六氢并环戊二烯衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用

本申请要求于 2012年 06月 25 日提交中 国专利局、 申请号为 201210207680.5、 发明名称为 "六氢并环戊二烯衍生物、 其制备方法及其在医 药上的应用" 的中国专利申请的优先权， 以及要求于 2013年 04月 03日提交中 国专利局、 申请号为 201310116954.4、 发明名称为 "六氢并环戊二烯衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用" 的中国专利申请的优先权， 其全部内容通 过引用结合在本申请中。

技术领域 本发明涉及一种六氢并环戊二烯衍生物、 其制备方法及含有该衍生物的 药物组合物以及作为治疗剂， 特别是作为二肽基肽酶 -IV ( DPP-IV )抑制剂的 用途。 背景技术

糖尿病是由多种致病因素引起的血糖升高的疾 病过程。 通常来说有两种 类型的糖尿病： I型糖尿病和 II型糖尿病。 I型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿 病 （IDDM), 主要特点是自身免疫过程损伤胰腺 β细胞。 II型糖尿病又称非胰 岛素依赖型糖尿病 （NIDDM) , 其更为常见， 是长期的、 渐进的代谢性疾病， 特点是高血糖、 高血脂和胰岛素抵抗， 典型症状为多尿、 多饮和多食。

肠促胰素在正常和病理状态下的血糖平衡调节 中发挥重要的作用。 肠促 胰素中的胰高血糖素肽（GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽在食物摄入后 从肠道释放并且对胰岛素的分泌有影响。 GLP-1 以葡萄糖依赖的方式通过同 时促进胰岛素的分泌和减少胰高血糖素的分泌 而降低高血糖。 同时， GLP-1 可以减慢胃排空和作为增饱药物抑制食欲和降 低体重。 在动物实验中， GLP-1 对 β细胞有营养的作用， 因此增加了有潜力通过增加 β细胞的密度和功能来 改善疾病过程的可能性。 最近研究表明， GLP-1 对心血管系统有益处， 这一 点很重要因为心血管并发症在糖尿病患者人群 中是主要的死亡原因之一。 总 而言之， GLP-1 有许多益处， 这使它与现有的治疗方法相比有艮多不同。 然 而， GLP-1 并没有应用于临床是因为它可以很快的被体内 广泛分布的丝氨酸 蛋白酶二肽基肽酶 -IV (DPP-IV) 降解和失活。 因此现在更多的兴趣正集中于 对于开发长效的耐肽酶降解的 GLP-1的类似物和二肽基肽酶 -IV抑制剂。

二肽基肽酶 -IV是细胞膜内的糖蛋白和丝氨酸外肽酶，可以 从多肽的 N端 将 X-脯氨酸二肽切除掉。 DPP-IV广泛分布在人的各个组织中， 包括肠道和肠 粘膜血管的内皮细胞中。 DPP-IV也表达循环系统中的 T-淋巴细胞， 等同于 T 细胞激活标志物 CD26, 从系统模型中得到的数据也表示 DPP-IV酶在 T-细胞 活化过程中具有潜在的共激活的作用。 此外， DPP-IV也表现出对于很多免疫 调剂的、 内分泌的和神经的多肽的降解作用。

DPP-IV抑制剂可以引起未降解的具有生物活性的 GLP-1水平的增高，可 以为 II型糖尿病提供另一种候选的治疗方法。 此外， 与肠促胰素类似物相比， DPP-IV抑制剂口 良有效。抑制 DPP-IV的活性可以改善对血糖的控制。 DPP-IV 抑制剂的优点是可以增加胰岛素的释放同时并 没有增加低血糖的风险。 然而， 作为外肽酶家族中的一员， DPP-IV抑制剂需要高选择性的仅抑制 DPP-IV的 活性而对其他 DPPs.无影响。 发明内容

有鉴于此， 本发明所要解决的技术问题在于提供一种新的 六氢并环戊二 烯衍生物， 其可以作为 DPP-IV抑制剂。

本发明提供了一种如通式 (I)所示的化合物或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物或药学上可 接受的盐或前药：

其中：

R ¹ 和 R ^LA 各自独立为 H、 F、 CI或 CM烷基， R ² 和 R ^2A 各自独立为 H或 C _M 烷基； 当 R ² 和 R ^2a 为 H时， R ¹ 和 R ^la 各自独立为 H或 F; 或者，

R ² 、 R ^la 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， R ¹ 和 R ^2a 各自独 立为 H; 其中所述的 3至 6元环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0或 S 的杂原子， 且所述的 3至 6元环任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 芳 基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 F、 Cl、 Br或 I的取代基所取代； 或者，

R ¹ , R ^la 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环且 R ² 、 R ^2a 和与之 相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所述的 3至 6元环内任选地含 有一个或多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 所述的 3至 6元环上任选地被一 个或多个独立为 C _M 烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨 烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 F、 Cl、 Br或 I的取代基 所取代；

R ³ 为 CM烷基， R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁶ 和 R ⁷ 各自独立为 H、 羟基、 C _M 烷基、 环烷 基或杂环基， 其中所述的 CM烷基、 环烷基和杂环基任选地被一个或多个独 立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 芳基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 C _1-3 烷 氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 烷氧基、 芳氧基、 杂环基、 羧基或 -C(=0)0-C _M 烷基的 取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成 3至 8元环， R ⁶ 与 R ⁷ 和与 之相连的碳原子一起形成 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内任选地含有 一个或多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 且所述的 3至 8元环上任选地被一 个或多个独立为11、 CM烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨 烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _1-4 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内任选地含有一个或多个独立为N、 0或 S的杂原子， 且所述的 3 至 8元环上任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷 基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰 基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； R ⁶ 和 R ⁷ 各自独立为 H、 羟基、 C _M 烷基、 环烷基或杂环基， 其中所述的 C _M 烷基、 环烷基和杂环基任选地被一 个或多个独立为11、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 芳基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨 基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或 -C(=0)0-C _M 烷基的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁶ 与 R ⁷ 和与之相连的碳原子一起形成 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 且所述的 3 至 8元环上任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 芳基、 杂芳基、 卤代烷 基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰 基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基、 C _M 烷基、 环烷基或杂环基， 其中所述的 C _M 烷基、 环烷基和杂环基任选地被一 个或多个独立为11、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 芳基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨 基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或 -C(=0)0-C _M 烷基的取代基所取代；

R ⁸ 和 R ⁹ 各自独立为 H或曱基；

R ^1G 和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 d_ ₆ 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳 基、 -(CH ₂ ) _r -芳基、 -(CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r -杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-杂芳基、 婦基、 炔 基 、 氰 基 、 -OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 、 -OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 C _1-6 烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -芳基、 -(CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r - 杂芳基、 -(CH ₂ 0-杂芳基、 烯基和炔基任选地被一个或多个独立为 H、 d_ ₆ 烷 基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、 羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 卤素或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内任选地含有一个或多个独立为N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元环任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷 氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、 羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基� �三氟曱基、 ½、 -C(=0)0-C _1-4 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _1-6 烷基、 -(CH ₂ ) _p -C _3-6 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 其中所述的 d_ ₆ 烷基、 -(CH ₂ ) _p -C ₃ _ ₆ 环烷基、 芳基、 杂芳基 和杂环基任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 杂环烷氧基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基 或 -NR ¹² 'R ¹³ '的取代基所取代； 或者，

R ¹² 和 R ¹³ 、R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立地和与之相连的氮原子一起形成 一个 3至 8 元的杂环， 其中所述的 3至 8元杂环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0 或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元杂环任选地被一个或多个独立为 H、 C _1-4 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤 素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 三氟曱基、 羧 基或 -C(=0)0-C _M 烷基的取代基所取代；

R ¹² '和 R ¹³ '各自独立为 H, C _M 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； r为 1 , 2, 3或 4;

p为 0, 1 , 2, 3或 4。

在某些实施例中， 本发明包括通式 (IA)所示的化合物或其立体异构体、 几 何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物 或药学上可接受的盐

R ¹ 和 R ^la 各自独立为 H、 F、 01或（^ ₄ 烷基， R ² 和 R ^2a 各自独立为 11或（^4 烷基， 当 R ² 和 R ^2a 为 H时， R ¹ 和 R ^la 各自独立为 H或 F; 或者，

R ² 、 R ^la 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， R ¹ 和 R ^2a 各自独 立为 H, 其中所述的 3至 6元环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0或 S 的杂原子，且所述的 3至 6元环任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C ₆ _ ₁₍₎ 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、氨基、 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)丽-、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 0 _6-10 芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 F、 Cl、 Br或 I的取代基 所取代； 或者，

R ¹ , R ^la 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环且 R ² 、 R ^2a 和与之 相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所述的 3至 6元环内任选地含 有一个或多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 且所述的 3至 6元环任选地被一 个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C _6-10 芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 卤代烷基、 C _1-3 卤代烷氧基、 羟基、氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 C _M 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 F、 Cl、 Br或 I的取代基所取代；

R ³ 为 CM烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基、 C _M 烷基、 C^ ₆ 环烷基或 C ₂ 杂环基， 其中所述的（^ ₄ 烷基、 环烷基和 C _M 杂环基任选地被一个或 多个独立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 C _6-1 。芳基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨 基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _2-5 杂环基、 ¾ 或 -C(=0)0-C _M 烷基的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所 述的 3至 6元环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 且所 述的 3至 6元环任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C _w 。芳基、 杂 芳基、 C _1-3 卤代烷基、 C _1-3 卤代烷氧基、羟基、氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所 取代；

R ¹⁰ 和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 C _1-6 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _2-5 杂环基、 C _6-10 芳基、 C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _w 。芳基、 -(CH ₂ ) _r O- ₁₍₎ 芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _1-9 杂芳基、 C _2-4 烯基、 C _2-4 炔基、 氰基、 -OR ¹⁴ , -(CH ₂ ) _p C(=0)OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 、 -OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 C _1-6 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _2-5 杂环基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _w 。 芳基、 -(CH ₂ ) _r O-Cw。 芳基、 -(C¾) _r -Cw 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C^ ₉ 杂芳基、 C _M 婦基和 C _M 炔基任选地被一个或多个独立为 H、 C _1-6 烷基、 C _6-10 芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 卤代烷基、 C _1-3 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 Jtt、 -C(=0)0-C _1-4 烷基、卤素或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ^{1 1} 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所述的 3至 6元环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3至 6元环任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 烷氧基、 C _3-6 环烷氧基、 C _6-10 芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟 基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取 代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _1-6 烷基、 -(CH ₂ ) _P -C _3-6 环烷基、 C _6-10 芳基、 杂芳基或 C _M 杂环基， 其中所述的 烷基、 -(CH ₂ )p-C^ ₆ 环烷基、 Cw。芳基、 d_ ₉ 杂芳基和 C ₂ _ ₅ 杂环基任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 。芳基、 C^ ₉ 杂芳基、 C _w 烷氧基、 C ₆ 环烷氧基、 Cw。芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷 基、 C _M 杂环基、 杂环烷氧基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基或 -NR ¹² 'R ¹³ '的取代基所取代； 或者，

R ¹² 和 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立和与之相连的氮原子一起形成一 个 3至 6 元的杂环， 其中所述的 3至 6元杂环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0 或 S的杂原子，并且所述的 3至 6元杂环任选地被一个或多个为 H、 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 。芳基、 C^ ₉ 杂芳基、 C _w 烷氧基、 C ₆ 环烷氧基、 Cw。芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷 基、 C _2-5 杂环基、 三氟曱基、 羧基或 -C(=0)OC _M 基的取代基所取代；

R ¹² '和 R ¹³ 各自独立为 H, C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _M 杂环基、 C _6-1 。芳基 或 杂芳基；

r为 1 , 2, 3或 4;

p为 0, 1 , 2, 3或 4。

在一些实施例中， 通式 (IA)所示的化合物中：

R ¹ 和 R ^LA 各自独立为 H、 F、 CI或 CM烷基， R ² 和 R ^2A 各自独立为 H或 C _M 烷基， 当 R ² 和 R ^2A 为 H时， R ¹ 和 R ^LA 各自独立为 H或 F; 或者， R ² 、 R ^la 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 5元碳环， R ¹ 和 R ^2a 为 H, 其中所述的 3至 5元碳环任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 卤代 烷基、 羟基、 氨基、 F、 Cl、 Br或 I的取代基所取代；

R ³ 为 C _M 烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基、 CM烷基， 其中所述的 C _M 烷基任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 C _6-1 。芳基、 羟 基、 硝基、 氰基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧 基、 C _M 杂环基、 羧基或 -0；=0)0(^4烷基的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 5元环， 其中所 述的 3至 5元环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 且所 述的 3至 5元环上任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 Cw。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 卤代烷基、 C _1-3 卤代烷氧基、羟基、氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _1-4 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所 取代；

R ¹ 。和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 C^ ₆ 烷基、 C ₆ 环烷基、 C _M 杂环基、 -(CH ₂ ) _r -C _6-10 芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _6-10 芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _1-9 杂芳 基、 C _2-4 炔基、 氰基、 -OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 C _1-6 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _2-5 杂环基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _6-1 。芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _6-1 。芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _1-9 杂芳基、 -(CHAO-C^杂芳基和 C ₂ _ ₄ 炔基任选地被一个或多个独立为 H、 C _1-6 烷基、 C _6-10 芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 卤代烷基、 C _1-3 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、卤素或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 5元环， 其中所述的 3至 5元环内任选地含有一个或多个独立为N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3至 5元环任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 烷氧基、 C _3-6 环烷氧基、 C _6-10 芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟 基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 羟烷基、 c _M 杂环基、 三氟曱基、 羧基或 -c(=o)o-c _M 烷基的取代基所取 代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _1-6 烷基、 -(CH ₂ ) _p -C _3-6 环烷基、 C _6-10 芳基、 杂芳基或 C _M 杂环基， 其中所述的 烷基、 -(CH ₂ )p-C^ ₆ 环烷基、 Cw。芳基、 d_ ₉ 杂芳基和 C ₂ _ ₅ 杂环基任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _w 烷氧基、 C ₆ 环烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷 基、 C _2-5 杂环基、 C _2-5 杂环烷氧基、三氟曱基、 ½、-C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² 'R ¹³ ' 的取代基所取代； 或者，

R ¹² 和 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立和与之相连的氮原子一起形成一 个 3至 6 元的杂环， 其中所述的 3至 6元杂环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0 或 S的杂原子， 并且所述的 3至 6元杂环任选地被一个或多个独立为 H、 C _1-4 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 烷氧基、 C _3-6 环烷氧基、 C _6-10 芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _M 杂环基、三氟曱基、羧基或 -C(=0)OC _M 基的取代基所取代；

R ¹² '和 R ¹³ '各自独立为 H, C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _M 杂环基、 C _w 。芳基 或 杂芳基；

r为 1 , 2, 3或 4;

p为 0, 1 , 2, 3或 4。

在一些实施例中， 通式 (IA)所示的化合物中：

R ¹ 和 R ^la 各自独立为 H、 ？或（^^烷基， R ² 和 R ^2a 各自独立为 11或 C _M 烷 基， 当 R ² 和 1^为11时， R ¹ 和 R ^la 各自独立为 H或 F; 或者，

R ² 、 R ^la 和与之相连的碳原子一起形成一个非取代 的 3元碳环， R ¹ 和 R ^2a 为 H;

R ³ 为 C _M 烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基、 CM烷基， 其中所述的 C _M 烷基任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br或 I的取代基所取 代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3元碳环， 其中所述 的 3元碳环任选地被一个或多个为 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br或 I的取代基所取代； R ¹⁽⁾ 和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 C _1-6 烷基、 C _2-4 炔基、 氰基、 -OR ¹⁴ , -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 或 -C(=0)R ¹⁴ , 其中所述的 d_ ₆ 烷基和 C _M 炔基任选地被一个或多个独立为 H、d_ ₆ 烷基、 C _wo

\ 。

芳基、 C _1-3 代烷基、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _1-3 氨烷 基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的 /工 z碳原子一起形成一个 3至 4元环， 其中所述的 3至 4元环内任选地含有一个 N、 0或 S原子， 并且所述的 3至 4元环上任选地被 一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _M 烷基或 -(CH ₂ ) _p -C _3-6 环烷基， 其中 所述的 C _M 烷基和 -(CH ₂ ) _P -C ₃ _ ₆ 环烷基任选地被一个或多个独立为 H、C _M 烷基、 C ₆ 环烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 d. ₃ 烷氨基、 氰基、 d. ₃ 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 三氟曱基、 J½或 -0；=0)0(^ ₄ 烷基的取代基所取代；

r为 1 , 2, 3或 4;

p为 0, 1 , 2, 3或 4。

在一些实施例中， 所述的药学上可接受的盐是盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 偏磷酸盐、 曱磺酸盐、 乙磺酸盐、 柠檬酸盐、 苯 酸盐、 对曱苯 酸盐、 苹果酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 富马酸盐、 乙酸盐、 羟基乙酸盐、 羟乙基礒酸盐、 马来酸盐、 乳酸盐、 乳糖酸盐、 三氟乙酸盐或其组合。

在某些实施例中， 本发明涉及到以下其中之一的结构， 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产 物或药学上可接受的盐或前药， 但并不限于这些化合物：

实施例编

结构 命名

号

(5 1-[2-[[5-曱氧基 -2-曱基 -六氢 实施例 1 并环戊二烯― ² —基]氨基]乙酰 基] -2-腈基吡咯烷 (5 1-[2-[5-曱氧基 -2-曱基 -六氢 买施例 2 并环戊二烯—2-基]氨基]乙酰

基] -4-氟 -2-氰基吡咯烷

(5 1-[2-[[5-羟基 -2-曱基-六氢并 实施例 环戊二烯 - ² -基]氨基]乙酰基 ]- ⁴ - 氟 -2-腈基吡咯烷

(5 1-[2-[[5-曱氧基 -2-曱基 -六氢 实施例 4 并环戊二烯—2-基]氨基]乙酰

基] -4-氟 -2-氰基吡咯烷

(5)-1-[2-[[5- 羟 基 -2- 曱 基 -3,3β,4,5,6,6β-六氢并环戊二烯 实施例

-2-基]氨基]乙酰基 ]-2-腈基吡咯

(5)-1-[2-[[5- 乙 氧基 -2- 曱 基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二 实施例 6

烯 - ² -基]氨基]乙酰基 ]- ² -氰基-吡 咯烷

(5)-1-[2-[[5- 乙 氧基 -2- 曱 基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二 实施例 7

烯 - ² -基]氨基]乙酰基 ]- ⁴ -氟 - ² -氰 基-吡咯烷

(5)-1-[2-[[5- (环丙曱氧基) -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二 实施例 8

烯 - ² -基]氨基]乙酰基 ]- ⁴ -氟 - ² -氰 基-吡咯烷

(5 l-[2-[[(3aR,6a5 5-羟基 -2-曱

Η0 基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环、戊 实施例 9

二烯 - ² -基]氨基]乙酰基 ]- ⁴ -氟 - ² -

氰基-吡咯烷 (S)-l-[2-[[5- 曱 氧基 -2- 曱 基

-3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二 实施例 10

烯 - ² -基]氨基]乙酰基] - ² -氰基吡 。

V 咯烷

(5 1-[2-[[5- 曱 氧 基 螺 环 ) (工工叫 ¹ "——

[2,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二 实施例 11

工 Ζ 烯 - ³ , Γ-环丙烷 ]- ² -基]氨基]乙酰 工 Z

基] 4-氟 -2-氰基-吡咯烷

(5 2-[2-[[(3aR,6a5 5-羟基 -2-曱

Η

基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊 实施例 12

二烯 -2 基]氨基]乙酰基 ]-4-氮杂 双环 [3.1.0]己烷 -3-曱腈

(S)-l-[2-[[(3aS,6aR)-H环 丙 氧 基） -2-曱基 -3,3α,4, 5,6,6α-六氢 实施例 13

并环戊二烯 - ² -基]氨基]乙酰

基] -4-氟 -2-氰基-吡咯烷

(S)-l-[2-[[(3aS,6aR)-H环 丙 氧 基） -2-曱基 -3,3α,4, 5,6,6α-六氢 实施例 14

并环戊二烯 - ² -基]氨基]乙酰 基] -2-氰基-吡咯烷

(5 l-[2-[[(3a&6aR)-5-氰基 -2-曱 基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊 实施例 15

二烯 -2-基]氨基]乙酰基 ]-2-氰基

-吡咯烷

(5 l-[2-[[(3a&6aR)-5-氰基 -2-曱 y H

基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊 实施例 16

二烯 -2-基] 氨基]乙酰基 ]-4-氟 -2-氰基-吡咯烷 [5-[[2-[(2 2-氰基吡咯烷 -1- 基] -2-酮-乙基]氨基] -5-曱基 实施例 17

-2,3,3 ,4,6,6 -六氩 并环成二

烯 -2-基] 醋酸酯

[5-[[2-[(2S)-2-氰基 -4-氟-吡咯烷 -1-基] -2-酮-乙基]氨基] -5-甲基 实施例 18

-2,3,3α,4,6,6 -六氢 并环戊二 烯 - ² -基] 醋酸酯

(5 l-[2-[[(3aR,6a5 2-曱基螺环 [1 ,3,3ί7，4,6,6 -六氩并环成二婦 实施例 19

-5,2'-氧杂环丁烷] -2-基]氨基]乙 酰基] -4-氟 -2-氰基-吡咯烷

(S)-l-[2-[[(3aS,6aR)-5-乙炔基 -2- 曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环 实施例 20

戊二烯 - ² -基]氨基]乙酰基 ]-4-氟

N

-2-氰基-吡咯烷

另一方面， 本发明涉及通式 (ΙΑ)所示化合物的制备方法， 其方法为： 将通式 (1-ld)的化合物或其立体异构体在极性溶剂中， 并在碱性条件下与 式 (Π)的 N-卤代乙酰基 -2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式 (IA)的化合物：

IA ；

其中， R ¹ 和 R ^la 各自独立为 H、 F、 CI或 C _M 烷基， R ² 和 R ^2a 各自独立为 H或 C _M 烷基， 当 R ² 和 R ^2a 为 H时， R ¹ 和 R ^la 各自独立为 H或 F; 或者，

