Heterocvclisclv substituierte Triflaormethvlpvrimidinone und ihre Verwendung

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, heterocyclisch substituierte 6-(Trifluormethyl)pyrimidin- 4(3H)-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen und fibrotischen Erkrankungen.

Hintersrund der Erfindung:

Chemotaktische Zytokine oder Chemokine können in den meisten Geweben, wie Herz, Niere und Lunge, aber auch Gefäßen, im Rahmen der Immunantwort auf Gewebsverletzungen oder inflam- matorische Stimuli, wie z.B. bakterielle Toxine, produziert werden. Sie sind maßgeblich für die Rekrutierung spezifischer Leukozyten- Subpopulationen (wie z.B. Neutrophile, Monozyten, Basophile, Eosinophile, Effektor-T -Zellen, dendritische Zellen) an den Ort einer Entzündung verantwortlich [Mackay, Nature Immunol. 2 (2), 95-101 (2001)]. Durch Bindung an Glykosaminoglykane der extrazellulären Matrix und des Endothels entsteht ein lokaler Chemokin-Konzentrations- gradient, der eine chemotaktische Leukozyten-Migration zum Ort des Entzündungs- oder Infektionsherdes im Körper ermöglicht [Tanaka et al., Nature 361 , 79-82 (1993); Luster, N. Engl. J. Med. 338 (7), 436-445 (1998)]. Durch die Rekrutierung von inflammatorischen Zellen besitzen Chemokine somit eine zentrale Rolle bei Entstehung und Verlauf zahlreicher entzündlicher Erkrankungen [Schall, Cytokine 3, 165-183 (1991); Schall et al, Curr. Opin. Immunol. 6, 865-873 (1994)]. Über die chemotaktische Wirkung hinaus sind Chemokine unter anderem auch an der Regulation der Hämatopoese, Zellproliferation, Angiogenese oder dem Tumorwachstum beteiligt.

Anhand der Organisation und Position konservierter Cystein-Reste werden die Chemokine in vier verschiedene Untergruppen eingeteilt (CXC, CC, C und CX3C) [Bacon et al., J. Interferon Cytokine Res. 22 (10), 1067-1068 (2002)]. Zur größten Familie zählen die CC -Chemokine, zu denen auch die klassischen inflammatorischen Chemokine wie die MCPs (monocyte chemoattractant pro- teins) gehören, deren Expression in den meisten Geweben bei einer Gewebeschädigung oder Infektion über proinflammatorische Zytokine wie z.B. IL-1, TNF-u oder IFN-γ induziert wird [Rollins, in: Cytokine Reference, Oppenheim et al., Ed., Academic Press, London, 1 145-1 160 (2000)]. Die im Menschen bisher identifizierten 48 Chemokine binden an spezifische Chemokin-Rezeptoren, die zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören.

Der CC-Chemokinrezeptor CCR2 wird unter anderem auf der Oberfläche von Makrophagen, Monozyten, B-Zellen, aktivierten T-Zellen, dendritischen Zellen, Epithelzellen und aktivierten Endothelzellen exprimiert und bindet die inflammatorischen Chemokine MCP-1 (CCL2), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7) und MCP-4 (CCL13). MCP-1 scheint als einziger Ligand selektiv an CCR2 zu binden [Struthers und Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278- 1298 (2010)]. MCP- 1 wird unter anderem von Kardiomyozyten, Mesangialzellen, Alveolarzellen, T-Lymphozyten, Makrophagen und Monozyten exprimiert [Deshmane et ah, J. Interferon Cytokine Res. 29, 313-326 (2009)]. Der CC-Chemokinrezeptor CCR2 ist zudem der einzige charakterisierte "high affmity " -Rezeptor für MCP-1 [Struthers und Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010)]. Im Menschen ist CCR2 auf der überwiegenden Anzahl der Blut-Monozyten exprimiert [Tacke und Randolph, Immunobiology 211 , 609-618 (2006)]. Die Aktivierung von CCR2 durch MC P- 1 spielt eine entscheidende Rolle bei der Infiltration und Aktivierung von Monozyten [Dobaczewski und Frangogiannis, Frontiers in Bioscience Sl, 391 - 405 (2009); Charo und Ransohoff, N. Engl. J. Med. 354 (6), 610-621 (2006)] im Rahmen der zellulären Immunantwort sowie bei chronischen Entzündungsprozessen, z.B. im Herzen und in der Niere. Diese Infiltration von Monozyten und ihre Differenzierung in Makrophagen stellt auch eine zweite Quelle pro-inflammatorischer Modulatoren dar, wie u.a. TNF-α, IL-8, I L- 12 und Matrix- Metalloproteasen (MMPs). Ferner vermittelt CCR2 die Auswanderung von Monozyten aus dem Knochenmark und ihre nachfolgende Einwanderung in inflammatorische Bereiche [Carter, Expert Opin. Ther. Patents 23 (5), 549-568 (2013)]. Zudem scheinen aus der Population der CCR2+ Monozyten auch Fibrozyten gebildet werden zu können [Dobaczewski und Frangogiannis, Frontiers in Bioscience Sl, 391 -405 (2009)], was eine Rolle von CCR2 in der Fibrose (z.B. der Lunge oder der Leber) impliziert. Die CCR2 -vermittelte Einwanderung von Monozyten ist auch einer der ersten Schritte der Entstehung von Atherosklerose [Gu et ed., Mol. Cell 2 (2), 275-281 (1998)].

Versuche in Tiermodellen haben gezeigt, dass eine Hemmung der Interaktion von MCP- 1 und

CCR2 durch Hemmung der Aktivierung von ( CR 2 mittels spezifischer Antagonisten oder MCP-

1 -selektiver Antikörper oder durch genetische Deletion (knock-out) von CP- 1 oder CCR2 - eine inflammatorische Antwort in verschiedenen Erkrankungen vermindern kann und die Monozyt en- Infiltration in entzündete Läsionen reduziert (Arthritis, Asthma). Durch CCR2 MC P- 1 vermittelte zelluläre Antworten sind in zahlreichen Erkrankungen involviert, wie z.B. Kardiomyopathien, Herzinfarkt, Myokarditis, chronischer Herzinsuffizienz, diabetischer Nierenerkrankung, akutem Nierenschaden, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, chronisch-obstruktiver Lungen erkran- kung (COPD), Asthma, Atherosklerose, chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), Diabetes, neuropathischen Schmerzen, Macula-Degeneration, Angiogenese und Krebs [Struthers und Pasternak, Current Topics in Medicinal Chemistry 10 (13), 1278-1298 (2010); Carter, Expert Opin. Ther. Pat. 23 (5), 549-568 (2013); Higgins et ah, in: Chemokine Research, Basic Research and Clinical Application, Vol. I I. Birkhäuser-Verlag, 1 15-123 (2007)]. CCR2 und Herzinsuffizienz/Kardioprotektion:

Neutrophile akkumulieren im infarzierten Myokard in den ersten Stunden nach Ischämie mit einer maximalen Anhäufung nach einem Tag. Verschiedene tierexperimentelle Studien belegen, dass danach Monozyten und Makrophagen in den ersten zwei Wochen nach Infarkt das Zellinfiltrat domi- nieren [Nahrendorf et al, Circulation 121 , 2437-2445 (2010)]. Dies geht einher mit einer Hochregulation von MC P- 1 [Hayasaki et al, Circ. J. 70 (3), 342-351 (2006)]. Neutrophile sowie Monozyten und Makrophagen produzieren lokal proteolytische Enzyme sowie reaktive Sauerstoff- Spezies (ROS) und schädigen dadurch Kardiomyozyten, welche die ischämische Periode überlebt haben. Präklinische Studien haben gezeigt, dass eine anti-inflammatorische Behandlung eine Re- duktion der Infarktgröße bewirken kann. Es wird erwartet, dass ein solcher Schutz auch bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt erfolgt und damit die Infarktgröße reduzieren und eine Verschlechterung der Herzfunktion nach dem Infarkt verringern könnte.

CCR2 -defiziente Mäuse zeigen eine Reduktion der Infarktgröße sowie vermindertes Remodeling nach Myokardinfarkt [Hayasaki et al, Circ. J. 70 (3), 342-351 (2006)]. Ebenso weisen MCP-1 - defiziente Mäuse ein abgeschwächtes Remodeling nach Myokardinfarkt auf [Dewald et al, Circ. Res. 96 (8), 881-889 (2005)]. Insbesondere auch in ApoE -Mäusen zeigt sich eine deutlich verbesserte Infarkt-Heilung bei Blockade des CCR2 -Rezeptors [Majmudar et al, Circulation 127, 2038-2046 (2013)]. Darüber hinaus ist beschrieben, dass Monozyten in Herzinsuffizienz-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen vermehrt MCP- ! freisetzen [Aukrust et al., Circulation 97, 1 136-1143 (1998); Aukrust et al, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 28, 1909-1919 (2008)], und auch in Patienten mit Vorhofflimmern (atrial fibrillation) konnten erhöhte MCP- 1 -Plasmaspiegel detektiert werden [Li et al., Heart Rhythm 7, 438-444 (2010)].

CCR2 und Nierenfunktion/Nephroprotektion:

Immunologische und inflammatorische Mechanismen spielen eine entscheidende Rolle in der Ent- wicklung und Progression der diabetischen Nephropathie. Hierbei haben Monozyten und/oder Makrophagen bei der Pathogenese einen maßgeblichen Einfluss [Chow et al., Kidney Int. 65, 1 1 6- 128 (2004); Chow et al, Kidney Int. 69, 73-80 (2006)]. Die Deletion von CCR2 oder Blockade des MCP- 1 -Signalwegs reduziert die Makrophagen-Infiltration und vermindert die Nierenschädigung sowohl im Typ 1- als auch im Typ 2-Diabetes in der Maus. I n Leptin-Rezeptor-defizienten db/db- Mäusen, einem murinen Modell des Typ 2-Diabetes, zeigt die Behandlung mit CCR2 -blockierenden Substanzen eine verminderte Albuminurie [Okamoto et al, Biol. Pharm. Bull. 35 (11), 2069- 2074 (2012); Sayyed et al, Kidney Int. 80, 68-78 (201 1)]. Auch im Menschen ist eine Akkumulation von Makrophagen in der diabetischen Nephropathie zu beobachten und korreliert stark mit der Progression der Nierenfunktionsstörung [Kelly et al, Am. J. Nephral 32, 469-475 (2010); Nguyen et al, Nephrology 1 1, 226-231 (2006)]. Ferner korrelieren in Patienten Urin- bzw. Plasma-Konzen- trationen von MCP-1 mit der Nierenfunktion sowie dem Stadium der chronischen Nieren erkran- kung [Eardley et al, Kidney Int. 69, 1189-1 197 (2006); Stinghen et al, Nephron Clin. Pract. 1 1 1, cl 17-cl26 (2009)], was eine kritische Rolle von Makrophagen bei der Entstehung der diabetischen Nephropathie nahelegt. Experimentelle Daten belegen darüber hinaus eine Reduktion des Reperfusionsschadens nach renaler Ischämie/Reperfusion sowie eine verminderte Fibrose im Modell der unilateralen Ureter- obstruktion (UUO) bei CCR2 -knock out-Tieren [Furuichi et al, J. Am. Soc. Nephrol. 14, 2503- 2515 (2003); Kitagawa et al, Am. J. Pathol. 165 (1), 237-246 (2004)].

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Identifizierung und Bereitstellung neuer Sub- stanzen, die als potente Antagonisten des CCR2 -Rezeptors wirken und sich als solche zur Behandlung und/oder Prävention insbesondere von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen und fibroti- schen Erkrankungen eignen.

Aus J P 54- 1 1 5384- A [Chem. Abstr. 92: 128952] und WO 2007/048734-A1 sind 2-Pyrazolylpyri- midine als Fungizide bekannt, und in WO 93/22311 -AI werden Diazin-substituierte Pyrimidine als Fungizide beschrieben. In DE 1 695 270-A werden 2-Amino-4-hydroxypyrimidin-Derivate gleichfalls mit fungizider Wirkung offenbart.

Heterocyclisch substituierte Pyrimidin-Derivate mit pharmakologischer Aktivität, welche zur Behandlung unterschiedlicher Erkrankungen eingesetzt werden können, sind unter anderem in WO 95/1 1235-A1, W O 03/051906-A2, WO 03/072107-A1 , WO 2004/1 1 1014-A1, WO 2005/026148- AI , WO 2005/099688-A2, W O 2006/066070-A2, WO 2008/009963-A2, WO 2009/019656-A1 , W O 2010/144345-A1 , WO 2011/022440- A2, WO 201 1/026835-A1 , WO 2011/092140-A1 und WO 2014/026039-A2 beschrieben. In WO 2011/1 14148-Al und W O 2012/041817-A1 wurden vor kurzem bicyclische Pyrimidin-Derivate als Antagonisten des CCR2 -Rezeptors offenbart.

Die Verbindung 5-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-2-(pyridin-3-yl)-6-(trifluormethyl )pyrimidin-4(l )-on ist als "Chemical Library " - Sub stanz indexiert [Chem. Abstr. Registry-Nr. 6851 13-32-0]. Eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindung nicht beschrieben.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher

A für C-H. C-F oder N steht, E für CH ₂ , O oder S steht,

IV und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy stehen, wobei mindestens einer der beiden Reste R ¹ und R ² für Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht,

I , für eine Bindung, ( TT oder NU steht, und Het für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, die (z) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Phenyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (G-G -Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxymethyl, (Trifluormethyl)sulfanyl, (C ₁ -C ₄ )-Alkylsulfanyl, (C ₁ -C ₄ )- Alkylsulfinyl, (C i -C4)- Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino und (C ₁ -C ₄ )- Alkylcarbonylamino substituiert sein können und die (ii) mit einem Phenyl- oder

Pyridyl-Ring anelliert sein können, welcher seinerseits mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Amino oder Acetylamino substituiert sein kann, oder für 5-gliedriges Heteroaryl steht, das ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene R ing- Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und S enthält und das (i) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C ₄ )-Alkyl, Cyclopropyl, Phenyl, Hydroxy, (Ci-C ₄ )-Alkoxy, (G-C ₄ )-Alkoxy- methyl, (Ci-C ₄ )-Alkylsulfanyl, (Ci-C ₄ )-Alkylsulfinyl, (Ci-C ₄ )-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(Ci-C4) -alky lamino , Di-(Ci-C4)-alkylamino, (Ci-C4)-Alkylcarbonylamino, Hydroxy- carbonyl und (G -C ₄ )-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann und das (ii) mit einem Phenyl- oder Pyridyl-Ring anelliert sein kann, welcher seinerseits mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Amino oder Acetylamino substituiert sein kann, oder für 5- oder 6-gliedriges, gesättigtes oder partiell ungesättigtes Heterocyclyl steht, das ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und S enthält und das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino, Imino, Hydro xycarbonyl und (C _l -C4)- Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, sowie ihre TV-Oxide, Salze, Solvate, Salze der TV-Oxide und Solvate der TV-Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind ebenso TV-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische An- Wendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, B enzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure und Embonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch von üblichen Basen abgeleitete Salze, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze), Zinksalze sowie Ammoniumsalze abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, TV,TV-Diisopropylethylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, Dimethylaminoethanol, Diethyl- aminoethanol, Cholin, Procain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, A ^r -Methylmorpholin, N-Methyl- piperidin, Arginin, Lysin und 1 ,2-Ethylendiamin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Ko- ordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC -Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Insbesondere können die erfindungsgemäßen 6-(Trifluormethyl)pyrimidin-4(3 /)-on-Derivate der Formel (I) auch in der tautomeren Pyrimicün-4(lH)-on-Form (Γ) oder 4-Hydroxypyrimidin-Form (Γ) vorliegen (siehe nachfolgendes Schema 1); beide tautomeren Formen werden von der vorliegenden Erfindung ausdrücklich mitumfasst.

Schema !

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie Ή (Deuterium), Ή (Tritium), ^!3 C, ¹⁴ C, ^!5 N, ^!7 0, ^ls O, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ C1, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁹ I und ^!3! L Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit Ή- oder ^!4 C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deu- terium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Aus führungs form der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindun- gen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: (C ^' i -C ^' .i )-Alkyl und (Ci-CaVAlkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, w-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und teri.-Butyl.

( C s -C; )- A 1 k v 1 carbo n v 1 steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=0)-J mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, ra-Pentanoyl und Pivaloyl.

(Cj-Cj )-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, M-Propoxy, Isopropoxy, w-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy und teri.-Butoxy. ( C i -C.i )- A 1 kox vinci h v 1 steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine an das O-Atom gebundene Methylen- Gruppe [-CH2-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, w-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl und teri.-Butoxymethyl.

(Ci -C iVAlko ycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine an das O-Atom gebundene Carbonyl- Gruppe [-C(=0)-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, «-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, w-Butoxy- carbonyl und feri.-Butoxycarbonyl.

(CVC ^' j l-A lkylsultanyl [auch als (O -C4)-Alkylthio bezeichnet] steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über ein S-Atom mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, n-Propylsulfanyl, Isopropylsulfanyl, n-Butylsulfanyl, Isobutylsulfa- nyl, sec.-Butylsulfanyl und ierf.-Butylsulfanyl.

(C 1 -C4 - Alkylsulfinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfinyl-Gruppe [-S(=0)-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfinyl, Ethyl- sulfinyl, n-Propylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, n-Butylsulfinyl, Isobutylsulfinyl, sec.-Butylsulfinyl und teri.-Butylsulfinyl.

(C 1 -C4)- Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonyl-Gruppe [-S(=0)2-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethyl- sulfonyl, «-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sec.-Butylsulfo- nyl und teri.-Butylsulfonyl.

Mono-(Ci -C4)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, w-Butylamino und tert. -Butylamino . D i -( C ; -( ^' 4 )-a 1 k v la 1 n i no steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N, -Dim ethylamino , N,N- Diethylamino, iV-Ethyl-A ^r -methyiamino, A ^r -Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl- -methylamino, -Isopropyl-iV-n-propylamino, A^A ^L Diisopropylamino, -n-Butyl- -methylamino, N,N-Oi-n- butylamino und N-tert. -Butyl- -methylamino .

(G -C4)-Alkvlcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetylamino, Propionylamino, w-Butyrylamino, wo-Butyryiamino, ra-Pentanoylamino und Pivaloylamino.

5-griedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2-Oxazolyl (Isoxazolyl), 1 ,3-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl (Isothia- zolyl), 1 ,3-Thiazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,3 ,4-Oxadiazolyl, ! ,2,4- Thiadiazolyl und 1,3,4 -Thiadiazoly 1. Bevorzugt ist 5-gliedriges Heteroaryl, das ein Ring-Stickstoffatom enthält ("Aza-Heteroaryl") und darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1 ,3-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl und 1 ,3 ,4-Oxadiazolyl.

5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten oder partiell ungesättigten (d.h. nicht-aromatischen) Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Dihydropyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Pyrazolidinyl, Dihydropyrazolyl, Imidazolidinyl, Dihydroimidazolyl, 1,2-Oxazolidinyl, Dihydro - 1 ,2-oxazolyl, 1 ,3-Oxazolidinyl, Dihydro- 1 ,3 -oxazolyl, 1 ,2 -Thiazolidinyl, 1 ,3 -Thiazolidinyl, 1,3- Oxathiolanyl, 1,3-Oxathiolyl, Dihydro- 1 ,2,3-triazolyl, Dihydro- 1 ,2,4-triazolyl, Dihydro-1 ,2,4-oxa- diazolyl, Dihydro-1 ,3,4-oxadiazolyl, Dihydro-1 ,2,4-thiadiazolyl, Dihydro- 1 ,3 ,4-thiadiazolyl, Piperidinyl, Tetrahydropyridyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperazinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Morpholinyl, 1,2-Oxazinanyl, 1,3-Ox- azinanyl, Dihydro- 1 ,3 -oxazinyl, 1 ,3-Oxazinyl, 1 ,3-Dioxanyl, 1 ,4-Dioxanyl und Thiomorpholinyl. Bevorzugt ist 5-gliedriges, gesättigtes oder partiell ungesättigtes Heterocyclyl, das ein Ring-Stickstoffatom enthält ("Aza-Heterocyclyl") und darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann, wie Pyrrolidinyl, Dihydropyrrolyl, Pyrazolidinyl, Dihydropyrazolyl, Imidazolidinyl, Dihydroimidazolyl, 1 ,2-Oxazolidinyl, Dihydro- 1 ,2- oxazolyl, 1,3-Oxazolidinyl, Dihydro- 1 ,3 -oxazolyl, 1 ,2-Thiazolidinyl, 1 ,3 -Thiazolidinyl, Dihydro- 1 ,2,3-triazolyl, Dihydro-1 ,2,4-triazolyl, Dihydro-1 ,2,4-oxadiazolyl, Dihydro- 1 ,3 ,4-oxadiazolyl, Di- hydro- 1 ,2,4-thiadiazolyl und Dihydro-1 , 3,4-thiadiazolyl.

Ein Oxo-Substituent steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom gebunden ist.

Ein Imino-Substituent steht im Rahmen der Erfindung für eine NH-Gruppe, die über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom gebunden ist.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für C-H steht,

E für CH ₂ oder O steht,

R ¹ für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,

R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,

L für eine Bindung, CH; oder NH steht, und

Het für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl, Phenyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Methylsulfanyl, Methylsulfinyl, Methyl- sulfonyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino und Acetylamino substituiert sein können, oder für 5-gliedriges Heteroaryl steht, das ein Ring-Stickstoffatom enthält und darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und das (z) ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C3)-Alkyi, Cyclopropyl, Phenyl, Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Amino, Methylamino, Dimethylamino und Acetylamino substituiert sein kann und das (u) mit einem Phenyl- oder Pyridyl- Ring anelliert sein kann, welcher seinerseits mit Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Trifluormethoxy, Amino oder Acetylamino substituiert sein kann, oder für 5-gliedriges, gesättigtes oder partiell ungesättigtes Heterocyclyl steht, das ein Ring- Stickstoffatom enthält und darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Hydroxy, Oxo und Amino substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für C -II steht,

E für CH; oder O steht,

R ^! für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R ² für Fluor oder Chlor steht, L für eine Bindung steht, und

Het für Pyridyl steht, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl und Amino substituiert sein kann, oder für Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2-Oxazolyl, 1 ,2-Thiazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder 1 ,2,4-Oxa- diazolyl steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl und Amino substituiert sein können, oder für 2 -Oxoimidazolidin- 1 -yl oder 2-Oxo-l,3 -oxazolidin- 3 -y 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

In einer bestimmten Ausfuhrungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für C-H. C ^' -F oder N steht,

E für CH ₂ , O oder S steht,

R ¹ und R ² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Reste R ^! und R ² für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,

I, für eine Bindung, H: oder NH steht, und

Het für Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy und Amino substituiert sein können, oder für 5-gliedriges Heteroaryl steht, das ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Ring- Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und S enthält und das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (G -C4)-Aikoxymethyl, Amino, Hydro xycarbonyl und (C i -C4)-Alkoxy carbonyl substituiert sein kann, oder für 5- oder 6-gliedriges, gesättigtes oder partiell ungesättigtes Heterocyclyl steht, das ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und S enthält und das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest aus- gewählt aus der Reihe (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, Amino und Imino substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für C -Ii steht,

E für CH ₂ oder O steht,

R ^! für Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,

R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht,

L für eine Bindung, CH; oder NH steht, und

Het für Pyridyl steht, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Amino substituiert sein kann, oder für 5-gliedriges Heteroaryl steht, das ein Ring-Stickstoffatom enthält und darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N und/oder O enthalten kann und das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Cyclopropyl, Hydroxy, Methoxy und Amino substituiert sein kann, oder für 5-gliedriges, gesättigtes oder partiell ungesättigtes Heterocyclyl steht, das ein Ring- Stickstoffatom enthält und darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten kann und das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Hydroxy, Oxo und Amino substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

In einer weiteren Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für C-H steht,

E für CH: oder O steht, R ^! für Fluor, Chlor oder Trifluormethyl steht,

R ² für Fluor oder Chlor steht,

L für eine Bindung steht, und Hei für Pyridyl steht, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydro xy, Methoxy und Amino substituiert sein kann, oder für Pyrazolyl, Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder 1 ,2,4-Oxadiazolyl steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Methoxy und Amino substituiert sein können, oder für 2 -Oxoimidazolidin- 1 -yl oder 2-Oxo-l,3 -oxazolidin- 3 -y 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für C-H steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

E für CH ₂ steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Aus führungs form der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher E für O steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ^! und R ² jeweils für Chlor stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ^! für Trifluormethyl steht und

R ² für Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

R ^! für Methyl steht und R ² für Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

L für eine Bindung steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

Het für Pyridyl steht, das ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Amino substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Aus fuhrungs form der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher

Het für Pyrazolyl, 1,2-Oxazolyl, Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder 1 ,2,4-Oxadiazolyl steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy, Methoxy und Amino substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welcher Het für Pyridyl, Pyrazolyl, Imidazolyl oder 1,2,4-Triazolyl steht, die ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Chlor, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Methylsulfanyl und Amino substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

in welcher A, R ^! und R ² die oben angegebenen Bedeutungen haben, E ¹ für CH ₂ oder O steht und T ¹ für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder «-Butyl steht, mit einer Verbindung der Formel (III)

in welcher Het und I, die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz hiervon zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)

in welcher A, E ^! , Het, L, R ^! und R ^: die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert oder eine Verbindung der Formel (IV)

in welcher A, R ^! und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und

E für O oder S steht, in Form eines Alkali- Salzes oder in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V) in welcher Het und L die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-B)

in welcher A, E ² , Het, L, ¹ und R ^" die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formeln (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden ( ) Lösungsmitteln und/oder (ü) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrens s chritt (II) + (III) > (I-A) eignen sich beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder terf.-Butanol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-terf.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1,2-Dimeth- oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwas s ersto ffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceto- nitril, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), Λ ^Γ , iV-Dimethy lacetamid (DMA), Dimethylsulf- oxid ( DM SO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder -Methylpyrrolidinon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische solcher Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Methanol, Ethanol, 1,4-Dioxan oder N,N-Dimethylformamid verwendet.

Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in Form eines Salzes, beispielsweise als Hydrochlorid, eingesetzt, wobei die Umsetzung in einem solchen Fall in Gegenwart einer Hilfsbase erfolgt. Hierfür geeignete Basen sind insbesondere Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natriumoder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-terf. -butylat, oder übliche tertiäre Amin-Basen wie Triethylamin, -Methylmorpholin, A ^L Methylpiperidin, N,N- Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt wird Kaliumcarbo- nat, Natriummethanolat oder iV,A ^r -Diisopropylethylamin als Base verwendet.

Die Umsetzung (II) + (III)— » (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +60°C bis +120°C durchgeführt.

