Estas variables modifican también las propiedades elásticas del gel que son adecuadas cuando la proporción de entrecruzante esta comprendida entre el 2 % y el 55 % en peso de N,N'- ^, metilen-bis-acrilamida y la concentración

total se mueve en el intervalo del 10 % al 40 % en peso/volumen. En la Tabla II se dan algunos valores de la velocidad de regulación de geles de distinta composición.

> TABLA II

0

La influencia del pH inicial en la velocidad de regulación se recoge en la Figura 3 y en la Tabla III. No hay prácticamente limitaciones para el pH inicial de la disolución que se desea regular porque cuando una pastilla da muestras de saturación, es decir, apenas modifica el pH de la disolución con el tiempo, caben dos posibilidades, sacarla, lavarla y volverla a meter o simplemente sustituirla por otra. De este modo podemos convertir escalonadamente una disolución de pH=l en una disolución de pH=7. La velocidad de regulación depende del tamaño de la pastilla. En la Figura 4 y en la Tabla IV se ilustra este hecho.

Para disoluciones de pH menor de 3 se necesitaría una concentración eficaz muy alta para alcanzar pH=7 en una sola etapa. En este caso es conveniente realizar el proceso en dos etapas, como recoge la Fig. 5. En la primera, el pH pasaría de 2 a 5 en una hora; en ese momento se retira la pastilla empleada y se sustituye por una nueva que transforma el pH de 5 a 7 en 20 minutos.

TABLA III

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TABLA IV

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Aplicaciones

A continuación, y sin pretender ser exhaustiva, se da un ^• 25listado de las posibles aplicaciones, diferentes de las de tamponado de soluciones, de los geles obtenidos según la presente invención.

- En sistemas preparativos de cualquier tipo en los que 30requiere eliminar el tampón posteriormente a la reacción, sin necesidad de calentar, liofilizar o someter al sistema a ningún proceso que consuma tiempo o involucre riesgos para la estabilidad del compuesto que se desea obtener.

- Para sistemas sobre los que sea necesario hacer medidas espectroscópicas que pueden ser interferidas por la absorción de una determinada longitud de onda del tampón soluble.

5 - Como soporte en electroforesis y en cromatografía de intercambio de proteínas, donde cumple la doble función de soporte y tampón sin que afecte, por su inamovilidad a la determinación.

0 - En sistemas en los que se necesita una gran precisión en la regulación de pH y que por lo.tanto requieren grandes cantidades de tampón de tipo convencional con los consiguientes problemas de coste, solubilidad, fuerza iónica, etc. , ya que el tampón objeto de esta invención no da fuerza iónica ni tiene problemas 5de solubilidad.

- En sistemas en los que se requiere controlar el pH a una cierta velocidad y no instantáneamente porque regulando la masa y su composición (concentración total y porcentaje de Oentrecruzamiento) se obtiene la velocidad deseada.

- En la industria farmacéutica donde a menudo es necesario hacer una extracción de un medio acuoso con un disolvente orgánico controlando el pH pero sin que el tampón sea extraído porque estos tampones son insolubles.

- Para prevenir la corrosión en calderas industriales.

- En los pañales desechables para bebes.

- En lentillas blandas de pH neutro.

- En la industria de fermentación

- En mantenimiento de pH de sistemas próximos a la neutralidad como peceras, piscinas, etc.

Ejemplo 1

Se desea modificar el pH de 40 mL de solución de un pH de 3 a 7 en 30 o 60 minutos.

Esto supone una velocidad de variación de pH de 0.13 min ^-1 - o 0.06 min ^_1 en el primer y segundo caso respectivamente. Estos valores corresponden, aproximadamente a los que dan la composición de la tabla III:

- 2 % de entrecruzante

- 40 % de concentración total de comonómeros.