R ² 、 R ^la 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， R ¹ 和 R ^2a 各自独 立为 H, 其中所述的 3至 6元环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0或 S 的杂原子，且所述的 3至 6元环任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C ₆ _ ₁₍₎ 芳基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、氨基、 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)丽-、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 0 _6-10 芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 F、 Cl、 Br或 I的取代基 所取代； 或者，

R ¹ , R ^la 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环且 R ² 、 R ^2a 和与之 相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所述的 3至 6元环内任选地含 有一个或多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 且所述的 3至 6元环任选地被一 个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C _w 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 卤代烷基、 C _1-3 卤代烷氧基、 羟基、氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 Cw。芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 C _M 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 F、 Cl、 Br或 I的取代基所取代；

X为卤素；

R ³ 为 C _M 烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基、 C _M 烷基、 环烷基或 C ₂ 杂环基， 其中所述的（^ ₄ 烷基、 环烷基和 C _M 杂环基任选地被一个或 多个独立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 C _6-1 。芳基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨 基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _2-5 杂环基、 ¾ 或 -C(=0)0-C _M 烷基的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所 述的 3至 6元环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 且所 述的 3至 6元环任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 。芳基、 杂 芳基、 C _1-3 卤代烷基、 C _1-3 卤代烷氧基、羟基、氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所 取代；

R ¹⁰ 和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 C _1-6 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _2-5 杂环基、 C _6-10 芳基、 C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _w 。芳基、 -(CH ₂ ) _r O- ₁₍₎ 芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _1-9 杂芳基、 C _2-4 烯基、 C _2-4 炔基、 氰基、 -OR ¹⁴ , -(CH ₂ ) _p C(=0)OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 、 -OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 C _1-6 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _2-5 杂环基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _w 。 芳基、 -(CH ₂ ) _r O-Cw。 芳基、 -(C¾) _r -Cw 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C^ ₉ 杂芳基、 C _M 婦基和 C _M 炔基任选地被一个或多个独立为 H、 C _1-6 烷基、 C _6-10 芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 卤代烷基、 C _1-3 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 Jtt、 -C(=0)0-C _1-4 烷基、卤素或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所述的 3至 6元环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3至 6元环任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 烷氧基、 C ₆ 环烷氧基、 C _w 。芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟 基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取 代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _1-6 烷基、 -(CH ₂ ) _p -C _3-6 环烷基、 C _6-10 芳基、 杂芳基或 C _M 杂环基， 其中所述的 烷基、 -(CH ₂ )p-C^ ₆ 环烷基、 。芳基、 d_ ₉ 杂芳基和 C ₂ _ ₅ 杂环基任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 。芳基、 C^ ₉ 杂芳基、 C _w 烷氧基、 C ₆ 环烷氧基、 Cw。芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷 基、 C _M 杂环基、 杂环烷氧基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)0-C _M 烷基或 -NR ¹² 'R ¹³ '的取代基所取代； 或者， R ¹² 和 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立和与之相连的氮原子一起形成一 个 3至 6 元的杂环， 其中所述的 3至 6元杂环内任选地含有一个或多个独立为 N、 0 或 S的杂原子，并且所述的 3至 6元杂环任选地被一个或多个为 H、C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _w 烷氧基、 C ₆ 环烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷 基、 C _2-5 杂环基、 三氟曱基、 羧基或 -C(=0)OC _M 基的取代基所取代；

R ¹² '和 R ¹³ 各自独立为 H, C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _M 杂环基、 C _6-1 。芳基 或 杂芳基；

r为 1 , 2, 3或 4;

p为 0, 1 , 2, 3或 4。

其中，所述 N-卤代乙酰基 -2-氰基吡咯烷衍生物为 N-氯代乙酰基 -2-氰基吡 咯烷、 N-溴代乙酰基 -2-氰基吡咯烷、 N-氯代乙酰基 -2-氰基 -4-氟-吡咯烷、 N- 溴代乙酰基 -2-氰基 -4-氟-吡咯烷、 2-(2-氯代乙酰基) -2-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3- 腈或者 2-(2-溴代乙酰基) -2-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -3-腈；

所述极性溶剂为水、 曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈、 N，N-二曱基曱酰胺、 曱 醇、 乙醇、 异丙醇或其组合；

所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、 氢化钾、 叔丁基锂、 六曱基二硅基 胺基锂、 六曱基二硅基胺基钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 氢化锂、 氢化铝锂、 三叔丁氧基氢化铝锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 吡啶、 4-曱基氨基吡啶、 三乙胺、 吗啉或其组合。

在一些实施例中，上述的制备方法还包括将所 述的通式 (IA)所示的化合物 与酸加成反应得到其盐， 其中所述的酸为盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 偏磷酸盐、 曱磺酸盐、 乙磺酸盐、 柠檬酸盐、 苯 酸盐、 对曱苯 酸盐、 苹 果酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 富马酸盐、 乙酸盐、 羟基乙酸盐、 羟乙基磺 酸盐、 马来酸盐、 乳酸盐、 乳糖酸盐或三氟乙酸盐。

另一方面， 本发明涉及一种如下列通式 (1-ld)所示的化合物或其立体异构 体：

1-ld . 其中：

R ³ 为 CM烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基、 C _M 烷基、 环烷基或杂环 基， 其中所述的 C _M 烷基、 环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为 H、 C _1-4 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 烷氧基、 芳氧基、 杂环基、 羧基或 (=0)0(^_ ₄ 烷基的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所 述的 3至 8元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或者 S的杂原子， 且所述的 3至 8元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、 芳基、 杂芳 基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷 氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ^1G 和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 d_ ₆ 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳 基、 -(CH ₂ ) _r -芳基、 -(CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r -杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-杂芳基、 婦基、 炔 基 、 氰 基 、 -OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 、 -OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -(C¾ 芳基、（CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r - 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-杂芳基、 婦基和炔基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _1-6 烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 卤素或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3 至 8元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基� �三氟曱基、羧基、 -C(=0)OC _1-4 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C^ ₆ 烷基、 -(CH ₂ ) _p -C ₆ 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 其中所述的 C^ ₆ 烷基、 -(CH ₂ ) _P -C^ ₆ 环烷基、 芳基、 杂芳基 和杂环基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 杂环烷氧基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² 'R ¹³ '的取代基所取代； 或者，

R ¹² 和 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立和与之相连的氮原子一起形成一 个 3至 8 元的杂环， 其中所述的 3至 8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0 或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元杂环任选地被一个或者多个独立为 H、 CM烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 三氟曱基、 羧基或 -C(=0)OC _M 烷基的取代基所取代；

R ¹² '和 R ¹³ '各自独立为 H、 C _M 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； r为 1 , 2, 3或 4;

p为 0, 1 , 2, 3或 4。

在一些实施例中， 1 ³ 为（^4烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基或（^^烷 基， 其中所述的 C _M 烷基任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 C _6-1 。芳基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 C _1-3 烷氧基、 。芳氧基、 杂环基、 羧基或 -C(=0)OC _M 基的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所 述的 3至 6元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或者 S的杂原子， 且所述的 3至 6元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _1-4 烷基、 C _6-10 芳基、 杂芳基、 C _1-3 卤代烷基、 d_ ₃ 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 d_ ₃ 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)丽-、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 0 _6-10 芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _1-4 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； R ¹ 。和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 C _1-6 烷基、 C ₆ 环烷基、 C _M 杂环基、 -(CH ₂ ) _r -C _6-10 芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _6-10 芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _1-9 杂芳 基、 C _2-4 烯基、 C _2-4 炔基、氰基、 -OR ¹⁴ , -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 C _1-6 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _2-5 杂环基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _6-1 。芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _6-1 。芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _1-9 杂芳基、 -(CHAO-Cw杂芳基、 C ₂ _ ₄ 婦基和 C ₂ _ ₄ 炔基任选地被一个或者多个独 立为 H、 C _1-6 烷基、 Cw。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _w 卤代烷基、 C _1-3 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 -C(=0)OC _M 烷基、 卤素或者 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所述的 3至 6元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3 至 6元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、 环烷基、 C _w 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 烷氧基、 C _3-6 环烷氧基、 C _6-10 芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 三氟曱基、 tt、 -C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取 代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _1-6 烷基、 -(CH ₂ ) _p -C _3-6 环烷基、 C _6-10 芳基、 杂芳基或 C _M 杂环基， 其中所述的 烷基、 -(CH ₂ ) _P -C ₆ 环烷基、 。芳基、 杂芳基和 C _M 杂环基任选地被一个或者多个独立为 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _w 烷氧基、 C ₆ 环烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷 基、 C _2-5 杂环基、 C _2-5 杂环烷氧基、三氟曱基、 ½、-C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² 'R ¹³ ' 的取代基所取代； 或者，

R ¹² 和 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立和与之相连的氮原子一起形成一 个 3至 6 元的杂环， 其中所述的 3至 6元杂环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0 或 S的杂原子， 并且所述的 3至 6元杂环任选地被一个或者多个独立为 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 烷氧基、 C _3-6 环烷氧基、 C _6-10 芳氧基、 c _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 c _1-3 烷氨基、 氰基、 c _1-3 氨烷基、 c _1-3 羟烷基、 C _M 杂环基、三氟曱基、羧基或 -C(=0)OC _M 基的取代基所取代； R ¹² '和 R ¹³ '各自独立为 H, C _M 烷基、 C ₆ 环烷基、 C _M 杂环基、 C _w 。芳基 或 杂芳基；

r为 1 , 2, 3或 4;

p为 0, 1 , 2, 3或 4。

在某些实施例中， 1 ³ 为（^4烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基或（^^烷 基， 其中所述的 C _M 烷基任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br或者 I的取代基所取代；

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3元碳环， 其中所述 的 3元碳环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br或 I的取 代基所取代；

R ¹⁽⁾ 和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 C _1-6 烷基、 C _2-4 炔基、 氰基、 -OR ¹⁴ , -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 或 -C(=0)R ¹⁴ , 其中所述的 d_ ₆ 烷基和 C _M 炔基任选地被一个或者多个独立为 H、 d_ ₆ 烷基、 C _6-10 芳基、 C _1-3 卤代烷基、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 J½、 -C(=0)OC _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I 或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 4元环， 其中所述的 3至 4元环内任选地含有一个 N、 0或 S原子， 并且所述的 3至 4元环任选地被一 个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _M 烷基或者 -(CH ₂ ) _p -C _3-6 环烷基， 其 中所述的 C _M 烷基和 -(CH ₂ )p-C^ ₆ 环烷基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _1-4 烷基、 （¾ _-6 环烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 氨烷 基、 羟烷基、 三氟曱基、 羧基或者 -C(=0)OC _M 烷基的取代基所取代； r为 1 , 2, 3或 4;

p为 0, 1 , 2, 3或 4。

另一方面， 本发明涉及通式 (1-ld)所示化合物的制备方法。 在一些实施例中， 本发明所述的制备方法为：

(a) 将通式 (1-la)所示的化合物与格氏试剂 R ³ -MgX 进行反应得到通式 (1-lb)所示的化合物：

1-la 1-lb

(b)将所述的通式 (1-lb)所示的化合物在 代烃溶剂中， 且在酸性条件下 与叠氮化钠进行叠氮化反应得到 (1-lc)的化合物：

(c) 将所述的通式 (1-lc)所示的化合物或其立体异构体在溶剂中进 行还原 反应得到通式 (1-ld)的化合物：

其中， R ³ 为 C _M 烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基或 C _M 烷基， 其中所 述的 C _M 烷基任选地被一个或多个独立为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 C _6-10 芳基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _M 杂环基、 羧基或 -C(=0)OC _M 基的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所 述的 3至 6元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或者 S的杂原子， 且所述的 3至 6元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _1-4 烷基、 C _6-10 芳基、 杂芳基、 C _1-3 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)丽-、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _6-10 芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _1-4 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ¹ 。和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 C _1-6 烷基、 C ₆ 环烷基、 C _M 杂环基、 -(CH ₂ ) _r -C _6-10 芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _6-10 芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _1-9 杂芳 基、 C _2-4 烯基、 C _2-4 炔基、氰基、 -OR ¹⁴ , -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 C _1-6 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _2-5 杂环基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _6-1 。芳基、 -(CH ₂ ) _r O-C _6-1 。芳基、 -(CH ₂ ) _r -C _1-9 杂芳基、 -(CHAO-Cw杂芳基、 C ₂ _ ₄ 婦基和 C ₂ _ ₄ 炔基任选地被一个或者多个独 立为 H、 C _1-6 烷基、 C _6-10 芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 卤代烷基、 C _1-3 卤代烷氧基、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 -C(=0)OC _M 烷基、 卤素或者 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 6元环， 其中所述的 3至 6元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3 至 6元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _w 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _1-3 烷氧基、 C _3-6 环烷氧基、 C _6-10 芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、 三氟曱基、 tt、 -C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取 代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _1-6 烷基、 -(CH ₂ ) _p -C _3-6 环烷基、 C _6-10 芳基、 杂芳基或 C _M 杂环基， 其中所述的 烷基、 -(CH ₂ )p-C^ ₆ 环烷基、 。芳基、 杂芳基和 C _M 杂环基任选地被一个或者多个独立为 CM烷基、 C _3-6 环烷基、 C _6-1 。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _w 烷氧基、 C ₆ 环烷氧基、 C _6-1 。芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷 基、 C _2-5 杂环基、 C _2-5 杂环烷氧基、三氟曱基、 ½、-C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² 'R ¹³ ' 的取代基所取代； 或者，

R ¹² 和 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立和与之相连的氮原子一起形成一 个 3至 6 元的杂环， 其中所述的 3至 6元杂环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0 或 S的杂原子， 并且所述的 3至 6元杂环任选地被一个或者多个独立为 C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 Cw。芳基、 C _1-9 杂芳基、 C _w 烷氧基、 C _3-6 环烷氧基、 C _6-10 芳氧基、 C _1-9 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 C _1-3 烷氨基、 氰基、 C _1-3 氨烷基、 C _1-3 羟烷基、 C _2-5 杂环基、三氟曱基、羧基或 -C(=0)OC _M 基的取代基所取代；

R ¹² '和 R ¹³ '各自独立为 H, C _M 烷基、 C _3-6 环烷基、 C _M 杂环基、 C _w 。芳基 或 杂芳基；

r为 1 , 2, 3或 4;

p为 0, 1 , 2, 3或 4;

X为 Cl、 Br或 I；

溶剂选自非极性溶剂、 弱极性溶剂或极性溶剂

其中， 所述 代烃溶剂为氯曱烷、 二氯曱烷、 三氯曱烷、 四氯化碳、 三 溴曱烷、 三氯乙烯、 四氯乙烯、 1,1, 1,2-四氯乙烷、 1,1,1-三氯乙烷、 1,1,2,2-四 氯乙烷、 1,1,2-三氯乙烷、 1,1-二氯 -1-氟乙烷、 1,2,3-三氯丙烷或者 1,2-二氯乙 所述还原反应所用到的还原体系为钯碳 /氢气体系、 硼氢化钠 /硫酸铜体 系、 氢化铝锂、 硼氢化钠或其组合； 所述极性溶剂为水、 曱酰胺、 二曱基亚 砜、 乙腈、 N，N-二曱基曱酰胺、 曱醇、 乙醇、 异丙醇或其组合；

所述酸性条件所选用的酸为硫酸、 盐酸、 硝酸、 磷酸、 曱酸、 醋酸、 三 氟乙酸、 曱磺酸、 苯橫酸、 对曱苯橫酸、 4-硝基苯曱酸或其组合。

在一些实施例中， 当通式 (1-lc)中的 R ^1G 或 R ¹¹ 为羟基时， 进一步包括： 将所述的通式 (1-lc)所示的化合物在三苯基膦和偶氮二曱酸二 乙酯作用下 与芳香酸缩合成酯化物；

将所述的酯化物在极性溶剂中，并在碱性条件 下水解得到通式 (1-lc)的化 合物的立体异构体；

其中， 所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、 氢化钾、 叔丁基锂、 六曱基 二硅基胺基锂、 六曱基二硅基胺基钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 氢 化锂、 氢化铝锂、 三叔丁氧基氢化铝锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 吡啶、 4-曱基氨基 吡啶、 三乙胺、 吗啉或其组合； 所述芳香酸为苯曱酸、 对硝基苯曱酸、 对曱氧基苯曱酸或对曱基苯曱酸; 所述极性溶剂为水、 曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈、 N，N-二曱基曱酰胺、 曱醇、 乙醇、 异丙醇或其组合。

在另外一些实施例中， 本发明所述的制备方法为：

(a)将通式 (1-le)的化合物与格氏试剂 R ³ -MgX进行反应得到通式（1-lf)的 化合物：

l-le . 1-lf

(b) 将所述的通式 (1-lf)的化合物在极性溶剂中， 并在酸性条件下脱除保 护基， 得到通式 (1-lg)的化合物：

i-ig

(c) 将所述的通式 (1-lg)的化合物在极性溶剂中与还原剂进行还原 反应得 到通式 (1-lh)的化合物：

1-lh

(d)将所述的通式 (1-lh)的化合物在卤代烃溶剂中， 并在酸性条件下与叠 氮化钠进行叠氮化反应得到通式 (1-li)的化合物：

(e) 将所述的通式 (1-li)化合物或其立体异构体在溶剂中进行还原 反应得 到通式 (1-ld)的化合物：

其中， 1 ³ 为（^ ₄ 烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基、 C _M 烷基、 环烷基 或杂环基， 其中所述的 C _M 烷基、 环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立 为 H、 C _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、 芳基、 羟基、 硝基、 氰基、 氨基、 C _1-3 烷氨 基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 烷氧基、 芳氧基、 杂环基、 羧基或 -C(=0)OC _M 烷基的取 代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所 述的 3至 8元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或者 S的杂原子， 且所述的 3至 8元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、 芳基、 杂芳 基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷 氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ^1G 和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 d_ ₆ 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳 基、 -(CH ₂ ) _r -芳基、 -(CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r -杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-杂芳基、 婦基、 炔 基 、 氰 基 、 -OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 、 -OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 C _1-6 烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -芳基、（CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r - 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-杂芳基、 婦基和炔基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _1-6 烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 卤素或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3 至 8元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基� �三氟曱基、羧基、 -C(=0)OC _1-4 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _1-6 烷基、 -(CH ₂ ) _p -C _3-6 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 其中所述的 C^ ₆ 烷基、 -(CH ₂ ) _P -C^ ₆ 环烷基、 芳基、 杂芳基 和杂环基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 杂环烷氧基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² 'R ¹³ '的取代基所取代； 或者，

R ¹² 和 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立和与之相连的氮原子一起形成一 个 3至 8 元的杂环， 其中所述的 3至 8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0 或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元杂环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 三氟曱基、 羧基或 -C(=0)OC _M 烷基的取代基所取代；

R ¹² '和 R ¹³ '各自独立为 H、 C _M 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； r为 1 , 2 , 3或 4;

p为 0, 1 , 2 , 3或 4;

X为 Cl、 Br或 I；

溶剂选自非极性溶剂、 弱极性溶剂或极性溶剂。

其中， 所述 代烃溶剂为氯曱烷、 二氯曱烷、 三氯曱烷、 四氯化碳、 三 溴曱烷、 三氯乙烯、 四氯乙烯、 1, 1, 1,2-四氯乙烷、 1, 1, 1 -三氯乙烷、 1, 1,2,2-四 氯乙烷、 1,1,2-三氯乙烷、 1,1-二氯 -1-氟乙烷、 1,2,3-三氯丙烷或者 1,2-二氯乙 所述还原反应所用到的还原体系为钯碳 /氢气体系、 硼氢化钠 /硫酸铜体 系、 氢化铝锂、 硼氢化钠或其组合；

所述还原剂为氢气、 硼氢化钠、 氢化铝锂、 三叔丁氧基氢化铝锂或其组 合；

所述极性溶剂为水、 曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈、 N，N-二曱基曱酰胺、 曱 醇、 乙醇、 异丙醇或其组合；

所述酸性条件所选用的酸为硫酸、 盐酸、 硝酸、 磷酸、 曱酸、 醋酸、 三 氟乙酸、 曱磺酸、 苯橫酸、 对曱苯橫酸、 4-硝基苯曱酸或其组合。

在一些实施例中， 本发明所述的制备方法进一步包括：

将所述的通式 (1-li)的化合物在三苯基膦和偶氮二曱酸二乙酯 作用下与芳 香酸缩合成酯化物； 和

将所述的酯化物在极性溶剂中， 并在碱性条件下水解得到通式 (1-li)的化 合物的立体异构体。

其中， 所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、 氢化钾、 叔丁基锂、 六曱基 二硅基胺基锂、 六曱基二硅基胺基钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 氢 化锂、 氢化铝锂、 三叔丁氧基氢化铝锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 吡啶、 4-曱基氨基 吡啶、 三乙胺、 吗啉或其组合； 所述芳香酸为苯曱酸、 对硝基苯曱酸、 对曱 氧基苯曱酸或对曱基苯曱酸； 所述极性溶剂为水、 曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙 腈、 N，N-二曱基曱酰胺、 曱醇、 乙醇、 异丙醇或其组合。

在一些实施例中， 本发明所述的制备方法进一步包括：

将所述的通式 (1-li)的化合物或其立体异构体在碱性条件下与 代烷烃、 酰卤或者酸酐作用得到通式 (1-lc ：

1-lc 将所述的通式 (1-lc)的化合物在溶剂中进行还原反应得到通式 (1-ld)的化 合物：

1-ld .