Der Verfahrens s chritt (IV) + (V)—> (I-B) erfolgt in der Regel in einem Temperaturbereich von +80°C bis +150°C in einem entsprechend hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylenglykol, Bis(2-methoxyethyl)ether, A^ -Dimethylformamid (DMF), iV. -Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), A' '-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder A-Methyl- pyrrolidinon (NMP). Bevorzugt wird Ethylenglykol verwendet.

Als Base eignen sich für diese Reaktion insbesondere Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natriumoder Kalium-teri.-butylat, oder Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid. Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat eingesetzt.

Die zuvor beschriebenen Verfahrens s chritte können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.

Die Verbindungen der Formel (II) ihrerseits können dadurch hergestellt werden, dass man einen Trifluoracetessigsäureester der Formel (VI)

in welcher T die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VII)

in welcher A, R ¹ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und

X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der Formel (II-A)

in welcher A, T , R und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert oder [A-2] einen Aryloxyessigsäureester der Formel (VIII)

in welcher A, T , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base mit einem Trifluoressigsäureester der Formel (IX)

in welcher

T ² für Methyl oder Ethyl steht, zu einer Verbindung der Formel (II-B) in welcher A, T ¹ , R' und R ^" die oben angegebenen Bedeutungen haben, acyliert.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VI) + (VII) > (II-A) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-teri.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1,2-Dimeth- oxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, Butyronitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Di- methylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), A ^r -Methylpyrrolidinon (NMP) oder NN'-Di- methylpropylenharnstoff (DMPU). Auch ist es möglich, Gemische solcher Lösungsmittel einzuset- zen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran verwendet.

Als Base sind für diese Reaktion insbesondere geeignet Alkalicarbonate wie Natrium-, Kaliumoder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert. -butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder tertiäre Amin-Basen wie Triethylamin, -Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N- Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-iV,N-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt wird N,N-Diisopro- pylethylamin als Base eingesetzt.

Die Umsetzung (VI) + (VII) > (II-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +150°C, bevorzugt bei +20°C bis +100°C. Gegebenenfalls ist der Zusatz eines Alkylierungs- katalysators, wie beispielsweise Lithiumchlorid oder -bromid, Natrium- oder Kaliumiodid, Tetra-n- butylammoniumbromid oder B enzyltriethylammoniumchlorid, von Vorteil.

Als inerte Lösungsmittel für den Verfahrens s chritt (VIII) + (IX) > (II-B) eignen sich beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, ra-Butanol oder teri.-Butanol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-feri.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis(2-methoxyethyl)ether, Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Butyronitril, iV,iV-Dimethylformamid (DMF), iV,A ^r -Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), iV,iV'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder iV-Methylpyrrolidinon (NMP). Auch Gemische solcher Lösungsmittel können eingesetzt werden. Bevorzugt wird hier Toluol verwendet. Als Base werden für diese Reaktion vorzugsweise Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium- methanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-teri. -butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Amide wie Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt. Bevorzugt wird Natriumhydrid verwendet. Die Umsetzung (VIII) + (IX) > (II-B) wird in der Regel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +120°C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel (V) können dadurch hergestellt werden, dass man in Analogie zu Verfahren [A] einen Trifluoracetessigsäureester der Formel (VI)

in welcher T die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (III)

in welcher Het und L die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz hiervon zu einer Verbindung der Formel (X)

in welcher Het und L die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und letztere dann zur Verbindung der Formel (V) bromiert.

Die Kondensationsreaktion (VI) + (III)— » (X) wird auf analoge Weise durchgeführt wie zuvor beim Verfahren [A] für die Umsetzung (II) + (III)— » (I-A) beschrieben. Die nachfolgende Bromie- rung von (X) zur Verbindung (V) erfolgt vorzugsweise mit Hilfe von elementarem Brom, JV-Brom- succinimid (NBS) oder 1 ,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin in einem inerten Lösungsmittel, wie Di- chlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, A^iV-Dimethylformamid (DMF) oder Essigsäure, innerhalb eines Temperaturbereichs von -78°C bis +50°C.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-C)

in welcher A, E ^! , Het, R ^! und R ² die oben angegebenen Bedeutungen haben, können auf alternativem Wege auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (II)

in welcher A, E ^! , R ^! , R ² und T ^! die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst in Analogie zu Verfahren [A] mit S-Methylisothioharnstoff oder einem Salz hiervon zu einer Verbindung der Formel (XI)

in welcher A, E ^! , R ^! und R ² die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert, anschließend zur Verbindung der Formel (XII)

(XII), in welcher A, E ¹ , ¹ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und n für die Zahl 1 oder 2 steht, oxidiert und diese dann, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, mit einer Verbindung der Formel (XIII) in welcher Het die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Auf analoge Weise können ausgehend von einer Verbindung der Formel (XIV)

HN Het ^* )

_ (xiv), in welcher

Het* innerhalb des obigen B edeutungsumfangs von Het für einen, wie bezeichnet, eine NH- Gruppierung enthaltenden 5-gliedrigen Heteroaryl- oder 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl- Ring steht, durch Umsetzung mit der Verbindung (XII) auch erfindungsgemäße Verbindungen der Formel

(I-D)

in welcher A, E ^! , R ^! und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Het** innerhalb des obigen Bedeutungsumfangs von Het für einen, wie bezeichnet, über ein Ring-Stickstoffatom gebundenen 5-gliedrigen Heteroaryl- oder 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl-Ring steht, erhalten werden. Die Umsetzung von Verbindung (II) mit S-Methylisothioharnstoff oder einem Salz hiervon zur Verbindung (XI) wird unter analogen Bedingungen durchgeführt wie zuvor beim Verfahren [A] für die Reaktion (II) + (III)— » (I-A) beschrieben. Die nachfolgende Oxidation zum Sulfoxid [n = 1] bzw. Sulfon [n = 2] der Formel (XII) erfolgt nach üblichen Methoden mit entsprechenden Mengen eines Peroxids oder einer Persäure, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, Kaliump ermanganat, Kaliummonopersulfat, Peressigsäure oder mefa-Chlorperbenzoesäure.

Die Umsetzung (XII) + (XIII) > (I-C) bzw. (XII) + (XIV) > (I-D) wird in der Regel in einem Temperaturbereich von +100°C bis +200°C in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, JV. -Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Dimethyl- sulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder A ^r -Methylpyrrolidinon (NMP), durchgeführt. Es kann von Vorteil sein, die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kalium-teri. -butylat oder Natriumhydrid, auszuführen. Bei Vorhandensein mehrerer möglicher Reaktionszentren in (XIII) bzw. (XIV) kann durch An- oder Abwesenheit einer solchen Base gegebenenfalls auch die Chemoselektivität der Reaktion günstig be- einflusst werden [vgl. nachfolgendes Reaktionsschema 4]. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können auch dadurch erhalten werden, dass man zunächst in Analogie zu den zuvor beschriebenen Verfahren Verbindungen der Formel (XV)

in welcher A, E, R ^! und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z allgemein für eine funktionelle Gruppe steht, mit Hilfe derer sich die oben definierte L-Het-Gruppierung durch nachfolgende chemische Transformationen aufbauen lässt, herstellt und diese Verbindungen dann nach literaturb ekannten Methoden im Zuge einer Heteroaryl- oder Heterocyclyl-öfe «ovo-Synthese in Verbindungen der Formel (I) überführt. Beispiele für funktionelle Gruppen Z in Formel (XV), die sich für solche Zwecke eignen, sind insbesondere Amine [-NH2], Nitrile [-CN, -CH.-CN J, Carbonsäureester, -amide, -amidine, -amid- oxime und -hydrazide [-CH ₂ -C(=0)-OCH ₃ , -CH ₂ -C(=0)-NH ₂ , -CH ₂ -C(=NH)-NH ₂ , -C(=N-OH)- NH ₂ , -CH ₂ -C(=N-OH)-NH ₂ , -CH ₂ -C(=0)-NH-NH ₂ ] sowie Aldehyde und ihre Derivate wie Acetale und Oxime [-CH=0, -CH(OCH ₃ ) ₂ , -CH(OC ₂ H ₅ ) ₂ , -CH=N-OH]. Die weiteren Umwandlungen dieser funktionellen Gruppen zum Aufbau der jeweiligen L-Het-Gruppierung, wie oben definiert, werden nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen insbesondere Acylierungsreaktionen mit aktivierten Kohlensäure- und Carbonsäure-Derivaten und nachfolgende Kondensations- und Ringschlussreaktionen ("Heterocyclisierungen") [siehe auch die wei- ter unten aufgeführten Reaktionsschemata 5-7 sowie die im Experimentellen Teil detailliert beschriebene Herstellung von Intermediaten und Ausfuhrungsbeispielen] .

Die Verbindungen der Formeln (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XIII) und (XIV) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können, ausgehend von anderen kommerziell erhältlichen Verbindungen, nach allgemein üblichen, literaturb ekannten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften und weitere Literaturangaben befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata 2-7 beispielhaft veranschaulicht werden: Schema 2

Schemal

Schema .

[R = Alkyl, Alkoxymethyl oder Cyclopropyl].

SchemaJ

[R = Alkyl]. S emu 7

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente Antagonisten des CCR2 -Rezeptors dar und eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären, renalen, entzündlichen, allergischen und/oder fibrotischen Erkrankungen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: akute und chronische Herzinsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt (STEMI, NSTEMI), akuter Myokardinfarkt, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock, Atherosklerose, Herzhypertrophie, Herz fibröse, atriale und ventrikuläre Arrhythmien, transitori- sche und ischämische Attacken, Hirnschlag, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, arterielle und venöse Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen, Ödembildung wie zum Beispiel pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz -bedingtes Ödem, Restenosen beispielsweise nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, mikro- und makro- vaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), Rep erfusions s chäden, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, sowie zur Reduktion des von einem Herzinfarkt betroffenen Myokardbereichs und zur Prävention von S ekundärinfarkten .

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- Insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz, systolische Herzinsuffizienz sowie akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz ("worsening heart failure").

Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Nieren erkrankungen, insbesondere von akuter und chronischer Niereninsuffizienz sowie von akutem und chronischem Nierenversagen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff akute Niereninsuffizienz akute Erschei- nungs formen der Ni erenerkrankung, des Nierenversagens und/oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, ischämische Nierenerkrankungen (AKI), intradialytische Hypotonie, Volumenmangel (z.B. aufgrund von Dehydratation oder Blutverlust), Schock, akute Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), vaskuläre Katastrophe (arterielle oder venöse Thrombose oder Embolie), Cholesterinembolie, akute Bence-Jones-Niere bei Plasmozytom, akute supra- oder subvesikale Abflussbehinderungen, immunologische Nieren erkrankungen wie Nierentransplantat- Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, tubuläre Dilatation, Hyper- phosphatämie, ferner akute Nieren erkrankungen, die durch die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie bei Teilresektionen der Niere, Dehydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion, Harn- wegsinfekten und Amyloidose, außerdem systemische Erkrankungen mit glomerulärer Beteiligung wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes), Nierenarterien-Thrombose, Nierenvenen-Thrombose, Analgetika-Nephropathie, renal-tubuläre Azidose sowie durch Röntgenkontrastmittel oder Medikamente induzierte akute interstitielle Nieren erkran- kungen.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff chronische Niereninsuffizienz (CKD) chronische Erscheinungsformen der Nieren erkrankung, des Nierenversagens und/oder der Niereninsuffizienz mit und ohne Dialysepflicht wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nieren erkran- kungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulo- pathien, glomeruläre und tubuläre Proteinurie, renale Ödeme, Hämaturie, primäre, sekundäre sowie chronische Glomerulonephritis, membranöse und membranoproliferative Glomerulonephritis, Alport-Syndrom, Glomerulosklerose, tubulo interstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nieren erkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat- Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nieren erkran- kungen, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Was s er- Aus s cheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können, sowie chronische Nieren erkrankungen bei Nierenzellkarzinomen, nach Teilresektionen der Niere, bei De- hydratation durch forcierte Diurese, unkontrolliertem Blutdruckanstieg mit maligner Hypertonie, Harnwegsobstruktion, Harnwegsinfekten und Amyloidose, ferner systemische Erkrankungen mit glomerulärer Beteiligung wie rheumatologisch-immunologische Systemerkrankungen (z.B. Lupus erythematodes), Nierenarterien-Stenose, Nierenarterien-Thrombose, Nierenvenen-Thrombose, Analgetika-Nephropathie, renal-tubuläre Azidose, durch Röntgenkontrastmittel oder Medikamente induzierte chronische interstitielle Nieren erkrankungen sowie beim Metabolischen Syndrom.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkal- ämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls geeignet für die Behandlung und/oder Prävention der polyzystischen Nierenkrankheit ( PC D) und des Syndroms der inadäquaten A DH- Sekretion ( SIADH ). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegs Syndroms (ARDS), von akuter Lungenschädigung (ALI), Lungenfibrose, Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphy s em) , zystischer Fibrose (CF), kardiogenem Schock, Aneurysmen, Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem verwendet werden zur Behandlung und/ oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen unterschiedlicher Schweregrade mit intermittierendem oder persistierendem Verlauf (refraktäres Asthma, bronchiales Asthma, allergisches Asthma, intrinsisches Asthma, extrinsisches Asthma, durch Medikamente oder durch Staub induziertes Asthma), von verschiedenen Formen der Bronchitis (chronische Bronchitis, infektiöse Bron- chitis, eosinophile Bronchitis), von Bronchiolitis obliterans, Bronchiektasie, Pneumonie, idiopathischer interstitieller Pneumonie, Farmerlunge und verwandten Krankheiten, von Husten- und Erkältungskrankheiten (chronischer entzündlicher Husten, iatrogener Husten), Nasenschleimhautentzündungen (einschließlich medikamentöse Rhinitis, vasomotorische Rhinitis und jahreszeit- abhängige, allergische Rhinitis, z.B. Heuschnupfen) und von Polypen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibro- tischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibro- tischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomy okardfibro s e, Kardiomyopathie, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarks fibröse, Peritonealfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), diabetische Retinopathie und proliferative Vitroretinopathie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden zur Behandlung und/oder Prävention metabolischer Erkrankungen wie Übergewicht und Typ 2-Diabetes, die ebenfalls von einer chronischen Inflammation begleitet sind, des weiteren zur Behandlung und/oder Prävention neurodegenerativer Erkrankungen einschließlich der Alzheimer'schen Krankheit, Multipler Sklerose und ischämischem Hirnschaden, sowie auch von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von Krebserkrankungen (Hautkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Knochen- marktumore, Leukämien, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Trakts, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltrakts sowie bösartige Tumore des lymphoproliferativen Systems wie z.B. Hodgkin's und Non-Hodgkin's Lymphom), von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und des Abdomen (Glossitis, Gingivitis, Periodontitis, Oesopha- gitis, eosinophile Gastroenteritis, Mastocytose, Morbus Crohn, Colitis, Proctitis, Pruritis ani, Diarrhöe, Zöliakie, Hepatitis, chronische Hepatitis, Leberfibrose, Leberzirrhose, Pankreatitis und Cholecystitis), von Hauterkrankungen (allergische Hauterkrankungen, Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, vielfältige Formen der Dermatitis, sowie Keratitis, Bullosis, Vasculitis, Cellulitis, Panniculitis, Lupus erythematodes, Erythema, Lymphome, Hautkrebs), von Erkrankungen des Skelettknochens und der Gelenke sowie der Skelettmuskel (vielfältige Formen der Arthritis und der Arthropathien) sowie von weiteren Erkrankungen mit einer entzündlichen oder immunologischen Komponente, wie beispielsweise paraneoplastisches Syndrom, bei Abstossungsreaktionen nach Organtransplantationen und zur Wundheilung und Angiogenese insbesondere bei Wundheilungsstörungen und chronischen Wunden, wie zum Beispiel diabetischen Fuß-Ulcera und chronischen venösen Bein-Ulcera.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung und/oder Prävention von ophthalmologischen Erkrankungen, wie beispielsweise von Glaukom, altersbedingter Makula- degeneration (AMD), trockener (nicht-exsudativer) AMD, feuchter (exsudativer, neovaskulärer) AMD, choroidaler Neovaskularisation (CNV), diabetischer Retinopathie, atrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels ( R H ), hypertrophischen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels, Makulaödem, diabetischem Makulaödem, Netzhautvenenverschluss, choroidalem Netzhautvenenverschluss, Makulaödem aufgrund von Netzhautvenenverschluss, Angiogenese an der Vorderseite des Auges wie kornealer Angiogenese beispielsweise nach Keratitis, Hornhauttransplantation oder Keratoplastik, kornealer Angiogenese aufgrund von Hypoxie (durch extensives Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subretinalem Ödem und intraretinalem Ödem. Des weiteren eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von erhöhtem und hohem Augeninnendruck als Folge von traumatischem Hyphaema, periorbitalem Ödem, postoperativer viskoelastischer Retention oder intraokularer Entzündung.

Aufgrund ihres Eigenschaftsprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention des akuten Koronarsyndroms, des Myokardinfarkts, der akuten und chronischen Herzinsuffizienz, des akuten und chronischen Nierenversagens sowie der akuten Lungenschädigung. Die zuvor genannten, gut charakterisierten Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort ebenfalls mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfin- dungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;

• Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vorzugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-i, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-i 0, MMP- I 1 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12);

• Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT;n-Rezeptors wie PRX-08066;

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1 , sowie inhalatives NO; · NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451 , WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/059549 beschriebenen Verbindungen;

• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO

02/070510 beschriebenen Verbindungen;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adeno sinmonopho sphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1 , 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5 -Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil;

• Prostacyclin- Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil, Epoprostenol oder NS-304; bronchodilatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der beta- adrenergen Rezeptor- Agonisten, wie insbesondere Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Reproterol, Salbutamol oder Salmeterol, und der Gruppe der Anticholinergika, wie insbesondere Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropium- bromid; anti-inflammatorisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Gluco- corticoide, wie insbesondere Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason;

Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan- 1 -yl-ureido)-dodecansäure oder 1 -Adamantan- 1 -yl-3 - {5-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl}-harnstoff; den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazin oder Trimetazidin;

Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan, Mozavaptan, Satavaptan, SR-121463, RWJ-676070 oder BAY 86-8050; den Blutzucker senkende Wirkstoffe (Antidiabetika), beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Biguanide wie Metformin, der Sulfony lharns to ffe wie Glibenclamid oder Glime- pirid, der Glinide wie Repaglinid oder Nateglinid, der DPP IV-Hemmer wie Sitagliptin, Vilda- gliptin oder Saxagliptin, der Glukosidase-Inhibitoren wie Acarbose oder Miglitol, und der Amy- lin-Analoga wie Pramlintide; den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE -Inhibitoren, Vasopeptidase-Inhibito- ren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren- Blocker, Min eralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; und/ oder den F ettsto ffwe chs el verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor- Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta -Agonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- s ure-Reabso tionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazopanib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pelitinib, Semaxanib, Tandutinib oder Tipifarnib, eingesetzt.

Unter den Blutdruck-senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE -Inhibitoren, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, b eta-Rezeptoren-B lo cker , Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-B locker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verab- reicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, B endro flumethiazid, Chlorthiazid, Hydro chlorthiazid, Hydro flumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vor- zugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, Apixaban, Edoxaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU- 176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie H G-CoA- Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT -Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3 ,5,3 '-Triiodothyronin (T3), ( GS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovas tatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvas tatin, Rosuvas tatin oder Pitavas tatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R- 103757 oder JTT-130, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem P A R -ga mm a- Ag n isten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin- Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105. BARI- 1 741 . SC-435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfmdungsgemäßen Verbindungen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der B lutzucker-s enkenden Wirkstoffe ( Antidiabetika), der Blutdruck-senkenden Wirkstoffe, der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und/oder der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine).

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implan- tat oder Stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalations arzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer, Dosieraerosole), Nasentropfen, -Iösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipo- phile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.

Bevorzugt sind die orale und die intravenöse Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 5 mg kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 50 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Bei intrapulmonaler Applikation beträgt die Menge im Allgemeinen etwa 0.1 bis 50 mg je Inhalation.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.

A. Beispiele

Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut

Ac Acetyl

AC2O Acetanhydrid

aq. wässrig, wässrige Lösung

Boc ferf.-Butoxycarbonyl br. breit (bei NMR-Signal)

Bsp. Beispiel

Bu Butyl

c Konzentration

ca. circa, ungefähr

cat. katalytisch

CI chemische Ionisation (bei MS)

d Dublett (bei NMR)

d Tag(e)

IX Dünnschichtchromatographie

IX I direkte chemische Ionisation (bei MS)

dd Dublett von Dublett (bei NMR)

DIPEA N,N-Diisopropylethylamin

DMAP 4-A,A ^r -Dimethylaminopyridin

DME 1 ,2-Dimethoxyethan

DMF iV,jV-Dimethylformamid

DM SO Dimethylsulfoxid

dt Dublett von Triplett (bei NMR)

d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)

ee Enantiomerenüberschuss

EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

ent enantiomerenrein, Enantiomer

eq. Äquivalent(e)

ES Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

GC Gaschromatographie

GC-MS Gas chromatographie-gekopp elte Massenspektrometrie h Stunde(n)

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl

konz konzentriert (bei Lösung)

LC Flüssigchromatographie

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

I DA Lithiumdiisopropylamid

Lit. Literatur(stelle)

m Multiplett (bei NMR)

Me Methyl min Minute (n)

MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie (über Kieselgel; auch "flash-

Chromatographie" genannt)

Ms Methansulfonyl (Mesyl)

MS Massenspektrometrie

NMP N-Methyl-2 -pyrrolidinon

NMR Kernresonanzspektrometrie

Pd/C Palladium auf Aktivkohle

PEG Polyethylenglykol

Pr Propyl

präp. präparativ

q (oder quart) Quartett (bei NMR)

qd Quartett von Dublett (bei NMR)

quant. quantitativ (bei chemischer Ausbeute)

quint Quintett (bei NMR)

rac racemisch, Racemat

Rf Retentionsindex (bei DC)

RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)

RT Raumtemperatur

R _t Retentionszeit (bei HPLC, LC/MS)

s Singulett (bei NMR)

sept Septett (bei NMR)

t Triplett (bei NMR)

tBu teri.-Butyl

td Triplett von Dublett (bei NMR)

Tf Trifluormethylsulfonyl (Triflyl)

TFA Trifluoressigsäure

THF Tetrahydrofuran

Ts /?ara-Tolylsulfonyl (Tosyl)

UV Ultra violett-Spektrometrie

v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)

zus. zusammen LC-MS-Methoden: Methode 1 ( LC-M S ):

Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 2 ( LC-M S ):

Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A 7.5 min 5% A;

Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.

Methode 3 (LC-MS):

Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hy ersil GOLD 1.9 μ, 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A 3.2 min 5% A > 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 4 ⁽ LC-MS ⁾ :

Instrument MS: Waters Micromass QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 μ, 3.0 x 50 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A > 0.2 min 98% A > 3.0 min 5% A -> ^■ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5 (LC-MS):

Instrument MS: Waters Micromass ZQ; Instrument HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 μ, 3.0 x 50 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A > 4.5 min

5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 6 ( LC-M S ):

Instrument: Agilent MS Quad 6150; H PLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Aceto- nitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.3 min 90% A— > 1.7 min 5% A 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205-305 nm. Weitere Angaben:

Die Prozentangaben in den folgenden Beispiel- und Testbeschreibungen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente ; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

Reinheitsangaben beziehen sich in der Regel auf entsprechende Peak-Integrationen im LC/MS- Chromatogramm, können aber zusätzlich auch unter Zuhilfenahme des ^! H-NMR-Spektrums ermittelt worden sein. Wenn keine Reinheit angegeben ist, handelt es sich in der Regel um eine 100%-Reinheit laut automatischer Peak- Integration im LC/M S -Chromatogramm oder die Reinheit wurde nicht explizit ermittelt.

Angaben zu Ausbeuten in % d. Th. sind in der Regel reinheitskorrigiert, sofern eine Reinheit <100% angegeben ist. Bei lösungsmittelhaltigen oder verunreinigten Chargen kann die Ausbeute formal ">100%" betragen; in diesen Fällen ist die Ausbeute nicht lösungsmittel- bzw. reinheitskorrigiert. Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen durch präparative HPLC, bei der die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluor- acetat, Formiat oder Ammonium- Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische bzw. saure Funktionalität aufweisen. Ein solches Salz kann durch verschie- dene, dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base bzw. Säure überführt werden.

Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von ^! H-NMR-Signalen wurden teilweise direkt den Vorschlägen des ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) entnommen und nicht notwendigerweise streng hinterfragt. Teilweise wurden die Vorschläge des SpecManagers manuell angepasst. Manuell angepasste bzw. zugewiesene Beschreibungen orientieren sich in der Regel an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals. Bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls. Durch Lösungsmittel oder Wasser verdeckte Signale wurden entweder tentativ zugeordnet oder sind nicht aufgeführt.

Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.

Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.

Ausgangsverbindungen und Intermediate:

Beispiel 1A

Ethyl 2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]acetat

Zu einer Suspension von 5.6 g (140 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) in 125 ml THF wurden bei 23°C (Kühlung !) 2 g (127.2 mmol) 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenol in 50 ml THF zugetropft, wobei es in einer exothermen Reaktion zur Wasserstoffentwicklung kam. Nachdem 30 min gerührt worden war, wurden 23.4 g (140 mmol) Bromessigsäureethylester in 50 ml THF zugetropft und das Gemisch 2 h bei 23°C gerührt. Danach wurden nochmals 2.34 g Bromessigsäureethylester zugegeben und weitere 2 h bei 23 °C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über Natrium sulfat getrocknet. Nachdem vom Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 38.3 g der Zielverbindung erhalten (96% d. Th., Reinheit 90%). Das Produkt konnte ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt werden.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.15 min; MS (ESneg): nicht ionisierbar

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-tfc): δ = 1.21 (t, 3H), 4.17 (q, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.29 (dd, 1 H), 7.37 (d, 1H), 7.64 (d, 1H).

Beispiel 2A Ethyl 2-[4-fluor-3-(trifluormethyl)phenoxy]acetat

Zu einer Suspension von 0.49 g (12.2 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) in 25 ml TH F wurden bei 23°C 2 g (1 1.1 mmol) 4-Fluor-3 -(trifluormethyl)phenol zugetropft, wobei es in einer exothermen Reaktion zur Wasserstoffentwicklung kam. Nachdem 30 min gerührt worden war, wurden 1.86 g (1 1.1 mmol) Bromessigsäureethylester zugegeben und das Gemisch 18 h bei 23°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem vom Tro cknungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 2.43 g der Zielverbindung erhalten (78% d. Th., Reinheit 95%).

LC-MS (Methode 3): R, = 2.42 min; MS (ESpos): m/z = 267 (M+H) ⁺ . Die folgenden Verbindungen sind literaturb ekannt, kommerziell erhältlich oder können in Analogie zu Beispiel 2A hergestellt werden:

Tabelle 1

B ispiel IUPAC-Name / Struktur CAS-Nummer; Literatur

Nr.