Por tanto, para sintetizar la pastilla se procede de la siguiente manera. Se pesan 0.08 gramos de BA [N,N'-metilen-bis- acrilamida de Eastman Kodak], 0.015 g de AIBN [azo-bis-isobutilo nitrilo, de Merck] y se disuelven en 4.0 g de N-vinilimidazol [de Aldrich] . Esta disolución se añade sobre 6 mL de agua en un tubo de ensayo y entonces se burbujea nitrógeno durante 5 minutos. A continuación se sella el tubo y se coloca en una estufa previa- mente calentada a 80 se donde deberá permanecer durante 2 horas. Pasado ese tiempo el gel formado se extrae del tubo y se coloca en un baño de 50 mL de agua destilada que se cambia regularmente para obtener el gel lavado de restos de vinilimi¬ dazol no polimerizado y polímero soluble.

En ese momento el gel esta ya listo para ser usado. Solo queda decidir la masa de la pastilla que da lugar a esa velocidad de regulación deseada con ayuda de las Tabla I.

Si el volumen de la disolución cuyo pH deseamos convertir de pH 3 a pH 7 en 30 minutos es de 40 mL. , la concentración efectiva del tampón debe ser de 12.5 g/L y por lo tanto debemos pesar 0.5 g de gel seco o bien 1.5 g de gel hinchado en agua destilada. Si por el contrario, interesa ampliar el tiempo de regulación a una hora, la concentración efectiva debe ser de 6 g/L y por lo tanto se debe pesar 0.25 g. de gel seco o 0.75 g. de gel hinchado.

Se toma la masa deseada del gel, se trocea hasta que las pastillas sean de lmm. de diámetro, aproximadamente, se intro¬ ducen en la disolución a regular. Se determina entonces el pH de la disolución a lo largo del tiempo. 5

Una vez finalizado el proceso, el gel se separa por decan¬ tación y se coloca en un baño de agua destilada para ser reuti- lizado posteriormente.

lOE em lo 2

Se desea mantener una disolución a pH = 7 sin oscilaciones, es decir, con una regulación rápida que corrija el efecto de disolución del C0 ₂ u otros similares.

5 En este caso interesa utilizar una pastilla de C _τ igual a 40 g/lOOmL, con C = 2 % , un diámetro de lOm . y con una concen¬ tración efectiva del 5 g/L. La síntesis y la manipulación del gel es idéntica a la del ejemplo anterior.

0Ejemplo 3

Se desea convertir una disolución de pH = 2 en pH = 7. Se necesitaría una concentración efectiva demasiado grande para hacer esa regulación rápidamente en una sola etapa, así que es preferible transformar en primer lugar la disolución inicial a 5pH = 5, y en una segunda etapa, pasar de pH = 5 a pH = 7 (Fig. 5) . Si este proceso se realiza con pastillas de grado de entrecruzamiento del 2 %, C _τ =38 g/100 mL y concentración efectiva de 15 g/L con pastillas de lmm. de diámetro, el tiempo empleado en la primera etapa es de 1 hora y de 20 minutos en la 0segunda.

Descripción de las Figuras Figura 1_- Variación del pH de dos partes alícuotas de una disolución acuosa de C1H 10 ^'3 M, con el tiempo (en minutos) cuando 5en ellas se introducen sendas pastillas de distinta masa. La línea 1 corresponde a una concentración efectiva de 12.5 g/L,

la línea 2 a 25 g/L, y en ambos casos el diámetro de las pastillas es del orden de lmm., C _τ = 40 g/100 mL y C = 2 %.

Figura 2.- Variación del pH de dos partes alícuotas de una Sdisolución acuosa de ClH 10' ⁵ M con el tiempo (en minutos) cuando en cada una de ellas se introduce una pastilla de la misma masa (15 g/mL de concentración efectiva) y de distinta composición. La línea 1 corresponde a C = 4% y la línea 2 a C = 2% y en ambos casos, C _τ = 40 g/lOOmL. 0

Figura 3.- Variación con el tiempo (en horas) del pH de tres disoluciones acuosas de HCl con distinto pH inicial cuando en ellas se introducen pastillas de lmm. de diámetro, con una concentración efectiva es 12.5 g/L y la composición es la misma de los geles de la Figura 1.

Figura 4.- Variación del pH de dos partes alícuotas de una disolución acuosa de HCl de 10 M cuando se utilizan pastillas de lmm. de diámetro (línea 1) y pastillas de lOmm. de diámetro (línea 2). Los geles son de la misma composición que en figuras anteriores.