溶剂选自非极性溶剂、 弱极性溶剂或极性溶剂。

其中， 所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、 氢化钾、 叔丁基锂、 六曱基 二硅基胺基锂、 六曱基二硅基胺基钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 氢 化锂、 氢化铝锂、 三叔丁氧基氢化铝锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 吡啶、 4-曱基氨基 吡啶、 三乙胺、 吗啉或其组合； 所述酰氯为乙酰氯、 丙酰氯、 曱礒酰氯、 对 曱苯 酰氯； 所述 代烷烃为氟曱烷、 氯乙烷、 溴乙烷、 碘曱烷、 碘乙烷、 环丙基氯、 环丙曱基溴； 所述酸酐为乙酸酐、 丙酸酐、 曱酸乙酸酐、 乙酸苯 曱酸酐、 马来酸酐； 所述极性溶剂为水、 曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈、 Ν,Ν- 二曱基曱酰胺、 曱醇、 乙醇、 异丙醇或其组合。

在一些实施例中， 本发明所述的制备方法为：

(a) 将通式 (1-la)的化合物在极性溶剂中并在碱性条件下与 乙二酸二乙酯 反应得到通式 (1-lj)的化合

1-la i-ij

(b) 将所述的通式 (1-lj)的化合物在极性溶剂中和碱性条件下与曱 醛反应 得到通式 (1-lk)的化合物：

l-lk (c) 将所述的通式 (1-lk)的化合物在极性溶剂中并在碱性条件下与 三曱基 碘化亚砜反应得到通式 ( 1 - 11 )的化

1-11

(d) 将所述的通式 (1-11)的化合物在碱性条件下中与盐酸羟胺缩合 反应得 到通式 (1-lm)的化合物：

1-lm .

(e) 将所述的通式 (1-lm)的化合物与还原剂发生还原反应得到通式 (1-ld) 的化合物：

1-ld . 其中，

R ³ 为 C _M 烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基、 C _M 烷基、 环烷基或杂环 基， 其中所述的 C _M 烷基、 环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为 H、 C _1-4 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 烷氧基、 芳氧基、 杂环基、 羧基或 (=0)0(^_ ₄ 烷基的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所 述的 3至 8元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或者 S的杂原子， 且所述的 3至 8元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、 芳基、 杂芳 基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷 氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ^1G 和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 d_ ₆ 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳 基、 -(CH ₂ ) _r -芳基、 -(CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r -杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-杂芳基、 婦基、 炔 基 、 氰 基 、 -OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 、 -OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 C _1-6 烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -芳基、（CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r - 杂芳基、 -(CH ₂ 0-杂芳基、 婦基和炔基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _1-6 烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 卤素或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3 至 8元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基� �三氟曱基、羧基、 -C(=0)OC _1-4 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _1-6 烷基、 -(CH ₂ ) _p -C _3-6 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 其中所述的 d_ ₆ 烷基、 -(CH ₂ ) _p -C ₃ _ ₆ 环烷基、 芳基、 杂芳基 和杂环基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 杂环烷氧基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² 'R ¹³ '的取代基所取代； 或者，

R ¹² 和 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立和与之相连的氮原子一起形成一 个 3至 8 元的杂环， 其中所述的 3至 8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0 或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元杂环任选地被一个或者多个独立为 H、 CM烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 三氟曱基、 羧基或 -C(=0)OC _M 烷基的取代基所取代； R ¹² '和 R ¹³ '各自独立为 H、 C _M 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； r为 1 , 2, 3或 4;

p为 0, 1 , 2, 3或 4。

其中， 所述还原反应所用到的还原体系为钯^ /氢气体系、 硼氢化钠 /硫酸 铜体系、 氢化铝锂、 硼氢化钠或其组合；

所述还原剂为氢气、 硼氢化钠、 氢化铝锂、 三叔丁氧基氢化铝锂或其组 合；

所述极性溶剂为水、 曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈、 N，N-二曱基曱酰胺、 曱 醇、 乙醇、 异丙醇或其组合；

所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、 氢化钾、 叔丁基锂、 六曱基二硅基 胺基锂、 六曱基二硅基胺基钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 氢化锂、 氢化铝锂、 三叔丁氧基氢化铝锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 吡啶、 4-曱基氨基吡啶、 三乙胺、 吗啉或其组合。

在一些实施例中， 本发明所述的制备方法为：

(a) 将通式 (1-li)的化合物在 代烃溶剂中与氧化剂进行氧化反应得到通 式 (l-lo)的化合物：

(b)将通式 (l-lo)的化合物在溶剂中与还原剂进行选择性还 原反应得到通 式 (1-lp)的化合物：

1-lp

(c) 将通式 (1-lp)的化合物在碱性条件下与三曱基 化亚砜作用得到通式 (l-ld)的化合物：

1-ld . 其中，

R ³ 为 C _M 烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基、 C _M 烷基、 环烷基或杂环 基， 其中所述的 C _M 烷基、 环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为 H、 C _1-4 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 烷氧基、 芳氧基、 杂环基、 羧基或 (=0)0(^_ ₄ 烷基的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所 述的 3至 8元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或者 S的杂原子， 且所述的 3至 8元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、 芳基、 杂芳 基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷 氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ^1G 和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 d_ ₆ 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳 基、 -(CH ₂ ) _r -芳基、 -(CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r -杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-杂芳基、 婦基、 炔 基 、 氰 基 、 -OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 、 -OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -(C¾ 芳基、（CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r - 杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-杂芳基、 婦基和炔基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _1-6 烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 卤素或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ¹¹ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3 至 8元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基� �三氟曱基、羧基、 -C(=0)OC _1-4 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C^ ₆ 烷基、 -(CH ₂ ) _P -C ₆ 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 其中所述的 C^ ₆ 烷基、 -(CH ₂ ) _P -C^ ₆ 环烷基、 芳基、 杂芳基 和杂环基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 杂环烷氧基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² 'R ¹³ '的取代基所取代； 或者，

R ¹² 和 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立和与之相连的氮原子一起形成一 个 3至 8 元的杂环， 其中所述的 3至 8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0 或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元杂环任选地被一个或者多个独立为 H、 CM烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 三氟曱基、 羧基或 -C(=0)OC _M 烷基的取代基所取代；

R ¹² '和 R ¹³ '各自独立为 H、 C _M 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； r为 1 , 2 , 3或 4;

p为 0, 1 , 2 , 3或 4;

溶剂选自非极性溶剂、 弱极性溶剂或极性溶剂。

其中， 所述 代烃溶剂为氯曱烷、 二氯曱烷、 三氯曱烷、 四氯化碳、 三 溴曱烷、 三氯乙烯、 四氯乙烯、 1,1, 1,2-四氯乙烷、 1,1,1-三氯乙烷、 1,1,2,2-四 氯乙烷、 1,1,2-三氯乙烷、 1,1-二氯 -1-氟乙烷、 1,2,3-三氯丙烷或者 1,2-二氯乙 所述还原反应所用到的还原体系为钯碳 /氢气体系、 硼氢化钠 /硫酸铜体 系、 氢化铝锂、 硼氢化钠或其组合；

所述还原剂为氢气、 硼氢化钠、 氢化铝锂、 三叔丁氧基氢化铝锂或其组 合；

所述极性溶剂为水、 曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈、 N，N-二曱基曱酰胺、 曱 醇、 乙醇、 异丙醇或其组合；

所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、 氢化钾、 叔丁基锂、 六曱基二硅基 胺基锂、 六曱基二硅基胺基钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 氢化锂、 氢化铝锂、 三叔丁氧基氢化铝锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 吡啶、 4-曱基氨基吡啶、 三乙胺、 吗啉或其组合；

所述氧化剂为戴斯 -马丁试剂、 二碘酰基苯曱酸、 草酰氯、 三氧化铬吡啶 络合物、 次氯酸钠、 三氧化硫.吡啶络合物、 高砩酸钠、 过氧化氢、 2，2,6,6-四 曱基哌啶氧化物、 高锰酸钾或其组合。

在一些实施例中， 本发明所述的制备方法为：

(a)将通式 (1-li)的化合 通式 (1-lq)的化合物：

(b)将通式 (1-lq)的化合物在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯 作用， 得到通 式 (1-lr)的化合物：

(c)通式 (1 -lr)的化合物在氧化剂的作用下氧化得到通式 (1-ls)的化合物:

(d) 将通式 (1-ls)的化合物在碱性条件下与对曱苯礒酰基异 氰作用得到通 式 (1-lt)的化合物：

(e) 通式（1-lt)的化合物在极性溶剂中和还原体系� ��进行还原反应得到通 式 (1-ld)的化合物：

R ³ 为 CM烷基， R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立为 H、 羟基、 C _M 烷基、 环烷基或杂环 基， 其中所述的 C _M 烷基、 环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为 H、 C _1-4 烷基、 F、 Cl、 Br、 I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、 C _1-3 烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 烷氧基、 芳氧基、 杂环基、 羧基或 -C(=0)OC _M 烷基的取代基所取代； 或者，

R ³ 为 H, R ⁴ 、 R ⁵ 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所 述的 3至 8元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或者 S的杂原子， 且所述的 3至 8元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、 芳基、 杂芳 基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷 氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 F、 Cl、 Br、 I或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ^1G 和 R ¹¹ 各自独立为 H、 羟基、 d_ ₆ 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳 基、 -(CH ₂ ) _r -芳基、 -(CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r -杂芳基、 -(CH ₂ ) _r O-杂芳基、 婦基、 炔 基 、 氰 基 、 -OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)OR ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)R ¹⁴ 、 -(CH ₂ ) _p C(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -(CH ₂ ) _p OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 、 -C(=0)R ¹⁴ 、 -N(R ¹⁴ )C(=0)R ¹⁵ 、 -N(R ¹⁵ )C(=0)OR ¹⁵ 、 -OC(=0)OR ¹⁴ 、 -OC(=0)NR ¹⁴ R ¹⁵ 或 -NR ¹⁴ R ¹⁵ , 其中所述的 C _1-6 烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -(CH ₂ ) _r -芳基、（CH ₂ ) _r O-芳基、 -(CH ₂ ) _r - 杂芳基、 -(CH ₂ 0-杂芳基、 婦基和炔基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _1-6 烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基、 卤素或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代； 或者，

R ^1G 、 R ^{1 1} 和与之相连的碳原子一起形成一个 3至 8元环， 其中所述的 3至 8元环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0或 S的杂原子， 并且所述的 3 至 8元环任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基� �三氟曱基、羧基、 -C(=0)OC _{1 -4} 烷基或 -NR ¹² R ¹³ 的取代基所取代；

R ¹² 、 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立为 H、 C _{1 -6} 烷基、 -(CH ₂ ) _P -C _3-6 环烷基、 芳基、 杂芳基或杂环基， 其中所述的 C^ ₆ 烷基、 -(CH ₂ ) _P -C^ ₆ 环烷基、 芳基、 杂芳基 和杂环基任选地被一个或者多个独立为 H、 C _M 烷基、环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素 、羟基、氨基、烷氨基、 R ¹⁴ C(=0)NH -、 R ¹⁴ R ¹⁵ NC(=0)-、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 杂环烷氧基、 三氟曱基、 羧基、 -C(=0)OC _M 烷基或 -NR ¹² 'R ¹³ '的取代基所取代； 或者，

R ¹² 和 R ¹³ 、 R ¹⁴ 和 R ¹⁵ 各自独立和与之相连的氮原子一起形成一 个 3至 8 元的杂环， 其中所述的 3至 8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为 N、 0 或 S的杂原子， 并且所述的 3至 8元杂环任选地被一个或者多个独立为 H、 CM烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷氧基、 芳氧基、 杂芳氧基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氨基、 氰基、 氨烷基、 羟烷基、 杂环基、 三氟曱基、 羧基或 -C(=0)OC _M 烷基的取代基所取代；

R ¹² '和 R ¹³ '各自独立为 H、 C _M 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基； r为 1 , 2 , 3或 4;

p为 0 , 1 , 2 , 3或 4。

其中， 所述还原反应所用到的还原体系为钯^ /氢气体系、 硼氢化钠 /硫酸 铜体系、 氢化铝锂、 硼氢化钠或其组合；

所述极性溶剂为水、 曱酰胺、 二曱基亚砜、 乙腈、 N，N-二曱基曱酰胺、 曱 醇、 乙醇、 异丙醇或其组合；

所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、 氢化钾、 叔丁基锂、 六曱基二硅基 胺基锂、 六曱基二硅基胺基钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 氢化锂、 氢化铝锂、 三叔丁氧基氢化铝锂、 碳酸钾、 碳酸钠、 吡啶、 4-曱基氨基吡啶、 三乙胺、 吗啉或其组合；

所述氧化剂为戴斯 -马丁试剂、 二碘酰基苯曱酸、 草酰氯、 三氧化铬吡啶 络合物、 次氯酸钠、 三氧化石 υ.吡啶络合物、 高碘酸钠、 过氧化氢、 2,2,6,6-四 曱基哌啶氧化物、 高锰酸钾或其组合。

另一方面， 本发明还涉及一种药物组合物， 包含如上所述的化合物， 以 及药学上可以接受的载体、 赋形剂、 稀释剂、 辅剂、 媒介物或其组合。

在一些实施例中， 本发明所述的药物组合物更进一步地包含附加 治疗剂， 其中所述的附加治疗剂选自非 DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、 抗高血糖药 物、 抗肥胖症药物、 抗高血压药物、 抗血小板药物、 抗动脉粥样硬化药物、 降脂药物、 消炎药物或其组合。

在一些实施例中，所述的非 DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药 物选自双胍类药物、 礒酰脲类药物、 葡糖苷酶抑制剂、 PPAR激动剂、 αΡ2抑 制剂、 PPARa/γ双激活剂、 SGLT-2抑制剂、 格列奈类药物、 胰岛素、 胰高血 糖素样肽 -1 ( GLP-1 )抑制剂、 PTP1B抑制剂、 糖原磷酸化酶抑制剂、 葡糖 -6- 磷酸酶抑制剂或其组合。

在一些实施例中， 所述的降脂药物选自 ΜΤΡ抑制剂、 HMGCoA还原酶 抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT抑制剂、 脂加氧酶抑 制剂、 胆固醇吸收抑制剂、 回肠钠离子 /胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受 体活性的向上调节物、 烟酸或其衍生物、 胆汁酸螯合物或其组合。

在一些实施例中， 所述的降脂药物选自普伐他汀、 辛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他汀、 西立伐他汀、 埃塔伐他汀、 罗素他汀或其组合。

另一方面， 本发明涉及一种如上所述的化合物或如上所述 的药物组合物 来制备 DPP-IV抑制剂药物的用途。

另一方面， 本发明还涉及一种使用如上所述化合物或如上 所述药物组合 物来制备用于预防或治疗下列疾病， 减轻下列疾病症状或者延緩下列疾病的 发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的 药品的用途， 其中所述的疾病 是糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗 性、 高血糖、 高胰岛素血症、 血液中脂肪酸或甘油水平的升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X 综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化、 高血 压、 急性贫血或中性粒细胞减少。

另一方面， 本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药 物组合物来抑 制 DPP-IV活性的方法，所述方法包含给予患者所述 化合物或所述药物组合物 的有效治疗量。

另一方面， 本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药 物组合物用于 预防或治疗下列疾病， 减轻下列疾病症状或者延緩下列疾病的发展或 发作或 用于增加高密度脂蛋白的水平的方法， 所述的方法包含给予患者所述化合物 或所述药物组合物的有效治疗量， 其中所述的疾病是糖尿病、 糖尿病性视网 膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血 症、 脂肪酸或甘油的升高水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X 综 合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化、 高血压、 急性贫血或中性粒细胞减少。

另一方面， 本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合 物用于抑制 DPP-IV的活性。

另一方面， 本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合 物用于预防或 治疗下列疾病， 减轻下列疾病症状或者延緩下列疾病的发展或 发作或用于增 加高密度脂蛋白的水平， 其中所述的疾病是糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖 尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪 酸或甘油的升高水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X 综合症、 糖 尿病并发症、 动脉粥样硬化、 高血压、 急性贫血或中性粒细胞减少。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面， 但并不限于这些方面及其他 的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述 。 具体实施方式 术语解释

除非另有说明， 本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具 有下述定 义。

"卤素" 指 、 Cl、 Br或 I, 其中一些实施例中， 卤素指 F、 C1或 Br。

"C^烷基"指含有 1至 n个碳原子的直链或者支链饱和烃基， 其中一些 实施例中， n选自 1至 20的整数， 另外一些实施例中， n选自 1至 10的整数， 尤其 1至 4的整数。 C _1→1 烷基的实例包括曱基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 1-曱基丁基、 2-曱基丁基、 3-曱基丁基、 新戊基、 3,3-二曱基丙基、 己基、 2-曱基戊基， 等等。 本发明中含有 1至 6个碳原子的 烷基称为低级烷基。 C^ _n 烷基可被取代或未被取代， 当被取代时， C^ _n 烷基可 任选由一个或者多个独立 F、 Cl、 Br、 I、羟基、氰基、氨基、羧基或 -C(=0)OC _M 烷基的取代基所取代。 本发明所有含烷基部分的术语， 其烷基部分定义与 C _1→1 烷基所述定义相同。

"卤代烷基" 指具有一个或者多个 素取代基的烷基。 代烷基的非限 定性例子包括氟曱基、 二氟曱基、 三氟曱基、 全氟乙基、 1,1-二氯乙基、 1,2- 二氯丙基等等。

"烷氧基"指 _η 烷基- 0-, 。烷基 -0-属于低级烷氧基。 烷氧基的实例 包括， 但并不限于曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 叔丁氧基等等。

"烷氨基" 指具有一个或者两个烷基取代基的氨基， 烷基取代基含 1-10 个碳的烷氨基为低级烷氨基。 烷氨基的实例包括， 但并不限于曱氨基、 乙氨 基、 正丙氨基、 异丙氨基、 正丁氨基、 正戊氨基、 N，N-二曱基氨基、 Ν,Ν-二乙 基氨基、 N-乙基 -N-曱基氨基、 N-曱基 -N-正丙基 -氨基等等。

"烷硫基" 包括 C _M 。直链或支链的烷基连接到二价的硫原子 上。 其中一 些实施例是， 烷硫基是较低级的 d_ ₃ 烷硫基， 这样的实例包括， 但并不限于 曱硫基 ( CH ₃ S- ) 。

"烷酰基" 指 C _1→1 烷基酰基。 烷酰基的非限定性例子包括曱酰基、 乙酰 基、 丙酰基、 丁酰基等等。

"烷氨基羰基" 指具有一个或者两个烷基取代的氨基羰基。 烷氨基羰基 的实例包括， 但并不限于曱基氨基羰基、 乙基氨基羰基、 正丙基氨基羰基、 异丙基氨基羰基、 N，N-二曱基氨基羰基、 N，N-二乙基氨基羰基、 N-乙基 -N-曱 基 -氨基羰基、 N-曱基 -N-正丙基 -氨基羰基、 N-曱基 -N-异丙基-氨基羰基等等。

"烷氧基羰基" 指烷氧基-羰基。 烷氧基羰基的非限定性例子包括曱氧羰 基、 乙氧羰基、 正丙氧羰基、 异丙氧羰基、 叔丁氧羰基等等。

"羟烷基" 或 "羟基烷基" 包括被一个或多个羟基所取代的 。直链或 支链烷基基团。 其中一些实施例是， 羟基烷基是被一个或多个羟基基团所取 代的 C^ ₆ "较低级的羟基烷基" , 这样的非限定性例子包括羟曱基、 羟乙基、 羟丙基、 羟丁基和羟己基等等。

"氨烷基" 或 "氨基烷基" 包括被一个或多个氨基所取代的 C _M 。直链或 支链烷基基团。 其中一些实施例是， 氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取 代的 C^ ₆ "较低级的氨基烷基" ， 这样的非限定性例子包括氨曱基、 氨乙基、 氨丙基、 氨丁基和氨己基等等。

"卤代烷氧基" 表示烷氧基可以被一个或多个 素原子所取代的情况。 其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义， 这样的非限定性例子包括 2-三氟 乙氧基、 三氟曱氧基、 2-氟乙氧基等等。

"婦基，，指含有 2至 10个碳原子且至少有一个双键的直链或者支链� ��基。 其中一些实施例中， 婦基包括 2至 6个碳原子的直链或者支链烃基； 另外一 些实施例中， 婦基包括 1至 4个碳原子的直链或者支链烃基。 婦基的非限定 性例子包括乙婦基、 丙烯基、 1-丁婦基、 1-戊烯基、 顺 -2-丁婦基、 反 -2-丁烯 基、 异丁烯基、 3-曱基 -1-丁烯基、 环戊烯基等等。 烯基可被取代或未被取代， 当被取代时， 婦基可任选由一个或者多个独立的 F、 Cl、 Br、 I、 低级烷基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基或 -0(=0)0(^4烷基的取代基所取代。

"炔基"指含有 2至 10个碳原子且至少有一个叁键的直链或者支链� ��基。 其中一些实施例中， 炔基包括 2至 6个碳原子的直链或者支链烃基， 另外一 些实施例中， 婦基包括 1至 4个碳原子的直链或者支链烃基。 炔基的非限定 性例子包括乙炔基、 丙炔基、 1-丁炔基、 2-丁炔基、 1-戊炔基、 2-戊炔基、 3- 曱基 -1-丁炔基、 1-己炔基、 1-庚炔基、 1-辛炔基， 等等。 烯基可被取代或未被 取代， 当被取代时， 婦基可任选由一个或者多个独立的 F、 Cl、 Br、 I、 低级 烷基、 羟基、 氰基、 氨基、 羧基或 -0(=0)0(^4烷基的取代基所取代。

"环烷基" 指含有 3至 n个碳原子的饱和或者部分饱和的单环或者多� � (包括稠合、桥连和 /或螺型环体系） 的非芳香性碳环基团。其中一些实施例中， n选自 3至 30的整数； 另外一些实施例中， n选自 3至 15的整数， 尤其 3至 10的整数。 环烷基的非限定性例子包括环丙烷、 环丁烷、 环戊烷、 环庚基、 环戊烯基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚三婦基、 降冰片烷基、 降蒎烷基、 降胩烷、 金刚烷基、 双环 [3.2.1]辛烷基， 螺环 [4.5]癸烷基等等。 环烷基可被取 代或未被取代， 其中取代基的非限定性例子包括羟基， 氨基， 卤素， 氰基， 芳基， 杂芳基， 烷氧基， 烷硫基， 烷基， 环烷基， 烯基， 炔基， 杂环 基， 杂环烷基， 巯基， 硝基， 芳氧基， 杂芳氧基等等。 其中一些实施例中， 环烷基指未经取代的饱和单环基。

"环烷氧基" 或 "环烷基氧基" 包括任选取代的环烷基， 如本发明所定 义的， 连接到氧原子上， 并且由氧原子与其余分子相连， 这样的非限定性例 子包括环丙基氧基， 环戊基氧基， 环己基氧基， 羟基取代的环丙基氧基等等。