3.4 Ethyl (4-chlor-3 -fluorphenoxy)acetat CAS 1096703-33-1 ;

Darstellung in WO 2012/041817 (Intermediat 87) beschrieben

0

4A Ethyl (3 -chlor-4-fluorphenoxy)acetat CAS 667437-18-5;

Darstellung in Tetrahedron 2004, 60 (52), 12231 -12237 beschrieben

0

5A Ethyl (3,4-difluo henoxy)acetat CAS 1094524-83-0

O Beispiel iUPAC-Name / Struktur CAS-Nummer; Literatur

Nr.

6A Ethyl (3-chlorphenoxy)acetat CAS 52094-98-1 ; kommerziell erhältlich

0

7A Ethyl 2-[(5 -chlorpyridin-3 -yl)oxy ]acetat CAS 53233-36-6; kommerziell erhältlich

8A Ethyl (3,4-dichlorphenoxy)acetat CAS 62855-72-5;

Darstellung in WO 2012/041817 (Intermediat 88) beschrieben

0

Beispiel^

Ethyl 2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-4,4,4-trifluor-3-oxobu tanoat

Zu einer Suspension von 12.19 g (304.7 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) in 150 ml Toluol wurden zunächst 26 g (182.8 mmol) Ethyltrifluoracetat und dann 38.3 g (121.9 mmol, Reinheit 90%) Ethyl [4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]acetat zugetropft. Man erhitzte auf Rückfluss, wobei eine merkliche Gasentwicklung stattfand, und kochte eine Stunde lang. Danach wurde der abgekühlte Ansatz mit 1 N Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit verdünnter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat einge- dampft. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 50.6 g der Zielverbindung erhalten (76% d. Th., Reinheit 69%). Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.

LC-MS (Methode 3): R _t = 2.51 min; MS (ESneg): m/z = 377 ( M-H ) .

Die folgenden Syntheseintermediate wurden in Analogie zu Beispiel 9A hergestellt:

Tabelle 2

Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)

10A Ethyl 2-(4-chlor-3-fluo henoxy)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): R, = 1.01 min;

3-oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 326.9 ( M-H )

(66% d. Th.)

IIA Ethyl 2-(3-chlor-4-fluorphenoxy)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.00 min;

3-oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 326.9 ( M-H )

(74% d. Th.) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)

12A Ethyl 4,4,4-trifluor-2-[4-fluor-3- LC-MS (Methode 3): R, = 2.35 min;

(trifluormethyl)phenoxy] -3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 361.0 (M-H) ^"

o o

(61 % d. Th.; 16 h)

13A Ethyl 2-(3-chlorphenoxy)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): R, = 0.98-1.00

3 -oxobutanoat min;

MS (ESneg): m/z = 309.0 (M-H) ^~

o o

(48% d. Th.; 3 h)

14A Ethyl 2-[(5 -chlorpyridin-3 -yl)oxy]-4,4,4- LC-MS (Methode 1): R _t = 0.83-0.86 trifluor-3-oxobutanoat min;

MS (ESneg): m/z = 309.9 ( M-H )

O O

(17% d. Th.; 16 h) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)

15A Ethyl 2-(3,4-difluorphenoxy)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): R, = 0.95 min;

3-oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 31 1.0 ( M-H )

(66% d. TL; 3 h)

16A Ethyl 2-(3,4-dichlo henoxy)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 3): R, = 2.31 min;

3-oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 343.0 ( M-H )

o o

(89% d. TL; 3 h)

Beispiel 17A

Ethyl 4,4,4-trifluor-3-oxo-2-[3-(trifluormethyl)benzyl]butanoat

10 g (41.8 mmol) 3-(Brommethyl)benzotrifluorid und 1 1.6 g (62.75 mmol) Trifluoracetessigsäure- ethylester wurden in 51.6 ml TH F mit 10.8 g (83.7 mmol) A^ -Diisopropylethylamin und 1.77 g (41.8 mmol) Lithiumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 18 h bei 67°C gerührt. Anschliessend wurde der Ansatz im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das in einer Reinheit von 40% (HPLC) erhaltene gelbe Öl (9.56 g, 27% d. Th.) wurde ohne weitere Aufreinigung in der Folgestufe eingesetzt.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.12 min; MS (ESneg): m/z = 341 ( M-H ) .

In Analogie zu Beispiel 17A wurde die folgende Verbindung aus dem entsprechenden Benzyl- halogenid hergestellt:

Tabelle !

Die folgenden Syntheseintermediate wurden in Analogie zu der in WO 2011/1 14148 beschriebenen Methode (Methode XX) aus den entsprechenden B enzylhalogeniden hergestellt: Tabelle 4

Beispiel IIIPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute)

19A Ethyl 4,4,4-trifluor-2-[3-fluor-5- LC-MS (Methode 1): R, = 1.10 min

(trifluormethyl)benzyl]-3-oxobutanoat und 1.37 min;

MS (ESneg): m/z = 359.1 ( -H )

(62% d. Th.)

20A Ethyl 2-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): R, = 1.07 min;

3-oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 325.0 (M-H) ^"

(43% d. Th.)

21 A Ethyl 2 - [4- chlor- 3 - (trifluormethyl)b enzyl] - LC-MS (Methode 1): R, = 1.14 min;

4,4,4-trifluor-3 -oxobutanoat MS (ESneg): m z = 374.9 (M-H)-

(44% d. Th.) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute)

22A Ethyl 2-(3-chlor-4-methylbenzyl)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): R, = 1.12 min;

3-oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 321.1 (M-H) ^"

(34% d. Th.)

23A Ethyl 2-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.06 min;

3-oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 325.1 ( M-H i

0 0

(38% d. Th.)

24A Ethyl 2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]- LC-MS (Methode 1): R, = 1.14 min;

4,4,4-trifluor-3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 375.1 ( M-H )

0 0 (27% d. Th.)

Beispiel 25A

1 //-Pyra/ol- -carboximidamid-Hydrochlorid

Stufe 1:

5 g (53.7 mmol) l f-Pyrazol-3-carbonitril wurden in 1 2.5 ml Ethanol und 50 ml Chloroform gelöst. Unter Kühlung mit einem Eis-Aceton-Bad wurde gasförmiger Chlorwasserstoff 50 Minuten lang eingeleitet. Das Kältebad wurde danach entfernt und der Ansatz 3 h gerührt. Dabei fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert und mit Chloroform gewaschen wurde. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 7.7 g (81 % d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl l f-pyrazol-3-carboximidoat-Hydrochlorid erhalten.

Stufe 2:

Es wurden 90 ml 7 N Ammoniak-Lösung in Methanol vorgelegt und unter Eiskühlung mit 9.0 g (51 mmol) Ethyl l f-pyrazol-3-carboximidoat-Hydrochlorid versetzt. Anschließend wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch 16 h gerührt. Danach wurde der Ansatz bis zur Trockene eingeengt und der verbliebene Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7.9 g (quant.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 4): R, = 0.28 min; MS (ESpos): m/z = 109 (M+H) ⁺ Ή-NM R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.14 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).

In Analogie zu Beispiel 25 A wurden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen aus den entsprechenden Nitrilen hergestellt:

Tabelle 5

Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute)

29A 5 -Amino- l f-imidazol-4-carboximidamid- LC-MS (Methode 5): R, = 0.22 min;

Hydro chlorid MS (ESpos): m/z = 126 (M+Hf

(quant.)

30A l//-Pyrazol-4-carboximidamid-Hydrochlorid LC-MS (Methode 4): R _t = 0.26 min;

MS (ESpos): m z = 1 10.9 (M+H) ⁺

(quant.)

31 A 4 -Chlor- 1 H -pyrazol-3 - carboximidamid- LC-MS (Methode 1): R, = 0.17 min;

Hydro chlorid MS (ESpos): m/z = 145.1 (M+H) ⁺

(63% d. Th.)

32 A 1 ,5-Dimethyl- 1 //-pyrazol-3 -carboximidamid- LC-MS (Methode 4): R, = 0.41 min;

Hydrochlorid MS (ESpos): m/z = 139.0 (M+fff

Beispiel 3 A

1 -(6-Methoxypyridin-2-yl)guanidin

Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur Darstellung von 1 -(3-Methoxypyridin- 2-yl)guanidin [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12 (2), 181-184] mittels A ^r ,/V'-di-Boc-geschütztem S-Methylisothioharnstoff.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.33 min; MS (ESneg): m/z = 167.1 (M-H) ^" .

Beispiel 34A

5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(methylsuifanyl)-6-(trifluormethyl) yrimidin-4(3ίf)-on

Eine Mischung aus 8.65 g (63 mmol) Kaliumcarbonat, 6.77 g (75 mmol) S-Methylisothioharnstoff- Hemisulfat und 8 g (12.5 mmol; Reinheit 54%) Ethyl 2-(3,4-dichlorphenoxy)-4,4,4-trifluor-3-oxo- butanoat (Beispiel 16A) wurde in 101 ml Dioxan 2 h lang bei 95 ^" C gerührt. Anschließend wurde 1 ml 1 N Salzsäure zugegeben, der Ansatz im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Petrol- ether und Diethylether gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum erhielt man 5.85 g (91% d. Th.) der Titelverbindung in 72% Reinheit (HPLC).

LC-MS (Methode 1): R, = 1.13 min; MS (ESpos): m/z = 371.0 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.56 (s, 3H), 7.13 (dd, IH), 7.48 (d, IH), 7.56 (d, IH), 13.72 (br. s, IH).

In Analogie zu Beispiel 34 A wurden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen hergestellt, indem S-Methylisothioharnstoff-Hemisulfat mit den entsprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substituierten Trifluormethylketoestern umgesetzt wurde:

Tabelle 6

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

37A 5 - [4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy ] - LC-MS (Methode 1): R, = 1.23 min;

2-(methylsulfanyl)-6-(irifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 405.0 (M+H) ⁺

4(3/i)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

2.56 (s, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.57 (d,

1H), 7.65 (d, 1H), 13.76 (br. s, 1H).

(Reaktionszeit: 1.5 h)

Beispiel 38A

5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(methylsulfonyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 /)-on

Ein Gemisch aus 4 g (7.8 mmol) 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(methylsulfanyl)-6-(trifluormethyl) - pyrimidin-4(3//)-on (Beispiel 34A; Reinheit 72%), 14.37 g (23.4 mmol) Oxone™ und 4.07 g (23.4 mmol) Dikaliumhydrogenphosphat wurde in 68 ml Dioxan und 32 ml Wasser 18 h lang bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 1 Liter Wasser gerührt und die entstandenen weissen Kjistalle abgesaugt. Nach Waschen mit 100 ml Wasser und 50 ml Petrolether wurde der Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.46 g (75% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.95 min; MS (ESneg): m z = 400.9 (M-H) ^" . Die folgenden Syntheseintermediate wurden in Analogie zu Beispiel 38A hergestellt:

Tabelle 7

Beispiel 41 A

2-Amino-5-(3,4-dichlorbenzyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin -4(3 )-on

Eine Mischung aus 110 mg (0.8 mmol) Kaliumcarbonat, 76 mg (0.8 mmol) Guanidinhydro chlorid und 400 mg (0.8 mmol) Ethyl-2-(3,4-dichlorbenzyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat (Reinheit 68%; CAS 179110-12-4; WO 2012/041817, Intermediat 56) wurde in 4 ml Ethanol 6 h lang unter Riick- fluss erhitzt. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt (Eluent: A cetonitril /Was s er-Gradient mit 0.1% Ameisensäure). Man erhielt 78 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R, = 1.04 min; MS (ESpos): m/z = 338.1 (M+H) ⁺

Ή-NM (400 MHz, DM SO-d,,): δ = 3.74 (s, 2H), 6.98 (br. s, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 1 1.53 (br. s, 1H).

Beispiel 42A

2-Amino-5-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-6-(trifluor methyl)pyrimidin-4(3 /)-on

Eine Mischung aus 20.15 g (146 mmol) Kaliumcarbonat, 10.5 g (109 mmol) Guanidinhydro chlorid und 20 g (36.5 mmol, Reinheit 69%) Ethyl 2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-4,4,4-trifluor-3- oxobutanoat (Beispiel 9A) wurde in 150 ml Dioxan 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz auf 1.8 Liter Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in wenig Ethylacetat aufgenommen und die resultierende Lösung unter Rühren in 1 Liter Petrolether getropft. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, in 100 ml 0.5 N Schwefelsäure und 100 ml Acetonitril aufgenommen, 30 min lang verrührt und dann auf 1 Liter Wasser gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde erneut abgesaugt und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und zusammen mit Kieselgel im Vakuum wieder eingedampft. Dieses Material wurde auf Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (1 : 1) chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 10.5 g (77% d. Th.) der Titelverbindung in 99% Reinheit (HPLC). LC-MS (Methode 1): R. = 1.02 min; MS (ESpos): m/z = 374.0 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.07 (br. s, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 11.86 (br. s, 1H).

Beispiel 43A 2-Amino-5-(3,4-dichlo henoxy)-6-(trifluormethyl) yrimidin-4(3 )-on

Eine Mischung aus 5.53 g (40 mmol) Kaliumcarbonat, 2.87 g (30 mmol) Guanidinhydrochlorid und 6.70 g (10 mmol, Reinheit 52%) Ethyl 2-(3,4-dichlo henoxy)-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat (Beispiel 16A) wurde in 33 ml Dioxan 1 h lang bei 90°C gerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf 0.8 Liter Wasser gegeben und mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit 100 ml Wasser und 200 ml Petrolether gewaschen. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (erst 1 :1, dann 0:1) chromato- graphiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.04 g (87% d. Th.) der Titelverbindung in 97% Reinheit (HPLC). LC-MS (Methode 1): R _t = 0.99 min; MS (ESpos): m/z = 340.0 (M+H)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ

1H), 11.80 (br. s, 1H).

I n Analogie zu Beispiel 43 A wurden die in Tabelle 8 aufgeführten Intermediate hergestellt, indem Guanidinhy dro chlorid mit den entsprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substituierten Trifluor- methylketoestern umgesetzt wurde:

Tabelle 8

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

48A 2-Amino-5-[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]- LC-MS (Methode 1): R, = 1.05 min;

6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 )-on MS (ESpos): m/z = 372.1 (M+H) ⁺

!H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =

3.83 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 1 1.56 (br. s, 1H).

(35% d. Th.; Reaktionszeit: 16 h;

Lösungsmittel: Dioxan; 4 eq. Kaliumcarbonat)

49A 2-Amino-5-(3-chlorphenoxy)-6- LC-MS (Methode 1): R _t = 0.91 min;

(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 /)-on MS (ESpos): m/z = 306.1 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6.93 (dd, 1H), 6.97-7.1 1 (m, 3H),

7.31 (t, 1H), 11.79 (br. s, 1H).

(99% d. Th.; Reaktionszeit: 18 h;

Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat)

Beispiel 55A

2-Amino-5-[(3,4-dichio henyl)sulfanyl]-6-(trifluormethyί)pyrimidin-4(3 ϊ)-on

Eine Mischung aus 258 mg (1 mmol) 2-Amino-5-brom-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3/ )-on [CAS 1583-00-2; Darstellung analog WO 201 1/1 14148, Methode XIX]. 326 mg (1 mmol) Cäsium- carbonat und 179 mg (1 mmol) 3 ,4-Dichlorthiophenol in 5 ml Ethylenglykol wurde 6 h lang bei 1 10°C gerührt. Anschließend wurde der Ansatz eingedampft. Der Rückstand wurde über präpara- tive HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1 % Ameisensäure). Die produkt- haltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 81 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung in 100% Reinheit (HPLC).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.01 min; MS (ESpos): m/z = 356.0 (M+H) ⁺

Tf-NM R (400 MHz, DMSO-de): δ = 6.15-8.95 (br. s, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 1 1.80 (br. s, 1H). Auf analoge Weise wurden die folgenden Intermediate hergestellt: Tabelle 9

Beispiel 58A

2-{5-[3-Chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-6-oxo-4-(trifluor methyl)-l ,6-dihydropyiimidin-2-yl}- acetamid

Eine Mischung aus 293 mg (2.1 mmol) Kaliumcarbonat, 219 mg (1.6 mmol) 3,3-Diaminoprop-2- enamid-Hy dro chlorid und 200 mg (0.5 mmol) Ethyl 2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)benzyl]-4,4,4-tri- fluor-3 -oxobutanoat (Beispiel 24A) wurde in 2.3 ml Dioxan 18 h lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz nitriert, der Rückstand mit Dioxan nachgewaschen und das Filtrat über präparative HPLC gereinigt (Eluent: AcetonitnlAV asser-Gradient mit 0.1% Ameisensäure). Man erhielt aus zwei Versuchen mit insgesamt 0.66 mmol Ethyl 2-[3-chlor-4-(trifluormethyl)- benzyl]-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat 60 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.01 min; MS (ESpos): m/z = 414.1 (M+H) ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.54 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.78 (d, 1H), 13.21 (br. s, 1H).

I n Analogie zu Beispiel 58A wurden die in Tabelle 10 aufgeführten Intermediate hergestellt, indem 3 ,3 -Diaminoprop-2-enamid-Hydrochlorid mit den entsprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substitu- ierten Trifluormethylketoestern umgesetzt wurde:

Tabelle 10

Beispie! IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

59A 2-[5-(3-Chlor-4-fluorphenoxy)-6-oxo-4-(trifluor- LC-MS (Methode 1): R, = 0.90 min; methyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-yl]aeetamid MS (ESpos): m/z = 366 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

3.55 (s, 2H), 7.06 (dt, 1H), 7.29 (br. s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H),

7.62 (br. s, 1H), 13.47 (s, 1H).

(62% d. TL; Reaktionszeit: 16 h)

60A 2-[5-(3,4-Difluoiphenoxy)-6-oxo-4-(trifluor- LC-MS (Methode 1): = 0.86 min; methyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetamid MS (ESpos): m/z = 350 (M+H) ⁺

^] H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ =

3.55 (s, 2H), 6.83-6.91 (m, 1H), 7.22- 7.34 (m, 2H), 7.40 (q, 1H), 7.62 (br. s, 1H), 13.47 (br. s, 1H).

(63% d. TL; Reaktionszeit: 16 h)

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

65A 2-{5-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-6-oxo- LC-MS (Methode 1): R. = 0.96 min;

4-(trifluormethyl)- 1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl} - MS (ESpos): m/z = 398 (M+H) ⁺ acetamid

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-dr ): δ = 3.53 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).

(quant. Ausbeute; Darstellung analog Beispiel

78A; 8 eq. 3 , 3 -Diaminoprop -2 -enamid-Hy dro - chlorid; 8.5 eq. Natriummethylat; Lösungsmittel:

Methanol; Reaktionszeit: 10 h, 64°C)

66A 2-[5-(3-Chlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)- LC-MS (Methode 1): R, = 0.91 min;

l ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetamid MS (ESpos): m/z = 346 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.52 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.21 -7.27 (m, 3H), 7.31 (q, 1H), 7.64 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).

(68% d. Th.; Darstellung analog Beispiel 78A;

8 eq. 3,3-Diaminoprop-2-enamid-Hydrochlorid;

8.5 eq. Natriummethylat; Lösungsmittel:

Methanol; Reaktionszeit: 10 h, 64°C)

Beispiel 74 A

[5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l,6-dihyd ropyrimidin-2-yl]acetonitril

2 g (5.3 mmol) 2-[5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acet- amid (Beispiel 73A) wurden in 30 ml einer 50%-igen Lösung von Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat 2 Tage lang bei 45°C gerührt. Der Ansatz wurde danach mit 300 ml Ethylacetat verdünnt und dreimal mit 200 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Man erhielt so 1 .95 g (94% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R. = 1.09 min; MS (ESpos): m/z = 362.0 (M+H) ⁺

Ή-NM (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.93 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 13.41 (br. s, 1H).

Beispiel 75A (lZ)-2-[5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluom

ethanimidamid

102.67 mg (1.48 mmol) Hydro xylamin-Hydrochlorid wurden in 1 .5 ml DM SO gelöst und bei RT mit 0.21 ml (1.48 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 10 min wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 107 mg (0.30 mmol) [5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyri- midin-2-yl]acetonitril (Beispiel 74A) versetzt und 1 1 h bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC ge- reinigt (Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent: Acetonitril mit 0.1 % Ameisensäure/

Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient 10:90 90: 10). Es wurden 127 mg (ca. 100% d. Th.,

Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.93 min; MS (ESpos): m/z = 395.0 (M+H) ⁺

Ή-N (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 13.02 (br. s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, .7=1.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, =8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.38 (s, 21 1 ).

Beispiel 76A

2-{[5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetyl}-iV-(2,4- dimethoxybenzyl)hydrazincarboxamid

355 mg (0.90 mmol) 2-[5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6 )xo-4-(trifluormethyl)-l,6KlihydTopyrimidin-2^ yl]acetohydrazid (Beispiel 79A) und 208 mg (1.08 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylisocyanat wurden in 3.5 ml Dichlormethan suspendiert und über Nacht bei 23°C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, mit Dichlormethan nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 540 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R _t = 1.10 min; MS (ESpos): m/z = 588.0 (M+H) ⁺

TI- R (400 MHz, DMSOde): δ = 3.61 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 6H), 3.91 (s, 2H), 4.1 1 (d, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.60-6.69 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 13.26 (br. s, 1H).

Beispiel 77A

5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-{[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo-4 ,5-dihydro-l f-l ,2,4-triazol-3-yl]- methyl}-6-(trifluormethyl)pyrimidin -4(3/7) -on

520 mg (0.88 mmol) 2- {[5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l,6-dihydro pyrimidm yl]acetyl}-A-(2,4-dimethoxybenzyl)hydrazincarboxamid (Beispiel 76A) wurden in 1 25 ml 2%-iger Natronlauge suspendiert und 6 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch langsam mit 6 ml 1 N Salzsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 491 mg (97% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R, = 3.43 min; MS (ESpos): m/z = 568.1 (M+H) ⁺

Ή-NM R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 13.30 (br. s, 1 H), 1 1.63 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.86 (br. s, 211 ). 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).

Beispiel 78A

Methyl [5-(3,4-dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-yl]acetat

Eine Lösung von 3 g (19.66 mmol) Methyl 3 -amino-3 -iminopropanoat-Hydrochlorid in 5 ml Methanol wurde unter Argon bei 23°C mit 1.13 g (20.89 mmol) Natriummethylat versetzt. Es wurde 15 min bei 23°C nachgerührt und dann 0.84 g (2.46 mmol) Ethyl 2-(3,4-dichlorbenzyl)-4,4,4- trifluor-3-oxobutanoat [CAS 1791 10-12-4; WO 2012/041817, Intermediat 56], in 5 ml Methanol gelöst, zugegeben. Das Gemisch wurde zunächst 30 min bei 23°C und dann 16 h unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde danach auf Kieselgur aufgezogen und direkt mittels Flash-Chromato- graphie gereinigt (40 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester). Es wurden 302 mg (26% d. Th., Reinheit 84%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.13 min; MS (ESpos): m/z = 395.0 (M+H) ⁺

Ή-NM R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.67 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 13.32 (br. s, 1H). Beispiel 7 A

2-[5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormetliyl)-l,6-di hydropyrimidm

Eine Lösung von 880 mg (2.22 mmol) Methyl [5-(3,4-dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l,6- dihydropyrimidin-2-yl]acetat (Beispiel 78A) in 52 ml THF wurde bei 23°C mit 557.4 mg (11.14 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 23 °C gerührt und danach eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Reprosil C18, 10 μπι, 125 x 30 mm; Eluent: Acetonitril mit 0.1% Ameisensäure/Wasser mit 0.1% Ameisensäure;

Gradient: 10:90 > 90:10). Es wurden 515 mg (57% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung er- halten.

LC-MS (Methode 1): R, = 0.94 min; MS (ESpos): m/z = 395.1 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 9.29 (br. s, 1H), 6.99-7.66 (m, 3H), 4.04-4.89 (m, 1H), 3.91

(s, 2H), 3.49 (s, 2H).

Beispiel 80A 5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(diethoxymethyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3/i )-on

Eine Mischung aus 7.05 g (11 mmol) Ethyl 2-(3,4-dichlo henoxy)-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat (Beispiel 16A; Reinheit 54%), 10.63 g (44.1 mmol) 2,2-Diethoxyethanimidamid x Natriumchlorid (Reinheit 85%) und 7.63 g (55.2 mmol) Kaliumcarbonat in 89 ml Dioxan wurde 1.5 h lang bei 85°C gerührt. Nach Zugabe von 4 ml 1 N Salzsäure wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat (3:1) als Eluens wurden 2.7 g (45% d. Th., Reinheit 81%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.27 min; MS (ESneg): m/z = 425 ( M-H )

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.20 (t, 6H), 3.60-3.78 (m, 4H), 5. 1 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 13.51 (br. s, 1H).

Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel 81 A

5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-(diethoxymethyl)- 6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 /)-on

Ausbeute: quantitativ

LC-MS (Methode 1): = 1.25 min; MS (ESpos): m/z = 461 (M+H) ⁺ . Beispiel 82.4

5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-[( )-(hydroxyimino)methyl]-6-(trifluormethyl) yrimidin-4(3 ϊ)-on

4.5 g (10.5 mmol) 5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(diethoxymethyl^

on (Beispiel 80A) und 0.88 g (12.6 mmol) Hydroxylammoniumchlorid wurden in 1 .5 ml Ethanol und 1.83 ml Wasser zunächst 12 h bei 60°C, dann 12 h bei 85°C gerührt. Danach wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalz -Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.49 g (64% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs, der ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.

LC-MS (Methode 1): R, = 1.08 min; MS (ESpos): m/z = 368 (M+H) ⁺ T i-NM R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.16 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 12.67 (s, 1H), 13.48 (br. s, 1H).

Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: Beispiel 83A

5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-[(i^-(hydro

4(3H)-on

Ausbeute: 84% d. Th. LC-MS (Methode 1): R. = 1.12 min; MS (ESpos): m/z = 402.1 (M+H) ⁺ . Beispiel 84 A

5-(3,4-Dichloφhenoxy)-6-o o-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydΓo yrimidin-2-carbonitril

Eine Mischung aus 3.49 g (9.5 mmol) 5-(3,4-Dichίo henoxy)-2-[( i)-(hydroxyimino)methyl]-6- (trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on (Beispiel 82A), 7.94 g (77.8 mmol) Essigsäureanhydrid und 31 mg (0.4 mmol) Natriumacetat wurde 1 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wurde die Lösung auf 800 ml Wasser gegeben, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Ko chsalz -Lö sung gewaschen, mit Aktivkohle aufgeklart und nach dem Abfiltrieren mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstands über Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat) erhielt man 1.67 g (50% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.09 min; MS (ESneg): m/z = 347.9 ( M-H ) ^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.10 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.59 (d, 1H). Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Beispiel 85 A

5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-6-oxo-4-(trifluorme thyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-carbo- nitril

Ausbeute: 56% d. Th.