"杂环基" 指含有 3至 n个原子构成且环骨架原子含有一个或者多个� � 自氧、 硫、 氮、 磷或硅的杂原子， 所述的杂环基包括饱和或者部分饱和的单 环或者多环 （包括含有稠合、 桥连和 /或螺环体系） 的非芳香性环基团， 杂环 基可以是碳基或杂原子基。 n选自 3至 20的整数， 其中一些实施例中， n选 自 3至 15的整数， 另外一些实施例中， n选自 3至 10的整数， 另外一些实施 例中， n选自 3至 6的整数。 杂环烷基的非限定性例子包括环氧丁烷基、 四氢 呋喃基、 吡喃基、 吡咯烷基、 咪唑烷基、 四氢噻吩基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗 啉基、 硫代吗啉基、 咪唑啉基、 恶唑烷基、 吡唑烷基、 吡咯啉基、 氧代 -2(1H)- 吡啶基等等。 并且所述杂环基可以是取代或非取代的， 其中取代基的非限定 性例子包括羟基， 氨基， 卤素， 羧基， 氰基， 芳基， 杂芳基， 烷氧基， 烷硫 基， 烷基， 环烷基， 烯基， 炔基， 杂环基， 杂环烷基， 巯基， 硝基， 芳氧基， 杂芳氧基， 等等。 其中一些实施例中， 杂环基指未经取代的饱和单环基。

"杂环烷氧基" 指杂环基取代的烷氧基， 其中氧原子与分子的其余部分 相连。 这样的非限定性例子包括吗啉 -4-基乙氧基， 哌嗪 -4-基乙氧基等等。

"杂环" 指环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所 取代， 环可以是 完全饱和的或包含一个或多个不饱和度， 但绝不是芳香族类。 杂环的非限定 性例子包括吡咯烷， 四氢呋喃， 二氢呋喃， 四氢噻吩， 四氢吡喃， 二氢吡喃， 四氢噻喃， 哌啶， 吗啉， 硫代吗啉， 噻噁烷， 嗪， 高 嗪， 氮杂环丁烷， 氧 杂环丁烷， 硫杂环丁烷， 高哌啶， 环氧丙烷， 氮杂环庚烷， 氧杂环庚烷， 硫 杂环庚烷， 氧氮杂卓， 二氮杂卓， 硫氮杂卓， 2-吡咯啉， 3-吡咯啉， 二氢吲哚， 2H-吡喃， 4H-吡喃， 二氧杂环己烷， 1,3-二氧戊烷， 吡唑啉， 二噻烷， 二噻茂 烷，二氢噻吩，吡唑烷基咪唑啉，咪唑烷， 1,2,3,4-四氢异喹啉， 3-氮杂双环 [3.1.0] 己烷， 3-氮杂双环 [4丄 0]庚烷， 氮杂双环 [2.2.2]己烷， 3H-吲哚基喹嗪等等。 环 上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所 描述的取代基所取代， 其中取 代基的非限定性例子包括羟基， 氨基， 卤素， 氰基， 芳基， 杂芳基， 烷氧基, 烷基， 烯基， 炔基， 杂环基， 巯基， 硝基， 芳氧基等等。

"酰卤" 是含氧酸的羟基被 素取代的衍生化合物。 若酸为羧酸， 则酰 卤化合物含有一个 -COX官能团： 由羰基连接一个卤素原子组成。 这类酰卤的 通式为： RCOX, 其中， R可以是烷基， CO代表羰基， X代表卤素如氯原子。 酰卤可分为： 酰氟、 酰氯、 酰溴和酰碘（不稳定） 。 橫酸的羟基可同样被卤 素取代而生成相应的橫酰 。 实际应用中， 通常是氯原子作为 素取代形成 磺酰氯。 这样的非限定性例子包括乙酰氯、 丙酰氯、 曱磺酰氯、 对曱苯 酰 氯等等。

"卤代烷烃" 指烷烃分子中的一个或多个氢原子被 ¾素原子取代的有机 物。 卤代烷烃的通式为： R-X, R为烷基， X可看作是卤代烷烃的官能团， 包 括 F、 Cl、 Br、 I。 这样的非限定性例子包括氟曱烷、 二氟曱烷全氟乙烷、 二 氯曱烷、 1,2-二氯乙烷、 1,1-二氯乙烷、 1,2-二氯丙烷、 三氯曱烷、 氯乙烷、 溴 乙烷、 碘曱烷、 碘乙烷、 环丙基氯、 环丙曱基溴等等。

"酸酐" 指具有两个酰基键合于同一氧原子上的有机化 合物。 若两侧酰 基由同种羧酸衍生而来则称为对称酸酐， 分子式可表达为： （RC(0)) ₂ 0。 对称 酸酐命名取决于相应羧酸命名， 即词缀 "酸" 改为 "酸酐" 。 如 （CH ₃ CO) ₂ 0 称为： 乙酸酐， 或醋酸酐、 醋酐） 。 混合酸酐（或不对称酸酐） 以两侧酰基 分别对应的羧酸命名， 如： 曱酸乙酸酐。 这样的非限定性例子包括乙酸酐、 丙酸酐、 曱酸乙酸酐、 乙酸苯曱酸酐、 马来酸酐等等。

"芳香酸"指羧基 (-COOH)与苯环或其它芳香环上的碳直接相连，� �羧基 连接在芳香环的侧链上。 这样的非限定性例子包括苯曱酸、 对曱苯曱酸、 苯 乙酸、 对曱氧基苯曱酸、 2,3-吡啶二曱酸、 2,6-萘二曱酸、 2-呋喃曱酸、 4-胺基 -苯乙酸等等。

"芳基" 指一个或者多个芳族烃环稠合（具有共用的键 ）和 /或联（单键 或者双键直接相连）在一起的烃环体系， 也指芳族单环或者多环的烃环与一 个或者多个环烷基和 /或杂环烷基环稠合的芳族单环烃环体系或者� �环体系。

"芳基" 可以和术语 "芳香环" 交换使用， 如芳香环可以包括苯基， 萘基和 蒽。 其中一些实施例中， 芳基包括单环芳基、 含有 8至 16个碳原子的多环芳 基、 苯并环烷基、 苯并杂环烷基。 芳基的非限定性例子包括苯基、 1-萘基、 2- 萘基、 蒽基、 菲基苯曱基、 对氨基苯基、 2-氨基苯基、 酚基、 对羧酸苯基、 2- J¾苯基、 对三氟曱基苯基、 邻硝基苯基、 间硝基苯基、 对硝基苯基、 邻氰 基苯基、 间氰基苯基、 对氰基苯基、 2,6-二硝基苯基、 苯并二恶烷基、 苯并间 二氧杂环戊婦基、 苯并二氢吡喃基、 苯并二氢吲哚基等等。 并且所述芳基可 以是取代或非取代的， 其中取代基的非限定性例子包括羟基， 氨基， 卤素， 羧基， 氰基， 芳基， 杂芳基， 烷氧基， 烷硫基， 烷基， 环烷基， 烯基， 炔基， 杂环基， 杂环烷基， 巯基， 硝基， 芳氧基， 杂芳氧基等等。

"芳氧基" 包括任选取代的芳基， 如本发明所定义的， 连接到氧原子上， 并且由氧原子与分子其余部分相连， 其中芳基基团具有如本发明所述的含义， 这样的实例包括， 但并不限于苯氧基， 对曱苯氧基， 对乙苯氧基等等。

"杂芳基" 指芳基的骨架碳原子至少被一个或者多个选自 氧、 硫、 硒、 氮、 磷或硅杂原子取代的芳族环基。 杂芳基的实例包括， 但并不限于， 呋喃 基、 噻吩基、 吡咯基、 吡啶基、 哌啶基、 喹啉基、 噻唑基、 N-烷基吡咯基、 嘧 ¹ ^、 吡嗪基、 吲哚基、 咪唑基、 四唑基、 2-曱酸基呋喃基、 3-曱酸基吡啶 基、 4-曱基咪唑基、 5-曱基噻唑基、 2,5-二曱基呋喃基、 3-乙酸基吲哚基， 苯 并吡喃基、 苯并吡咯基、 苯并呋喃基等等。 并且所述杂芳基可以是取代或非 取代的， 其中取代基可以是， 但并不限于， 羟基， 氨基， 卤素， 羧基， 氰基， 芳基， 杂芳基， 烷氧基， 烷硫基， 烷基， 环烷基， 烯基， 炔基， 杂环基， 杂 环烷基， 巯基， 硝基， 芳氧基， 杂芳氧基等等。

"杂芳氧基" 或 "杂芳基氧基" 包括任选取代的杂芳基， 连接到氧原子 上， 并且由氧原子与分子其余部分相连， 其中杂芳基基团具有如本发明所述 的含义， 这样的非限定性例子包括吡啶 -2-氧基、 噻唑 -2-氧基、 咪唑 -2-氧基、 嘧啶 -2-氧基等等。

"芳烷基" 指含有一个或者多个芳基的烷基。 芳烷基的非限定性例子包 括苄基、 苯乙基、 苯丙基等等。

"杂芳烷基" 指烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代， 其中烷基基 团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义， 这样的非限定性例子包括吡啶 -2- 乙基， 噻唑 -2-曱基， 咪唑 -2-乙基， 嘧啶 -2-丙基等等。

"螺环" 或 "螺合环" 指由相邻的两个环共用一个原子构成的特殊环 ， 螺环骨架可以是碳环， 也可以是含有一个或者多个选自氧、 氮、 硫或者磷原 子组成的杂环。 其中一些实施例中， 螺环含有 5至 30个原子。 螺环的非限定 性例子包括螺 [2.4]庚烷、 螺 [4.5]癸烷、 1-曱基螺 [4.5]癸烷、 二螺 [5.2.5.2]十六 烷、 三螺 [5.2.2.5.2.2]二十一烷、 2,6-二氮杂螺 [4.5]癸烷、 二氮杂螺 [5.5]十一烷、 二氮杂螺 [5.6]十二烷等等。 并且所述螺环或螺合环可以是取代或非取代的 ， 其中取代基的非限定性例子包括羟基， 氨基， 卤素， 氰基， 芳基， 杂 芳基， 烷氧基， 烷硫基， 烷基， 环烷基， 烯基， 炔基， 杂环基， 杂环烷基， 疏基， 硝基， 芳氧基， 杂芳氧基等等。

"稠环" ， "稠合环" 或 "稠合双环基" 是两个环共用两个相邻的碳原 子构成的特殊环， 表示饱和或不饱和的稠环体系， 涉及到非芳香族的双环体 系， 稠环骨架可以是碳环， 也可以是含有一个或者多个选自氧、 氮、 硫或者 磷原子组成的杂环。 这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状 态， 但其 核心结构不包含芳香环或芳杂环 （但是芳香族可以作为其上的取代基） 。 稠 合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环 族， 这样的非限定性例子包括 六氢 - f ro[3,2-b]呋喃， 2,3,3a,4,7,7a-六氢 -1H-茚， 7-氮杂双环 [2.2.1 ]庚烷， 稠合 双环 [3.3.0]辛烷, 稠合双环 [3.1.0]己烷， l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘， 这些都包含 在稠合双环的体系之内。 并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的， 其中 取代基的非限定性例子包括羟基， 氨基， 卤素， 羧基， 氰基， 芳基， 杂芳基, 烷氧基， 烷硫基， 烷基， 环烷基， 烯基， 炔基， 杂环基， 杂环烷基， 巯基， 硝基， 芳氧基， 杂芳氧基等等。

"桥环" 或 "桥连环" 指由任意两个环共用两个不直接相连的原子构 成 的特殊环， 桥环骨架可以是碳环， 也可以是含有一个或者多个选自氧、 氮、 硫或者磷原子组成的杂环。 其中一些实施例中， 桥环含有 5至 30个原子。 桥 环的非限定性例子包括降冰片烷、 降菜烷、 降胩烷、金刚烷、双环 [3.2.1]辛烷、 桥环吗啡啉、 5,6-二曱基二环 [2.2.2]-2-辛烯、 7H-7-氮杂二环、 1,4-二氮杂二环 等等。 桥环可以是取代或非取代的， 其中取代基的非限定性例子包括羟基， 氨基， 卤素， 氰基， 芳基， 杂芳基， 烷氧基， 烷硫基， 烷基， 环烷基, 烯基， 炔基， 杂环基， 杂环烷基， 巯基， 硝基， 芳氧基， 杂芳氧基等等。

"巯基" 指 -SH。

"硝基 " 指 -N0 ₂ 。

"羟基" 指 -OH。 "氨基" 指 -NH ₂ 。

"氰基" 指 -CN。

指 -C(=0)OH。

"TBS" 指叔丁基二曱基硅基。

"TMS" 指三曱基硅基。

"Ts" 指对曱苯磺酰基。

"Bn" 指苄基。

"PMB" 指对曱氧基苄基。

"Ac" 指乙酰基。

"Boc" 指叔丁氧羰基。

"格氏反应" 又称 "格林尼亚反应" ， 指格氏试剂与具有极性的双键发 生加成， 如格氏试剂与羰基发生加成常用于接长碳链或 合成醇类化合物， 它 是通过与羰基化合物 （醛、 酮、 酯）进行亲核加成反应实现的。 格氏试剂， 又称格林尼亚试剂， 是指烃基卤化镁（R-MgX, 其中 X为卤素）一类有机金 属化合物， 是一种很好的亲核试剂， 由法国化学家维克多 ·格林尼亚发现。 格氏试剂包括曱基溴化镁， 苄基溴化镁、 乙基溴化镁、 烯丙基溴化镁、 乙基 氯化镁等等。

"药物组合物" 表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学 上 /药学上 可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混 合物， 其他组分例如生理学上 / 药学上可以接受的载体或赋形剂。 药物组合物的目的是促进化合物对生物体 的给药。

"任选" 或者 "任选地" 意味着随后所描述的事件或者环境可以或不必 发生， 该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的 场合。 例如， "任选被 烷基取代的杂环基团" 意味着烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团 被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的 情景。

"X综合症"，也称作代谢综合症的病症、疾病， 其疾患详述于 Johannsson et al, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727-734中。

本发明所使用的术语 "前药" ， 代表一个化合物在体内转化为式 (I)或 (IA) 所示的化合物。 这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液 或组织中经酶 转化为母体结构的影响。 本发明前体药物类化合物可以是酯， 在现有的发明 中酯可以作为前体药物的有苯酯类， 脂肪族（Cw ₄ ) 酯类， 酰氧基曱基酯类， 碳酸酯， 氨基曱酸酯类和氨基酸酯类。 例如本发明里的一个化合物包含羟基， 即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。 其他的前体药物形式包括磚酸 酯， 如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磚酸 化得到的。 关于前体药物 冗整的讨论可以参考以下文献： Higuchi et al" Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Roche et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, and Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. I Chem. , 2008, 51 ,2328-2345。

"代谢产物" 是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用 所得到的产 物。 一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知 的技术来进行鉴定， 其活 性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的 方法进行表征。 这样的产物可 以是通过给药化合物经过氧化， 还原， 水解， 酰氨化， 脱酰氨作用， 酯化， 脱脂作用， 酶裂解等等方法得到。 相应地， 本发明包括化合物的代谢产物， 包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一 段时间所产生的代谢产物。

本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参 考以下文献： Parker et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, 1984, McGraw-Hill Book Company, New York and Eliel et Ά\. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley&Sons, Inc., New York, 1994. 本发明的化合物可以包含不对称中心或手 性中心， 因此存在不同的立体异构体。 本发明的化合物所有的立体异构形式， 包括但并不限于， 非对映体， 对映异构体， 阻转异构体， 和它们的混合物， 如外消旋混合物， 组成了本发明的一部分。 非对映异构体可以以其物理化学 差异为基础， 通过层析、 结晶、 蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构 体。 对映异构体可以通过分离， 使手性异构混合物转化为非对映异构混合物， 其方式是与适当光学活性化合物（例如手性辅 助剂， 譬如手性醇或 Mosher氏 酰氯） 的反应， 分离非对映异构体， 且使个别非对映异构体转化为相应的纯 有此种形式被包含在本发明的范围内。 很多有机化合物都以光学活性形式存 在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在 描述光学活性化合物时，前缀 D、 L ^ R、 S用来表示分子手性中心的绝对构型。 前缀 d、 1或（+ ) 、 ( - )用来 命名化合物平面偏振光旋转的符号， （- )或 1是指化合物是左旋的， 前缀（+ ) 或 d是指化合物是右旋的。 这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序 相 同， 但是它们的立体结构不一样。 特定的立体异构体可以是对映体， 异构体 的混合物通常称为对映异构体混合物。 50: 50的对映体混合物被称为外消旋 混合物或外消旋体， 这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或 立体定向 性。 术语 "外消旋混合物" 或 "外消旋体" 是指等摩尔的两个对映异构体的 混合物， 缺乏光学活性。

"互变异构体" 或 "互变异构的形式" 是指不同能量的结构的同分异构 体可以通过低能垒互相转化。 例如质子互变异构体（即质子移变的互变异构 体 )包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和� ��胺-烯胺的同分异构化作用。 原子价（化合价）互变异构体包括重组成键电 子的互变。 除非其他方面表明， 本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形 式（如对映异构， 非对映异构， 和几何异构） ： 例如含有不对称中心的 ?、 S构型， 双键的 (Z)、 （ )异构体， 和 (Z)、 （ 的构象异构体。 因此， 本发明的化合物的单个立体化学异构体或其 对映异构体， 非对映异构体， 或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。

另外， 除非其他方面表明， 本发明所描述的化合物的结构式包括一个或 多个不同的原子的富集同位素。

"药学上可接受的盐" 是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。 药学上 可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的， 如文献： Berge et al.， describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmacol Sci, 1997, 66, 1-19所 i己 载的。 药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基 基团反应形成的无机酸 盐有盐酸盐、 氢溴酸盐、 磷酸盐、 偏磷酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 高氯酸盐， 和有机酸盐如曱磺酸盐、 乙磺酸盐、 乙酸盐、 、 三氟乙酸盐、 羟基乙酸盐、 羟乙基礒酸盐、 草酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 琥珀酸盐、 丙二 酸盐、 苯礒酸盐、 对曱苯礒酸盐、 苹果酸盐、 富马酸盐、 乳酸盐、 乳糖酸盐， 或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交 换法来得到这些盐。 其他药学 上可接受的盐包括己二酸盐、 藻酸盐、 抗坏血酸盐、 天冬氨酸盐、 苯礒酸盐、 苯曱酸盐、 重硫酸盐、 硼酸盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑礒酸盐、 环戊基丙 酸盐、 二葡萄糖酸盐、 十二烷基硫酸盐、 乙磺酸盐、 曱酸盐、 反丁烯二酸盐、 葡庚糖酸盐、 甘油磷酸盐、 葡萄糖酸盐、 半硫酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 氢碘 酸盐、 2-羟基 -乙礒酸盐、 乳糖醛酸盐、 月桂酸盐、 月桂基硫酸盐、 丙二酸盐、 2-萘礒酸盐、 烟酸盐、 硝酸盐、 油酸盐、 棕榈酸盐、 朴酸盐、 果胶酸盐、 过石克 酸盐、 3-苯基丙酸盐、 苦味酸盐、 特戊酸盐、 丙酸盐、 硬脂酸盐、 硫氰酸盐、 十一酸盐、 戊酸盐， 等等。 通过适当的碱得到的盐包括碱金属， 碱土金属， 铵和 N+ C^烷基 ) ₄ 的盐。 本发明也拟构思了任何所包含 N的基团的化合物所 形成的季铵盐。 水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作 用得到。 碱金 属或碱土金属盐包括钠， 锂， 钾， 钙， 镁， 等等。 药学上可接受的盐进一步 包括适当的、 无毒的铵， 季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子， 如卤化物， 氢氧化物， 羧化物， 硫酸化物， 磷酸化物， 硝酸化物， 磺酸化物和芳香磺 酸化物。

本发明的 "溶剂化物" 是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所 形 成的締合物。 形成溶剂化物的非限定性溶剂例子包括水， 异丙醇， 乙醇， 曱 醇， 二曱亚砜， 乙酸乙酯， 乙酸， 氨基乙醇。 术语 "水合物" 是指溶剂分子 是水所形成的締合物。 包含本发明化合物的药物组合物

本发明的药物组合物包括式（I )或 （IA ) 的化合物， 本发明所列出的化 合物， 或实施例 1-20的化合物， 或其立体异构体、 几何异构体、 互变异构体、 外消旋体、 氮氧化物、 水合物、 溶剂化物、 代谢产物以及药学上可接受的盐 或前药， 以及药学上可以接受的载体、 赋形剂、 稀释剂、 辅剂、 媒介物或其 组合。 本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测 地抑制生物标本或患者 体内的 DPP-IV的活性。

本发明的化合物存在自由形态， 或合适的、 作为药学上可接受的衍生物。 根据本发明， 药学上可接受的衍生物包括但并不限于， 药学上可接受的前药， 盐， 酯， 酯类的盐， 或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他 任何加合 物或衍生物， 本发明其他方面所描述的化合物， 其代谢产物或他的残留物。

像本发明所描述的， 本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学 上可 接受的载体、 稀释剂辅剂、 或赋形剂， 这些像本发明所应用的， 包括任何溶 剂、 稀释剂或其他液体赋形剂、 分散剂或悬浮剂、 表面活性剂、 等渗剂、 增 稠剂、 乳化剂、 防腐剂、 固体粘合剂或润滑剂等， 适合于特定的目标剂型。 如以下文献所描述的： Troy et al, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, and Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds., 1988-1999, Marcel Dekker, New York, 综合此处文献的内容， 表明不同的载体可应用于药 学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备 方法。 除了任何常规的载体媒 介与本发明的化合物不相容的范围， 例如所产生的任何不良的生物效应或与 药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害 的方式产生的相互作用， 它们 的用途也是本发明所考虑的范围。

可作为药学上可接受载体的非限定性物质例子 包括离子交换剂； 铝； 硬 脂酸铝； 卵磚脂； 血清蛋白如人血清蛋白； 緩沖物质如磷酸盐； 甘氨酸； 山 梨酸； 山梨酸钾； 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质； 硫酸鱼精蛋白； 磷酸氢二钠； 磷酸氢钾； 氯化钠； 辞盐； 胶体硅； 三硅酸镁； 聚乙烯吡咯烷酮； 聚丙烯酸脂； 蜡； 聚乙烯 -聚氧丙烯-阻断聚合体； 羊毛脂； 糖如乳糖， 葡萄糖和蔗糖； 淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉； 纤维素和它的衍生 物如羧曱基纤维素钠， 乙基纤维素和乙酸纤维素； 树胶粉； 麦芽； 明胶； 滑 石粉； 辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物； 油如花生油， 棉子油， 红花油， 麻油， 橄榄油， 玉米油和豆油； 二醇类化合物如丙二醇和聚乙二醇； 酯类如乙基油 酸酯和乙基月桂酸酯； 琼脂； 緩沖剂如氢氧化镁和氢氧化铝； 海藻酸； 无热 原的水； 等渗盐； 林格 (氏)溶液； 乙醇； 磷酸緩沖溶液； 其他无毒的合适的润 滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁； 着色剂； 释放剂； 包衣衣料； 甜味剂； 调味 剂和香料； 防腐剂和抗氧化剂等。

本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合 一个或多个其他附加治疗 (药学的）剂来给药， 其中联合用药引起可接受的不良反应， 这对于糖尿病、 括， 但并不限于， I型糖尿病、 II型糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神 经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血压、 高胰岛素血症、 血液中脂肪酸 或甘油水平的升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X 综合症、 糖尿 病并发症、 动脉粥样硬化、 高血压等。 本发明所使用的"附加治疗剂"包括已知的非 DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药 物、 抗高血糖药物、 抗肥胖症药物、 抗高血压药物、 抗血小板药物、 抗动脉 粥样硬化药物、 降脂药物或者消炎剂， 或其组合。

其中，本发明所述的非 DPP-IV抑制剂的抗糖尿病试剂和抗高血糖试剂包 括， 但并不限于双胍类药物， 例如苯乙双胍、 二曱双胍 (metformin); 磺酰脲类 药物， 例如醋橫环已脲、 氯橫丙脲 (diabinese)、 格列本脲 (glibenclamide, 优降 糖)、 格列吡嗪 ( glipizide, 吡磺环已脲） 、 格列齐特 （ gliclazide, 达美康） 、 格列美脲 (glimepiride)、 格列戊脲 (gliclazide)、 格列喹酮 (glisolamide)、 妥拉橫 脲基曱苯橫丁脲、 氯茴苯酸 (meglitinide) ) ； 格列奈类药物， 例如瑞格列奈及 那格列奈； 葡糖苷酶抑制剂， 例如阿卡波糖 (acarbose)、 酯解素、 卡格列波糖 (camiglibose)、 乙格列酯 (emiglitate)、 米格列醇（miglitol)、 伏格列波糖 (voglibose), 普那米星 (pradimicin)及沙玻制菌素（salbostatin); PPAR激动剂， 例如巴拉列酮 (balaglitazone)、 环格列酮 (ciglitazone)、 达格列酮 (darglitazone)、 恩格列酮 (rosiglitazone)、 爱沙列酮 (isaglitazone)、 吡格列酮 (pioglitazone)、 罗格 列酮（rosiglitazone)及曲格列酮（troglitazone)； PPARa/γ 双激活剂， 例如 CLX-0940、 GW-1536, GW-1929, GW-2433 , KRP-297, L-796449、 LR-90、 MK-0767及 SB-219994; SGLT-2抑制剂， 例如 dapagliflozin、 canagliflozin; 胰高血糖素样肽 -1 ( GLP-1 ) 抑制剂， 如乙先素 -3(exendin-3)与乙先素 -4(exendin-4); 蛋白质酪氨酸磚酸酶 -IB ( PTP1B )抑制剂， 如曲度奎明、 海 提索、 萃取物及由 Zhang, S.等人， 现代药物发现， 12(9/10), 373-381(2007)所 公开的化合物； 胰岛素； 胰岛素拟似物； 肝糖磷酸化酶抑制剂； VPAC2受体 激动剂；葡糖糖酶活化剂；糖原磷酸化酶抑制 剂或者葡糖 -6-磚酸酶抑制剂； αΡ2 抑制剂； 乙酰基 -CoA羧化酶 -2(ACC-2抑制剂）； 磷酸二酯酶 (PDE)-IO抑制剂； 二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT)1或 2抑制剂；葡萄糖转运载体 4(GLUT4)调节 剂及谷氨酰胺 -果糖 -6-磷酸酰胺转移酶 (GF AT)抑制剂。

其中，本发明所述的降脂试剂包括，但并不限 于 MTP抑制剂、 HMG CoA 还原酶抑制剂、 角鲨烯合成酶抑制剂、 纤维酸衍生物、 ACAT抑制剂、 脂加 氧酶抑制剂、 胆固醇吸收抑制剂、 回肠钠离子 /胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、 LDL受体活性的向上调节物、 胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。 其中一 些实施例是， 所述的降脂试剂选自普伐他汀、 辛伐他汀、 阿伐他汀、 氟伐他 汀、 西立伐他汀、 埃塔伐他汀或者罗素他汀。 其中， 所述的抗肥胖症试剂选 自 CB-拮抗剂， 例如利莫那班 (rimonabant)、 泰伦那班 (taranabant)、 速利那班 (surinabant)、 奥特那班 (otenabant)、 SLV319与 AVE1625; 肠-选择性 MTP抑 制剂， 例如得洛他派 (dirlotapide)、 米搓他派 (mitratapide)及英普他派 (implitapide); CCKa激动剂； 5HT2c激动剂，例如洛卡色林 (lorcaserin); MCR4 激动剂； 脂肪酶抑制剂， 例如替丽斯特 (Cetilistat); PYY _3-36 , 类阿片拮抗剂， 例如纳曲酮（naltrexone)、 油酰基-雌酮、 奥尼匹肽（obinepitide)； 普拉林肽 (pramlintide); 提索 ^p 分辛（tesofensine); 勒帕茄碱； 利拉葡肽 (liraglutide); 溴麦 角环肽； 奥利司他 (orlistat) ; 依泽那太 (exenatide) ; AOD-9604 及西布曲明 (sibutramide)。

其中， 本发明所述的适当消炎剂包括生殖道 /尿道感染预防与治疗药品， 例如酸果蔓（ Vaccinium macrocarpon )与酸果蔓衍生物， 譬如酸果蔓汁液、 酸 果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。 此外， 其他的非限定性消炎剂例子还包括阿 司匹林、 非类固醇消炎药、 糖皮质类固醇、 硫氮磺吡啶和环氧酶 II选择抑制 剂。

本发明的组合物可以是口服给药， 注射给药， 喷雾吸入法， 局部给药， 经直肠给药， 经鼻给药， 含服给药， 阴道给药或通过植入性药盒给药。 此处 所使用的术语 "经注射的"包括皮下的， 静脉的， 肌内的， 关节内的， 滑膜 (腔) 内的， 胸骨内的， 膜内的， 眼内的， 肝内的， 病灶内的， 和颅内的注射或输 注技术。 优选的组合物为口服给药， 向腹膜内给药或静脉注射。 本发明的组 合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬 浮液。 这些悬浮液可以根据公 知技术采用合适的分散剂、 湿润剂和悬浮剂按配方制造。 无菌注射剂可以是 无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的 稀释剂或溶剂，如 1,3-丁二醇溶 液。 这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水， 林格溶液和等渗氯化钠溶液。 更 进一步地， 无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或 悬浮介质。

以此为目的， 任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二 葡基甘油二 酯。 脂肪酸， 如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂 的制备， 作为天 然的药学上可接受的油脂， 如橄榄油或蓖麻油， 特别是它们的聚氧乙烯衍生 物。 这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或 分散剂， 如羧曱基纤维素 或相似分散剂， 一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳 化液和悬浮液。 其他常用的表面活性剂， 如吐温类， 司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强 化剂， 一般用于药学上可接受的固体， 液体， 或其他剂型， 并可以应用于目 标药物制剂的制备。 本发明化合物和药物组合物用途

二肽酶 -IV (DPP-IV) 是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。 它具 有广泛的组织分布， 如肠、 肾、 肝、 膜脏、 胎盘、 胸腺、 脾、 上皮细胞、 血 管内皮、淋巴和髓细胞、血清等和清晰的组织 以及细胞类型表达水平。 DPP-IV 被确定为 T型细胞激活标志物 CD26 , 它能在体外裂解大量免疫调节的、 内分 泌的和神经病学的肽。 这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病 过程中 存在潜作用。

药理实验证明， DPP-IV抑制剂可以显著抑制 DPP-IV活性， 保护 GLP-1 活性， 促进胰岛素分泌， 降低餐后胰高血糖素， 降低血糖， 提高耐糖量； 且 具有保护 GIP活性的作用， 可提高 GIP的浓度， 增强其促胰岛素分泌的效果。

DPP-IV抑制剂还可以改善糖脂代谢， 防止体重增加。

本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可 以有效地可探测地抑制二 肽酶 -IV (DPP-IV) 的活性， 具有较好的 DPP-IV抑制作用， 因此本发明化合物 及其各种晶型， 其药学上可接受的衍生物， 例如药学上可接受的盐、 氮氧化 物、 水合物、 溶剂化物或前药， 以及含有本发明化合物为主要活性成分的药 物组合物所制成的药物可用于 II型糖尿病和相关疾病的预防、 治疗或者改善 这些疾病的症状。

本发明的化合物将应用于， 但绝不限于， 使用本发明的化合物或药物组 合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖 尿病和相关疾病， 或者减轻糖 尿病和相关疾病症状， 或者延緩糖尿病和相关疾病的发展或发作或用 于增加 高密度脂蛋白的水平。 这样的非限定性疾病例子包括糖尿病， 尤其是 II型糖 尿病， 以及糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗 性、 高血压、 高胰岛素血症、 血液中脂肪酸或甘油水平的升高、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X 综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化和高血 压。 此外， 本发明化合物或药物组合物还适于预防和治疗 糖尿病性后期损伤， 例如肾病、 视网膜病、 神经病、 以及心 Jil几梗塞、 外周动脉闭合疾病、 血栓形 成、 动脉硬化、 炎症、 免疫疾病、 自身免疫性疾病如 AIDS、 哮喘、 骨质疏松 症、 癌症、 牛皮癣、 阿尔茨海默氏症、 精神分裂症和感染性疾病。

本发明的化合物除了对灵长类动物， 比如人类治疗有益以外， 还可应用 于治疗其他哺乳动物的相关疾病。 这些哺乳动物包括但不限于： 牛， 绵羊， 山羊， 马， 狗， 猫， 豚鼠， 大鼠或其他牛科动物， 犬科动物， 猫科动物， 鼠 科动物等； 另外还可以用于治疗其他物种， 比如鸟类动物。 在此， 本发明的 化合物包括其药学上可接受的衍生物。

包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方 法， 进一步包括对患者附 加治疗剂（联合治疗）的给药， 其中附加治疗剂选自非 DPP-IV抑制剂的抗糖 尿病药物、 抗高血糖药物、 抗肥胖症药物、 抗高血压药物、 抗血小板药物、 抗动脉粥样硬化药物、 降脂药物或者消炎剂， 或其组合。 其中， 附加治疗剂 适用于所治疗的疾病， 且附加治疗剂可以和本发明的化合物或药物组 合物联 合给药， 本发明的化合物或药物组合物作为单个剂型， 或分开的化合物或药 物组合物作为多剂型的一部分。 附加治疗剂可以与本发明的化合物同时给药 或不同时给药。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物的 "有效量" 、 "有效治疗量" 或 "有效剂量" 是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症 的严重度的有 效量。 根据本发明的方法， 化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何 给 药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程 度。 必需的准确的量将根据患 者的情况而改变， 这取决于种族， 年龄， 患者的一般条件， 感染的严重程度， 特殊的因素， 给药方式等。 化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治 疗 剂联合给药， 如本发明所讨论的。 一般合成方法

一般地， 本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法 制备得到， 除非 有进一步的说明， 其中取代基的定义如通式 (I)或 (IA)所示。 下面的反应方案和 实施例用于进一步举例说明本发明的内容。 所属领域的技术人员将认识到： 本发明所描述的化学反应可以用来合适 地制备许多本发明的其他化合物， 且用于制备本发明的化合物的其它方法都 被认为是在本发明的范围之内。 例如， 根据本发明那些非例证的化合物的合 成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰 方法完成， 如适当的保护干扰 基团， 通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的 ， 或将反应条件做一些 常规的修改。 另外， 本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认 地适用于 本发明其他化合物的制备。

化合物的结构是通过核磁共振（ ^-NMR ¹³ C-NMR )来确定的。 ^-NMR ¹³ C-NMR位移 （δ ) 以百万分之一 ( ppm ) 的单位给出。 ^-NMR ¹³ C-NMR 的测定是用 Bruker Ultrashield - 400核磁仪， 测定溶剂为氘代氯仿（ CDC1 ₃ ) 、 氘代曱醇（ CD ₃ OD-i ₄ )或者氘代 DMSO-^。

LC-MS的测定用 Agilent 6120 Quadrupole LC/MS质谱仪；

GC-MS的测定用 Agilent 7890A/5975C GC/MS质谱仪；

薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254硅胶板。

柱层析一般使用青岛海洋化工 300目 ~ 400目硅胶为载体。

本发明的起始原料是已知的， 并且可以在市场上购买到得， 购买自上海 远公司 ( Shanghai Accela Company ) 、 安耐吉公司 ( Energy Company ) 、 百灵威公司 （J&K) 、 成都艾尔泰公司 （ Chengdu Aiertai Company ) 、 天津阿 法埃莎公司 （Alfa Company )等公司， 或者可以采用或者按照本领域已知的 方法来合成。

实施例中无特殊说明， 反应均在氮气氛下进行；

氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氮气气球；

氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球或者是一个约 1L容积 的不锈钢高压反应釜；

实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液；

实施例中无特殊说明， 反应温度为室温；

室温为最适应的反应温度， 为 20 °C ~ 30 °C。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法（ TLC ) , 反应所使用的展开 剂的体系有： 二氯曱烷和曱醇体系， 二氯曱烷和乙酸乙酯体系， 石油醚和乙 酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调 节。 柱层析的洗脱剂的体系包括： A: 石油醚和乙酸乙酯体系， B: 二氯曱烷 和乙酸乙酯体系， C: 二氯曱烷和曱醇体系。 溶剂的体积比根据化合物的极性 不同而进行调节， 也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。

HPLC是指高效液相色谱；

HPLC的测定使用安捷伦 1200高压液相色谱仪 ( Zorbax Eclipse Plus CI 8 150x4.6 mm色谱柱 ) ；

HPLC测试条件：运行时间： 30 min; 柱温： 35 °C; PDA: 210 nm, 254 nm; 流动相： A相： H ₂ 0 B相： 乙腈； 流速： 1.0 ml/min.

合成方案（υ

l-ld IA

通式（IA )所示的化合物可以通过合成方案 (1)制备得到， 其中 R ¹ , R ^la , R ² , R ^2a , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ¹ 。和 R ¹¹ 具有如本发明所述的含义。

将通式（1-la)的化合物进行格氏反应得到通式� ��1-lb)的化合物； 将通式 (1-lb)的化合物在卤代烃溶剂中， 且在酸性条件下与叠氮化钠进行叠氮化反应 得到通式 (1-lc)的化合物；将得到的通式 (1-lc)的化合物通过如下 2种方法得到 通式 (l-ld)的化合物：

( 11 ) 将通式 (1-lc)的化合物在溶剂中进行还原反应得到通式 (l-ld)的化 合物；

( 12 ) 当通式 (1-lc)中的 R ^1G 或 R ¹¹ 为羟基时， 还可将通式 (1-lc)的化合物 在三苯基膦和偶氮二曱酸二乙酯化作用下与芳 香酸缩合成酯化物， 得到的酯 化物在极性溶剂中， 并在碱性条件下水解， 在上述反应过程中， 通式 (1-lc)中 与 R ^1Q 和 R ¹¹ 相连的碳原子手性被反转，得到通式 (1-lc)的立体异构体；将得到 的通式 (1-lc)中与 R ¹⁰ 和 R ¹¹ 相连的碳原子手性被反转的化合物， 即通式 (1-lc) 的立体异构体进行还原反应得到通式 (1-ld)的化合物。

将通式 (1-ld)的化合物在极性溶剂中，并在碱性条件下 与 N-卤代乙酰基 -2- 氰基吡咯烷衍生物反应得到通式 (IA)的化合物；

溶剂选自非极性溶剂、 弱极性溶剂或极性溶剂。

通式（IA )所示的化合物可以通过合成方案 (2)制备得到， 其中 R ¹ , R ^la , R ² , R ^2a , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ¹ 。和 R ¹¹ 具有如本发明所述的含义。

将通式 (1-le)的化合物进行格氏反应得到通式 (1-lf)的化合物；得到的通式 (1-lf)的化合物在极性溶剂中， 并在酸性条件下脱除保护基，得到通式的（1-l g) 的化合物； 得到通式的（1-lg)的化合物在极性溶剂中与还� ��剂进行还原反应得 到通式 (1-lh)的化合物； 将得到的通式 (1 -lh)的化合物在卤代烃溶剂中， 并在 酸性条件下与叠氮化钠进行叠氮化反应得到通 式 (1-li)的化合物， 将得到的通 式 (1-li)的化合物经过如下 3种方法得到通式 (1-ld)的化合物：

( 21 )将通式 (1-li)的化合物在溶剂中进行还原反应得到通式 (1-ld)的化合 物； 溶剂选自非极性溶剂、 弱极性溶剂或极性溶剂 ( 22 )将通式 (1-li)的化合物在三苯基膦和偶氮二曱酸二乙酯 化作用下与 芳香酸缩合成酯化物， 得到的酯化物在极性溶剂中， 并在碱性条件下水解， 在上述反应过程中， 通式 (1-li)中与羟基相连的 C*的手性被反转， 得到通式 (1-li)的立体异构体， 将通式 (1-li)中与羟基相连的 C*的手性被反转的化合物 (通式 (1-li)的立体异构体 )在溶剂中进行还原反应得到通式 (1-ld)的化合物； 溶剂选自非极性溶剂、 弱极性溶剂或极性溶剂

( 23 )将得到的通式 (1-li)的化合物或通式 (1-li)中与羟基相连的 C*的手 性被反转的化合物 （通式 (1-li)的立体异构体）在碱性条件下与不卤代烷 烃、 酰卤或者酸酐作用得到通式 (1-lc)的化合物，将得到的通式 (1-lc)的化合物在溶 剂中进行还原反应得到通式 (1-ld)的化合物； 溶剂选自非极性溶剂、 弱极性溶 剂或极性溶剂。

将通式 (1-ld)的化合物在极性溶剂中，并在碱性条件下 与 N-卤代乙酰基 -2- 氰基吡咯烷衍生物反应得到通式 (IA)的化合物。

合

1-lm 1-ld IA

通式（IA )所示的化合物可以通过合成方案 (3)制备得到， 其中 R ¹ , R ^la , R ² , R ^2a , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ¹ 。和 R ¹¹ 具有如本发明所述的含义。

将通式 (1-la)的化合物在极性溶剂中并在碱性条件与乙 二酸二乙酯反应 得到通式 (1-lj)的化合物； 得到的通式 (1-lj)的化合物在极性溶剂中和碱性条件 下与曱醛反应得到通式 (1-lk)的化合物； 得到的通式 (1-lk)的化合物在极性溶 剂中并在碱性的条件下与三曱基 化亚砜反应得到通式 (1-11)的化合物； 得到 的通式 (1-11)的化合物在碱性条件下与盐酸羟胺缩合反 应得到通式 (1-lm)的化 合物； 得到的通式 (1-lm)的化合物与还原剂发生还原反应得到通式 (1-ld)的化 合物； 将通式 (1-ld)的化合物在极性溶剂中， 并在碱性条件下与 N-卤代乙酰基 -2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式 (IA)的化合物。

合成方案 (4)

1-li l-lo 1-lp l-id

IA

通式（IA )所示的化合物可以通过合成方案 (4)制备得到， 其中 R ¹ , R ^la , R ² , R ^2a , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ¹ 。和 R ¹¹ 具有如本发明所述的含义。

通式 (1-li)的化合物在卤代烃溶剂中与氧化剂氧化得 到通式 (l-lo)的化合 物； 将得到的通式 (l-lo)的化合物在溶剂中与还原剂进行还原反应 得到通式 (1-lp)的化合物； 将通式 (1-lp)的化合物在碱性条件下与三曱基 化亚砜作用 得到通式 (1-ld)的化合物； 将通式 (1-ld)的化合物在极性溶剂中， 并在碱性条 件下与 N-卤代乙酰基 -2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式 (IA)的化合物。 溶剂 选自非极性溶剂、 弱极性溶剂或极性溶剂。

合成方案 (5)

1-li 1-lq 1-lr 1-ls

1-lt 1-ld IA

通式（IA )所示的化合物可以通过合成方案 (5)制备得到， 其中 R ¹ , R ^la , R ² , R ^2a , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ^1G 和 R ¹¹ 具有如本发明所述的含义。

将通式 (1-li)的化合物还原得到通式 (1-lq)的化合物； 将通式 (1-lq)的化合 物在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯作用， 得到通式 (1-lr)的化合物； 通式 (1-lr) 的化合物在氧化剂的作用下氧化得到通式 (1-ls)的化合物；将通式 (1-ls)的化合 物在强碱条件下与对曱苯橫酰基异氰作用得到 通式 (1-lt)的化合物； 通式 (1-lt) 的化合物在极性溶剂中与还原体系进行还原反 应得到通式 (1-ld)的化合物； 将 通式 (1-ld)的化合物在极性溶剂中， 并在碱性条件下与 N-卤代乙酰基 -2-氰基 吡咯烷衍生物反应得到通式 (IA)的化合物。

实施例

实施例 1

(5 1-[2-[[5-曱氧基 -2-曱基-六氢并环戊二烯 -2-基]氨基]乙酰基 ]-2-腈基吡 咯烷

lk

步骤 1) 5',5'-二曱基螺环 [六氢并环戊二烯 -5,2'-l,3-二噁烷] -2-酮

将六氢并环戊二烯 -2,5-二酮 la (2.00 g, 14.47 mmol, 成都艾尔泰生物科技 有限公司）、新戊二醇 （1.51 g, 14.49 mmol, 阿拉丁）、 对曱苯礒酸 （25 mg, 0.13 mmol, 广州华大化学试剂有限公司）、 曱苯（150 mL) 的混合物加热回流反应 5 小时， 冷却至室温， 然后在真空中浓缩。 剩余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙 酸乙酯 （V / V) = 4 ： 1) 纯化， 得到黄色固体状的标题化合物 lb (1.96 g, 60.3%)。

MS m/z (ESI): 225.0 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.50 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).