LC-MS (Methode 1): R. = 1.02 min; MS (ESneg): m/z = 381.9 ( M-H ) .

Beispiel 86A 5 -(3 ,4-Dichlorphenoxy)-iV'-hydroxy-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-carboximid- amid

Eine Mischung aus 2.4 g (35 mmol) Hydroxylammoniumchlorid und 3.53 g (35 mmol) Triethyl- amin in 94 ml DM SO wurde 10 Minuten lang gerührt und der Niederschlag dann abgesaugt. Zum Filtrat wurden 2.79 g (7 mmol) 5-(3,4-Dichloiphenoxy)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyri- midin-2-carbonitril (Beispiel 84A) gegeben und die Mischung anschließend 12 h lang bei 75°C gerührt. Danach wurde mit 1 Liter Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Die wässrige Mutterlauge wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit gesättigter Kochsalz -Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat ge- trocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.17 g (69% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.06 min; MS (ESpos): m z = 382.9 (M+H) ⁺ . Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: Beispiel X7A

5-[4-Cmor-3-(trifluormethyl)pheno

2 -carboximidamid

Ausbeute: 94% d. Th.

LC-MS (Methode 1): R, = 1.09 min; MS (ESpos): m/z = 417.0 (M+H) ⁺ .

Die folgenden Verbindungen sind literaturb ekannt, kommerziell erhältlich oder können in Analogie zu Beispiel 2A hergestellt werden:

Tabelle 1 1

Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten oder CAS-

Nr. Nummer

88A Ethyl-[4-chlor-3-(trifluormethoxy)- LC-MS (Methode 1): _t = 1.18 min;

phenoxyjacetat MS (ESneg): m/z = 297.1 (M-H) ^~

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten oder CAS- Nr. Nummer

89A Ethyl-(4-chiorphenoxy)acetat CAS 14426-42-7

90A Ethyl-(3-chlor-4-methylphenoxy)acetat LC-MS (Methode 3): R _t = 2.38 min;

MS (ESpos): m/z = 229.2 (M+H) ⁺

0

91 A Ethyl-(4-chlor-3-methylphenoxy)acetat CAS 30406-61-2

O

In Analogie zu Beispiel 9A wurden folgende Syntheseintermediate hergestellt:

Tabelle 12

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)

92A Ethyl 2 - [4-chlor-3 -(trifluormethoxy)phenoxy] - LC-MS (Methode 1): R, = 1.07 min;

4,4,4-trifluor-3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 393.0 (M-H)-

(94% d. TL; 3 h)

93A Ethyl 2-[4-οη1ο η6ηοχγ]-4,4,4 τϊπ ^' ιιθΓ- LC-MS (Methode 1): _t = 0.93 min;

3 -oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 309 ( M-H )

(78% d. Th.)

94A Ethyl 2-(3-chlor-4-methylphenoxy)-4,4,4- LC-MS (Methode 3): R, = 2.28 min;

trifluor-3-oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 323.0 ( M-H )

(29% d. Th.; 16 h) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute; Reaktionszeit)

95A Ethyl 2-(4-chlor-3-methylphenoxy)-4,4,4- LC-MS (Methode 3): R, = 2.28 min;

trifluor-3-oxobutanoat MS (ESneg): m/z = 323.0 (M-H) ^"

0 0 (37% d. Th.; 16 h)

Beispiel 96A

3-(Methylsulfanyl)pyridin-2-carbo:

Stufe 1:

5 g (40.9 mmol) 3 -Fluorpyridin-2 -carbonitnl wurden in 40 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemp eratur wurden anschließend langsam 3.2 g (45 mmol) Natriumthiomethanolat zugegeben. Der Ansatz wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 500 ml Wasser gegossen. Dabei fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 5.1 g (79% d. Th.) der Zwischenstufe 3-(Methylsulfanyl)pyridin-2-carbo- nitril erhalten.

Stufe 2:

Unter einer Argonatmo Sphäre wurden 4.5 g (83 mmol) Ammoniumchlorid in 100 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 36.6 ml (73 mmol) einer 2 M Lösung von Tri- methylaluminium in Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 5.0 g (33 mmol) 3-(Methyl- sulfanyl)pyridin-2 -carbonitril zugegeben und das Reaktionsgemisch für 14 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden bei 0°C portionsweise 50 ml Methanol zugesetzt und anschließend 40 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (4: 1). Das resultierende Gemisch wurde danach für 2 h bei Raumtemp eratur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Methanol und Methyl-ieri. -butylether gewaschen. Die Mutterlauge wurde im Vakuum einge- engt, der Rückstand mit 500 ml Dichlormethan/Methanol (5 : 1) versetzt und das Gemisch erneut filtriert. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum eingeengt. Es wurden 5.0 g (87% Reinheit, 78% d. Th.) 3-(Methylsulfanyl)pyridin-2-carboximidamid erhalten.

LC-MS (Methode 4): R, = 0.93 min; MS (ESpos): m/z = 168 (M+Fff

In Analogie zu Beispiel 96A / Stufe 2 wurden die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen aus den entsprechenden Nitrilen hergestellt:

Tabelle 13

Beispiel IlTPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

97A 5-Methoxypyrimidin-4-carboximidamid LC-MS (Methode 4): R, = 0.48 min;

MS (ESpos): m/z = 153.1 (M+H) ⁺

(91 % d. Th.; Reaktionszeit: 14 h, 80°C; 2 eq.

Trim ethy laluminium, 2 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. 5-Methoxypyrimidin-4-carbonitril,

CAS 114969-64-1)

98A 6-Aminopyridazin-3-carboximidamid LC-MS (Methode 3): R, = 0.85 min;

MS (ESpos): m/z = 138.3 (M+H) ⁺

(96% d. Th.; Reaktionszeit: 14 h, 80°C; 2 eq.

Trimethylaluminium, 2 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. 6-Aminopyridazin-3-carbonitril,

CAS 340759-46-8) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

99A 4,6-Dimethoxypyrimidin-2-carboximidamid LC-MS (Methode 6): R, = 0.35 min;

MS (ESpos): m/z = 1 83.2 (M+H) ⁺

(71 % d. Th.; Reaktionszeit: 14 h, 80°C; 2.2 eq.

Trimethylaluminium, 2.5 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. 4,6-Dimethoxypyrimidin-2-carbonitril,

CAS 139539-63-2)

100A 5-Aminopyridin-2-carboximidamid LC-MS (Methode 4): R _t = 0.25 min;

MS (ESneg): m/z = 135.3 ( M-H )

NH

(15% d. Th.; Reaktionszeit: 14 h, 80°C; 2 eq.

Trimethylaluminium, 2 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. 5-Aminopyridin-2-carbonitril,

CAS 55338-73-3)

101 A 1 -Methyl- l f-indazol-3 -carboximidamid LC-MS (Methode 6): R, = 0.25 min;

MS (ESpos): m/z = 175.2 (M+H) ⁺

(89% d. Th.; Reaktionszeit: 14 h, 80°C; 2 eq.

Trimethylaluminium, 2 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. 1 -Methyl- l f-indazol-3 -carbonitril,

CAS 31748-44-4) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

105A iV-(6-Carbamimidoylpyridin-3-yl)acetamid LC-MS (Methode 4): R, = 0.97 min;

MS (ESpos): m/z = 179.1 (M+H) ⁺

(11 % d. Th.; Reaktionszeit: 18 h, 100°C; 2.5 eq.

Trimethylaluminium, 4 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. V-(6-Cyanopyridin-3-yl)acetamid,

CAS 1223587-77-6)

106A 4,5-Dimethylpyridin-2-carboximidamid LC-MS (Methode 6): = 0.25 min;

MS (ESpos): m/z = 150.2 (M+Hf

Η, _{Νγ εΗ3}

NH

(30% d. Th.; Reaktionszeit: 14 h, 80°C; 2 eq.

Trimethylaluminium, 2 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. 4,5-Dimethylpyridin-2-carbonitril,

CAS 24559-31 -7)

Beispiel 107A

4-Methoxy-lif-pyrazol-3-carboximidamid-Hydrochiorid

Stufe 1 :

Zu einer Mischung von 60 g (536 mmol) Hydrazincarboxamid-Hydrochlorid und 375 g (3.2 mol) Ethyl-2 -oxopropanoat in 300 ml Wasser wurden 88 g (1.1 mol) Natriumacetat in einer Portion bei 20°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h bei 20°C gerührt. Der entstandene Nieder- schlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 79 g (86% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-2-(carbamoylhydrazono)propanoat als weissen Feststoff.

Siul 2:

Zu 120 ml N,N-Dimethylformamid wurden bei -5°C bis 0°C unter einer Sticksto ffatmo Sphäre tropfenweise 81 g (526 mmol) Phosphorylchlorid gegeben. Nach 20 min Rühren bei 0°C wurden 30 g (173 mmol) Ethyl-2-(carbamoylhydrazono)propanoat bei 0°C bis 5°C über 20 min portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 60°C und anschließend 3 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemp eratur wurde der Ansatz vorsichtig durch Zugabe von 600 ml Eiswasser hydrolysiert und anschließend durch Zugabe von Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt. Der Ansatz wurde für 5 min bei 50°C gerührt, dann mit Hilfe eines Eis/W asser-Bades auf 0°C gekühlt und durch Zugabe von 10 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Der Ansatz wurde danach dreimal mit je 500 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 30 g Ethyl-4-formyl-lff-pyrazol-3-carboxylat, welches ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurde.

Stufe 3:

Zu einer Mischung von 30 g (178 mmol) Ethyl-4-formyl- l i-pyrazol-3 -carboxylat und /J-Toluol- sulfonsäure (3.4 g, 19.6 mmol) in Dichlormethan (300 ml) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre .4 - D i h yd r - 2 / /- p y ra n (22.5 g, 268 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 15 h bei 12°C gerührt. Danach wurde der Ansatz mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 eingestellt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalz -Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mittels Kieselgel-Chromatographie aufgereinigt wurde (Laufmittel Petrolether/Ethylacetat 30: 1). Es wurden 23 g (51 % d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-formyl-l-(tetrahydro-2 /-pyran-2-yl)-l//- pyrazol-3-carboxylat als ein Öl sowie eine weitere, noch verunreinigte Fraktion (7.5 g, 80% Reinheit) dieser Zwischenstufe erhalten.

1 -NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.45 (t, 3H), 1.59-1.65 (m, 3H), 1.68-2.05 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 1H), 3.71 -3.74 (m, 1H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 2H), 5.47-5.5 1 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).

Stufe 4:

Zu 2 g (91 mmol) Ethyl-4-formyl-l-(tetrahydro-2if-pyran-2-yl)-l//-pyrazoi-3-c arboxylat in Dichlormethan (250 ml) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre mefa-Chlorperbenzoesäure (31.5 g, 1 5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zunächst 15 h bei 15°C und danach 13 h bei 25°C gerührt. Der Reaktionsansatz wurde dann mit Dichlormethan (300 ml) verdünnt und zweimal mit je 300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfat-Lösung sowie mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mittels Kieselgel-Chromatographie aufgereinigt wurde (Laufmittel Petrolether/Ethylacetat 15: 1). Es wurden 12 g (60% Reinheit) der Zwischenstufe Ethyl-4-hydroxy-l -(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)-l f-pyrazol-3-carboxylat als ein Öl erhalten, welches ohne weitere Aufreinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wurde.

Stufe 5:

Zu einer Mischung von 11.9 g (29.7 mmol) Ethyl-4-hydroxy-l -(tetrahydro-2 f-pyran-2-yl)-l/ - pyrazol-3 -carboxylat und Kaliumcarbonat (8.2 g, 59.4 mmol) in A^ -Dimethylformamid (100 ml) wurde bei 12°C unter einer Stickstoffatmosphäre Methyliodid (7.3 g, 5 1 .4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 13 h bei 12°C gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt und mit 1 ml Methanol versetzt. Der Ansatz wurde für 10 min bei 12°C gerührt und dann mit Ethylacetat (300 ml) sowie Wasser (400 ml) verdünnt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalz -Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mittels Kieselgel-Chromatographie aufgereinigt wurde (Laufmittel Petrolether/Ethylacetat 10: 1). Es wurden so 6.2 g (82% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-methoxy-i -(tetrahydro-2 f-pyran-2-yl)-l_if-pyrazol- 3 -carboxylat als ein Öl erhalten.

Ή-NM (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.39 (t, 3H), 1.62-1.67 (m, 3H), 1.97-2.07 (m, 3H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 2H), 5.37-5.40 (m, 1H), 7.33 (s, 1H).

Stufe 6:

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 4.8 g (90.4 mmol) Ammoniumchlorid in 180 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 45.2 ml (90.5 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol über 30 min zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemp eratur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 4.6 g (18.1 mmol) Ethyl-4-methoxy-l -(tetrahydro-2 f-pyran-2-yl)-l -pyrazol-3-carboxylat, gelöst in 20 ml Toluol, tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch für 20 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden bei 0°C portionsweise 100 ml Methanol zugegeben und das Gemisch für 1 h bei 12°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und zweimal mit je 50 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt einen Rückstand, der mittels Kieselgel-Chromatographie aufgereinigt wurde (Laufmittel Di- chlormethan > Dichlormethan/Methanol 15:1). Man erhielt 3.8 g (94% d. Th.) der Zwischenstufe

4-Methoxy- 1 -(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)- 1 jF/-pyrazol-3 -carboximidamid als weissen Feststoff.

^! H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.54-1.56 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.09- 2.12 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 5.41 -5.43 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.72 (br. s, 3H).

Stufe 7:

Eine Mischung von 2 g (8.92 mmol) 4-Methoxy-l-(tetrahydro-2 i-pyran-2-yl)-l//-pyrazol-3-carb- oximidamid in Chlorwasserstoff/Methanol (4 M Lösung, 50 ml) wurde für 13 h bei 13°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach im Vakuum eingeengt. Es wurden 1.29 g (82% d. Th.) 4-Methoxy-li7-pyrazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid als Feststoff erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 3.84 (s, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.57 (br. s, 2H), 9.01 (br. s, 2H), 13.90 (br. s, 1H).

Beispiel 108A

5 -Ethyl- 1 ,2-oxazol-3 -carboximidamid

Stufe 1:

0.42 g (3 mmol) 5 -Ethyl- 1 ,2-oxazol-3 -carbonsäure (CAS 52320-59-9) wurden in 6 ml Ethanol gelöst und mit einer katalytischen Menge konz. Schwefelsäure versetzt. Nachdem 3 h bei 80°C gerührt worden war, wurde der Ansatz auf Raumtemp eratur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem vom Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingeengt. Es wurden so 0.42 g (82% d. Th.) der Zwischenverbindung Ethyl-5 -ethyl- 1 ,2-oxazol-3-carboxylat erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung in der Folgestufe eingesetzt wurde. Stufe 2:

Unter einer Argonatmo Sphäre wurden 0.791 g (14.8 mmol) Ammoniumchlorid in 6 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 14.8 ml (9.9 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0.42 g (2.47 mmol) Ethyl-5- ethyl-1 ,2-oxazol-3-carboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch für 14 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden bei 0°C portionsweise 50 ml Methanol zugesetzt und anschließend 40 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (4:1). Das resultierende Gemisch wur- de danach für 2 h bei Raumtemp eratur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Methanol und Methyl-teri. -butylether gewaschen. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 500 ml Dichlormethan/Methanol (5:1) versetzt und das Gemisch erneut filtriert. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum eingeengt. Es wurden 48 mg (96% Reinheit, 14% d. Th.) 5 -Ethyl- 1 ,2 -oxazol-3 -carboximidamid erhalten. LC-MS (Methode 4): R, = 1.27 min; MS (ESpos): m/z = 140.0 (M+Fff.

In Analogie zu Beispiel 108A / Stufe 2 wurden die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen aus den entsprechenden Carbonsäureestern hergestellt:

Tabelle 14

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

10 A 6-(Dimethylamino)pyridazin-3-carboximidamid LC-MS (Methode 3): R, = 0.37 min;

MS (ESpos): m/z = 166.1 (M+H) ⁺

(23% d. Tfa.; Reaktionszeit: 16 h, 80°C; 2.5 eq.

Trimethylaluminium, 4 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. Ethyl-6-(dimethylamino)pyridazin-3- carboxyiat, CAS 64210-62-4)

110A 5 -Propyl- 1 ,2-oxazol-3 -carboximidamid LC-MS (Methode 4): R, = 1.57 min;

MS (ESpos): m/z = 154.0 (M+H) ⁺

(16% d. Th.; Reaktionszeit: 16 h, 80°C; 4 eq.

Trimethylaluminium, 6 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. Ethyl-5-propyl- 1 ,2-oxazol-3-carboxylat,

CAS 91240-31 -2)

1 1 1 A 5 -Cyclopropyl- 1 ,2 -oxazol-3 -carboximidamid LC-MS (Methode 4): = 1.43 min;

MS (ESpos): m/z = 152.0 (M+H) ⁺

(62% d. Th.; Reaktionszeit: 16 h, 80°C; 4 eq.

Trimethylaluminium, 6 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. Ethyl-5 -cyclopropyl- 1 ,2 -oxazol-3 - carboxylat, CAS 21080-81-9) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

112A l-Ethyl-l f-pyrazol-3-carboximidamid LC-MS (Methode 4): R, = 0.87 min;

MS (ESpos): m/z = 138.1 (M+H) ⁺

(40% d. TL; Reaktionszeit: 16 h, 80°C; 2.5 eq.

Trimethylaluminium, 4 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. Ethyl- 1 -ethy 1- 1 //-pyrazol-3 -carboxylat,

CAS 1007503-15-2)

113A 6-Methoxy- 1 ,2-benzoxazol-3-carboximidamid LC-MS (Methode 4): R = 1.37 min;

MS (ESpos): m/z = 219.1 (M+H) ⁺

(4% d. Th.; Reaktionszeit: 16 h, 80°C; 2.5 eq.

Trimethylaluminium, 4 eq. Ammoniumchlorid;

1 eq. Ethyl-6-methoxy- 1 ,2-benzoxazol-3 - carboxylat, CAS 57764-51-9)

Beispiel 114A

5 -(Methoxym ethyl)- 1 ,2-oxazol-3-carbo:

Stufe 1:

1.0 g (5.8 mmol) Ethyl-5-(hydroxymethyl)-l,2-oxazol-3-carboxylat (CAS 123770-62-7) wurden in 5 ml THF gelöst. Bei 0°C wurden 0.28 g (7.0 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) zugegeben, wobei es in einer exothermen Reaktion zur Wasserstoffentwicklung kam. Nachdem 1 h bei 23°C gerührt worden war, wurden 0.91 g (6.43 mmol) Iodmethan hinzugefügt und das Gemisch 18 h bei 23°C weiter gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Ethylacetat verdünnt, die Lösung mit Wasser und 1 N Natronlauge gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel abfiltriert. Nach Einengen im Vakuum und Trocknen des Rückstands im H chvakuum wurden 0.38 g (33% d. Th., Reinheit 95%) der Zwischenverbindung Ethyl-5-(methoxy- methyl)- 1 ,2-oxazol-3 -carboxylat erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt wurde.

Stufe 2:

Unter einer Argonatmo Sphäre wurden 0.440 g (8.2 mmol) Ammoniumchlorid in 5 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 2.6 ml (5.1 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0.38 g (2.06 mmol) Ethyl-5- (methoxymethyl)- 1 ,2-oxazol-3 -carboxylat zugegeben und das Reaktionsgemisch für 48 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden bei 0°C portionsweise 50 ml Methanol zugegeben und anschließend 40 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (4:1). Das resultierende Ge- misch wurde danach für 2 h bei Raumtemp eratur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 500 ml Dichlormethan/Methanol (5:1) versetzt und das Gemisch erneut filtriert. Das Fil- trat wurde schließlich im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel-Gradient Dichlormethan/Methanol 1 :1— » Methanol). Es wurden 120 mg (38% d. Th.) 5 -(Methoxymethyl)- 1 ,2-oxazol-3 -carboximidamid erhalten.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.02 min; MS (ESpos): m z = 156.0 (M+H) ⁺ .

Beispiel 115A ter?.-Butyl-4-{5-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-6-oxo-4 -(trifluormethyl)-l,6-dihydro- pyrimidin-2-yl } piperidin- 1 -carboxylat

Eine Mischung aus 146 mg (1.06 mmol) Kaliumcarbonat, 144 mg (0.63 mmol) ferf.-Butyl-4- carbamimidoylpiperidin- 1 -carboxylat (CAS 885270-23-5) und 100 mg (0.2 mmol) Ethyl 2-[3- chlor-4-(trifluormethyl)phenoxy]-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoa t (Beispiel 9A) wurde in 1.7 ml Di- oxan 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde der Ansatz auf Was s er/Ethy lacetat gegossen und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über präparative HPLC gereinigt (Eluent: AcetonitrilAVasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Es wurden 88 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 6): R, = 1.60 min; MS (ESneg): m/z = 540.0 (M-H) ^" Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.41 (s, 9H), 1 .62- 1 .65 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 2 I i ). 2.79-2.85 (m, 3H), 4.02-4.05 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 13.4 (br. s, 1H).

Beispiel 116A

5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-6-(trifluormethyl )pyrimidin-4(3 )-on

Eine Mischung aus 25 g (75 mmol) Ethyl 2-(3,4-dichlorbenzyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat (CAS 179110-12-4; WO 2012/041817, Intermediat 56), 10 g (90 mmol) 2-Hydroxyethanimidamid- Hydro chlorid und 19.7 ml (113 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 250 ml DMF wurde 3 h bei 100°C gerührt. Danach wurde der Ansatz am Rotationsverdampfer zur Hälfte eingeengt, anschlie- Bend mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 3 : 1 >· 1 : 1). Es wurden 9.69 g (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R, = 1.03 min; MS (ESpos): m/z = 353.0 (M+H) ^{+ !} H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.92 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.74 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.35- 7.62 (m, 2H), 12.96 (br. s, 1H).

Beispiel 1 17.4

5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-{[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-l-methy l-5-oxo-4,5-dihydro-li/-l ,2,4-triazol- 3-yl]methyl}-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on

Eine Mischung aus 190 mg (0.27 mmol) 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-{[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5- oxo-4, 5-dihydro- IH- l,2,4-triazol-3-yl]methyi}-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3/i )-on (Beispiel 77A) und 33 mg (0.30 mmol) Kalium-teri. -butylat in 1 ml N, V-Dimethy lformami d wurde 1 5 min bei 23°C gerührt. Danach wurde eine Lösung von 19 μΐ (0.30 mmol) Iodmethan in 0.9 ml N,N- Dimethylformamid zugegeben. Der Ansatz wurde 24 h bei 23°C gerührt und das Reaktionsgemisch danach eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent: Acetonitril mit 0.1% Ameisensäure/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure, Gradient 90: 10 -> 10:90). Es wurden 106 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): R. = 1.45 min; MS (ESpos): m/z = 704.2 (M+H) ⁺

Ή-NM (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.38 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.67 (s, 2 H ). 5.18 (s, 2H), 6.18 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.82 (d, 211 ). 6.93 (dd, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.47 (d, 1H). Beispiel 1 18A

2-(3- itΓO-l f-pyΓazol-l-yl]-5-(3,4-dichlo henoxy)-6-(trifluoΓmethyl)pyrimidin-4(3H)-on

1 12 mg 5 -Nitro - 1 iT-pyrazol (0.99 mmol) und fünf Pellets Molekularsieb (4Ä) wurden unter Argon in 3 ml Dioxan vorgelegt, auf -78°C gekühlt und mit 30 μΐ Eisessig versetzt. Danach wurde auf 0°C erwärmt und 200 mg (0.248 mmol) 5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(methylsulfonyl)-6-(trifluor- m ethy l)pyrimidin-4( 3 f) -on (Beispiel 38A) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Mikrowellenapparatur für 4 h auf 150°C erhitzt. Das Gemisch wurde danach filtriert und direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18, 10 μηι, 30 x 125 mm; Eluent: Acetonitril/0.1 % aq. TFA). Nach Lyophilisation der Produkt fraktionen wurden 92 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R _t = 2.26 min; MS (ESpos): m/z = 436.0 (M+Fff

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6.87 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.5 1 (m, 1H), 8.60

(s, 1H).

Beispiel 119A iV-(3-Carbamimidoyl-l,2-benzoxazol-6-yl)acetamid

Stufe 1:

1.0 g (5.2 mmol) Methyl-6-amino-l,2-benzoxazol-3-carboxylat (CAS 57764-47-3) wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 0.49 ml (5.2 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Nachdem 16 h bei 23°C gerührt worden war, wurde der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel abfiltriert. Nach Einengen im Vakuum und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 1.07 g (79% d. Th., Reinheit 89%) der Zwischenverbindung Methyl-6-acetamido-l ,2-benz- oxazol-3 -carboxylat erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung in der Folgestufe eingesetzt wur- de.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.68 min; MS (ESpos): m/z = 235. 1 (M+H) ⁺ . Stufe 2:

0.5 g (2.1 mmol) Methyl-6-acetamido-l ,2-benzoxazol-3-carboxylat wurden in 5 ml Methanol gelöst und bei 23°C mit 20 ml Ammoniak- Lösung (35% in Wasser) versetzt. Nachdem 16 h bei 23°C gerührt worden war, wurde der Ansatz auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 0.47 g (~100% d. Th.) der Zwischenverbindung 6-Acetamido- 1 ,2-benzoxazol-3 -carboxamid erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.49 min; MS (ESpos): m/z = 220.1 (M+H) ⁺ .

Stu l.

0.44 g (2.0 mmol) 6-Acetamido-l ,2-benzoxazol-3-carboxamid wurden in 20 ml THF gelöst und bei 23°C mit 3.8 g (6.0 mmol) Propanphosphonsäurecycloanhydrid (als 50-gewichtsprozentige Lösung in Essigsäureethylester) sowie 1.0 ml (6.0 mmol) versetzt. Nachdem das Gemisch 1 h in einer Mikrowellenapparatur bei 120°C gerührt worden war, wurde der Ansatz mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Trocknungsmittel abfiltriert. Nach Einengen im Vakuum wurde der erhaltene Feststoff aus Pentan und Diethylether kristallisiert. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 0.3 g (73 % d. Th., Reinheit 97%) der Zwischenverbindung A ^r -(3-Cyano-l ,2-benzoxazol-6- yl)acetamid erhalten. LC-MS (Methode 1 ): R. = 0.75 min; MS (ESneg): m/z = 200.1 ( M-H ) .

Stufe 4:

Unter einer Argonatmosphäre wurden 0.452 g (8.5 mmol) Ammoniumchlorid in 10 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 2.6 ml (5.3 mmol) einer 2 M Lösung von Tri- methylaluminium in Toluol zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 0.425 g (2.11 mmol) Λ ^Γ -(3- Cy ano - l ,2-benzoxazol-6-yl)ac etamid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 48 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemp eratur wurden bei 0°C portionsweise 50 ml Methanol zugesetzt und anschließend 40 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (4: 1). Das resultierende Ge- misch wurde danach für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 500 ml Dichlormethan/Methanol (5: 1) versetzt und das Gemisch erneut filtriert. Das Filtrat wurde schließlich im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel-Gradient Dichlormethan/Methanol 1 : 1 > Methanol). Es wurden 20 mg (4% d. Th., Reinheit 100%) der Zielverbindung A ^r -(3-Carbamimidoyl-l,2-benzoxazol-6-yl)- acetamid erhalten.

LC-MS (Methode 4): R _t = 1.37 min; MS (ESpos): m/z = 219.1 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.15 (s, 3H), 7.55 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.41 (s, 1 H), 9.55- 10.12 (m, 3H), 10.66 (s, 1H). In Analogie zu Beispiel 108A wurde die in Tabelle 15 aufgeführte Verbindung aus dem entsprechenden Carbonsäureester hergestellt:

Tabelle 15

Beispiel 12 1 A

4-Methoxy- 1 ,2-oxazol-3 -carboximidamid-Hydrochlorid

Stufe ! :

5.0 g (38.4 mmol) Ethyl-3 -oxobutanoat wurden in 30 ml Essigsäure gelöst und auf 0°C gekühlt. Es wurden 6.15 g (38.4 mmol) Brom langsam hinzugegeben und die Reaktionsmischung anschließend für 2 h bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit dann Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 6.0 g (75% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-brom-3 -oxobutanoat als ein Öl erhalten. Stufe 2:

2.16 g (31.6 mmol) Natriumnitrit, gelöst in 20 ml Wasser, wurden zu einer bei 0°C gerührten Lösung von 6.0 g (28.7 mmol) Ethyl-4-brom-3 -oxobutanoat in 40 ml Essigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend für 2 h bei Raumtemp eratur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 6.0 g (88% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-brom-2-(hydroximino)-3-oxobutanoat als farblose Flüssigkeit erhalten.

Stufe 3:

12.0 g (201 mmol) Harnstoff wurden zu einer gerührten Lösung von 6.0 g (25.2 mmol) Ethyl-4- brom-2-(hydroximino)-3-oxobutanoat in 100 ml AvV-Dimethylfonnamid gegeben und die Reaktionsmischung anschließend für 4 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und der Zugabe von Wasser wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewa- sehen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 80:20). Es wurden 3.0 g (76% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-hydroxy-l ,2-oxazol-3-carboxylat als weisser Feststoff erhalten.

'H-NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 1.43 (t, 3H), 4.51 (q, 2H), 6.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). Stufe 4:

Zu einer Lösung von 5.0 g (31.8 mmol) Ethyl-4-hydroxy- 1 ,2-oxazol-3-carboxylat und 13.1 g (95.5 mmol) Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton wurden bei 0°C 13.5 g (95.5 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend für 16 h bei Raumtemp eratur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 5.0 g (92% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-methoxy-l ,2-oxazol-3-carboxylat als weisser Feststoff erhalten.

Stufe 5:

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 14.9 g (280.7 mmol) Ammoniumchlorid in 150 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 93.6 ml (187.1 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol über 30 min zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren langsam auf Raumtemp eratur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 8.0 g (46.7 mmol) Ethyl-4-methoxy-l ,2-oxazol-3-carboxylat, gelöst in 20 ml Toluol, tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch für 16 h bei 80°C weiter gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden bei 0°C portionsweise 100 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und zweimal mit je 50 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Es wurden 1.1 g (17% d. Th.) der Titelverbindung 4-Methoxy-l ,2- oxazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid als weisser Feststoff erhalten.

^! H-NM R (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.84 (s, 3H), 9.23 (s, 1H), 9.54-9.61 (m, 411 ).

Beispiel 122A

4-Methoxy-l ,2-thiazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid

Stufe 1:

73.4 g (1064 mmol) Natriumnitrit, gelöst in 520 ml Wasser, wurden zu einer bei 0°C gerührten Lösung von 100 g (769 mmol) Ethyl-3 -oxobutanoat in 250 ml Essigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemp eratur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 105 g (86% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-2-(hydrox- imino)-3 -oxobutanoat als farblose Flüssigkeit erhalten.

Stufe 2:

Eine Lösung von 100 g (629 mmol) Ethyl-2-(hydroximino)-3-oxobutanoat in 900 ml Essigsäure und 307 ml Essigsäureanhydrid wurde mit 3.2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und bei Raumtemp eratur für 3 h hydriert (60 psi H2). Die Reaktionsmischung wurde anschließend über Celite filtriert und der Filterkuchen mit Essigsäure gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natrium sulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 1 10 g (93% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-2-acetamido-3-oxobutanoat als farblose Flüssigkeit erhalten. Stufe 3:

50.0 g (267 mmol) Ethyl-2-acetamido-3-oxobutanoat wurden in 400 ml Chloroform gelöst und auf 0°C gekühlt. Es wurden 43.0 g (267 mmol) Brom langsam hinzugegeben und die Reaktionsmischung anschließend für 20 h bei Raumtem eratur gerührt. Die Reaktion smis chung wurde dann mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 70.0 g (98% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-2-acetamido-4-brom-3-oxobutanoat als Feststoff erhalten.

Stufe 4:

Zu einer gerührten Lösung von 23.1 g (414 mmol) Kaliumhydroxid in 1000 ml Ethanol wurden bei Raumtemp eratur 38 g (414 mmol) Thioessigsäure und 100 g (376 mmol) Ethyl-2-acetamido-4- brom-3 -oxobutanoat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde danach mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 90.0 g (92% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-N, S-diacetyl-3 -oxohomocysteinat als farblose Flüssigkeit erhalten.

Stufe 5:

70.0 g (268 mmol) Ethyl-A ^r ,5-diacetyl-3-oxohomocysteinat wurden in 2200 ml Chloroform gelöst und auf 0°C gekühlt. Es wurden 85.7 g (536 mmol) Brom langsam hinzugegeben und die Reaktionsmischung anschließend für 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der aus Petrolether/Essigsäureethylester umkristallisiert wurde. Es wurden 25.0 g (54% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-hydroxy- 1 ,2-thiazol-3-carboxylat als weisser Feststoff erhalten.

Stufe 6:

Zu einer Lösung von 10.0 g (57.7 mmol) Ethyl-4-hydroxy-l ,2-thiazol-3-carboxylat und 23.9 g (173.2 mmol) Kaliumcarbonat in 300 ml Aceton wurden bei Raumtemp eratur 24.5 g (173.2 mmol) Methyliodid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei Raumtemp eratur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten rganischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wurden 10.0 g (93% d. Th.) der Zwischenstufe Ethyl-4-methoxy- 1 ,2-thiazol-3 -carboxylat als farblose Flüssigkeit erhalten. Stufe 7:

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 17.0 g (320.8 mmol) Ammoniumchlorid in 150 ml Toluol vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 107 ml (213.9 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Toluol über 30 min zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rüh- ren langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Ende der Gasentwicklung wurden 10.0 g (53.5 mmol) Ethyl-4-methoxy-l,2-thiazol-3-carboxylat, gelöst in 20 ml Toluol, tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch für 16 h bei 80°C weiter gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden bei 0°C portionsweise 100 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und zweimal mit je 50 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Es wurden 1.5 g (16% d. Th.) der Titelverbindung 4-Methoxy-i,2- thiazol-3-carboximidamid-Hydrochlorid als weisser Feststoff erhalten.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.96 (s, 3H), 8.59 (s, 1H), 9.17-9.52 (m, 4H).

Ausführun»sheispiele:

Beispiel 1

5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(pyridin-2-yl)-6-(trifluormethyl) pyrimidm

Eine Mischung aus 966 mg (7.0 mmol) Kaliumcarbonat, 826 mg (5.2 mmol) 2-Amidinopyridin- Hydro chlorid und 600 mg (1.7 mmol) Ethyl 2-(3,4-dichlorbenzyl)-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat (Reinheit 68.3%; CAS 179110-12-4; WO 2012/041817, Intermediat 56) wurde in 4 ml Dioxan 8 h lang unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde die Lösung filtriert, der Rückstand mit DM SO nachgewaschen und das Filtrat über präparative HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradi- ent mit 0.1% Ameisensäure). Man erhielt 412 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.31 min; MS (ESpos): m/z = 400.1 (M+H) ⁺

Ή-NM (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.00 (s, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.09 (td, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 13.07 (br. s, 1H).

In Analogie zu Beispiel 1 wurden die in Tabelle 16 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem die betreffenden Amidinopyridine oder ihre Salze mit den entsprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substituierten Trifluormethylketoestern umgesetzt wurden:

Tabelle 16

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

10 2-(6-ΟΜοφγή(1ϊη-2-γ1)-5-(3,4-(ϋο ο 1ΐ6ηοχ}')- LC-MS (Methode 1): R, = 1.30 min;

6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 436.0 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ = 7.20 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 13.62 (br. s, 1H).

(47% d. Th.; Reaktionszeit: 1.5 h, 85°C;

Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat)

11 5-(4-Chlor-3-fluo henoxy)-2-(3-chlo yridin- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.21 min;

2-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 420.0 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ = 7.05 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 13.96 (br. s, 1H).

(51 % d. Th.; Reaktionszeit: 1 h; Lösungsmittel:

Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat)

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

14 5-(3-Ο θΓ-4-ΑυοΓρ1ΐ6ηοχγ)-2-(3-ο ο γπ(1ίη- LC-MS (Methode 1): R, = 1.20 min;

2-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 /)-on MS (ESpos): m/z = 420.1 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.13-7.22 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.69 (dd, 2H), 8.20 (dd, 1H), 8.71 (dd, 1H), 13.90 (br. s, 1H).

(50% d. Th.; Reaktionszeit: 1 Ii; Lösungsmittel:

Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat)

15 5-(3,4-Dichloiphenoxy)-2-(3-fluoipyridin-2-yl)- LC-MS (Methode 1): R, = 1.21 min;

6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3/i)-on MS (ESpos): m/z = 419.9 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.21 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.60 (d, 1 H), 7.78 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.63 (d, 1H), 13.60 (br. s, 1H).

(92% d. Th.; Reaktionszeit: 1 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat)

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

18 5 -(3 ,4-Dichlorbenzyl)-2-(3 ,5 -difluorpyridin- LC-MS (Methode 1): R, = 1.25 min;

2-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 436.0 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.05 (d, 2H ). 7.20 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 13.39 (br. s, 1H).

(62% d. Th.; Reaktionszeit: 1 h; Lösungsmittel:

Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat)

19 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(5-methylpyridin-2-yl)- LC-MS (Methode 1): R, = 1.34 min;

6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 414.0 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.99 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.23

(d, 1H), 8.62 (s, 1H), 12.99 (br. s, 1H).

(13% d. Th.; Reaktionszeit: 1.5 h, 85°C;

Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat)

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

44 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-5-[4-chlor-3-(trifluor- LC-MS (Methode 1): R, = 1.22 min; methyl)phenoxy]-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 451.0 (M+H) ⁺

4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 6.50 (br. s, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 12.36 (br. s, 1H).

(78% d. Th.; Reaktionszeit: 1 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 3 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 6-Aminopyridin-2-carboximidamid)

45 2 -(4- Aminopyridin-2 -yl)-5 - [4-chlor-3 -(trifluor- LC-MS (Methode 1): R _t = 1 .22 min; methyl)phenoxy]-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 45 ! .0 (M+Hf

4(377)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 6.80 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.02 (s, 2H), 13.0 (br. s, 1H).

(90% d. Th.; Reaktionszeit: 1 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 3 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 4 - Aminopyridin-2 - carboximidamid- Dihydrochlorid)

Beispiel 46

2-(5-Amino-2-oxo-l ,3-oxathiol-4-yl)-5-(3,4-dichlorbenzyl)-6-(trifluormethyl)py rimidin-4(3H)-on

Eine Lösung von 100 mg (0.26 mmol) 2-[5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l,6-di- hydropyrimidin-2-yl]acetamid (Beispiel 73A) in 2 ml Toluol wurde bei 23°C mit 28.3 μΐ (0.34 mmol) Chlor(chlorsulfanyl)oxomethan versetzt. Es wurde 1 h bei Rückfluss gerührt und das Reak- tionsgemisch danach eingeengt. Der Rückstand wurde in 3-4 ml DM SO aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Reprosil C18, 1 0 μπι, 125 x 30 mm; Eluent: Acetonitril mit 0.1 % Ameisensäure/Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient: 10:90 90: 10). Das so erhaltene Produkt wurde mit Diethylether verrührt, und die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 30 mg (24% d. Th., Reinheit 91 >) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.24 min; MS (ESpos): m/z = 438.0 (M+H) ⁺

Ή-NM (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 12.83 (br. s, 1H), 8.28 (br. s, 2H), 7.52 (d, .7=8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.91 (br. s, 2H).

Beispiel 47 2-(4-Amino-ii/-pyrazoί-l -yl)-5-(3,4-dichlo heno y)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 )-on

1 13 mg (0.7 mmol) 4-Amino-l i-pyrazol-Dihydrochlorid (Reinheit 97%) wurden in 3 ml DMF mit 84 mg (2.1 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) 30 Minuten lang bei 23°C gerührt. Dann wurden 100 mg (0.23 mmol) 5-(3,4-Dichloi'phenoxy)-2-(methylsulfonyl)-6-(trifluoi'methy l)pyrimidin- 4(3H)-on (Beispiel 38A) hinzugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 120°C ge- rührt. Nach Zugabe von 1 ml wässriger Pufferlösung (pH 7) wurde das Gemisch direkt über pr - parative HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Ameisensäure). Man erhielt 50 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R, = 1.03 min; MS (ESpos): m/z = 406.0 (M+fff

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 4.15 (br. s, 2H), 6.83 (dd, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.71 (m, 1H).

Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Tabelle 17

Beispiel 49 5-(3,4-Dichloφhenoxy)-2-(l/f-pyrazol-3-yl)-6-(trifluormethy l)pyrimidin-4(3 )-on

Eine Mischung aus 150 mg (0.435 mmol) Ethyl 2-(3,4-dichlorphenoxy)-4,4,4-trifluor-3-oxo- butanoat (Beispiel 16A), 142 mg (0.869 mmol) 1 /f-Pyrazol-3 -carboximidamid und 0.23 ml (1.3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2.5 ml DMF wurde 7 h bei 90°C gerührt. Danach wurde das Gemisch direkt durch präparative HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1 % Ameisensäure). Nach Lyophilisation der produkthaltigen Fraktionen erhielt man aus zwei Versuchen mit insgesamt 0.493 mmol Ethyl 2-(3,4-dichloiphenoxy)-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat 12 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 2): R _t = 3.39 min; MS (ESpos): m/z = 390.9 (M+H) ⁺ Ί Ι-NM R (400 MHz, DMSO-de): δ = 6.97 (br. s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.49-7.64 (m, 2H), 7.97 (br. s, 1H), 13.42 (br. s, 1H), 13.66 (br. s, 1H).

In Analogie zu Beispiel 1 bzw. Beispiel 49 wurden die in Tabelle 18 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem die betreffenden Amidine (Carboximidamide) oder ihre Salze mit den entsprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substituierten Trifluormethylketoestern umgesetzt wurden:

Tabelle 18

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

52 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(l -methyl-l f-imidazol- LC-MS (Methode 1): R, = 1.13 min;

4-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 )-on MS (ESpos): m/z = 403.1 (M+H) ⁺

Ή-NM (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.92 (s, 2H ). 7.16 (dd, 1H), 7.42-7.57

(m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.68 (br. s, 1H).

(46% d. Th.; 8 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 1 -Methyl- l f-imidazol-4-carboximidamid- Hydrochlorid; Dioxan, Rückfluss, 21 h)

53 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(l//-pyrazol-l -yl)- LC-MS (Methode 1): R _t = 1 .24 min;

6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 389.0 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.97 (s, 2H), 6.67 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.46 (br. m, 0.5H), 13.75 (br. s, 0.5H)

(Tautomerengemisch; nur die Hauptkomponente wiedergegeben).

(5% d. Th.; 3 eq. Kaliumcarbonat;

5 eq. 1 -Pyrazol- 1 -carbonsäureamidin- Hydrochlorid; Dioxan, 85°C, 1 h) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

56 5 -(3 ,4-Dichlorphenoxy)-2 -( 1 -methyl- IH- LC-MS (Methode 3): R. = 2.56 min; pyrazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 405 (M+Fff

4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

Cl 4.19 (s, 3H), 7.19 (dd, 1H), 7.21 (d,

1 H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 13.60-13.78 (m, 1H).

(53% d. Th.; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 1 -Methyl- l f-pyrazol-5-carboximidamid;

Dioxan, 85 °C, 1 h)

57 5 -(3 ,4-Dichlorbenzyl)-2-(3,5 -dimethyl- 1 f- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.40 min; pyrazol- 1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 417.1 (M+H) ⁺

4(3H)-on

⁵ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.24 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.93 (s,

2H), 6.28 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.43-7.59 (m, 2H), 13.15 (br. s, 1H).

H ₃ C

(30% d. Th.; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 3 ,5 -Dimethyl- 1 /7-pyrazol- 1 -carboximid- amid-Nitrat; DM F. 80°C, 10 h) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

60 2-(5-Amino-l f-pyrazol-4-yl)-5-(3,4-dichlor- LC-MS (Methode 2): R. = 3.04 min; benzyl)-6-(triiluormethyl)pyrimidin-4(3 /)-on MS (ESpos): m/z = 404.0 (M+Fff

Ή-NM (400 MHz, DMSO-de): δ =

3.97 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.22 (br. s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (br. s, 2H).

(2% d. Th.; 2 eq. 5-Amino- 1/f-pyrazol-

4-carboximidamid; 3 eq. DIPEA;

DMF, 90°C, 8 h)

61 2-(5-Amino-l-methyl-l /-pyrazol-4-yl)-5-(3,4- LC-MS (Methode 2): R, = 3.39 min; dichlorbenzyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 418.0 (M+H) ⁺

4(3H)-on

^! H-NM (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.58 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 6.83 (s,

2H), 7.16 (dd, 1H), 7.40-7.59 (m, 211 ), 8.09 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).

(5% d. Th.; 2 eq. 5-Amino-l -methyl-l/f- pyrazol-4-carboximidamid; 3 eq. DiPEA;

DMF, 90°C, 8 h) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

68 2-(5-Amino-l-methyl-l//-pyrazol-4-yl)-5-(3,4- LC-MS (Methode 2): R. = 3.24 min; άϊο1ι1ο 1ΐ6ηοχν)-6-(Μι1υοπιΐ6^1)ρνήπιϊ(ϋη- MS (ESpos): m/z = 420.0 (M+H) ⁺

4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.59 (s, 3H), 6.81 (s, 2H), 7.12 (m,

1H), 7.47 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.99 (br. s, 1H).

(6% d. Th; 2 eq. 5 -Amino- 1 -methyl- 1 H- pyrazol-4-carboximidamid; 3 eq. DiPEA;

DMF, 90°C, 4 h)

69 2 -(4-Amino-l f-imidazol-5 -yl)-5 - [4-chlor-3 - LC-MS (Methode 2): R, = 3.27 min;

(trifluormethyl)phenoxy]-6-(trifluormethyl)- MS (ESpos): m/z = 440.1 (M+Fff pyrimidin-4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

F Cl 7.31 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (d,

1H), 8.17 (br. s, 2H), 8.34 (br. s, 3H).

H

(15% d. Th.; 2 eq. 5-Amino- l//-imidazol-

4-carboximidamid; 3 eq. DIPEA;

DMF, 90°C, 4 h) B ispiel 78

5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-(l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(trifluo

4(3H)-on

250 mg (0.6 mmol) 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-A^'-hydroxy-6-oxo-4-(t riflu l ,6-dihydropyrimidin-2-carboximidamid (Beispiel 87A) und 93 mg (0.88 mmol) Orthoameisen- säuretrimethylesier wurden in 7.6 ml Dioxan mit einem Tropfen Bortrifluorid-Diethylether- Komplex versetzt und 4 h lang bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde danach direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μηι, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 45 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A: Acetonitril, Eluent

B: 0.1% aq. Ameisensäure; Gradient: 10% A (5.00 min) -> 95% A (35.00-40.00 min) > 10% A

(40.50-45.00 min)]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 22 mg (8% d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R, = 1.12 min; MS (ESpos): m/z = 426.9 (M+H) ⁺ Ί Ι-NM R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7. 15 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.66 (s, 1H).

Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Tabelle 19

Beispiel 80

5 -(3 ,4-Dichlorphenoxy)-2 - [5 -(propan-2 -yl)- 1 ,2 ,4-oxadiazol-3 -yl] -6-(trifluormethyl)pyrimidin- 4(3H)-on x iV,iV-Diisopropylethylamin

100 mg (0.25 mmol) 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-iV'-hydroxy-6-oxo-4-(trifluoi"methyl) -l,6-dihydiO- pyrimidin-2-carboximidamid (Beispiel 86A), 35 mg (0.33 mmol) 2-Methylpropionylchlorid und 53 mg (0.4 mmol) iV,iV-Diisopropyiethylamin wurden in 2 ml Dioxan 16 h lang bei 90°C gerührt. Die Mischung wurde danach direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt [Säule: Chromatorex C18 1 0 μτη, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 45 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: 0.1% aq. Ameisensäure; Gradient: 10% A (5.00 min) > 95% A (35.00-40.00 min) > 10% A (40.50-45.00 min)]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrührt, abgesaugt und wieder getrocknet. Ausbeute: 22 mg (16% d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R, = 1.23 min; MS (ESpos): m/z = 435 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ = 1.21 -1.29 (m, 15H), 1.37 (d, 6H), 3.09-3.18 (m, 211 ). 3.55- 3.68 (m, 2H), 6.86 (br. d, IH), 7.08 (br. s, IH), 7.51 (d, IH), 8.16 (br. s, IH).

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Tabelle 20

Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Edukt, Reaktionszeit, Ausbeute)

81 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-[5-(methoxymethyl)- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.13 min;

l ,2,4-oxadiazol-3-yl]-6-(trifluormethyl)- MS (ESpos): m/z = 437 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3 )-on x Λ/iV-Diisopropylethylamin

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.18-1.30 (m, 12H), 3.08-3.19 (m,

" ⁰ 2H), 3.42 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 2H),

4.82 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.84-6.92

1 M x iPr ₂ NEt (m, IH), 7.07-7.15 (m, IH), 7.52 (d,

IH), 8.10-8.26 (m, IH).

(aus Methoxyessigsäurechlorid;

8 h; 38% d. Th.)

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Edukt, Reaktionszeit, Ausbeute)

82 2 -(5 -Cy clopropyl- 1 ,2,4-oxadiazol-3 -yl)-5 -(3 ,4- LC-MS (Methode 1): R. = 1.19 min; dichlo henoxy)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 433 (M+H) ⁺

4(3H)-on x A/A ^r -Diisopropylethylamin

Ή-NM (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = Cl 1.16-1.36 (m, 20H), 2.44 (br. m, 1H),

3.14 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 7.0 (br. s, 1H), 7.29 (br. s, 1H), 7.55 (d, 1H),

1 Jj x iPr ₂ NEt 8.17 (br. s, 1H).

(aus Cyclopropancarbonsäureclilorid;

12 h; 9% d. Th.)

Beispiel 83

5 -(3 ,4-Dichlorphenoxy)-2-(5 -methyl- 1 ,2,4-oxadiazol-3 -yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on

100 mg (0.25 mmol) 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-iV'-hydroxy-6-oxo-4-(trifluormethyl)- l,6-dihydro- pyrimidin-2-carboximidamid (Beispiel 86A) wurden bei 0°C in 2 ml Pyridin mit 40 mg (0.5 mmol) Acetylchlorid versetzt und 12 h lang bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde danach direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μm, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 45 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: 0.1% aq. Ameisensäure; Gradient: 10% A (5.00 min) > 95% A (35.00-40.00 min) -> 10% A (40.50-45.00 min)]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 25 mg (24% d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R, = 1.12 min; MS (ESpos): m/z = 407 (M+H) ⁺

11-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.74 (s, 3H), 7.19 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (d, 1H). Beispiel 84

5-(3,4-Dichlo henoxy)-6-(trifluormethyl)-2-[5-(trifluormethyl)-l,2,4-oxadi azol-3-yl]pyrimidin- 4(3H)-on

100 mg (0.25 mmol) 5-(3,4-Dichlo henoxy)-N'-hydroxy-6 )xo-4-(trifluormethyl)-l,6-dihydro- pyrimidin-2-carboximidamid (Beispiel 86A) wurden bei 0°C in 2 ml Pyridin mit 107 mg (0.5 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und dann 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser versetzt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natrium sulfat getrocknet. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/ min; Runtime: 45 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A: Acetonitril,

Eluent B: 0.1 % aq. Ameisensäure; Gradient: 10% A (5.00 min) -> 95% A (35.00-40.00 min)

10% A (40.50-45.00 min)]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 21 mg (16% d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.23 min; MS (ESneg): m/z = 458.9 ( M-H ! ^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.14 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.59 (d, 1H).

Beispiel 85

5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(5-imino-4,5-dihydro-l ,2,4-oxadiazoi-3-yi)-6-(trifluormethyi)pyrimidin- 4(3H)-on

150 mg (0.38 mmol) 5-(3,4-Dichloiphenoxy)-A ^r '-hydroxy-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l,6-dihydro- pyrimidin-2 -carboximidamid (Beispiel 86A) wurden bei 23°C in 2 ml Ethanol und 2 ml Wasser mit 58 mg (0.42 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man tropfte 0.14 ml (0.42 mmol) einer 3 M Lösung von Bromcyan in Methylenchlorid hinzu und rührte das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemp eratur nach. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μηι, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 45 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: 0.1 % aq. Ameisensäure; Gradient: 10% A (5.00 min) 95% A (35.00-40.00 min) > 10% A (40.50-45.00 min)]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 3 mg (2% d. Th.).

LC-MS (Methode 1): R, = 1.03 min; MS (ESpos): m/z = 408.0 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.18 (br. d, 1H), 7.53 (br. s, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.26 (br. s,

2H).

Beispiel 86 5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-thiadiazol-3-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- 4(3H)-on

150 mg (0.38 mmol) 5-(3,4-ΟίοΜο η6ηοχν)^¥' ινάτοχν-6-οχο-4-(ί^ pyrimidin-2-carboximidamid (Beispiel 86A) wurden in 4.6 ml THF gelöst, mit 81.5 mg (0.46 mmol) 1 , 1 '-Thiocarbonyldiimidazol versetzt und 2 h bei 23°C gerührt. Anschließend wurden 54 mg (0.38 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex zugegeben und die Mischung weitere 68 h bei 23°C gerührt. Nach Zugabe von 2.5 ml Wasser wurde direkt über präparative HPLC aufgereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μιη, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 45 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: 0.1 % aq. Ameisensäure;

Gradient: 10% A (5.00 min) > 95% A (35.00-40.00 min) > 10% A (40.50-45.00 min)]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 6 mg (4% d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 3.03 min; MS (ESneg): m/z = 422.8 ( -H J

T l-NM R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.15 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 13.90 (br. s, 1H).