步骤 2) 5,5-二曱基螺环 [1,3-二噁烷 -2,5'-六氢并环戊二烯] -2'-醇

将 5',5'-二曱基螺环 [六氢并环戊二烯 -5,2'-1,3-二噁烷 ]-2-酮 lb (48.0 g, 0.214 mol) 的乙酸乙酯 （900 mL) 溶液在冰水浴中冷却到 0 °C , 加入三叔丁 氧基氢化铝锂 （108.0 g, 0.425 mmol, 北京偶合科技有限公司）， 得到的混合物 在 0 °C下搅拌反应 4小时后， 用水淬灭反应 (240 mL), 用乙酸乙酯 （300 mL 3) 萃取， 合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤并在真空中浓缩， 剩余物 用硅胶柱层析 （石油醚：乙酸乙酯 （V / V) = 3 : 1) 纯化得到白色固体状的标题 化合物 lc (36.0 g, 74.4%)。

MS m/z (ESI): 227.3 (M+l); ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.18 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).

步骤 3) 2'-曱氧基 -5,5-二曱基螺环 [1,3-二噁烷 -2,5'-六氢并环戊二烯 将 5,5-二曱基螺环 [1,3-二噁烷 -2,5'-六氢并环戊二烯] -2'-醇 lc (9.86 g, 43.6 mmol)搅拌溶解在四氢呋喃 （150 mL) 中，在 0 °C下加入 60 % 氢化钠 （2.09 g, 87.1 mmol, 天津市大茂化学试剂公司）， 反应物在室温下搅拌 1小时后， 加 入 曱烷 （24.8 g, 174.7 mmol, 成都市科龙化工试剂厂）， 将反应物加热到 60 °C , 搅拌反应 3 小时。 将反应物冷却到室温， 用冰水淬灭反应， 用乙酸乙酯 萃取反应液 (150 mL 3), 合并的有机相用饱和氯化钠溶液 (100 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤并在真空中浓缩。 粗产品用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸 乙酯 （V / V) = 8： 1) 纯化得到琥珀色油状的标题化合物 Id (8.96 g, 85.6%)。

MS m/z (ESI): 241.3 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.77 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.25(m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).

步骤 4) 5-曱氧基-六氢并环戊二烯 -2-酮

在室温下， 将 2'-曱氧基 -5,5-二曱基螺环 [1,3-二噁烷 -2,5'-六氢并环戊二烯 Id (8.96 g, 37.3 mmol) 和一水合对曱苯橫酸的丙酮 /水（205 mL, (V I V)= 40： 1) 混合物搅拌反应 3小时。 用乙酸乙酯萃取反应液（ O mL 3), 合并的有 机相用饱和碳酸氢钠溶液（50 mL) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 过滤并在真空 中浓缩。剩余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 5 : l) 纯化得到无 色油状的标题化合物 le (5.51 g, 95.8%)。

MS m/z (ESI): 155.2 (M+l);

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.86 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).

步骤 5) 5-曱氧基 -2-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇

将曱基溴化镁乙醚溶液（6 mL, 3M, 韶远化学科技（上海）有限公司） 的 四氢呋喃 （20 mL) 溶液在室温下搅拌， 在 0 °C下加入 5-曱氧基 -六氢并环戊 二烯 -2-酮 le (2.0 g, 12.97 mmol) 的四氢呋喃 （30 mL) 溶液， 15分钟内加入完 毕。 自然恢复至室温， 在 67 °C下搅拌反应 14小时。 将反应物在冰水浴中冷 却至 0 °C ,然后用饱和氯化铵溶液（150 mL) 淬灭反应，用二氯曱烷 （300 mL 3) 萃取， 合并的有机相用饱和氯化钠 （150 mL) 溶液洗涤， 无水硫酸钠干 燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层 析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 6： 1) 纯化得到无色油状的标题化合物 If (1.53 g, 69.2%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.80 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.26 (s, 3H);

¹³ C NMR (100 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 85.6, 81.4, 56.6, 49.0, 41.2, 39.3, 28.3.

步骤 6) 5-叠氮 -2-曱氧基 -5-曱基六氢并环戊二烯

在 0 °C下往搅拌的硫酸溶液 （6.8 mL, 9.12 M) 加入叠氮化钠 （0.57 g, 8.82 mmol, 天津天大化学试剂有限公司）， 搅拌反应 30分钟后， 加入 5-曱氧 基 -2-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇 If (1.00 g, 5.9 mmol) 的三氯曱烷 （10 mL) 溶 液， 反应物在 50 °C下搅拌反应 8小时， 然后在冰水浴下冷却到 0 °C , 用二 氯曱烷 （50 mL x 3) 萃取， 合并的有机相用饱和氯化钠 (50 mL) 洗涤， 无水硫 酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅 胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 10： 1) 纯化得到黄色油状的标题化合物 lg (0.77 g, 66.9%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.82 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.51 (m, 4 H), 1.39 (s, 3 H).

步骤 7) 5-曱氧基 -2-曱基 -2-氨基六氢并环戊二烯

将 5-叠氮 -2-曱氧基 -5-曱基六氢并环戊二烯 lg (0.77 g, 3.9 mL) 的曱醇 /四 氢呋喃 （80 mL, V / V = 1： 1) 溶液在 10%钯 /碳 (0.60 g, ~ W / W = 55%含 水量， 陕西开达化学试剂有限公司）存在下氢化 14小时。 将得到的混合物抽 滤，将滤液在真空中浓缩。粗产品用硅胶柱层 析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 8 : 1) 纯化得到白色固体状的标题化合物 lh (0.28 g, 42.4%)。

MS m/z (ESI): 170.2 (M+l);

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.77 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.25 (s, 3H).

步骤 8) (5 1 -(2-氯乙酰氯)吡咯烷 -2-曱酰胺

将 L-脯氨酰胺 li (9.00 g, 78.8 mmol, 韶远化学 （上海）科技有限公司） 的 四氢呋喃 （300 mL) 溶液滴加到氯乙酰氯 （9.94 g, 88.0 mmol, 上海翰鸿化学 试剂有限公司）、碳酸钾 (48.5 g, 350.9 mmol, 成都科龙公司） 的四氢呋喃的混 悬液中， 在 1小时之内滴加完毕。在室温下继续搅拌反应 2.5小时后得到标题 化合物 lj , 将反应溶物过滤， 滤液干燥， 未纯化直接用于下一步反应。

MS m/z (ESI): 191.0 (M+l).

步骤 9) (5 l-(2-氯乙酰氯) -2-乙腈基吡咯烷

在室温下，将三氟乙酸酐 （30.2 g, 142.8 mmol, 阿拉丁）加入步骤 8)得到 粗产品 lj的 (5 1 -(2-氯乙酰氯)吡咯烷 -2-曱酰胺溶液中。 混合物在室温下搅拌 反应 14小时。 减压蒸去溶剂， 得到的残余物用乙酸乙酯 （200 mL) 溶解， 再 用饱和碳酸氢钠溶液 (200 mL) 洗涤， 有机相用饱和氯化钠水溶液 (200 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤并在真空中浓缩， 得到棕色油状的标题化合物 lk (9.35 g, 61.8%), 粗产品直接用于下一步反应。

MS m/z (ESI): 173.1 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 4.79-4.78 (m, 1H), 4.35-4.45 (s, 2H), 3.61-3.3.66 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 2H). 步骤 10) (5 l-[2-[[5-曱氧基 -2-曱基-六氢并环戊二烯 -2-基]氨基]乙酰 基] -2-腈基吡咯烷

往 5-曱氧基 -2-曱基-六氢并环戊二烯 -2-氨基 lh (2.15 g, 12.7 mmol) 的 N，N-二曱基曱酰胺 (150 mL) 溶液中加入 (5 1-(2-氯乙酰氯) -2-乙腈基吡咯烷 lk (2.19 g, 12.7 mmol) , 碘化钾 （2.11 g, 12.7 mmol) , 碳酸钾 (1.76 g, 12.7 mmol)。 得到的混合物在室温下反应 14小时。 将反应液过滤并在真空中浓缩。 剩余物用二氯曱烷 （80 mL)溶解， 用饱和氯化钠水溶液（80 mL) 洗涤， 有机 层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。 剩余物用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 15 : l) 纯化得到黄色油状的标题化合物 1 ( 1.00 g, 25.8% ) 。

MS m/z (ESI): 306.1 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.75 (d, 1 H), 3.80 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.92 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.16 (s, 3H).

实施例 2

(5 l-[2-[5-曱氧基 -2-曱基-六氢并环戊二烯 -2-基]氨基]乙酰基 ]-4-氟 -2-氰 基吡咯烷

往实施例 1步骤 7) 制备得到的产物 5-氨基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇 2a (1.50 g, 8.87 mmol)的 N，N-二曱基曱酰胺 /二氯曱烷溶液（100 ml, V / V = 3： 1) 溶液中加入 化钾 （1.62 g, 9.76 mmol) , 碳酸钾 （1.35 g, 9.76 mmol), (5 1 -(2-氯乙酰基) -4-氟 -2-氰基-吡咯烷 2b (1.86 g, 9.76 mmol, 成都艾尔泰生物 科技有限公司）。反应物在室温下反应 14小时， 然后在真空中浓缩。 剩余物用 硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 20 : l) 纯化得到黄色固体状的标题化 合物 2 (0.87 g, 30.3%)。

MS m/z (ESI): 324.2 (M+l);

NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 5.22-5.49 (m, IH), 4.94 (d, IH), 3.87 (m, 2H), 3.72 (m, IH), 3.33 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.63 (m, IH), 2.24 (m, IH), 1.90 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).

实施例 3

(5 l-[2-[[5-羟基 -2-曱基-六氢并环戊二烯 -2-基]氨基]乙酰基 ]-4-氟 -2-腈基 吡咯烷

3；

步骤 1) 5-羟基-六氢并环戊二烯 -2-酮

往搅拌的六氢并环戊二烯 -2,5-二酮 3a (100 g, 0.725 mol) 乙酸乙酯溶液 (88 mL)加入三叔丁氧基氢化铝锂 （184 g, 0.725 mol, 北京偶合科技有限公 司）。 所得的混合物在室温下搅拌反应 15小时。 滴加水 （100 mL), 将混合物 过滤， 并用乙酸乙酯 （200 mL x 3) 洗涤。 分出有机层， 并用无水硫酸钠干燥， 真空浓缩， 所得的残余物用柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 6 : l) 纯化， 得到淡黄色油状的标题化合物 3b (42 g, 41.3%)。

GC-MS m/z (EI): 140.1 (M);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.38 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).

步骤 2) 5-曱基-六氢并环戊二烯 -2,5-二醇

在 -20 °C下， 往搅拌的曱基溴化镁（35.7 mL, 在乙醚溶液中浓度为 3M, 韶远化学科技（上海）有限公司） 四氢呋喃 （ ² 00 mL)溶液加入 ⁵ -羟基 -六氢 并环戊二烯 -2-酮 3b (5 g, 0.036 mol) 四氢呋喃 （40 mL) 溶液中。 得到的混合 物在 -20 °C下搅拌反应 1小时， 然后恢复到室温， 在 65 °C下反应 14小时。 用 1M的盐酸溶液（50 mL) 淬灭反应。所得的溶液用乙酸乙酯萃取 （100 mL x 3)。 合并的有机相用饱和氯化钠水溶液（100 mL) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液在真空下浓缩。得到的残余物用硅 胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 4： 1) 纯化， 得到浅黄色油状的标题化合物 3c (4.4 g, 78·3%)。

GC-MS m/z (EI): 156.2 (M); ¾ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 4.59 (d, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). 步骤 3) 5-叠氮基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇

在 0 °C往搅拌的硫酸溶液（19.6 mL, 9.27 M ) 中加入叠氮化钠 （2.56 g, 39.4 mmol, 天津天大化学试剂有限公司）， 并在室温下搅拌反应 30分钟， 然 后滴加 5-曱基-六氢并环戊二烯 -2,5-二醇 3c (4.07g, 26.4 mmol) 的三氯曱烷 (10.2 mL) 溶液。 所得到的反应物在 40 °C下搅拌反应 8小时， 然后用二氯曱 烷萃取 （100 mL x 3)。 合并的有机相用饱和氯化钠溶液（100 mL) 洗涤， 用无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液在真空下浓缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 （石油 醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 10 : l) 纯化， 得到淡黄色油状的标题化合物 3d (1.9 g, 39.7%)

GC-MS m/z (EI): 139.1 (M-42);

¾ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 4.50 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 3H).

步骤 4) 5-氨基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇

在室温下，将 5-叠氮基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇 3d (1.23 g, 6.79 mmol) 曱醇 （41 mL) 溶液在 10%钯 /碳 (0.5 g, ~ W / W = 55%含水量，陕西开达化 学试剂有限公司）催化下氢化 14小时， 然后过滤。 滤液在真空下浓缩。 得到 的残余物用硅胶柱层析 （石油醚：乙酸乙酯 （V / V) = 6 : 1) 纯化得到淡黄色固 体状的标题化合物 3e (0.5 g, 47.6%)。

GC-MS m/z (EI): 155.1 (M);

^ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 4.02 (m, 1H), 2.95 (brs, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.14 (s,3H).

步骤 5) (5 l-[2-[[5-羟基 -2-曱基-六氢并环戊二烯 -2-基]氨基]乙酰基 ]-4-氟 -2-腈基吡咯烷

往 5-氨基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇 3e (900 mg, 5.8 mmol) 的 N，N-二 曱基曱酰胺 (20 mL) 溶液中加入碘化钾 （960 mg, 5.8 mmol)、碳酸钾 (800 mg, 5.8 mmol), ( -1-(2-氯乙酰基) -4-氟 -2-氰基-吡咯烷 3f (1.1 g, 5.8 mmol)。 得到 的混合物在室温下反应 8小时。 将反应液用二氯曱烷稀释（100 mL), 用饱和 氯化钠水溶液洗涤 (200 mL X 3)。 分出有机层， 并用无水硫酸钠干燥， 过滤并 在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析 （乙酸乙酯） 纯化得到黄色固体状的标题 化合物 3 (750 mg, 41.8%)。

MS m/z (ESI): 292.1 (M+l);

NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.75 (t, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.61 (t, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).

实施例 4

(5 l-[2-[[5-曱氧基 -2-曱基-六氢并环戊二烯 -2-基]氨基]乙酰基 ]-4-氟 -2-氰 基

4 i 4j 4

步骤 1) 2,5',5'-三曱基螺环 (六氢并环戊二烯 -5,2'-1,3-二噁烷) -2-醇

在 0 °C下，往曱基溴化镁（120 mL, 在乙醚中浓度为 3 M, 韶远化学科技 (上海）有限公司） 的四氢呋喃 （250 mL) 溶液中滴加实施例 1步骤 1 制备得 到的 (3a&6aR)-5',5'-二曱基螺环 [六氢并环戊二烯 -5,2'-l,3-二噁烷 ]-2-酮 4a (28 g, 0.125 mol)的四氢呋喃 (250 mL) 溶液， 大约 1.5小时后滴加完毕， 将所得的 溶液在室温下搅拌反应 30分钟， 然后在 70 °C下反应 15小时。将反应溶液冷 却到 -10 °C , 滴加水， 用乙酸乙酯 （200 mL X 4) 萃取。 合并有机相， 有机相 用饱和氯化钠水溶液（300 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 抽滤。 将滤液减压浓 缩至干。 将得到的残余物用正己烷重结晶， 得到白色固体状的标题化合物 4b (23.15 g, 77· 1%)。

GC-MS m/z (EI): 240.2 (M);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.39 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.87 (s, 6H).

步骤 2) 5-羟基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-酮

将 ² ,5',5'-三曱基螺环 [六氢并环戊二烯 -5, ² '-1,3-二噁烷 ]- ² -醇 4b (31g, 0.130 mol) 和一水合对曱苯橫酸（4 g, 0.021 mol) 的丙酮 /水 （270 mL, V / V = 25 I 2) 的混合物在室温下搅拌反应 15 小时， 然后加入碳酸氢钠 （6 g, 71.4 mmol) , 继续搅拌 20 分钟。 将反应物减压浓缩， 残余物用饱和氯化钠水溶 液（50 mL)稀释， 再用二氯曱烷 （50 mL 3) 萃取。 合并有机层， 有机层用 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 将滤液减压浓缩。 粗产品用硅胶柱层析 （石油醚： 乙 酸乙酯 （V / V) = 6 : l) 纯化，得到黄色液体的标题化合物 4c (19.13 g, 95.4%)。

GC-MS m/z (EI): 154.1 (M);

¾ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 2.89 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.36 (s, 3H).

步骤 3) 5-曱基-六氢并环戊二烯 -2,5-二醇

在 0 °C下， 往搅拌的 5-羟基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-酮 4c (19.13 g, 0.124 mol) 乙酸乙酯 （300 mL) 溶液中加入三叔丁氧基氢化铝锂 （41.0 g, 0.162 mol, 北京偶合科技有限公司）， 在 0 °C 下搅拌反应 20 分钟后， 将反应 物置于室温下搅拌过夜。 将反应液冷却到 0 °C , 加入的饱和氯化铵溶液（80 mL) 淬灭反应， 然后将所得的混合物在硅藻土上抽滤， 用乙酸乙酯淋洗（200 mL 3), 分液， 有机相用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 滤液减压浓缩至干， 得到 白色固体状的标题化合物 4d (19.0 g, 98.1%)。

GC-MS m/z (EI): 156.2 (M); ¾ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 4.59 (d, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). 步骤 4) 5-叠氮基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇

在 0 °C下， 往搅拌的浓硫酸 （19.6 mL, 9.27 M) 溶液中加入叠氮化钠 (2.56 g, 39.4 mmol, 天津天大化学试剂有限公司）， 将所得的混合物搅拌反应 30分钟， 再加入 5-曱基-六氢并环戊二烯 -2,5-二醇 4d (4.1 g, 26.3 mmol) 的三 氯曱烷 （50 mL)溶液。 反应物在 40 °C下搅拌反应 8小时。 然后在冰水浴下 冷却到 0 °C , 用二氯曱烷 （100 mi x 3) 萃取。 合并的有机相再用饱和氯化钠 溶液（100 mL) 洗涤， 无水直酸钠干燥， 抽滤， 滤液在真空下浓缩至干， 所得 的残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 10 : l) 纯化， 得到黄色 油状的标题化合物 4e (1.9 g, 39.8%)。

GC-MS m/z (EI): 139.1 (M-42);

¾ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 4.50 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 3H).

步骤 5) (5-叠氮基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-基） 4-硝基苯基曱酸

往搅拌的 5-叠氮基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇 4e (6.21 g, 34.3 mmol), ⁴ —硝基苯曱酸（ ²² ·9 g, 137 mmol) 和三苯基膦 （35.9 g, 137 mmol, 上海红瑞化 学技术有限公司） 的四氢呋喃 （500 mL) 溶液中加入偶氮二曱酸二异丙酯 (27.7 g, 137 mmol, 上海红瑞化学技术有限公司）， 并保持反应温度在 10 °〇以 下。 得到的溶液在室温下搅拌过夜， 然后在真空下浓缩。 得到的残余物用二 氯曱烷稀释 (300 mL), 用饱和氯化钠水溶液（100 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液在真空中浓缩， 得到的残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙 酯 （V / V) = 12 : l) 纯化， 得到黄色固体状的标题化合物 4f (6.82 g, 60.2%)。

MS m/z (ESI): 331.1 (M+l);

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 8.35 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 5.48 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.83 (m, 2 H), 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 3H).

步骤 6) 5-叠氮基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇

往 （5-叠氮基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-基) 4-硝基苯基曱酸 4f (6.72 g,

20.3 mmol) 曱醇 /二氯曱烷 （100 mL, V / V = 3： 1) 溶液中加入碳酸钾 (3.09 g,

22.4 mmol)„ 得到的混合物在室温下搅拌反应 2小时， 然后过滤。 滤液在真空 中浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析 （石油醚：乙酸乙酯 （V / V) = 6 : 1) 纯化， 得到无色油状的标题化合物 4g (2.76 g, 75.0%)。

GC-MS m/z (EI): 181.1 (M);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.34 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.39 (s, 3H).

步骤 7) 5-叠氮基 -2-曱氧基-六氢并环戊二烯

在 -10 °C下， 往 5-叠氮基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇 4g (2.76 g, 15.2 mmol) 四氢呋喃 （100 mL)溶液中加入六曱基二硅基胺基锂 (30.5 mL, 30.5 mmol, 在四氢呋喃中浓度为 1 M, 上海晶纯实业有限公司）， 30分钟内加入完 毕。得到的溶液在 -10。C下搅拌反应 30分钟，加入 曱烷 （8.66 g, 60.9 mmol)。 将反应物温度恢复至室温并搅拌反应过夜， 冷却到 -10 °C, 用饱和氯化铵水溶 液（100 mL) 淬灭反应， 用二氯曱烷 （100 mL 3) 萃取， 合并有机层。 有机 层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液在真空中浓缩， 得到的残余物用硅胶柱层 析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 50 : l) 纯化， 得到琥珀色油状的标题化合物 4h (2.18 g, 73·4%)。

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.76 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).

步骤 8) 5-曱氧基 -2-曱基 -2-氨基六氢并环戊二烯

将 5-叠氮基 -2-曱氧基-六氢并环戊二烯 4h (2.18 g, 11.2 mmol) 的曱醇 (100 mL) 溶液在 10%钯 /碳 (0.80 g, ~ W / W = 55%含水量， 陕西开达化学 试剂有限公司）存在下氢化 14小时。 将得到的混合物抽滤， 滤液在真空中浓 缩。 粗产品用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 20 : l) 纯化得到无色油 状的标题化合物 4i (1.20 g, 63.2%)„

MS m/z (ESI): 170.2 (M+l);

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.79 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.18 (s, 3H).