Beispiel 87

5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-(5,5-dimethyl-4,5 -dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(tri- fluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on

Die Titelverbindung (26 mg) wurde als Nebenprodukt bei der Herstellung von 5-[4-Chlor-3-(tri- fluormethyl)phenoxy]-2-(l ,2,4-oxadiazol-3-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3i ¹ /)-on (Beispiel 78) erhalten (offenbar bedingt durch Aceton-Verunreinigung im Ansatz).

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.15 min; MS (ESpos): m/z = 457.1 (M+H) ^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.68 (s, 6H), 7.47 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.47 (s, 1H). B ispiel 88

1 -[5 -(3 ,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)- 1 ,6-dihydropyrimidin-2-yl]-5-hydroxy-lif- pyrazol-3-carbonsäure

17 mg (0.034 mmol) Ethyl l-[5-(3,4-dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l,6-dihydr opyrimi- din-2-yl]-5-hydroxy-l/f-pyrazol-3-carboxyiat (Beispiel 58) wurden in 0.13 ml THF mit 0.14 ml 1 N wässriger Lithiumhydroxid- Lösung 6 h lang bei 23°C gerührt. Anschließend wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 11 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.08 min; MS (ESpos): m/z = 449.0 (M+H) ⁺

Tl-N R (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.98 (s, 2H), 5.78 (br. m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 13.07 (br. s, 1H).

Beispiel 89

5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-[(5 )xo-4,5-dihydro-l,3,4 )xadiazol-2-yl)methyl]-6-(trifluormethyl)- pyrimidin-4(3 )-on

Eine Lösung von 65 mg (0.16 mmol) 2-[5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l,6-di- hydropyrimidin-2-yl]acetohydrazid (Beispiel 79A) in 1.3 ml trockenem TH F wurde bei RT mit 32 mg (0.20 mmol) 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol versetzt. Es wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2 Tropfen Wasser versetzt und direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Reprosil C18, 10 μπι, 125 x 30 mm; Eluent: Acetonitril mit 0.1 % Ameisensäure/W asser mit 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 10:90 ~~> 90: 10). Es wurden 61 mg (88% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.02 min; MS (ESpos): m/z = 421.1 (M+H) ⁺

Ή-NM (400 MHz, DMSO-de): δ = 13.43 (br. s, 1H), 12.32 (s, 1H), 7.54 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, .7=8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).

Beispiel 90

5 -(3 ,4-Dichlorbenzyl)-2- [(5 -oxo-4,5-dihydro^ ^

pyrimidin-4(37 )-on

Eine Lösung von 25 mg (0.04 mmol) 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-{[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-5-oxo- 4,5 -dihydro- li7- 1 ,2,4-triazol-3 -yljmethyl} -6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 /)-on (Beispiel 77A) in 431.1 μΐ Essigsäure wurde bei 23°C mit 161.7 μΐ (3.03 mmol) konz. Schwefelsäure versetzt. Es wurde 30 min bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Eiskühlung mit ein paar Tropfen Wasser versetzt und direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent: Acetonitril mit 0.1% Ameisensäure/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 10:90 - 90: 10). Es wurden 11 mg (60% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.91 min; MS (ESpos): m/z = 420.1 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 13.34 (br. s, 1H), 1 1.23-1 1.38 (m, 2H), 7.55 (d, .7=8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, 7=8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.80-3.96 (m, 4H). Beispiel 91

5-1 ,4-Dichlorbenzyl)-2 - [(3 -methyl- 1 ,2 ,4-oxadiazol-5-yl)methyl] -6-(trifluormethyl)pyrimidin- 4(3H)-on

Eine Lösung von 374.9 mg (5.06 mmol) ( lZ)- '-Hydroxyethanimidamid in 10 ml DMF wurde unter Argon bei 23°C mit 222.7 mg (5.57 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) versetzt. Es wurde 10 min bei 50°C und anschließend 40 min bei 23°C nachgerührt. Danach wurden 200 mg (0.51 mmol) Methyl [5-(3,4-dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-yl]- acetat (Beispiel 78A) zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 h in der Mikrowelle bei 120°C be- handelt. Der Ansatz wurde dann mit Wasser, Ameisensäure, Methanol und DM SO versetzt und direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Reprosil C18, 10 μηι, 1 25 x 30 mm; Eluent:

Acetonitril mit 0.1% Ameisensäure/Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient: 10:90 > 90: 10). Es wurden 79 mg (37% d. Th., Reinheit 100%) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R, = 3.45 min; MS (ESpos): m/z = 419.1 (M+H) ^{+ !} H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 13.50 (br. s, 1H), 7.55 (d, .7=8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7. 1 5 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).

In Analogie zu Beispiel 1 wurden die in Tabelle 21 aufgeführten B eispielverbindungen hergestellt, indem die betreffenden Amidine (Imidamide) oder ihre Salze mit den entsprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substituierten Trifluormethylketoestern umgesetzt wurden: Tabelle 21

Beispiel lUPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedinguiigen) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

98 5 -(3 ,4-Dichlorbenzyl)-2-(pyridin-3 -ylmethyl)- LC-MS (Methode 1): R. = 0.99 min;

6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 414 (M+H) ⁺

Ή-NM (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

3.89 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.48 (dd,

S _| NH 1H), 8.56 (d, 1H), 13.17-13.57 (m,

1H).

(34% d. Th.; 8 eq. 2-(Pyridin-3-yl)ethanimid- amid-Hydrochlorid; 8.5 eq Nairiummethylai;

Methanol, 65°C, 16 h)

Beispiel 99

5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-[(3-methyl-l//-l,2,4-triazol-5-yl )methyl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin- 4(3H)-on

100 mg (0.28 mmol) [5-(3,4-Dichlorbenzyl)-6-oxo-4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-yl]- acetonitril (Beispiel 74A) wurden in 3 ml Methanol mit 49 mg (0.9 mmol) Natnummethanolat 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurden 20.5 mg Acetohydrazid hinzugegeben und das Gemisch 8 h lang unter Rückfluss erhitzt. Nach weiteren 2.5 Tagen bei Raumtemp eratur wurden 6.6 mg (0.3 mmol) Natriumhydrid hinzugefugt und das Gemisch nochmals 8 h unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde dann mit 1 ml Wasser versetzt und direkt durch präparative HPLC aufgereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μηι, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 35 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: 0.1% aq. Ameisensäure; Gradient: 10% A (5.00 min) - > 80% A (25.00 min) -> 95% A (25.50-30.00 min) > 10% A (30.50-35.00 min)]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde nochmals durch präparative Dünnschicht-Chromatographie nachgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 :3). Man erhielt so 6 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.98 min; MS (ESpos): m/z = 41 8 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.77-4.04 (Peakcluster), 4.30 (br. m), 7.04 (br. s), 7.14 (m), 7.21 -7.35 (br. m), 7.43 (m), 7.54 (m), 13.45 (br. s) (Tautomerengemisch; Integration nicht mög- lieh).

Beispiel 100

5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-[(6-methoxypyridi n-2-yl)amino]-6-(trifluormethyl)- pyrimidin-4(3 /)-on

Eine Mischung aus 100 mg (0.26 mmol) Ethyl 2-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-4,4,4-tri- fluor-3 -oxobutanoat (Beispiel 9A), 80 mg (0.39 mmol) l-(6-Methoxypyridin-2-yl)guanidin (Beispiel 33 A) und 92 μΐ A ^r ,iV-Diisopropylethylamin wurde in 1.5 ml DMF 3 h lang bei 1 10°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch direkt durch präparative HPLC aufgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt so 40 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.27 min; MS (ESpos): m/z = 481.0 (M+H) ⁺

Ti-NM R (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.91 (s, 3H), 6.59 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 1 1.24 (s, 1H), 13.62 (s, 1H). Analog zu Beispiel 100 wurden die folgenden B eispielverbindungen aus den genannten dinen und den entsprechenden Phenoxy-substituierten Trifluormethylketoestern hergestellt:

Tabelle 22

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

103 5 - [4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy] -2-[(3- LC-MS (Methode 1): R. = 1.26 min; methoxypyridin-2-yl)arnino]-6-(trifluormethyl)- MS (ESpos): m/z = 481.0 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =

F Cl 3.91 (s, 3H), 7.20 (dd, 1H), 7.42 (dd,

1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.66 (d, 1H),

7.92-8.01 (m, 1H), 10.13 (s, 1H),

14.29 (br. s, 1H).

CH ₃

(33% d. TL; 2 eq. l-(3-Methoxypyridin-2-yl)- guanidin (Darstellung in Bioorg. Med. Chem.

Lett. 2002, 12 (2), 181 -184 beschrieben);

3 eq. DIPEA; Dioxan, Rückfluss, 10 h)

Beispiel 104

5 - [4 -Chlor- 3 - (tri fluormethy l)pheno y ] -2 - ( 1 li-pyr^^

4(3/i)-on

100 mg (0.22 mmol) 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-(methylsulfonyl)-6-( trifluormethyl)- pyrimidin-4(3 /)-on (Beispiel 40A) und 57 mg (0.67 mmol) 4-Amino-l f-pyrazol wurden mit 5 ml Toluol versetzt und das Gemisch dann wieder im Vakuum eingedampft. Es wurde ein Tropfen DM SO zum Rückstand gegeben und anschließend 1 h bei 150°C gerührt. Danach wurde das Ge- misch direkt über präparative HPLC aufgereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μπι, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 45 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A:

Acetonitril, Eluent B: Wasser; Gradient: 10% A (5.00 min) 95% A (35.00-40.00 min) > 10% A

(40.50-45.00 min)]. Man erhielt so 30 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.03 min; MS (ESpos): m/z = 440.0 (M+Ff

Ή-NM (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.37 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.92 (br. s, 1H), 9.10 (br. s, 1H), 1 1.98 (br. s, 1H), 12.66 (br. s, 1H).

Analog zu Beispiel 104 wurden die folgenden B eispielverbindungen aus den entsprechenden 2-Methylsulfonyl-substituierten Pyrimidinonen und den jeweiligen Amin-Komponenten herge- stellt:

Tabelle 23

Beispiel 1 7

2-(4-Amino-l f-pyrazol-l -yl)-5-[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-6-(trifluormethyl) pyrimidin- 4(3H)-on

46 mg (0.53 mmol) 4 - Amino - 1 /f-pyrazol wurden in 2.4 ml DMF gelöst und mit 21 mg (0.5 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) 30 Minuten lang bei 23°C gerührt. Anschließend wurden 100 mg (0.18 mmol) 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]-2-(methylsulfonyl)-6-(t rifluormethyl)pyrimidin- 4(3/7)-on (Beispiel 39A, Reinheit 77%) hinzugefügt und das Gemisch 30 Minuten bei 120°C ge- rührt. Der Ansatz wurde danach direkt über präparative HPLC aufgereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μηι, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 35 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: Wasser; Gradient: 10% A (5.00 min)™ 80% A (25.00 min) -> 95% A (25.50-30.00 min) -> 10% A (30.50-35.00 min)]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde nochmals durch präparative Dünn- schicht-Chromatographie nachgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 20: 1). Man erhielt so 41 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): R _t = 1.13 min; MS (ESpos): m z = 438 (M+Fff

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.04 (s, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.77-

7.83 (m, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H).

Auf analoge Weise wurden die folgenden B eispielverbindungen erhalten:

Tabelle 24

Beispiel I IJPAC -Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute)

108 2-(4-Amino- lif-pyrazol- 1 -yl)-5-[4-chlor-3 - LC-MS (Methode 1): R _t = 1.07 min;

(trifluormethyl)phenoxy]-6-(trifluormethyl)- MS (ESpos): m/z = 440 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3//)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.30 (br. m), 7.15 (br. m), 7.28 (br. m), 7.52 (br. m), 7.76 (br. m).

(37% d. Th.)

Beispiel 111

5 -(3 ,4-Dichlorbenzyl)-2-(2-oxoimidazolidin- 1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3//)-on

80 mg (0.24 mmol) 2-Amino-5-(3,4-dichlorbenzyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4( 3i/)-on (Beispiel 41A) wurden in 2 ml DMF vorgelegt, mit 10.4 mg (0.26 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) versetzt und 1 h lang bei 23°C gerührt. Anschließend wurden 71 mg (0.47 mmol) 2-Bromethyl- isocyanat zugegeben und das Gemisch 2 h lang bei 23°C gerührt. Der Ansatz wurde danach mit Wasser versetzt, 10 Minuten lang gerührt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Die Mutterlauge wurde nach Eindampfen durch präparative HPLC aufgereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μηι, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 35 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A: Acetonitril, Eluent H: 0.1% aq. Ameisensäure; Gradient: 10% A (5.00 min) > 80% A (25.00 min) ---->· 95% A (25.50-30.00 min) 10% A (30.50-35.00 min)]. Die produkt- haltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt so 16 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 3): R _t = 2.57 min; MS (ESpos): m/z = 407 (M+H) ⁺

TI-NM R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.42-3.51 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 1 2.22 (s, 1H).

Beispiel 1 12

5 -(3 ,4-Dichlorbenzyl)-2-(2-oxo- 1 ,3 -oxazolidin-3-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 )-on

100 mg (0.3 mmol) 2-Amino-5-(3,4-dichlorbenzyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4( 3H)-on (Beispiel 41A) wurden in 2 ml Dichlormethan und 0.04 ml Pyridin gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 58 mg (0.3 mmol) Chlorameisensäure-2-bromethylester versetzt. Man rührte zunächst 10 min bei 0°C und dann 20 h bei 23°C. Es wurden danach weitere 0.63 mmol Chlorameisensäure-2 -brom- ethylester hinzugefügt und das Gemisch 70 h bei 23 °C gerührt. Dann wurden 153 mg (1.2 mmol) N. -Diisopropylethylamin zugegeben und erneut für 22 h bei 23 °C gerührt. Es wurden nochmals 58 mg (0.3 mmol) Chlorameisensäure-2-bromethylester sowie 38 mg N,N-Diisopropylethylamin hinzugegeben und weitere 12 h bei 23°C gerührt. Abschließend wurden weitere 174 mg (0.9 mmol) Chlorameisensäure-2 -bromethylester sowie 114 mg (0.9 mmol)

zugesetzt und 4 h bei 23 °C nachgerührt. Der Ansatz wurde danach eingedampft und der Rückstand durch präparative HPLC aufgereinigt [Säule: Chromatorex C18 10 μηι, 250 x 30 mm; Fluss: 50 ml/min; Runtime: 35 min; Detektion: 210 nm; Injektion nach 3 min Runtime; Eluent A: Aceto- nitril, Eluent B: 0.1 % aq. Ameisensäure; Gradient: 10% A (5.00 min) > 80% A (25.00 min)

95% A (25.50-30.00 min) 10% A (30.50-35.00 min)]. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Man erhielt so 50 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.19 min; MS (ESpos): m/z = 408 (M+Fff

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.89 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.54 (d, 1H).

Beispiel 113 2-(5-Aminopyridin-2-yl)-5-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy ]-6-(trifluormethyl)pyrimidin-

4(3Ä)-on

Eine Mischung aus 283 mg (2.0 mmol) Kaliumcarbonat, 212 mg (1.2 mmol) 5 -Aminopyridin-2 - carboximidamid-Hydrochlorid und 225 mg (0.41 mmol) Ethyl 2 - [4-chlor-3 -(trifluormethyl)phen- oxy]-4,4,4-trifluor-3-oxobutanoat (Beispiel 9A, Reinheit 69%) in 3.3 ml Dioxan wurde 1 h lang bei 85°C gerührt. Anschließend wurde 1 ml 1 N Salzsäure zugesetzt und direkt über präparative HPLC aufgereinigt (Laufmittel: Ac etonitril AVass er-Gradient mit 0.1 % Ameisensäure). Man erhielt so 1 42 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.99 min; MS (ESpos): m/z = 413.1 (M+H) ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 5.89 (s, 2H), 7.10-7.26 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H).

In Analogie zu Beispiel 1 wurden die in Tabelle 25 aufgeführten B eispielverbindungen hergestellt, indem die betreffenden Amidine (Carboximidamide) oder ihre Salze mit den entsprechenden Ben/ vi- bzw. Phenoxy-substituierten Trifluormethylketoestern umgesetzt wurden: Tabelle 25

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

133 5 -(3 ,4-Dichlorphenoxy)-2 - [5 -(dimethylamino)- LC-MS (Methode 1): R, = 1.44 min;

pyridin-2-yl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 445.1 (M+H) ⁺

4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.10 (s, 6H), 7.15 (dd, 1H), 7.24 (dd,

1H), 7.49 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.14

(d, 1H), 8.17 (d, 1H), 12.8 (br. s, 1H).

(45% d. Th.; Reaktionszeit: 3 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat; 3 eq.

5 -(Dimethylamino)pyridin-2 -carboximidamid,

CAS 1265277-51 -7)

134 5 - [4 -Chlor- 3 - (trifluormethy l)phenoxy ] -2 - LC-MS (Methode 1): R _t = 1.34 min;

[5-(dimethylamino)pyridin-2-yl]-6-(trifluor- MS (ESpos): m/z = 479.2 (M+H) ⁺ methyl)pyrimidin-4(3 /)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =

F Cl 3.10 (s, 6H), 7.25 (dd, 1H), 7.46 (dd,

1H), 7.59 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.14-

8.19 (m, 2H), 12.8 (br. s, 1H).

1

CH ₃

(32% d. Th.; Reaktionszeit: 3 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat; 3 eq.

5-(Dimethylamino)pyridin-2-carboximidamid,

CAS 1265277-51 -7) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

135 5 -[4 -Chlor- 3- (trifluormethy l)phenoxy ] -2 - LC-MS (Methode 1): R _t = 1.40 min;

[6-(dimethylamino)pyridin-2-yl]-6-(trifluor- MS (ESpos): m/z = 479.2 (M+H) ⁺ methyl)pyrimidin-4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.15 (s, 6H), 6.90 (d, 1H), 7.49-7.76 (m, 5H), 12.8 (br. s, 1H).

(35% d. Th.; Reaktionszeit: 3 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat; 3 eq.

6-(Dimethylamino)pyridin-2-carboximidamid,

CAS 1341182-1 1 -3)

136 5-(3,4-Dichloi"phenoxy)-2-(l-methyi-l_if- LC-MS (Methode 6): R _t = 1.61 min; indazol-3-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)- MS (ESpos): m/z = 455.0 (M+H) ⁺ on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 4.23 (s, 3H), 7.20 (dd, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 7.84 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 13.6 (br. s, 1H).

(39% d. Th.; Reaktionszeit: 2 h, 101 °C;

Lösungsmittel: Dioxan; 10 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 1 -Methyl- 1 f-indazol-3 -carboximidamid) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

139 5 -(3,4-Dichlorphenoxy)-2-( l/f-indazol-3 -yl)- LC-MS (Methode 6): R, = 1.54 min;

6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3/ )-on MS (ESpos): m/z = 441 .0 (M+H) ⁺

C, ^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

7.20 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.49- 7.60 (m, 3H), 7.69-7.71 (d, 1H), 8.38

Xx (d, 1H), 13.6 (br. s, 1H), 14.1 (br. s,

1H).

(33% d. TL; Reaktionsz öeit: 2 h, 101 °C;

Lösungsmittel: Dioxan; 10 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. l f-Indazol-3-carboximidamid,

C AS 1518586-60-1)

140 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-(l f- LC-MS (Methode 6): R, = 1 .56 min;

indazol-3-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 475.0 (M+H) ⁺

4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =

F Gl 7.38 (dd, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H),

7.64-7.71 (m, 3H), 8.38 (d, 1H), 13.6 (br. s, 1H), 14.1 (br. s, 1H).

(13% d. TL; Reaktionszeit: 2 h, 101 °C;

Lösungsmittel: Dioxan; 10 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. lif-Indazol-3-carboximidamid,

CAS 1518586-60-1) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

147 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(4-methoxypyridin- LC-MS (Methode 1): R, = 1.21 min;

2-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 432.0 (M+H) ⁺

^! H-NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.96 (s, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 13.3 (br. s, 1H).

(23% d. TL; Reaktionszeit: 3 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 4-Methoxypyridin-2-carboximidamid- Hydrochlorid, CAS 1 179361-66-0)

148 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(5-methoxypyridin- LC-MS (Methode 1): R _t = 1 .22 min;

2-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 432.0 (M+H) ⁺

Ή-NM (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.96 (s, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 13.2 (br. s, 1H).

CH ₃

(23% d. TL; Reaktionszeit: 3 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 5 -Methoxypyridin-2 -carboximidamid- Hydrochlorid, CAS 1 179359-60-4) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

151 2-(6-teri.-Butoxypyridin-2-yl)-5-[4-chlor-3- LC-MS (Methode 1): R, = 1.43 min;

(trifluormethyl)phenoxy]-6-(trifluormethyl)~ MS (ESneg): m/z = 506.1 (M-H) ^"

pyrimidin-4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.61 (s, 9H), 7.00 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.88-

7.95 (m, 2H), 13.4 (br. s, 1H).

(78% d. TL; Reaktionszeit: 3 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 6-tert. -Butoxypyridin-2 -carboximidamid,

CAS 1339092-12-4)

152 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-(4- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.23 min;

methoxypyridin-2-yl)-6-(trifluormethyl)- MS (ESpos): m/z = 466.1 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3 )-on

^] H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.96 (s, 3H), 7.27 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 13.4 (br. s, 1H).

(79% d. TL; Reaktionszeit: 3 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 4-Methoxypyridin-2-carboximidamid- Hydrochlorid, CAS 1 179361-66-0) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

157 5-(3,4-Οϊώ1θ 1ΐ6ηοχγ)-2-(5,6-(1ϊηΐ6ί1ιγίργπ(ίίη- LC-MS (Methode 6): R, = 1.64 min;

2-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 430.0 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.32 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.63 (d, 1 H), 7.87 (d, 1H), 7.95- 8.02 (m, 2H), 9.52 (br. s, 1H).

(49% d. TL; Reaktionszeit: 2 h, 101 °C;

Lösungsmittel: Dioxan; 10 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 5,6-Dimethylpyridin-2-carboximidamid,

CAS 760907-02-6)

158 5 - [4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy ] -2 -(5 ,6- LC-MS (Methode 6): = 1 .65 min;

dimethylpyridin-2-yl)-6-(trifluormethyl)- MS (ESpos): m/z = 464.2 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3i7)-on

(52% d. Th.; Reaktionszeit: 2 h, 101 °C;

Lösungsmittel: Dioxan; 10 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 5,6-Dimethylpyridin-2-carboximidamid,

CAS 760907-02-6) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

169 5 - [4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy ] -2- [4- LC-MS (Methode 1): R, = 0.96 min;

(meihylamino)pyridin-2-yl]-6-(trifluormethyl)- MS (ESpos): m/z = 465.1 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

F Cl 2.97 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.26 (d,

1H), 7.39 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.13 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H).

(53% d. TL; Reaktionszeit: 4 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 4-(Methylamino)pyridin-2- carboximidamid, CAS 1343877-15-5)

170 5 - [4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy ] -2-( 1 ,5- LC-MS (Methode 6): R, = 1.50 min; dimethyl-l f-pyrazol-3-yl)-6-(trifluormethyl)- MS (ESpos): m/z = 453.0 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3H)-on

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.33 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 13.3 (br. s, 1H).

(88% d. TL; Reaktionszeit: 2 h, 101 °C;

Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 1 ,5-Dimethyl- l//-pyrazol-3-carboximid- amid, CAS 1517554-16-3) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

171 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(tetrahydro-2 f-pyran-4- LC-MS (Methode 1): R, = 1.19 min; ylmethyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 421.1 (M+H) ⁺

-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.18-1.32 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 1H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 13.11 (br. s, 1H).

(42% d. TL; Reaktionszeit: 16 h, 65°C;

Lösungsmittel: Methanol; 8.5 eq. Natrium- methanolat; 8 eq. 2-(Tetrahydro-277-pyran-4-yl)- ethanimidamid, CAS 1247212-70-9)

172 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(thiophen-2-ylmethyl)- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.26 min;

6-(trifluonnethyl)pyrimidin-4(3Ä)-on MS (ESpos): m z = 419.0 (M+H) ⁺

^] H-N R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.90 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.01 -7.04 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 13.4 (br. s, 1H).

(33% d. Th.; Reaktionszeit: 16 h, 101 °C;

Lösungsmittel: Dioxan; 4 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 2-(Thiophen-2-yl)ethanimidamid-Acetat,

C AS 28424-54-6) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

177 5-(3,4-Οϊοίι1ο 1ΐ6ηοχγ)-2-(6-ηΐ6ί1ιοχγο1ιϊηο1ίη- LC-MS (Methode 1): R, = 1.41 min;

2-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 482.1 (M+H) ⁺

11-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.96 (s, 3H ). 7.23 (dd, 1H), 7.51 -7.63 (m, 4H), 8.12 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 13.39 (br. s, 1H).

(17% d. Th.; Reaktionszeit: 1.5 h, 85°C;

Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 6-Methoxychinolin-2-carboximidamid- Hydrochlorid, CAS 1267494-78-9)

5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(chinolin-2-yl)-6- LC-MS (Methode 1): R, = 1.37 min;

(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on MS (ESpos): m/z = 452.0 (M+H) ⁺

Ή-N R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.23 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 13.54 (br. s, 1H).

(31% d. Th.; Reaktionszeit: 1 h, 85°C; Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. Chinolin-2-carboximidamid-Acetat,

CAS 25 1 294-66-3 ) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

185 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-6-(trifluormethyl)-2-[3- LC-MS (Methode 1): R, = 1.23 min;

(trifluormethyl)pyridin-2-yl]pyrimidin-4(3 /)-on MS (ESpos): m/z = 470.1 (M+H) ⁺

C, ^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =

7.17 (dd, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.02 (d,

1H), 14.1 (br. s, 1H).

(44% d. TL; Reaktionszeit: 14 h, 100°C;

Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 3-(Trifluormethyl)pyridin-2-carboximid- amid, CAS 1179533-41-5)

186 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy)-6-(tri- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.25 min; fluormethyl)-2 - [3 -(trifluormethyl)pyridin-2 -yl] - MS (ESpos): m/z = 504.1 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3i7)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =

7.49 (dd, 1H), 7.65 (d, 1 H), 7.71 (d,

1H), 7.91 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.02

(d, 1H), 14.2 (br. s, 1H).