步骤 9) (5 l-[ ² -[[5-曱氧基 - ² -曱基-六氢并环戊二烯 - ² -基]氨基]乙酰基 ]- ⁴ - 氟 -2-氰基吡咯烷

往 5-曱氧基 -2-曱基 -2-氨基六氢并环戊二烯 4i (1.50 g, 8.87 mmol) 的 N，N- 二曱基曱酰胺 /曱醇 （lOO mL, V / V = 3： 1)溶液中加入 (5 1-(2-氯乙酰氯） -2- 乙腈基吡咯烷 4j (1.86 g, 9.76 mmol, 见实施例 2步骤 6)、 化钾 （1.62 g, 9.76 mmol)、 碳酸钾 （1.35 g, 9.76 mmol)。 得到的混合物在室温下反应 14小时。 将 反应液过滤并在真空中浓缩。 剩余物用二氯曱烷 （80 mL) 溶解， 用饱和氯化 钠水溶液（80 mL) 洗涤， 分出有机层。 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 在 真空中浓缩。 剩余物用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 20 : l) 纯化得 到黄色固体状的标题化合物 4 (0.87 g, 30.3%)。

MS m/z (ESI): 324.2 (M+l);

¾ NMR (400 MHz , CDC1 ₃ ) δ: 5.22-5.49 (m, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 3.33 (s, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 2.63 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.90 (m, 4 H), 1.73 (m, 2 H), 1.59 (m, 2 H), 1.18 (s, 3 H).

实施例

(5 l-[ ² -[[5-羟基 - ² -曱基 -3,3 , ⁴ ,5,6,6 -六氢并环戊二烯 - ² -基]氨基]乙酰 基] -2-腈基吡咯烷

往实施例 3 步骤 4 制备得到的 5-氨基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇 5a (0.40 g, 2.58 mmol) 的 N，N-二曱基曱酰胺 (20 mL) 溶液中加入 （5 1 -(2-氯乙 酰基) -2-氰基-吡咯烷 5b (0.45 g, 2.58 mmol),碘化钾 （0.43 g, 2.58 mmol),碳酸 钾 （0.36 g, 2.58 mmol)。 得到的混合物在室温下搅拌反应过夜， 然后用水 （50 mL) 淬灭反应， 用二氯曱烷 （50 mL 3) 萃取， 合并的有机相用饱和氯化钠 溶液（100 mL x 3) 洗涤， 无水直酸钠干燥， 然后在真空下浓缩。 得到的残余 物用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 6 : 1) 纯化，得到浅黄色油状的标 题化合物 5 (0.5 g, 66.7%)。

MS m/z (ESI): 292.1 (M+l); ^NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.75 (t, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.61 (t, 1H), 3.45

(m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).

实施例 6

(2 -l-[2-[[5-乙氧基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]氨基] 乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷

步骤 1) (yaS,6'aR)-2'- 乙氧基 -5,5-二 曱基 -螺环 [1,3-二恶烷 -2,5 '-2,3 ,3α,4,6,6α-六氢- 1 并环、戊二烯]

将 60% 氢化钠 （3.55 g, 0.148 mol, 天津市大茂化学试剂公司） 加入到 5,5-二曱基螺环 [1,3-二恶烷 -2,5'-2,3,3 ,4,6,6 -六氢 并环戊二烯] -2'-醇 6a (16.78 g, 0.074 mol) 的四氢呋喃溶液中。 得到的混合物在室温下搅拌 1小时， 加入碘乙烷 (23.08 g, 0.148 mol, 阿拉丁）。 得到的混合物回流反应 3小时， 冷 却到室温， 加入冰水 （10 mL), 用乙酸乙酯萃取 (100 mL 3), 合并的有机相 用饱和氯化钠溶液（50mLx 3 ) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 然后在真空中浓缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 10 : l) 纯化， 得到 黄色油状的标题化合物 6b (18.2g, 96.7%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.79 (m, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 0.95 (s, 6H).

步骤 2) 5-乙氧基 -3,3α,4,5,6,6α -六氢 并环戊二烯 -2-酮

往 2'-乙氧基 -5,5-二曱基 -螺环 [1,3-二恶烷 -2,5'-2,3,3 ,4,6,6 -六氢 并环 戊二烯] 6b (9.54 g, 37.5 mmol) 的丙酮 （80 mL) 溶液中加入水 （1 mL) 和一 水合对曱苯礒酸（0.49 g, 2.6 mmol ),反应物在室温下搅拌 12小时， 加入饱和 碳酸钠溶液（100 mL)。 得到的混合物用乙酸乙酯萃取 (80 3 mL), 合并有机 相。 有机相用无水硫酸钠干燥， 然后在真空下浓缩。 得到的残余物用硅胶柱 层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 15 : l) 纯化， 得到黄色油状的标题化合物 6c (4.17 g, 66· 1%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.95 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.11 (t, 3H).

步骤 3) 5-乙氧基 -2-曱基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二烯 -2-醇

在 0 °C下， 往曱基溴化镁 (112.7 mL, 在乙醚中的浓度为 3 M)的四氢呋 喃（100 mL)溶液中加入 5-乙氧基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-酮 6c (19.0 g, 0.113 mol) 的四氢呋喃 (100 mL) 溶液， 30分钟内滴加完毕。 得到的 溶液恢复至室温， 然后回流 9小时。 将反应液冷却到 0 °C , 用饱和氯化铵溶 液（30 ml) 淬灭反应，再用饱和氯化钠溶液 (80 mL 3) 洗涤。有机相用无水 硫酸钠干燥， 然后在真空下浓缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸 乙酯 （V / V) = 9： 1) 纯化， 得到黄色油状的标题化合物 6d (12.4 g, 59.3%)。

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.87 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.49 (m, 2H),2.00 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).

步骤 4) 5-叠氮基 -2-乙氧基 -5-曱基 -2,3,3 ,4,6,6 -六氢 并环戊二烯 在 0 °C下， 往搅拌的直酸溶液（40 mL, 9.2 Μ) 中加入叠氮化钠 （7.57 g, 0.116 mol ), 混合物在该温度下搅拌 30 分钟， 然后加入 5-乙氧基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-醇 6c (10.72 g, 0.058 mol) 的氯仿 （150 mL) 溶液。反应物在 40 °C下反应 6.5小时，加入水，用二氯曱烷 (50 ml 2 ) 萃取， 合并有机层。 有机层用饱和氯化钠溶液（50 mL x 3) 洗涤， 无水硫酸钠 干燥，然后在真空下浓缩。得到的残余物用硅 胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 9： 1) 纯化， 得到黄色油状的标题化合物 6d (9.24 g, 76.1%)„

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.87 (m, 1Η), 3.41 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).

步骤 5) 5-乙氧基 -2-曱基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二烯 -2-氨基

往 5-叠氮基 -2-乙氧基 -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 并环戊二烯 6d (8.44 g, 0.04 mol) 的曱醇 （80 mL) 溶液中加入 10%钯 /碳 (2 g, ~ W / W = 55%含水 量， 陕西开达化学试剂有限公司）。 混合物在室温下氢化反应过夜， 过滤， 浓 缩。得到的残余物用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 5 : 1) 纯化，得到 黄色油状的标题化合物 6e (4.87 g, 66.4%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.89 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.48 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).

步骤 6) (5 l-[2-[[5-乙氧基 -2-曱基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二烯 -2-基] 氨基]乙酰基 ]-2-氰基-吡咯烷

往 5-乙氧基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-氨基 6e (2.32 g, 12.68 mmol) 的四氢呋喃 （35 mL) 溶液中加入 （ -1-(2-氯乙酰基) -2-氰基-吡 咯烷 6g (2.19 g, 12.68 mmol), 化钾 （0.21 g, 1.27 mmol), 碳酸钾 (7.01 g, 50.71 mmol)。 得到的混合物在室温下搅拌过夜， 用乙酸乙酯 （100 mL)稀释， 用饱和氯化钠溶液（50 mL 3) 洗涤，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥 ， 然后在真空下浓缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 40： 1) 纯化， 得到黄色油状的标题化合物 6 (0.98 g, 24.2 %, HPLC: 99.0%)。

NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.76 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.16 (m, 3H).

实施例 7

(5 l-[ ² -[[5-乙氧基 - ² -曱基 -3,3α, ⁴ ,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 - ² -基]氨基] 乙酰基] -4-氟 -2 -氰基-吡咯烷

7a 7b

往实施例 6步骤 5制备得到的 5-乙氧基 -2-曱基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并 环戊二烯—2-氨基 7a (1.8 g, 9.83 mmol) 的四氢呋喃 （35 mL) 溶液中加入 (5 1 -(2-氯乙酰基) -4-氟 -2-氰基-吡咯烷 7b (1.19 g, 9.83 mmol),碘化钾 （0.16 g, 9.83 mmol), 碳酸钾 （5.43 g, 39.3 mmol)。 得到的混合物在室温下搅拌过夜， 用乙酸乙酯 （80 mL)稀释， 饱和氯化钠溶液 (80 mL 3) 洗涤。 有机相用无 水硫酸钠干燥， 然后在真空下浓缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 30： 1) 纯化， 得到黄色油状的标题化合物 7 (1.27 g, 38.3%, HPLC: 98.5%)。

MS m/z (ESI): 338.2 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 5.47 (m, IH), 4.95 (m, IH), 3.94 (m, IH), 3.88 (m, IH), 3.77 (m, IH), 3.44 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.66 (m, IH), 2.57 (m, 2H), 2.34 (m, IH), 1.95 (m, 4H), 1.79 (s, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).

实施例 8

(5 l-[2-[[5- (环丙曱氧基 )-2-曱基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二烯 -2-基] 氨基]乙酰基 ]- ⁴ -氟 - ² -氰基-吡咯烷

步骤 1) 2'- (环丙曱氧基 )-5,5-二曱基 -螺环 [1,3-二恶烷 -2,5'-2,3,3 ,4,6,6 -六 氢 并环戊二烯]

往实施例 1 步骤 2 制备得到的 5,5-二曱基螺环 [1,3-二噁烷 -2,5'-2,3,3α,4,6,6α-六氢并环戊二烯] -2'-醇 8a (15.0 g, 22.1 mmol, 见） 的四氢呋 喃溶液中加入 60%的氢化钠 （1.1 g, 44.2 mmol)。 得到的混合物在室温下搅拌 反应 1小时， 加入环丙曱基溴 （12 g, 88.4 mmol), 然后回流反应 3小时。 得到 的混合物冷却到室温，加入冰水 （10 mL),然后用乙酸乙酯萃取 (100 mL 3), 合并有机相。 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤（50 mL x 3), 无水硫酸钠干燥， 然后在真空中浓缩。残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 10 : l) 纯化， 得到黄色油状的标题化合物 8b (3.5 g, 56.5%)。

MS m/z (ESI): 281.2 (M+l);

NMR (CDC1 ₃ , 400 MHz) δ: 3.84 (m, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.23 (d, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.95 (s, 6H), 0.51 (m, 2H), 0.18 (m, 2H).

步骤 2) 5- (环丙曱氧基 )-3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二烯 -2-酮 往 2'- (环丙曱氧基 )-5,5-二曱基 -螺环 [1,3-二恶烷 -2,5'-2,3,3 ,4,6,6 -六氢 并环戊二烯] 8b (3 g, 10.7 mmol) 的丙酮 （30 mL) 溶液中加入水 （1 mL) 和一水合对曱苯橫酸（0.14 g, 0.75 mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应 12 小时， 加入碳酸钠 （0.55 g, 5.19 mmol)中和反应中的酸。 用乙酸乙酯萃取 (80 mL)。 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 （30 mL 3), 无水硫酸钠干燥， 然后在 真空下浓缩。残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 15 : l) 纯化， 得到黄色油状的标题化合物 8c (1.7 g, 81.7%)。

MS m/z (ESI): 195.2 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.99 (m, 1H), 3.20 (m, 2 H), 2.74 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.65 (m, 2 H), 0.99 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.16 (m, 2H).

步骤 3) 5- (环丙曱氧基)- 2-曱基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二烯 -2-醇 在 0 °C下， 往曱基溴化镁乙醚 （4.16 mL, 13.1 mmol, 3 M) 的四氢呋喃 (10 mL) 溶液中加入 5- (环丙曱氧基 )-3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-酮 8c (1.7 g, 8.76 mmol) 的四氢呋喃 （10 mL) 溶液。 得到的混合物升至室温， 然 后回流反应 9小时，接着冷却到 0 °C ,用饱和氯化铵溶液（10 mL) 淬灭反应， 再加入 40 mL乙酸乙酯， 用饱和氯化钠溶液洗涤（30 mL 3), 分出有机层。 有机层用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩 。残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 9 : l) 纯化，得到黄色油状的标题化合物 8d (1.3 g, 70.7%)。

MS m/z (ESI): 233.3 (M+23);

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.92 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 1.76 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.19 (m, 2H).

步骤 4) 5-叠氮 -2- (环丙曱氧基 )-5-曱基 -2,3,3 ,4,6,6 -六氢 并环戊二烯 在 0 °C下， 往搅拌的硫酸水溶液 (5.6 mL, 0.052 mol, 9.2M) 中加入叠氮 化钠 （0.76 g, 15.64 mmol, 天津天大化学试剂有限公司）。得到的混合物 在 0 °C 下搅拌 30分钟， 滴加 5- (环丙曱氧基 )-2-曱基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二 烯 -2-醇 8d (1.63g, 7.76 mmol) 的氯仿 （30 mL) 溶液。 得到的混合物在 40 °C 下搅拌 6.5小时， 加入水（10 mL), 用二氯曱烷萃取 （50 mL 3)。 合并的有 机相用饱和氯化钠溶液洗涤（50 mL x 3), 用无水硫酸钠干燥， 然后在真空下 浓缩。 残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 9 : l) 纯化，得到黄 色油状的标题化合物 8e (1.23 g, 67.2%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.93 (m, IH), 3.21 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.00 (m, IH), 0.51 (m, 2H), 0.19 (m, 2H).

步骤 5) 5- (环丙曱氧基 )-2-曱基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二烯

在室温下，将 5-叠氮 -2- (环丙曱氧基 )-5-曱基 -2,3,3 ,4,6,6 -六氢 并环戊 二烯 8e (1.23 g, 5.23 mmol) 的曱醇 （25 mL) 溶液在 10%钯 /碳 (0.5 g, ~ W / W = 55%含水量， 陕西开达化学试剂有限公司）催化下氢化 14小时， 然后过 滤。滤液在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶 柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 5 : 2) 纯化， 得到黄色油状的标题化合物 8f (0.78 g, 72.2 %)。

MS m/z (ESI): 210.2 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 8.15 (brs, 2H), 3.93 (m, IH), 3.17 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 2H) , 1.53 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 0.97 (m, IH), 0.51 (m, 2H), 0.16 (m, 2H).

步骤 6) (5 l-[2-[[5- (环丙曱氧基） -2-曱基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二 烯 - ² -基]氨基]乙酰基 ]- ⁴ -氟 - ² -氰基-吡咯烷

将 5- (环丙曱氧基 )-2-曱基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二烯 8f (1.0 g, 4.778 mmol), -(2-氯乙酰基) -4-氟 -2-氰基-吡咯烷 8g (0.92 g, 4.826 mmol), 碘化钾 （0.08 g, 0.479 mmol), 碳酸钾 (3.3 g, 23.885 mmol)加入到四氢呋喃 (35 mL) 中。 得到的混合物在室温下反应 14小时。 将反应物过滤， 滤液用乙 酸乙酯稀释 (50 mL), 用饱和氯化钠水溶液洗涤（50 mL 3)。 合并的有机层 用无水硫酸钠干燥， 然后在真空中浓缩。 剩余物用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱 醇 （V / V) = 40： 1) 纯化，得到黄色油状的标题化合物 8 (0.98 g, 56.3%, HPLC: 95.5%)。

MS m/z (ESI): 364.2 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 5.48 (m, IH), 4.95 (m, IH), 3.91 (m, IH), 3.88 (m, IH), 3.51 (m, IH), 3.32 (m, IH), 3.22 (m, 2H), 2.67 (m, IH), 2.63 (m, 2H), 2.35 (m, IH), 1.94 (m, 4H), 1.65 (s, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 0.87 (m, IH), 0.51 (m, 2H), 0.17 (m, 2H). 买施例 9

(5 l-[2-[[(3aR,6a5 5-羟基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2- 基]氨基]乙酰基 ]- ⁴ -氟 - ² -氰基-吡咯烷

9a 9b

9b 9c

步骤 1) (3 ,6aR)-5-氨基 -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 -1 /-2-醇

将实施例 4步骤 6制备得到的 5-叠氮基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇 9a (1.23 g, 6.79 mmol) 的曱醇 （100 mL) 溶液在 10%钯 /碳 (0.53 g, ~ W / W = 55%含水量， 陕西开达化学试剂有限公司）存在下氢化 14小时。 将得到的混 合物抽滤， 将滤液在真空中浓缩。粗产品用硅胶柱层析 （乙酸乙酯： 曱醇 （V / V) = 10： 1) 纯化， 得到淡黄色固体状的标题化合物 9b (0.67 g, 63.5%, HPLC: 97.0%)

^ NMR (400 MHz, CO ₃ OO-d ₄ ) δ: 4.29 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.20 (s, 3H).

步骤 2) (5 l-[2-[[(3aR,6a5 5-羟基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊 二烯 -2-基]氨基]乙酰基 ]-4-氟 -2-氰基-吡咯烷

往 (3a&6aR)-5-氨基 -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 -1 /-2-醇 9b (1.52 g, 9.68 mmol) 的 N，N-二曱基曱酰胺 (100 mL) 溶液中加入碘化钾 (0.16 g, 0.97 mmol), 碳酸钾 （6.72 g, 48.39 mmol), O-l -(2-氯乙酰氯) -2-乙腈基吡咯烷 9c (1.52 g, 9.68 mmol)。 得到的混合物在室温下反应 14小时。 将反应液过滤并在 真空中浓缩。 剩余物用二氯曱烷 （100 mL) 溶解， 用饱和氯化钠水溶液（100 mL) 洗涤， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤并在真空中浓缩。 剩余物用硅胶 柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 20 : l) 纯化， 得到黄色固体状的标题化合 物 9 ( 1.71 g, 57.2% ) 。

MS m/z (ESI): 310.2 (M+l);

^ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 5.55 (m, IH), 4.96 (d, IH), 4.37 (m, IH), 4.16 (m, IH), 4.09 (m, IH), 3.97 (dd, IH), 3.79 (m, IH), 3.41 (m, IH), 3.17 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.24 (m, IH), 1.04 (s, 3H), 1.01 (m,2H).

实施例 10

(2 -l-[2-[[5-曱氧基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]氨基] 乙酰基] -2-氰基

往实施例 4 步骤 8制备得到的 5-曱氧基 -2-曱基 -2-氨基六氢并环戊二烯 10a (1.20 g, 7.10 mmol) 的四氢呋喃 （50 mL) 溶液中加入 （5 1-(2-氯乙酰 基) -2-氰基吡咯烷 10b (1.35 g, 7.81 mmol), 碘化钾 （118 mg, 0.710 mmol), 碳 酸钾 （4.90 g, 35.5 mmol)。 得到的混合物在室温下搅拌反应 2天， 然后浓缩。 得到的残余物用二氯曱烷 （50 mL) 溶解， 用饱和氯化钠溶液（50 mL) 洗涤， 分出有机层。 有机层在真空下浓缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 20 : l) 纯化， 得到黄色固体状的标题化合物 10 (1.12 g, 51.6%, HPLC: 98.9%)

MS m/z (ESI): 306.3 (M+l); Ή NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 4.71 (m, I H), 3.82 (m, IH), 3.58 (m, I H), 3.38 (m, IH), 3.24 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 0.98 (m, 2H).

实施例 1 1

(5 l-[2-[[5-曱氧基螺环 [2,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -3, 1 '-环丙 烷] -2-基]

l lf 11

步骤 1) 乙基 2-[(3aR,5R,6aR)-5-曱氧基 -2-氧 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊 二烯 -1-基] -2-氧 -乙酸

往实施例 1步骤 4制备得到的 5-曱氧基 -3,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二烯 -2-酮 11a (25.0 g, 0.162 mol) 和草酸二乙酯 （26.0 g, 0.178 mol) 的二曱基亚砜 (100 mL) 溶液中加入 60 % 氢化钠 (6.48 g, 0.162 mol), 10分钟内加入完毕。 反应混合物在室温下搅拌反应过夜，得到标题 化合物 lib, 未纯化直接用作下 一步反应。

MS m/z (ESI): 255.2 (M+l).

步骤 2) 5-曱氧基 -3-曱烯基 -1,3 ,4,5,6,6 -六氢并环戊二烯 -2-酮

往乙基 2-[(3aR,5R,6aR)-5-曱氧基 -2 氧 -3,3a,4,5,6,6a-六氢 并环戊二烯 -1-基] - ² -氧 -乙酸 lib (本实施例步骤 1 的反应液）加入四氢呋喃 （100 mL) 体系、 10% 的碳酸钠溶液（150 mL)。 将反应物冷却到 -20 °C, 滴加 37% 的 曱醛 （50 mL, 0.620 mol), 10分钟内滴加完毕。 反应物在 -15 °C下搅拌反应 4 小时。 用水稀释（1000 mL), 乙酸乙酯萃取 (400 mL 2)„ 合并的有机相再用 水（200 mL) 和饱和氯化钠溶液（200 mL) 洗涤， 干燥， 真空中浓缩。 得到的 残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V/V) = 95 : 5) 纯化， 得到黄色油 状的标题化合物 11 c (13.8 g, 两步总收率 51.2%)。

MS m/z (ESI): 167.2 (M+l).