(28% d. TL; Reaktionszeit: 14 h, 100°C;

Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

3 eq. 3-(Trifluormethyl)pyridin-2-carboximid- amid, CAS 1179533-41-5) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

191 5-[4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy)-2-[4- LC-MS (Methode 1): R, = 1.34 min;

(methylsuifanyl)pyridin-2-yl]-6-(trifluor- MS (ESpos): m/z = 482.1 (M+H) ⁺ methyl)pyrimidin-4(3/f)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.62 (s, 3H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 13.9 (br. s, 1H).

(78% d. TL; Reaktionszeit: 14 h, 100°C;

Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

5 eq. 4-(Methylthio)pyridin-2-carboximidamid,

CAS 1342120-26-6)

192 5-(3,4-Dichloiphenoxy)-2-[4-(methylsulfanyi)- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.32 min;

pyridin-2-yl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 448.1 (M+H) ⁺

4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.62 (s, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 13.4 (br. s, 1H).

(83% d. Th.; Reaktionszeit: 14 h, 100°C;

Lösungsmittel: Dioxan; 5 eq. Kaliumcarbonat;

5 eq. 4-(Methylthio)pyridin-2-carboximidamid,

CAS 1342120-26-6)

In Analogie zu Beispiel 1 bzw. Beispiel 49 wurden die in Tabelle 26 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem die betreffenden Amidine (Carboximidamide) oder ihre Salze mit den entsprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substituierten Trifluormethylketoestern umgesetzt wurden: Tabelle 26

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

199 N-(6-{5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-6- LC-MS (Methode 1): R. = 1.18 min; oxo-4-(trifluormethyl)- 1 , 6 -dihy dropyrimidin- MS (ESpos): m/z = 493.1 (M+H) ⁺ 2-yl}pyridin-3-yl)acetamid Ή-NM (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

2.14 (s, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 10.55 (s, 1H), 13.21 -13.29 (br. s, 1H).

(7% d. Th.; 1.2 eq. A ^r -(6-Carbamimidoylpyridin- 3-yl)acetamid; 3 eq. DIPEA; DMF, 150°C, 4 h).

200 5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-[6-(dimethylamino)- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.16 min; pyridazin-3-yl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 446.1 (M+H) ⁺

4(3H)-on

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.24 (s, 6H), 7.17 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 13.52 (br. s, 1H).

(7% d. Th.; 1.2 eq. 6-(Dimethylamino)pyridazin-

3-carboximidamid; 3 eq. DIPEA; DMF, 150°C,

1 h). Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

203 5-(3 ,4-Dichlorphenoxy)-2 - [3 -(trifluormethoxy)- LC-MS (Methode 1): R. = 1.27 min;

pyridin-2-yl]-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 486.1 (M+H) ⁺

4(3H)-on

TI-NMR (400 MHz, DMSOde): δ = 7.19 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.80 (dd, 1H), 13.72 (br. s, 1H).

(40% d. Th.; 1.2 eq. 3 -(Trifluormethoxy)pyridin- 2-carboximidamid; 3 eq. DIPEA; DM F. 150°C,

l h).

204 5-[(4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy)]-2- [3 - LC-MS (Methode 1): R _t = 1.29 min;

(trifluormethoxy)pyridin-2-yl]-6-(trifluor- MS (ESpos): m/z = 520.1 (M+Fff methyl)pyrimidin-4(3H)-on

¹ Fl -NMR (400 MHz, DMSOde): δ = 7.51 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.80 (dd, 1H), 13.77 (br. s, 1H).

F

(40%) d. Th.; 1.2 eq. 3 -(Trifluormethoxy)pyridin- 2-carboximidamid; 3 eq. DIPEA; DM F. 150°C,

l h). Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedmgungeu)

205 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(l-methyl-l//- LC-MS (Methode 1): R. = 1.21 min; pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-(trifluormethyl)- MS (ESpos): m/z = 456.1 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3H)-on

^! H-NM (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

C, 4.23 (s, 3H), 7.20 (dd, 1H), 7.49-7.55

(m, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.74 (dd, 1H), 13.83 (br. s, 1H).

(25% d. TL; 1.3 eq. 1 -Müethyl- 1 -pyrazolo-

[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid; 3 eq. DiPEA;

DMF, 150°C, 1 h)

206 5 - [4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy] -2-( 1 - LC-MS (Methode 1): R _t = 1 .24 min;

methyl-l f-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6- MS (ESpos): m/z = 490.0 (M+Fff

(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 /)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ =

4.23 (s, 3H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.61-

7.64 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.74 (dd, 1H), 13.86 (br. s, 1H).

(7% d. TL; 1.1 eq. 1 -Methyl- 177-pyrazolo-

[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid; 3 eq. DIPEA;

DMF, 150°C, 1 h)

In Analogie zu Beispiel 1 bzw. Beispiel 4 wurden die in Tabelle 27 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt, indem die betreffenden Amidine (Carboximidamide) oder ihre Salze mit den entsprechenden Benzyl- bzw. Phenoxy-substituierten Trifluormethylketoestern umgesetzt wurden: Tabelle 27

Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

213 5-(3,4-Οϊο θ 1ιεηοχγ)-2-(4-πΐ6ί1ιοχγ-1/?- LC-MS (Methode 6): R. = 1.33 min;

pyrazol-3-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 421.0 (M+H) ⁺

4(3H)-on

Tl- R (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.79 (s, 3H), 7.16 (dd, 1H), 7.51 (d,

1H), 7.57 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 12.86 (br. s, 1H), 13.32 (br. s, 1H).

(8% d. Th.; 3 eq. 4-Methoxy- 1/f-pyrazol-

3 -carboximidamid-Hydrochlorid;

10 eq. Kaliumcarbonat; Dioxan, 101 °C, 2 h)

214 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy)-2-(4- LC-MS (Methode 1 ): R, = 1.09 min; methoxy-l /-pyrazol-3-yl)-6-(trifluormethyl)- MS (ESpos): m z = 455.0 (M+H) ⁺ pyrimidin -4(3/7) -on

^! H-NM (400 MHz, DMSO-de): δ =

3.80 (s, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.59 (d,

1H), 7.66 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 12.88 (br. s, 1H), 13.32 (br. s, 1H).

(32% d. Th.; 1.1 eq. 4-Methoxy-l/f-pyrazol-

3 -carboximidamid-Hydrochlorid;

3 eq. Kaliumcarbonat; Dioxan, 101°C, 2 h) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

217 5 - [4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy ] -2 -(5 - LC-MS (Methode 1): R. = 1.24 min;

ethyl-l,2-oxazol-3-yl)-6-(trifluormethyl)- MS (ESneg): m/z = 452.1 ( M-H ) pyrimidin-4(3H)-on

^! H-N R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

1.28 (t, 3H), 2.89 (q, 2H), 6.84 (s,

1H), 7.49 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 14.09 (br. s, 1H).

(15% d. TL; 1.1 eq. 5-Ethyl-l ,2-oxazol-3- carboximidamid; 3 eq. DIPEA;

DM F. 150°C, 1 h)

218 5 -(3,4-Dichlorphenoxy)-2-(5 -ethyl- 1 ,2-oxazol- LC-MS (Methode 1): R _t = 1 .22 min;

3-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 )-on MS (ESpos): m/z = 420.1 (M+Hf

Tl-N R (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

1.28 (t, 3H), 2.88 (q, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.59

(d, 1H), 14.06 (br. s, 1H).

(26% d. TL; 1.1 eq. 5-Ethyl-l ,2-oxazol-3- carboximidamid; 3 eq. DIPEA;

DM F. 150°C, 1 h) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

225 5 -(3 ,4-Dichlorphenoxy)-2 -( 1 -methyl- IH- LC-MS (Methode 1): R, = 1.15 min;

pyrazol-3-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 405.1 (M+H) ⁺

4(3H)-on

Ή-NM (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.98 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.15 (dd,

1H), 7.50 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 13.39 (br. s, 1H).

(57% d. TL; 4 eq. 1 -Methyl- 1 f-pyrazol-3 - carboximidamid, CAS 1514790-25-0;

5 eq. Kaliumcarbonat; Dioxan, 80°C, 18 h)

226 5 - [4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy ] -2 -( 1 - LC-MS (Methode 1): R _t = 1.15 min; methyl- l//-pyrazol-3-yl)-6-(tri fluormethyl)- MS (ESpos): m/z = 439.1 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-dr ): δ =

3.98 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.46 (dd,

1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 13.44 (br. s, 1H).

(68% d. Th.; 2 eq. 1 -Methyl- l/f-pyrazol-3- carboximidamid, CAS 1514790-25-0;

3 eq. Kaliumcarbonat; Dioxan, 80°C, 18 h) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Reaktionsbedingungen)

235 5 - [4-Chlor-3 -(trifluormethyl)phenoxy ] -2-(3- LC-MS (Methode 1): R. = 1.18 min; methoxy-l -methyl-l/f-pyrazol-4-yl)-6-(trifluor- MS (ESpos): m/z = 469.2 (M+H) ⁺ methyl)pyrimidin-4(3H)-on

Ή-NM (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.79 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 12.15 (br. s, 1H).

(30% d. TL; 1.2 eq. 3 -Methoxy- 1 -methyl- IH- pyrazol-4-carboximidamid, CAS 1542428-88-5;

3 eq. DIPEA; DMF, 150°C, 1 h)

236 5 -(3 ,4-Dichlorphenoxy)-2 -(3-methoxy- 1 -methyl- LC-MS (Methode 1): R _t = 1.18 min; l f-pyrazol-4-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m z = 435.1 (M+H) ⁺

4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.12 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 12.09 (br. s, 1H).

(26% d. Th.; 1.2 eq. 3 -Methoxy- 1 -methyl- IH- pyrazol-4-carboximidamid, CAS 1542428-88-5;

3 eq. DIPEA; DMF, 150°C, 1 h)

Auf analoge Weise zu Beispiel 80 wurde die folgende Verbindung hergestellt: Tabelle 28

Analog zu Beispiel 88 wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Tabelle 29

Analog zu Beispiel 104 wurden die folgenden B eispielverbindungen aus den entsprechenden 2-Methylsulfonyl-substituierten Pyrimidinonen und den jeweiligen Amin-Komponenten herge- stellt:

Tabelle 30

2-amin-Hydrobromid, CAS 30879-89-1)

Analog zu Beispiel 107 wurden die folgenden B eispielverbindungen erhalten: Tabelle 31

Beispie! I IJPAC-Name / Struktur Analytische Daten Nr. (Ausbeute, Edukt) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Edukt)

251 2-(3-teri.-Butyl-4 f-i ,2,4-triazol-4-yl)-5-(3,4- LC-MS (Methode 1): R. = 1.29 min; diclllo henoxy)-6-(trifluormethyl) yrimidin- MS (ESpos): m/z = 448.2 (M+H) ⁺

4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

Cl 1.36 (s, 9H), 7.09-7.13 (dd, 1H), 7.41

(d, 1H), 7.58 (d, 1H), 9.16 (s, 1H).

(11 % d. Th.; 5-tert. -Butyl- ,2,4-triazol,

CAS 96440-78-7)

252 5-(3,4-Dichlo henoxy)-6-(trifluormethyl)-2- LC-MS (Methode 6): R _t = 1.51 min;

[3-(trifluormethyl)-l -pyrazol-l-yl-]pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 458.8 (M+H) ⁺

4(3/i)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 7.10-7.15 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.59

(d, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H).

(84% d. Th.; 3 -(Trifluormethyl)- 1/f-pyrazol,

CAS 20154-03-4) Beispiel IIJPAC-Name / Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Edukt)

253 5-(3,4-Dichlorphenoxy)-6-(trifluormethyl)-2- LC-MS (Methode 6): R. = 1.51 min;

[4-(irifluormethyl)- 1/f-pyrazol-l -yl-jpyrimidin- MS (ESpos): m/z = 458.8 (M+H) ⁺

4(3/i)-on

Ή-NM (400 MHz, DMSO-de): δ = 7. 15 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.59 (d,

1H), 8.39 (s, 1H), 9.1 1 (s, 1H).

(75% d. Th.; 4-(Trifluormethyl)- 1/f-pyrazol,

CAS 52222-73-8)

254 2-(5 -Amino-3 -methoxy- IH- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)- LC-MS (Methode 6): R, = 1.32 min;

5 -(3 ,4-ώοη1οφη6ηοχγ)-6-(ίήΑυο™6τ1ιγ1)- MS (ESpos): m/z = 437.0 (M+H) ⁺ pyrimidin-4(3H)-on

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.90 (s, 3H), 7.15 (dd, 1H), 7.47 (d,

1H), 7.58 (d, 1H), 7.83 (br. s, 2H).

(52% d. Th.; 3 -Amino-5-methoxy- 1 f- 1 ,2,4- triazol, CAS 51108-34-0) geis eljSS

5 -(3 ,4-Dichlorphenoxy)-2-( IH-l ,2,4-triazol- 1 -yl)-6-(triiluormethyl)pyrimidin-4(3/ ^: )-on

34 mg 1 ,2,4-Triazol (0.496 mmol) und 5 Pellets Molekularsieb (4Ä) wurden unter Argon in 3 ml Dioxan vorgelegt, auf -78°C gekühlt und mit 30 μΐ Eisessig versetzt. Anschließend wurde auf 0°C erwärmt und dann 100 mg (0.248 mmol) 5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(methylsulfonyl)-6-(trifluor- methy l)pyrimi din-4( 3 /) -on (Beispiel 38A) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 h in einer Mikrowellenapparatur auf 150°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde danach filtriert und direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Chromatorex C18, 10 μηι, 30 x 125 mm; Eluent: Acetonitril/0.1 % aq. TFA). Die Produkt fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert. Es wurden so 16 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): R, = 1.19 min; MS (ESpos): m/z = 392.0 (M+H) ⁺

Ή-ΝΜΡν (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.13 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).

Beispiel 256

2-(3-Amino-l//-pyrazol-l -yl]-5-(3,4-dichlo henoxy)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on

50 mg 5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(3-nitro-l f-pyrazol-l-yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 )-on wurden in 1 ml THF gelöst, mit 5 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) versetzt und 12 h bei RT hydriert. Danach wurden nochmals 10 mg Pd/C (10%) zugegeben und weitere 24 h hydriert. Das Gemisch wurde dann über einen Spritzenfilter filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Chromatorex C18, 10 μηι, 30 x 125 mm; Eluent: Aceto - nitril/0.1 % aq. TFA). Die Produktfraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert. Es wurden so 25.2 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 4): R, = 2.06 min; MS (ESpos): m/z = 406.0 (M+H) ⁺

Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6.01 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).

Auf analoge Weise zu Beispiel 47 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Tabelle 32

Beispiel lUPAC-Name, Struktur Analytische Daten

Nr. (Ausbeute, Edukt, Reaktionsbedingungen)

258 5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-(l//-pyrazolo[4,3-b]- LC-MS (Methode 1): R. = 1.21 min;

pyridin- 1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin- MS (ESpos): m/z = 442. 1 (M+H) ⁺

4(3H)-on

Ή-NM (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ =

C, 6.97-7.07 (m, 1H), 7.27 (br. s, 1H),

7.55 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.94 (d, 1H).

F

(16% d. Th.; 1.1 eq. l/f-Pyrazolo[4,3-b]pyridin,

CAS 272-52-6; DM F. 60°C, 1 h)

Beispiel 259

5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-(piperidin-4-yl)- 6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3

Eine Mischung aus 85 mg (0.2 mmol) ?er?.-Butyl-4-{5-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-6-oxo- 4-(trifluormethyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-yl}piperidin-l-carboxylat und 0.24 ml (3.13 mmol) Tri- fluoressigsäure in 1 ml Dichlormethan wurde für 2 h bei Raumtemp eratur gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/ Wasser-Gradient mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Es wurden 69 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 6): R. = 0.99 min; MS (ESpos): m/z = 442.2 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.88-1.98 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 3H), 3.30-3.41 (m, 2H), 7.39 (dd, IH), 7.54 (d, IH), 7.68 (d, IH), 8.28 (br. s, IH), 8.64 (br. s, IH), 13.5 (br. s, IH). Beispiel 260

Είην1-3-[5-(3,4<1ίοη1ο η6ηοχν)-6 )χο-4-(1τίί1υο™6^^

oxadiazol-5 -carboxylat x A^iV-Diisopropylethylamin

Eine Mischung aus 150 mg (0.38 mmol) 5-(3,4-Dichloφhenoxy)-V'-hydroxy-6-oxo-4-(trif^uor- methyl)-l ,6-dihydropyrimidin-2-carboximidamid (Beispiel 86A), 41 μΐ (0.36 mmol) Chloroxo- essigsäureethylester und 106 μΐ A^iV-Diisopropylethylamin in 3 ml Dioxan wurde für 4 h bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 66 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.18 min; MS (ESpos): m/z = 465.0 (M+H) ⁺ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.39 (t, 3H), 4.46 (q, 2H), 6.86 (dd, IH), 7.09 (d, IH), 7.51 (d, IH), 8.20 (br. s, IH).

Beispiel 261

5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(mo holin-4-ylmethyl)-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4(3 )-on

Eine Mischung aus 100 mg (0.28 mmol) 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-6-(trifluor- methyl)pyrimidin-4(3H)-on und 30 μΐ (0.42 mmol) Thionylchlorid in 1 ml Dichlormethan wurde 24 h bei 23 °C gerührt. Danach wurde der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rück- stand im Hochvakuum getrocknet. Dieser Rückstand wurde dann in 1.3 ml Dioxan gelöst und mit 46 mg (0.54 mmol) Morpholin sowie 80 mg (0.81 mmol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde durch zweimalige präparative HPLC gereinigt (1. Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 125 x 30 mm; Eluent: Acetonitril mit 0.1 % Ameisensäure/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure; Gradient 90: 10 > 10:90; 2. Säule: Sunfire C18, 5 μηι, 250 x 20 mm; Eluent: Acetonitril/Wass r mit 0.1%

TFA, 50:50). Es wurden 22 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R, = 1.06 min; MS (ESpos): m/z = 422.1 (M+H) ⁺

^! H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.72-4.69 (m, 12H), 7.16 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 13.3 (br. s, 1H). Analog zu Beispiel 261 wurde die folgende Verbindung hergestellt:

Tabelle 33

Beispiel 263

5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-[(l -methyl-5-oxo-4,5-dihydro-l f-l,2,4-triazol-3-yl)methyl]-6-(trifluor- methyl)pyrimidin-4(3H)-on

Eine Mischung aus 96 mg (0.14 mmol) 5-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-{[4-(2,4-dimethoxybenzyl)-l - methyl-5-oxo-4,5-dihydro-l//-l,2,4-triazol-3-yl]m

und 490 μΐ (9 mmol) konz. Schwefelsäure in 1.3 ml Essigsäure wurde 30 min bei 50°C gerührt. Danach wurde der Ansatz am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 1 25 x 30 mm; Eluent: Acetonitril mit 0.1 % Ameisensäure/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure; Gradient 90: 10— > 10:90). Es wurden 28 mg (48%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 0.96 min; MS (ESpos): m/z = 434.1 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 3.24 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 1 1.45 (s, 1H), 13.3 (br. s, 1H).

Beispiel 264

5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-(4-methoxy-l -methyl-ii/-pyrazol-3-yl)-6-(trifluor- methyl)pyrimidin-4(3H)-on

27 mg (0.059 mmol) 5-[4-Chior-3-(trifluormethyl)phenoxy)-2-(4-methoxy-lif-pyraz ol-3-yl)-6-(tri- fluormethyl)pyrimidin-4(3i/)-on (Beispiel 214) wurden in 1.5 ml TH F gelöst und bei 0°C mit 3 mg (0.065 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffin) versetzt, wobei es in einer exothermen Reaktion zur Wasserstoffentwicklung kam. Nachdem 1 h bei 23 °C gerührt worden war, wurden 9 mg (0.0065 mmol) Iodmethan, gelöst in 0.5 ml THF, hinzugegeben und das Gemisch 18 h bei 23°C gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem vom Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in Acetonitril gelöst und mit «-Hexan gewaschen. Nach Eindampfen im Vakuum und Trocknen im Hochvakuum wurden 14 mg der Zielverbindung erhalten (51%> d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESpos): m/z = 469.0 (M+H)

ΊΙ-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 12.78 (br. s, 1H). Beispiel 265

5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-[3-(methylsulfmyl )pyridin-2-yl]-6-tri

pyrimidin-4(3 )-on

100 mg (0.208 mmol) 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-[3-(methylsulfanyl)p yridin-2-yl]-6- (trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on (Beispiel 114) wurden in 1.5 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 77 mg (0.31 mmol) 3 -Chlorperbenzoesäure versetzt. Nachdem 4 h bei 23°C gerührt worden war, wurde der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumsulfit- Lösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem vom Trock- nungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand über präpara- tive HPLC aufgereinigt (Laufmittel: Ac etonitril/ Was ser-Gradient) . Es wurden 1 5 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.08 min; MS (ESpos): m/z = 498.1 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 2.92 (s, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H), 13.68 (br. s, 1H).

Beispiel 266

5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-[3-(methylsulfony l)pyridin-2-yl]-6-(trifluormethyl)- pyrimidin-4(3H)-on

100 mg (0.208 mmol) 5-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenoxy]-2-[3-(methylsulfanyl)p yridin-2-yl]-6- (trifluormethyl)pyrimidin-4(3H)-on (Beispiel 114) wurden in 1 .5 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 77 mg (0.31 mmol) 3 -Chlorperbenzoesäure versetzt. Nachdem 4 h bei 23°C gerührt wor- den war, wurde der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumsulfit- Lösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem vom Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand über präpara- tive HPLC aufgereinigt (Laufmittel: Ac etonitril/Was ser-Gradient) . Es wurden 14 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): R, = 1.13 min; MS (ESpos): m/z = 514.1 (M+H)

Ή-NMR (400 MHz, DMSOde): δ = 3.52 (s, 3H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H), 9.01-9.05 (m, 1H), 14.29 (br. s, 1H).

Beispiel 267

5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-[3-(methylsulfinyl)pyridin-2-yl]-6-(trifluormethyl )pyrimidin-4(3 )-on

47 mg (0.106 mmol) 5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-[3-(methylsulfanyl)pyridin-2-yl]-6-(trifluor- methyl)pyrimidin-4(3 /)-on (Beispiel 115) wurden in 3 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 39 mg (0.16 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nachdem 4 h bei 23°C gerührt worden war, wurde der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumsulfit-Lösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem vom Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Laufmittel: Ac etonitril AVas ser-Gradient) . Es wurden 9 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R, = 1.03 min; MS (ESpos): m/z = 464.1 (M+H) ⁺

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 2.92 (s, 3H), 7.21 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H), 13.64 (br. s, 1H). Beispiel 268

5-(3,4-Dichlo henoxy)-2-[3-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl]-6-(trifluormethyl )pyrimidin-4(3 )-on

47 mg (0.106 mmol) 5-(3,4-Dichloiphenoxy)-2-[3-(methylsulfanyl)pyridin-2-yl]-6- (trifluor- methyl)pyrimidin-4(3//)-on (Beispiel 1 15) wurden in 3 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 39 mg (0.16 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nachdem 4 h bei 23°C gerührt worden war, wurde der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumsulfit-Lösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem vom Trocknungsmittel abfiltriert worden war, wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand über präparative H LC aufgereinigt (Laufmittel: Acetonitril W asser-Gradient). Es wurden 16 mg (32% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.

LC-MS (Methode 1): R _t = 1.08 min; MS (ESpos): m/z = 480.1 (M+H)

TI-NM (400 MHz, DMSO-de): δ = 3.52 (s, 3H), 7.12 (dd, 1H), 7.5 1 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H), 14.23 (br. s, 1H). B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vzvo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.

Abkürzungen und Akronyme:

BSA bovines Serumalbumin

DM E M Dulbecco's modified Eagle's medium

DM SO Dimethylsulfoxid

FCS fötales Kälberserum

HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-l-ethansulfonsäure

LPS Lipopolysaccharid(e)

MEM Minimum essential medium

PH MC Peripheral blood mononuclear cells

PBS Phosphat-gepufferte Kochsalz-Lösung

PEG Polyethylenglykol

R A Ribonukleinsäure(n)

Tris Tris(hydroxymethyl)aminomethan

v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)

w/v Gewicht zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)

WBC weiße Blutzellen

B-l . Funktioneller Ca ⁺ -Freisetzungstest

Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR2 wurde in einem funktionellen Ca ²⁺ - Freisetzungstest bestimmt. Die Bindung von CCL2/MCP-1 an CCR2 führt zu einer Konformations - änderung des Rezeptors, welche eine Gi/Gq-Protein-Aktivierung und intrazelluläre Signalkaskade zur Folge hat. Unter anderem kommt es hierbei zu einer intrazellulären Ca ^{2^} -Freisetzung. Als Testzelle diente eine mit humanem CCR2 transfizierte Chem-1 -Zelllinie (ChemiSCREEN™ CCR2B Calcium-Optimized FLI PR Cell Line, Merck Millipore). Die Testsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Konzentration von 10 mM gelöst und für eine 10 Punkt-Dosis-Wirkungsanalyse in Schritten von 1 :3.16 seriell in DMSO verdünnt. Entsprechend der gewünschten Testkonzentrationen wurden die Substanzen in Tyrode mit 2 m M CaCl ₂ und 0.05% BSA vorverdünnt. Die in DM EM high glucose [supplementiert mit 10% FCS. 1 mM Pyruvat, 15 mM HEPES, 500 μg/'ml Geniticin und nicht-essentiellen Aminosäuren (NEAA)] kultivierten Zellen wurden mit 5000 Zellen/25 μΐ in 384 well, Greiner-Zellkulturplatten (#781092) ausgesät und 24 h bei 37°C inkubiert. Das Aussaatmedium bestand aus DM EM high glucose [supplementiert mit 5% FCS, 1 mM Pyruvat, 15 mM HEPES, 50 U/ml Penicillin, 50 μg/mi Streptomycin und nicht-essentiellen Aminosäuren (NEAA)]. Anschließend wurde das Medium entfernt und die Zellen für 60 min bei 37°C mit dem Farbstoff Fluo-4 beladen ( 25 μΐ Tyrode mit 3 μΜ Fluo-4 AM (1 mM DMSO-Stammlösung), 0.4 mg/ml Brilliant Black, 2.5 mM Probenicid, 0.03% Pluronic F- 127]. Die Zellen wurden mit 10 μΐ der in Puffer verdünnten Testsubstanzen für 10 min vorinku- biert, bevor 20 μΐ Agonistenlösung (MCP-1 in Tyrode mit 0.05% BSA) hinzugefügt wurde. MC - 1 wurde mit der dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration eingesetzt, die in einem Vortest bestimmt wurde (üblicherweise ca. 5 nM). Die Ca ^2† -Freisetzung wurde über einen Zeitraum von 120 sec in 1 sec-Inkrementen in einem proprietären Fluoreszenz-Imaging-Messgerät verfolgt. Die molare Konzentration der Testsubstanz, die eine 50%-Inhibition des MCP-1 -Effekts bewirkte (IC ₅ o-Wert), wurde mit Hilfe einer 4-Parameter-Logistik-Funktion (Hill-Funktion) ermittelt.

In der folgenden Tabelle 1 sind für individuelle Ausführungsbeispiele die so ermittelten ICso-Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):

Tabelle 1

Beispiel Nr. ICso [nM] Beispiel Nr. ICso [nM]

1 3.5 13 56

2 4.5 14 11

3 1.2 15 2.0

4 2.9 16 2.1

5 1.0 17 1.4

6 4.8 18 14

7 2.2 19 9.7

8 3.9 20 12

9 13 21 28

10 1 5 22 7.0

11 4.3 23 0.4

12 75 24 0.4 Beispie! Nr. ICso |nM | Beispiel Nr. iCso |nM |

25 33 55 4.4

26 3.2 56 38

27 35 57 83

28 49 58 66

29 92 59 0.6

30 140 60 91

31 150 61 36

32 5 1 62 110

33 46 63 5.5

34 2.7 64 320

35 1.5 65 0.3

36 6.2 66 4.4

37 0.9 67 8.3

38 0.3 68 27

39 0.9 69 130

40 0.8 70 0.8

41 4.8 71 3.0

42 1.5 72 0.7

43 6.6 73 0.4

44 2.2 74 1.1

45 4.7 75 1.3

46 59 76 1 .5

47 1.0 77 2.0

48 4.2 78 3.7

49 0.6 79 4.2

50 0.2 80 32

5 ! 0.5 81 19 2 1.3 82 19

53 1.8 83 20

54 2.8 84 9.2 Beispie! Nr. ICso |nM| Beispiel Nr. iCso |nM|

85 31 115 0.2

86 7.7 116 0.3

87 14 117 0.3

88 18 118 0.4

89 11 119 0.4

90 58 120 0.5

91 22 121 0.5

92 57 122 0.6

93 83 123 0.6

94 90 124 2.9

95 27 125 9.5

96 30 126 1120

97 100 127 2.1

98 120 128 3.2

99 72 129 222

100 65 131 2.8

101 430 132 3.8

102 150 133 0.8

103 50 134 2.1

104 9.4 135 14

105 41 136 39

106 180 137 16

107 2.4 138 1.4

108 0.8 139 0.7

109 59 140 0.8

110 41 141 5.1

111 59 142 3.3

112 27 143 1.1

113 0.4 144 17

114 0.1 145 322 Beispie! Nr. ICso |nM | Beispiel Nr. iCso |nM |

146 404 176 45

147 121 177 5 1

148 42 178 33

149 0.7 179 1.8

150 23 180 1.0

151 96 181 0.7

1 52 8.2 182 0.3

153 0.7 183 2.9

154 37 184 0.8

155 23 185 27

156 0.7 186 4.8

157 14 187 16

158 8.7 188 1 .5

159 62 189 53

160 62 190 62

161 2.3 191 5.0

162 1.9 192 11

163 129 193 0.7

164 16 194 0.3

165 14 195 1.1

166 8.8 196 1.7

167 2.7 197 1.3

168 25 198 9.5

169 36 199 0.6

170 0.7 200 1.2

171 400 201 0.7

172 62 202 0.9

173 260 203 15

174 150 204 9.2

175 360 205 26 Beispie! Nr. ICso |nM | Beispiel Nr. iCso |nM |

206 12 236 692

207 81 237 1.0

208 77 238 0.9

209 22 239 2.6

210 3.0 240 0.5

211 1.5 241 0.8

212 2.6 242 1.8

213 0.6 243 16

214 0.6 244 18

215 7.9 245 160

216 4.6 246 240

217 1.8 247 123

218 3.9 248 2.2

219 7.2 249 0.9

220 3.5 250 4.1

221 1.3 251 76

222 6.5 252 113

223 0.1 253 240

224 0.3 254 15

225 0.3 255 38

226 0.5 256 0.8

227 6.4 257 2.8

228 5.3 258 9.9

229 0.5 259 624

230 0.4 260 13

231 0.1 261 360

232 0.3 262 160

233 0.2 263 180

234 0.3 264 0.4

235 20 265 12 Beispie! Nr. ICso |nM | Beispiel Nr. iCso |nM |

266 1.8 268 5.8

267 103

B-2a. Funktioneller ß-Arrestin-Rekrutierungstest mit humanem MCP- 1

Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR2 wurde in einem ß-Arrestin-Test bestimmt. Das PathHunter ß-Arrestin GPCR-Testsystem (DiscoveRx Corporation, Ltd.) ist ein zell- basiertes funktionelles Verfahren zur Detektion der Bindung von ß-Arrestin an einen aktivierten Rezeptor. Molekulare Grundlage ist eine ß-Galactosidase-Komplementation, die durch den enzy- matischen Umsatz eines chemilumineszenten Substrats gemessen wird. Als Testzelle diente eine mit murinem CCR2 transfizierte U20S-ß-Arrestin-Zelllinie (93-0543C3, DiscoveRx Corporation, Ltd.). Die Testsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid ( DM SO) mit einer Konzentration von 10 mM gelöst und für eine 10 Punkt-Dosis-Wirkungsanalyse in Schritten von 1 :3.16 seriell in DM SO verdünnt. Entsprechend der gewünschten Testkonzentrationen wurden die Substanzen in Tyrode mit 2 mM CaCl ₂ und 0.05% BSA vorverdünnt.

Die in ME M Hagle (supplementiert mit 10% PCS, 50 U/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin, 250 μ^ηιΐ Hygromycin und 500 μg/ml Geniticin) kultivierten Zellen wurden mit 2000 Zellen/ 25 μΐ in 384 well, μCLEAR/schwarz Grein er-Zellkulturplatten (#781092) ausgesät und 24 h bei 37°C inkubiert. Das Aussaatmedium bestand aus Opti-MEM (supplementiert mit 1 % FCS. 50 U/ ml Penicillin und 50 μg/ml Streptomycin). Die Zellen wurden mit 10 μΐ der in Puffer verdünnten Testsubstanzen für 10 min vorinkubiert, bevor 10 μΐ Agonistenlösung [humanes MCP- 1 (Pepro- Tech, #300-04) in Tyrode mit 0.05% BSA] hinzugefügt wurde. Das humane MCP- 1 wurde mit der dem ECio-Wert entsprechenden Konzentration eingesetzt, die in einem Vortest bestimmt wurde (üblicherweise ca. 3 nM). Nach 90 min Inkubation bei 37°C wurde die Lösung entfernt, und mit Hilfe des PathHunter-Detektionsreagenzes (93-001, DiscoveRx Corporation, Ltd.) wurde die Rekrutierung von ß-Arrestin an CCR2 nach Angaben des Herstellers detektiert. Die Messung der Lumineszenz erfolgte nach 60 min Inkubationszeit in einem proprietären Lumineszenz-Imaging- Messgerät. Die molare Konzentration der Testsubstanz, die eine 50%-Inhibition des MC - 1 - Effekts bewirkte (ICso- Wert), wurde mit Hilfe einer 4 -Parameter-Logi stik-Funktion (Hill-Funktion) ermittelt. In der folgenden Tabelle 2a sind für individuelle Ausführungsbeispiele die so ermittelten IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):

Tabelle 2 a

Beispiel Nr. IC50 |n.M | Beispiel Nr. ICso |nM |

1 1 10 26 190

2 88 27 480

3 31 28 1000

4 87 29 2600

5 13 30 530

6 150 31 1400

7 120 32 1 100

8 180 33 650

9 180 34 110

10 140 35 35

11 28 36 140

12 100 37 40

13 120 38 5.1

14 25 39 20

15 30 40 12

16 21 41 410

17 43 42 44

18 140 43 220

19 300 44 74

20 380 45 86

21 230 46 230

22 400 47 3.6

23 25 48 30000

24 8.2 49 2.5

25 790 50 4.7 Beispie! Nr. ICso |nM | Beispiel Nr. iCso |nM |

51 20 81 110

52 85 82 150

53 67 83 79

54 51 84 86

55 1 10 85 96

56 900 86 100

57 1300 87 54

58 1600 88 6100

59 12 89 370

60 180 90 620

61 220 91 270

62 140 92 220

63 100 93 370

64 6500 94 420

65 1.8 95 77

66 1 10 96 160

67 150 97 490

68 310 98 460

69 1 100 99 630

70 56 100 920

71 57 101 1 1000

72 19 102 260

73 12 103 370

74 2.9 104 160

75 29 105 380

76 26 106 1400

77 6.3 107 28

78 16 108 2.7

79 53 109 480

80 160 110 730 Beispie! Nr. ICso |nM | Beispiel Nr. ICso |nM |

1 11 360 178 535

1 12 380 243 300

1 13 8.3 244 1400

171 1000 245 1400

172 140 246 1400

173 980 260 120

174 1 100 261 630

175 1400 262 2500

176 460 263 680

177 1500

B-2b. Funktioneller ß-Arrestin-Rekrutierungstest mit murinem MC P- 1

Der Test wurde auf identische Weise wie oben unter B-2a beschrieben durchgeführt, wobei hier jedoch murines MCP- 1 (PeproTech, #250-10) als Agonist eingesetzt wurde. In der folgenden Tabelle 2b sind für individuelle Ausführungsbeispiele die so ermittelten IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):

Tabelle 2b

Beispiel Nr. ICso [nM l Beispiel Nr. ICso |n.M |

2 1040 23 1 35

3 205 24 54

4 380 35 160

5 50 37 122

7 435 38 8.9

11 194 39 50

14 260 40 44

1 5 144 42 812

16 307 44 222

17 191 45 553 Beispie! Nr. ICso |nM| Beispiel Nr. iCso |nM|

47 95 122 164

49 12 123 28

51 112 124 320

52 439 125 475

53 440 126 13900

54 458 127 372

59 106 128 360

65 4.8 129 2710

70 154 131 158

71 1080 132 259

73 37 133 21700

74 59 134 51

75 102 135 1570

76 111 136 1220

77 18 137 334

78 50 138 412

79 195 139 229

83 308 140 75

95 449 141 274

107 53 142 246

108 27 143 86

113 16 144 759

114 6.1 145 2810

115 7.6 146 3500

116 37 147 373

117 36 148 454

118 73 149 526

119 185 150 1340

120 44 151 3680

121 149 152 838 Beispie! Nr. ICso |nM | Beispiel Nr. iCso |nM |

153 87 191 693

154 1930 192 758

155 1080 193 79

1 56 244 194 59

157 1510 195 157

158 983 196 585

159 2470 197 83

160 1960 198 105

161 432 199 110

162 1070 200 359

163 7680 201 300

164 798 202 212

165 3370 203 423

166 277 204 282

167 153 205 2490

168 1210 206 1990

169 624 207 4490

170 84 208 9580

179 73 209 368

180 105 210 349

181 7.9 21 1 299

182 8.4 2 1 2 1700

183 145 213 49

184 221 214 8.5

185 405 21 5 1 150

186 513 216 1320

187 1600 217 874

188 828 218 584

189 1030 219 1040

190 21 10 220 775 Beispie! Nr. ICso |nM | Beispiel Nr. iCso |nM |

22 1 447 241 76

222 551 242 1 53

223 21 247 5530

224 47 248 1230

225 150 249 254

226 87 250 942

227 164 25 1 6760

228 227 252 6940

229 44 253 4230

230 44 254 613

231 249 255 1340

232 170 256 100

233 43 257 276

234 27 258 949

235 796 259 3530

236 720 264 53

237 80 265 257

238 39 266 196

239 89 267 679

240 107 268 484

B-3. Selektivitätstest gegenüber humanen CC-Rezeptoren

Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf humanen CC-Rezeptoren wurde in funktionellen Ca ²⁺ -Freisetzungstests mittels Ca ²⁺ -sensitiver Fluoreszenzfarbstoffe bestimmt. Als Testzel- len dienten mit dem jeweiligen Rezeptor transfizierte Chem-1 - oder Chem-5-Zelllinien (Chemi- SCREEN™ CCR Calcium-Optimized FLIPR Cell Lines, Merck Millipore; CCRi : HTS005C; CCR3 : HTS008C; CCR4: HTS009C; CCR5 Rhesusaffe: HTSOlOC; CCR6: HTSOl l C; CCR7: HTS012C; CCR8: HTS013C; CCR9: HTS036C; CCR10: HTS014C).

Der Substanztest wurde mit einem FLIPR tetra-Instrument (Molecular Devices) durchgeführt. Der jeweilige Agonist wurde mit einer dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration zugefügt. Die Ca ²⁺ -Freisetzung wurde über einen Zeitraum von 180 sec gemessen. B-4. Selektivitätstest gegenüber murinen CC-Rezeptoren

Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf murinen CC-Rezeptoren wurde im Pal h - Hunter ß-Arrestin GPCR-Testsystem (DiscoveRx Corporation, Ltd.) bestimmt. Als Testzellen dienten mit dem jeweiligen murinen Rezeptor transfizierte U20S- oder CHO- I -ji-Arrestin-Zell- linien (DiscoveRx Corporation, Ltd.; mCCRl : 93-0561C3; mCCR3: 93-0522C2; mCCR4: 93- 051 5C2; mCCR5 : 93-0470C2; mCCR6: 93-0694C2; mCCR7: 93-0528C2; mCCR8: 93-0556C2; mCCR9: 93-0734C2).

Der Substanztest wurde mit einem EnVision-Mikroplattenreader (Perkin Elmer) durchgeführt, mit dem die chemilumineszente Umsetzung des ß-Galactosidase-Substrats detektiert wird. Der jewei- lige Agonist wurde mit einer dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration zugefügt.

B-5. Aktivitätstest auf CCR2 (Ratte) und CCR5 (Ratte)

Die antagonistische Wirkung von Testsubstanzen auf CCR2 (Ratte) und CCR5 (Ratte) wurde in funktionellen Ca ²⁺ -Freisetzungstests mittels des Ca ²⁺ -sensitiven Photoproteins Aequorin bestimmt [Vakili et al, J. Immunol. 167, 3406 (2001); Fichna et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 317, 1 150 (2006); Silvano et al, Mol. Pharmacol. 78, 925 (2010)]. Als Testzellen dienten mit dem jeweiligen Rezeptor und Aequorin transfizierte CHO-Kl -Zelllinien (Euroscreen SA; rCCR2: FAST-0616A; rCCR5: FAST-0617A).

Die lumineszente Detektion der Ca ²⁺ -Freisetzung wurde mittels eines Functional Drug Screening System 6000 ( FDSS 6000)-Luminometer (Hamamatsu) durchgeführt. Der jeweilige Agonist wurde mit einer dem ECso-Wert entsprechenden Konzentration zugefügt.

B-6. THP-l-Migrationsassav

Die Migration von TU - l -Zel len wird mittels eines CytoSelect 96-well Cell Migration Assays (5 μιη Membranporen), Fluormetric (BioCat GmbH) oder einem vergleichbaren Assay analysiert und der Effekt von Testsubstanzen auf das Migrationsverhalten untersucht. Alternativ werden Makrophagen aus Vollblut (von Hund, Schwein oder Mensch) isoliert und zur Durchführung eines

Migrationsassays verwendet.

B-7. I U P- 1 -Genexpressionsassay

I U P- 1 -Zellen werden mit 9-cis-Retinolsäure für 7-24 h inkubiert, um eine Differenzierung der Zellen zu initiieren. Während der Inkubation wird dem Medium Testsubstanz hinzugefügt und an- schließend RNA isoliert (TRIzol®, Invitrogen). Nach Aufarbeitung der RNA und reverser Tran- skription ( Im Prüm -HTM Reverse Transcription System, Promega A3800) erfolgt eine Genexpres- sionsanalyse auf MCP- 1 mittels TaqMan.

B-8. Humaner Vollblut- Assay (PBMC-Assay) / MCP- 1 -induzierte Genexpression

Die Blutentnahme erfolgt in Heparin-Monovetten (Sarstedt), anschließend wird das Blut gesammelt und je 2.5 ml in die Vertiefungen einer 12-well-Platte pipettiert. Pro Vertiefung werden 2.5 μΐ Lösungsmittel bzw. Testsubstanz-Lösung hinzupipettiert, ca. 5 min auf einem Plattenschüttler durchmischt und anschließend für 20 min bei 37°C im Brutschrank inkubiert. Danach erfolgt die Zugabe von MCP- 1 (100 ng/ml), ca. 4 min Durchmischung auf einem Plattenschüttler und anschließend Inkubation für 4 h bei 37°C im Brutschrank. Dann wird das Blut in PAXgene ^® Blood RNA-tubes (PreAnalytix) überführt, und nach Aufarbeitung der RNA sowie reverser Transkription (ImProm-IITM Reverse Transcription System, Promega A3800) wird eine Genexpressionsanalyse mittels TaqMan durchgeführt.

B-9. Akuter Myokardinfarkt (aMI) bei der Ratte

Männliche Wistar-Ratten (280-300 g; Harlan Nederland) werden mit 160 mg/kg Ketamin, 8 mg/kg Xylazin narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent; 0.4-0.5 Liter/ min, 60 x/min) angeschlossen und mit 60% Druckluft / 40% O2 beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel können gegebenenfalls 0.03 mg/kg s.c. Temgesic ^® gegeben werden. Der Operationsbereich wird desinfiziert (z.B. mit Cutasept ^® ), der Brustkorb des Tieres zwischen der 3. und 4. Rippe geöffnet und mittels Rippen- spreitzer fixiert. Das Herz des Tieres wird unter dem Herzohr freipräpariert und ca. 2 mm unterhalb des Herzohrendes mit einem 5-0 Prolene-Faden unterstochen. Beide Enden des Fadens werden durch einen PE50-Stempel geschoben und die Faden enden um einen Nadelhalter aufgewickelt. Durch die dabei entstehende Spannung wird die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) abgeklemmt. Eine Bulldog-Klemme wird auf den PE50-Stempel gesetzt und damit die LAD okklu- diert (Okklusionszeit 30 Minuten). Nach dieser Zeit wird die Bulldog-Klemme wieder gelöst und der PE50-Stempel entfernt; der Faden verbleibt. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten sowie die Oberhaut mit coated Vicryl L 5-0 (V990H) zugenäht. Anschließend wird zur Aufhebung der Narkose Antisedan ^® i.m. injiziert.

Nach 1 -4 Tagen Behandlung mit der Testsubstanz werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Iso- fluran/Druckluft/02), und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) wird über die A. carotis nach Messung des systemischen Blutdrucks in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer end-diastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) mit Hilfe des Powerlab-Systems (AD Instruments) und der LabChart-Software erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz -Plasmaspiegel und Plasma-B iomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Die Bestimmung der "area at risk" (nicht-perfundierter Bereich) sowie der Infarktgröße erfolgt mittels Perfusion mit Evans Blue (0.2%) und anschließender TTC -Färbung. B-10. Chronischer Myokardinfarkt (cMI) bei der Ratte

Männliche Wistar-Ratten (280-300 g; Harlan Nederland) werden mit 5% Isofluran im Narkosekäfig narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent; 0.4-0.5 Liter/min, 60 x/min) angeschlossen und mit 5% Enfluran/Druckluft/C beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel kann gegebenenfalls 0.03 mg/kg s.c. Temgesic ^® gegeben werden. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklusionsfaden (Prolene Ethicon 5-0, EH 7401 H ) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Der Thorax wird wieder geschlossen und die Muskelschichten sowie die Oberhaut mit coated Vicryl L 5-0 (V990H) zugenäht. Die OP-Naht wird mit Sprühpflaster benetzt (z.B. Nebacetin ^® N-Sprühverband, Wirkstoff Neo- mycinsulfat) und anschließend die Narkose beendet. Alternativ kann der Okklusionsfaden zunächst um die LAD gelegt werden, ohne diese zu verschließen. Nach Schließen des Thorax und einer Abheilungsphase (bis 1 Woche später) erfolgt dann die LAD-Okklusion durch Zuziehen des nach außen gelegten Okklusionsfadens. Die Tiere werden mittels Troponin-Bestimmung randomisiert und in einzelne Behandlungsgruppen sowie eine Kontrollgruppe ohne Substanzbehandlung aufgeteilt. Als weitere Kontrolle wird eine "sham" -Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD-Okklusion durchgeführt wurde, mitgeführt. Die Behandlung mit der Testsubstanz erfolgt über 8 Wochen mittels Schlundsonde oder durch Zusatz der Testsubstanz im Futter oder Trinkwasser. Nach 8 Wochen Behandlung werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isofluran/Druckluft/Oi), und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) wird über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer end-diastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (tau) mit Hilfe des Powerlab-Systems (AD Instruments) und der LabChart-Software erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz -Plasmaspiegel und Plasma-Biomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Herz (Herzkammern, linker Ventrikel plus Septum, rechter Ventrikel), Leber, Lunge und Niere werden entnommen und gewogen. B-i l . Akuter Lungenschaden (ALI) bei der Ratte

Männliche Sprague Dawley-Ratten (200-250 g; Charles River) werden mit 5% Isofluran im Narkosekäfig narkotisiert. Im Toleranzstadium werden die Tiere mit Hilfe eines Führungsdrahts mit einer Braunüle (16G) intubiert und die Noxe (3 mg kg LPS in 100 μΐ physiologischer Kochsalz-Lösung) über den Tubus appliziert. Kontrolltiere erhalten 100 μΐ Kochsalz-Lösung. 24 Stunden nach Applikation der Noxe erfolgt die Lavage der Lunge. Vor der Lavage werden die Tiere erneut gewogen, um den Lungenindex (Lungengewicht/Körpergewicht) zu bestimmen. Für die Lavage werden die Tiere mit Isofluran narkotisiert. Die Trachea wird präpariert und eine Braunüle (16G) wird eingebunden. Über die Braunüle wird die Lunge mit 1.5 ml physiologischer Kochsalz-Lösung dreimal gespült. Die Lavage wird auf Eis aufbewahrt, je Tier vereinigt und am CellDyn 3700 zur Bestimmung der Entzündungszellen (weiße Blutzellen, Neutrophile, Monozyten) vermessen.

B-12. Akuter Lungenschaden (ALI) bei der Maus

Männliche Mäuse (Balb/cAnN, ca. 20 g; Charles River) werden mit Druckluft/Sauersto ff/5% Isofluran narkotisiert. Mit einer Pipette werden 100 μΐ einer Lösung der zu applizierenden Noxe (3 mg/kg LPS oder 10 ng LPS/MCP-1 ; siehe Maus et ah, Am. J. Resp. Grit. Care Med. 2001, 164 (3), 406-41 1) tief ins Maul über dem Kehlkopf gegeben. Das Tier atmet die Flüssigkeit vollständig ein. 24 bis 48 Stunden nach Applikation der Noxe erfolgt die Lungen-Lavage. Dazu werden die Mäuse erneut, wie oben beschrieben, narkotisiert. Der Brustkorb wird eröffnet und die Trachea freipräpariert. I n die Trachea wird eine Verweilkanüle eingeführt (20G) und mit einem Faden fixiert. Über die Kanüle werden 0.5 ml physiologische Kochsalz-Lösung in die Lunge gegeben. Damit wird die Lunge dreimal durchspült. Die so gewonnene Lavage wird in ein Gefäß überführt. Auf diese Weise wird die Lunge mit insgesamt 1 .5 ml Kochsalz-Lösung gespült. Die Lavage wird auf Eis aufbewahrt, und die Entzündungszellen (weiße Blutzellen, Neutrophile und Monozyten) werden am CellDyn 3700 quantifiziert. B-13. Analyse von db/db-Mäusen

Leptin-Rezeptor-defiziente db/db -Mäuse (Jackson Laboratory) dienen als murines Modell eines Typ 2-Diabetes. Diese Tiere weisen einerseits kontraktile Defekte des Herzens, andererseits auch eine Nierenfunktionsstörung auf [Belke et ah, in: Animal Models in Diabetes Research, Methods in Molecular Biology, Vol. 933 (2012); Sayyed et ah, Kidney Int. 201 1, 80, 68-78; Li et ah, Acta Pharmacol. Sin. 2010, 31, 560-569]. Männliche db/db-Mäuse mit oder ohne unilaterale Nephrektomie werden mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf Herz- und Nierenfunktion untersucht. B-14. Analyse im Nierenischämie-Reperfusionsmodell (Maus und Ratte)

Experimentelle Daten belegen eine Reduktion des Reperfusionsschadens nach renaler Ischämie/ Reperfusion bei CCR2 -knock out-Tieren [Furuichi et al, J. Am. Soc. Nephro!. 2003, 14, 2503- 2515]. Mäuse oder Ratten werden in diesem Modell mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf die Nierenfunktion untersucht.

B-15. Analyse im UUO-Modell (Maus und Ratte)

Experimentelle Daten belegen eine verminderte Fibrose im Modell der unilateralen Ureterobstruk- tion (UUO) bei CCR2-knock out-Tieren [Kitagawa et al, Am. J. Pathol. 2004, 165 (1), 237-246]. Mäuse oder Ratten werden in diesem Modell mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf die Nierenfunktion untersucht.

B-16. Streptozotocin-induzierter Diabetes (Maus und Ratte)

Experimentelle Daten belegen eine verminderte Nierenschädigung im Modell des Streptozotocin (STZ)-induzierten Typ 1 -Diabetes bei CCR2 -knock out-Tieren bzw. bei mit einem CCR2 -Antagonisten behandelten Tieren [Awad et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2011, 301 (6), F1358- F1366; Novikova et al, J. Diabetes Res. 2013, online, Article-ID 965832; WO 2012/041817-A1, Seite 87-88]. Mäuse oder Ratten werden in diesem Modell mit Testsubstanzen behandelt und der Effekt auf die Nierenfunktion untersucht.

B-17. Alport-Maus-Modell

Die Wirkung von Testsubstanzen kann auch im Alport-Maus-Modell der Nierenschädigung gezeigt werden [Clauss et al, J. Pathol. 2009, 218 (1), 40-47].

B-18. MCP- 1 -induzierte Monozyten-Rekrutierung in der Ratte

Männliche Sprague Dawley-Ratten (200-250 g; Charles River) werden mit 5% Isofluran im Narkosekäfig narkotisiert. Im Toleranzstadium wird MCP-1 (10 n in 200 μΐ NaCl-Lösung) über die Schwanzvene appliziert und damit die Rekrutierung von Monozyten aus dem Knochenmark indu- ziert. 60 Minuten nach Gabe von MCP-1 werden die Ratten erneut narkotisiert, schmerzfrei abgetötet und das Blutbild (Neutrophile, Monozyten) bestimmt (Advia 2120i, Siemens). Der Effekt von Testsubstanzen auf den MCP- 1 -induzierten Anstieg der im Blut gemessenen Monozyten wird untersucht. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:

■ableite: Zusammensetzung:

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magne siumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.

Oral applizierbare Suspension:

Zusammensetzung:

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel ^® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral annlizierbare Lösung:

Zusammensetzung:

500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.V.- Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Inj ektionsbehältnisse abgefüllt.