步骤 3) (5 5-曱氧基螺环 [1,3 ,4,5,6,6 -六氢并环戊二烯 -3,Γ-环丙烷 ]-2-酮 往 60% 氢化钠 （3.39 g, 84.8 mmol) 的二曱基亚砜 （60 mL) 悬浊液中加 入三曱基 化亚砜（20.3 g, 92.5 mmol)。 反应物在室温下搅拌 30分钟， 滴加 5-曱氧基 -3-曱婦基 -1,3α,4,5,6,6α-六氢并环戊二烯 -2-酮 11c (12.8 g, 77.1 mmol) 的二曱基亚砜 (20 mL) 溶液。 得到的混合物在室温下搅拌反应 2小时， 加入 冰水 （500 mL), 用曱基叔丁基醚萃取（300 mL 2)。 合并有机相， 并用饱和 氯化钠溶液（100 mL) 洗涤， 无水^ 酸钠干燥， 真空下浓缩。 得到的残余物用 硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V/V)= 10: l) 纯化， 得到黄色油状的标题 化合物 lid (3.8 g, 27.3% )„

MS m/z (ESI): 181.3 (M+l);

^NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.86 (m, IH), 3.25 (s, 3H), 2.83 (m, IH), 2.65 (m, IH), 2.56 (m, IH), 2.33 (m, IH), 2.14 (m, IH), 1.96 (m, IH), 1.64 (m, 2H), 1.23 (m, IH), 1.14 (m, IH), 0.95 (m, IH), 0.84 (m, IH).

步骤 4) (3aR,5R,6a5 5-曱氧基螺环 [1,3 , ⁴ ,5,6,6 -六氢并环戊二烯 -3,Γ-环 丙烷] -2-酮肟 将 （5 5-曱氧基螺环 [1,3 ,4,5,6,6 -六氢并环戊二烯 -3,Γ-环丙烷 ]-2-酮 lid (3.80 g, 21.1 mmol) 和盐酸羟氨 (4.10 g, 59.0 mmol) 的吡啶 (70 mL) 溶液在 80 °C下搅拌过夜， 然后浓缩。 得到残余物溶解于二氯曱烷 （150 mL), 用饱和 氯化钠溶液（100 mL) 洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥， 然后在真空下浓缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 10 : l) 纯化， 得到 黄色油状的标题化合物 lie (2.10 g, 51.0% )。

MS m/z (ESI): 196.3 (M+l);

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.79 (m, IH), 3.26 (s, 3H), 2.87 (m, IH), 2.67 (m, IH), 2.55 (m, IH), 2.23 (m, IH), 2.17 (m, IH), 2.02 (m, IH), 1.50 (m, 2H), 1.05 (m, IH), 0.96 (m, IH), 0.87 (m, IH), 0.75 (m, IH).

步骤 5) 5-曱氧基螺环 [ ² ,3 , ⁴ ,5,6,6 -六氢 并环戊二烯 -3,Γ-环丙烷 ]- ² - 氨基

在 35 °C下往 5-曱氧基螺环 [1,3α,4,5,6,6α-六氢并环戊二烯 -3,1'-环丙烷 ]-2- 酮肟 lie (2.10 g, 10.7 mmol) 的乙醇 （200 mL) 溶液中分三次加入等量的三氧 化钼 （1.90 g, 13.2 mmol) 和硼氢化钠 （1.90 g, 50 mmol),每次加完后搅拌 1小 时。 得到的混合物在 35 °C下反应 1小时， 加入氢氧化钾 （5.6 g, 10 mmol)。 得到的混合物在室温下搅拌 2 小时， 然后过滤浓缩。 得到的残余物溶解在饱 和氯化铵溶液（150 mL) 中， 用石油醚洗涤（100 mL x 3), 分出有机相。 水相 用碳酸钠调节溶液的 pH至 8-9, 用二氯曱烷萃取 （100 mL X 5)。 合并的有机 相用无水硫酸钠干燥， 然后在真空中浓缩， 得到无色油状的标题化合物 llf (1.30 g, 66·8%)。

MS m/z (ESI): 196.3 (M+l);

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.73 (m, IH), 3.30 (s, 3H), 3.05 (m, IH), 2.47 (m, IH), 2.24 (m, 3H), 1.90 (m, IH), 1.50 (m, 2H), 1.40 (m, IH), 0.61 (m, IH), 0.44 (m, 3H).

步骤 6) 0¾-l-[2-[[5-曱氧基螺环 [2,3 ,4,5,6,6 -六氢 并环戊二烯 -3,Γ-环 丙烷] -2-基]氨基]乙酰基 ] ⁴ -氟 - ² -氰基-吡咯烷

将 (5 1-(2-氯乙酰基) -4-氟 -2-氰基-吡咯烷 llg (1.36 g, 7.17 mmol), 5-曱氧 基螺环 [2,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -3,Γ-环丙烷 ]-2-氨基 llf (1.30 g, 7.17 mmol), 碳酸钾 (1.30 g, 9.32 mmol), 化钾 （0.12 g, 0.717 mmol), 四氢呋喃 (40 mL) 的混合物在室温下搅拌过夜， 然后过滤， 用四氢呋喃 （50 mL) 洗涤 滤饼。 合并的滤液在真空中浓缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱 醇 （V / V) = 50 : l) 纯化， 得到黄色粘稠状的标题化合物 11 (0.85 g, 35.4%)。

MS m/z (ESI): 336.3 (M+l);

NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 5.53-5.31 (m, 1 H), 4.94 (m, 1H), 3.88 (m, 1H) _: 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.17 (d, 3H) , 2.60 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.09 (m, 1 H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 4H), 0.70 (m, 1H), 0.48-0.30 (m, 3H).

实施例 12

(1 3 & 55 2-[2-[[(3aR,6a5 5-羟基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二 烯 - ² 基

步骤 1)叔丁基(1&3&55 3-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯

在 -20 °C下， 往叔丁基(1&35 3-氨基曱酰基-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-羧 酸酯 12a (45.2 g, 0.20 mol) 的吡啶 （400 mL) 溶液中滴加三氟乙酸酐 （70 mL, 0.50 mol, 阿拉丁）， 在 2小时内加入完毕， 得到的混合物恢复至室温， 然后搅 拌反应 2小时， 倒入水（2 L) 中， 用乙酸乙酯 （500 mL 2) 萃取， 合并有机 相。 有机相用水（200 mL) 洗涤， 再用 1M盐酸调节 PH至 4 ~ 5 , 用饱和碳酸 氢钠溶液（200 mL) 洗涤， 无水直酸钠干燥， 过滤， 滤液在真空中浓缩得到黄 色油状的标题化合物 12b (39.0 g, 93.6% ) 。

MS m/z (ESI): 231.1 (M+23);

NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.71 (m, I H), 3.57 (d, I H), 2.56 (m, I H), 2.35 (m, I H), 1.66 (m, I H), 1.51 (s, 9H), 1.01 (m, I H), 0.87 (m, I H).

步骤 2) (1&35 4-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -2-羧酸酯.对曱苯橫酸盐

往叔丁基 (1&3 & 5 -3 -氰基 -2-氮杂双环 [3.1.0]己烷 -2-羧酸酯 12b (38.3 g, 0.184 mol) 的乙腈 （40 mL) 溶液中， 加入一水合对曱苯橫酸（52.5 g, 0.276 mol, 广州华大化学试剂有限公司）， 室温下搅拌反应 48小时， 减压浓缩。 往 所得残余物中加入冷乙酸乙酯 （40 mL) , 并在 -20 °C下搅拌反应 1小时。 过滤 得到滤饼， 再用乙酸乙酯 （20 mL) 洗涤， 得到滤饼为白色固体状的标题化合 物 12c (46.4 g, 90.0%) , 直接用于下一步反应。

MS m/z (ESI): 109.2 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 10.31 (brs, IH), 7.53 (d, 2H), 7.14 (d, 2H) 5.06 (m, I H), 3.46 (m, I H), 2.54 (m, I H), 2.31 (m, 3H), 2.27 (m, I H), 1.89 (m, IH), 0.97 (m, 2H).

步骤 3) (1&35 4-(2-乙酰基)-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯

在 5 °C下，往 （1&35 4-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯.对曱苯礒酸盐 120 (45.8 g, 0.163 mol) 和三乙胺 （1 14 mL, 0.817 mol) 的混合物中滴加氯乙酰氯 (26 mL, 0.327 mol, 上海翰鸿化学试剂有限公司）， 2小时内滴入完毕。 得到的 反应物在 0 °C ~ 5 °C下搅拌反应 2小时， 用水（400 mL 2) 洗涤， 分出有机 相。 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤、 浓缩。 得到的残余物加入曱基叔丁基 醚（100 mL) , 然后在 0 °C下搅拌 2小时。 将沉淀物过滤并收集， 然后在真空 下干燥， 得到黄色固体状的标题化合物 12d (21.1 g, 70.1%)。

MS m/z (ESI): 185 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.93 (m, I H), 4.18 (m, 2H), 3.57 (m, I H), 2.59 (m, I H), 2.39 (m, I H), 1.89 (m, I H), 1.06 (m, 2H).

步骤 4) (1&3 & 55 2-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基 -2-曱基 -3,3a,4,5,6,6a-六氢 并 环戊二烯 -2基]氨基]乙酰基 ]-4-氮杂双环 [3丄 0]己烷 -3-曱腈 将实施例 3步骤 4 制备得到的 (3aR,6a5 5-氨基 -5-曱基 -2,3,3 ,4,6,6 -六氢 并环戊二烯 -2-醇 （0.90g, 5.8 mmol), 化钾 （1.50 g, 9.0 mmol), 碳酸钾 (10.0 g, 72.2 mmol), (1&35 4-(2-乙酰基)-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯 12d (3.33 g, 18.0 mmol)加入到 N，N-二曱基曱酰胺 (30 mL)中。 得到的混合物在室 温下搅拌反应过夜， 然后在 70 °C下浓缩除去大部分的 N，N-二曱基曱酰胺。 得到的残余物用水稀释（30 mL), 用二氯曱烷 /曱醇 （200 mL, V / V= 10: 1) 萃 取。 有机相用水（30 mL) 洗涤， 然后在真空下浓缩。 得到的残余物用硅胶柱 层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 30 : l) 纯化， 得到黄色固体状的标题化合物 12 (0.70 g, 40%)。

MS m/z (ESI): 304.2 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.94 (d, IH), 4.31 (t, IH), 3.48 (m, 2H), 3.45 (m, IH), 2.64 (m, 2 H), 2.55 (m, IH), 2.38 (m, IH), 2.04 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.84 (m, IH), 1.73 (s, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.10 (m, IH), 1.00 (m, IH). 实施例 13

丙氧基) -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环 戊二烯 - ² -基]氨基]乙酰基 ]- ⁴ -氟-吡咯烷 - ² -曱腈

13e 13f 13g 13 步骤 1) 5,5-二曱基 -2'-乙烯氧基 -螺环 [1,3-二恶烷 -2,5'-2,3,3 ,4,6,6 -六氢 并环戊二烯]

往 1 ,10-邻二氮杂菲 （ ⁸ 0 mg, 0.442 mmol) 的乙婦基乙醚 （ ² 5 mL) 溶液中 加入醋酸钯 （295 mg, 0.442 mmol)。 得到的混合物在室温下搅拌反应 20分钟， 然后加入实施例 1 步骤 2制备得到的 （3 R,6'a5 5,5-二曱基螺环 [1,3-二恶烷 -2,5'-2,3,3α,4,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2"-醇 13a (5.00 g, 22.1 mmol) 的乙烯 基乙醚 （25 mL) 溶液。 将反应物温度升至 45 °C , 搅拌反应 20小时， 冷却到 室温， 减压过滤并浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 20： 1) 纯化， 得到黄色油状的标题化合物 13b (4.01g, 71.9%)。

MS m/z (ESI): 275.3 (M+23);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 6.27 (dd, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.19 (dd, 1 H), 3.97 (dd, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 0.95 (s, 6H).

步骤 2) (3'a&6'aR)-2'- (环丙氧基） -5,5-二曱基 -螺环 [1,3-二恶烷 -2,5 '-2,3 ,3α,4,6,6α-六氢- 1 并环、戊二烯]

在 0。C下， 往 5,5-二曱基 -2'-乙烯氧基 -螺环 [1,3-二恶烷 -2,5'-2,3,3 ,4,6,6 - 六氢 并环戊二烯] 13b (21.38 g, 84.8 mmol) 和二 曱烷 （56.81 g, 212 mmol) 的无水二氯曱烷 (200 mL) 溶液中加入二乙基辞 (187 mL, 187 mmol, 在正己烷中浓度为 1M), 30分钟内加入完毕。 得到的混合物在 0 °C下搅拌反 应 30分钟，然后升温至 5 °C并搅拌反应 4小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液（100 mL), 用二氯曱烷萃取 (200 mL 3), 合并有机相。 有机相用饱和氯化钠溶液 洗涤（100 mL), 用无水硫酸钠干燥， 减压过滤并浓缩。 得到的残余物用硅胶 柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 20 : l) 纯化， 得到黄色油状的标题化合 物 13c (13.43g, 59.5%)。

MS m/z (ESI): 267.3 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 3.90 (m, 1 H), 3.47 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.95 (s, 6H), 0.52 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).

步骤 3) 5- (环丙氧基) - 3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-酮 往 (3V^,6'aR)-2'- (环丙氧基) -5,5-二曱基 -螺环 [1,3-二恶烷 -2,5'-2,3,3α,4,6,6α- 六氢 并环戊二烯] 13c (0.59 g, 2.22 mmol) 的丙酮 （40 mL) 溶液中加入水 (2 mL)和对曱苯磺酸（30 mg, 0.155 mmol)。 得到的混合物在室温下搅拌反应 3小时， 滴加饱和碳酸氢钠溶液（5 mL)。 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压过 滤并浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析 （石油醚：乙酸乙酯 （V / V) = 10 : 1) 纯 化， 得到黄色油状的标题化合物 13d (0.36 g, 90·0%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.06 (m, 1H), 3.20 (m, 1 H), 2.72 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).

步骤 4) (3a&6aR)-5- (环丙氧基) -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯

-2-醇

在 0 °C下， 往曱基溴化镁 (33.3 mL, 100 mol, 在乙醚的浓度为 3M) 的四 氢呋喃 （100 mL) 溶液中滴加 5- (环丙氧基) -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-酮 13d (9.00 g, 50.0 mmol) 的四氢呋喃 （50 mL) 溶液， 15分钟内滴入完毕。 得到的溶液回流反应过夜， 滴加饱和氯化铵溶液 (10 mL), 用二氯曱烷 (100 mL 3) 萃取。有机相用饱和氯化钠溶液 （100 mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥， 减压过滤并浓缩， 得到黄色油状的标题化合物 13e (9.20 g, 93.8%)。

GC-MS m/z (EI): 196.3 (M);

步骤 5) (3a&6aR)-5-叠氮基 -2- (环丙氧基) -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 并 环戊二烯

在 0 °C下，往搅拌的硫酸溶液（38 mL, 在水的浓度为 9.27 M ) 中加入叠 氮化钠 (6.10 g, 93.9 mmol, 天津天大化学试剂有限公司），并在室温下搅 拌反应 30分钟， 然后滴加 （3a&6aR)-5- (环丙氧基) -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环 戊二烯 -2-醇 13e (9.20 g, 46.9 mmol) 的三氯曱烷 （100 mL) 溶液。 所得到的反 应物在 40 °C下搅拌反应 8小时， 然后用二氯曱烷萃取（100 mL x 3)。 合并的 有机相用饱和氯化钠水溶液（100 mL) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 在真空下浓缩。 得到的黄色油状的标题化合物 13f (9.36 g, 90.2%), 未纯化直 接用于下一步反应。

GC-MS m/z (EI): 221.3 (M);

步骤 6) (3a&6aR)-5- (环丙氧基) -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-氨基 在室温下，将 （3a&6aR)-5-叠氮基 -2- (环丙氧基) -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 并环戊二烯 13f (9.36 g, 42.3 mmol) 的曱醇（ 200 mL )溶液在 10%钯 /碳 (1.00 g, ~ W / W = 55%含水量， 陕西开达化学试剂有限公司）催化下氢化 14 小时， 然后过滤。 滤液在真空下浓缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 （二氯 曱烷： 曱醇 （V / V) = 20 : l) 纯化， 得到淡黄色油状的标题化合物 13g (3.85 g, 46.6%)

MS m/z (ESI): 196.3 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.03 (m, 1H), 3.19 (m, 1 H), 2.89 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 0.50 (m, 2H), 0.43 (m, 2H). 步骤 7) (2 & 45 l-[2-[[(3a&6aR)-5- (环丙氧基) -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 - 并环戊二烯 - ² -基]氨基]乙酰基] - ⁴ -氟-吡咯烷 - ² -曱腈

往 (3a&6aR)-5- (环丙氧基) -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-氨 基 13g (1.24 g, 6.36 mmol) 的四氢呋喃 /N，N-二曱基曱酰胺溶液（60 mL, V / V = 2 : 1) 中加入 化钾 （106 mg, 0.636 mmol), 碳酸钾 (4.39 g, 31.8 mmol) 和 (2 & 45 1-(2-氯乙酰氯) -4-氟-吡咯烷 -2-曱腈 （1.21 g, 6.36 mmol)。 得到的混合 物在室温下搅拌反应 1 天， 用二氯曱烷 （100 mL)稀释， 用饱和氯化钠溶液 (200 mL) 洗涤， 分出有机相。 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 然后在真空 下浓缩。 残余物用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 40 : l) 纯化， 得到 淡黄色半固体状的标题化合物 13 (920 mg, 41.4%, HPLC: 94.0%)。

MS m/z (ESI): 350.3 (M+l);

NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 5.37 (m, 1H), 4.98 (d, J=92 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.50 (m, 2H), 0.42 (m, 2H).

实施例 14

丙氧基） -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊 二烯 -2-基]氨基]乙酰基]吡咯烷 -2-曱腈

往实施例 13 步骤 6 制备得到的（3a&6aR)-5- (环丙氧基） -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-氨基 14a (0.66 g, 3.38 mmol)的 N，N-二曱 基曱酰胺（ 50 mL )溶液中加入 (2 -1 -(2-氯乙酰氯)吡咯烷 -2-腈基 （0.58 g, 3.38 mmol), 碘化钾 （56 mg, 0.338 mmol)、 碳酸钾 (0.51 g, 3.72 mmol)。 得到的混合 物在室温下反应 1天。将反应液过滤并在真空中浓缩。剩余物� �二氯曱烷 （80 mL) 溶解， 用饱和氯化钠水溶液（80 mL) 洗涤， 分出有机层。 有机层用无水 硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用 硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 40： 1) 纯化， 得到黄色油状的标题化合物 14 (350 mg, 31.3%, HPLC: 96.2%)„

MS m/z (ESI): 332.2 (M+l);

NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.77-4.74 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.58 (m, 1H) 3.38 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 1.94 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 0.51 (m, 2H), 0.41 (m, 2H).

实施例 15

(5 l-2-[[5-氰基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]氨基]乙 酰基] -4-氟-吡咯烷 -2-曱腈

15e 15

步骤 1)叔丁基 N-[(3aR,6 )-5-羟基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]氨基曱酸酯

将实施例 3步骤 4制备得到的 5-氨基 -5-曱基-六氢并环戊二烯 -2-醇 15a (4.32 g, 28.3 mmol) 溶解于曱醇中 （50 mL),加入二碳酸二叔丁酯 （9.26 g, 42.5 mmol), 三乙胺 （4.29 g, 42.5 mmol), 4-二曱氨基吡 ¹¹ 定 (345 mg, 2.83 mmol), 得到的混合物回流反应 8 小时， 在真空下浓缩， 得到的残余物用硅胶柱层析 (石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 6 : l) 纯化， 得到白色固体状的标题化合物 15b (5.12 g, 70·8%)。

MS m/z (ESI): 278.2 (M+23);

¾ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 6.33 (s, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.31 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (m, 2H).

步骤 2)叔丁基 N-[(3aR,6a5 5-酮 - ² -曱基 -3,3α, ⁴ ,5,6,6α-六氢 并环戊 二烯 - ² -基] 氨基曱酸酯

往叔丁基 N-[(3aR,6a5 5-羟基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]氨基曱酸酯 15b (11.3 g, 44.3 mmol) 的二氯曱烷 （20 mL) 溶液中加入戴 斯-马丁试剂 （37.5 g, 88.6 mmol),得到的混合物在室温下搅拌反应 3小时， 然 后浓缩。 残余物用乙酸乙酯溶解 (80 mL ), 再用饱和碳酸氢钠溶液（80 mL ) 洗涤， 分出有机层。 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 真空浓缩， 得到油状 的标题化合物 15c (8.05 g, 71.7%)。 MS m/z (ESI): 276.2 (M+23);

¾ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 6.54 (s, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.97 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (m, 2H).

步骤 3)叔丁基 N-[(3aR,6a5 5-氰基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环 戊二烯 -2-基]氨基曱酸酯

往 5-曱基 -5-氨基四丁基叔丁酯基 -1,3,3α,4,6,6α-六氢并环戊二烯 -2-酮 15c (6.04 g, 23.7 mmol) 的乙二醇二曱醚（240 mL) 溶液中加入对曱基橫酰曱基异 氰（13.86 g, 71.1 mmol) 和叔丁醇钾 （10.62 g, 94.8 mmol) 的乙醇 （60 mL) 溶 液。 得到的混合物在室温下反应 5小时， 加水 （50 mL) 淬灭反应， 减压浓缩， 用乙酸乙酯 （ ⁵ 00 mL) 萃取。 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤（ ² 00 mL x 3), 无 水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 100 : 3) 纯化， 得到淡黄色油状的标题化合物 15d (3.01 g, 47.9%)。

MS m/z (ESI): 287.2 (M+23);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.37 (d, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.34 (brs, 1H), 2.19(m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 3H)， 1.27 (m, 2H). 步骤 4) (3aR,6a5 5-氨基 -5-曱基 -2,3,3a,4,6,6a-六氢 并环戊二烯 -2-曱 腈.对曱苯磺酸盐

往 N-叔丁基 [5-氰基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]氨基 曱酸酯 15d (2.51 g, 9.47 mmol) 的乙腈 （10 mL) 溶液中加入一水合对曱苯橫 酸（2.69 g, 14.2 mmol)。 所得的混合物在室温下反应过夜， 浓缩。 将浓缩物在 0 °C下， 加入冷乙酸乙酯 （50 mL) , 沉淀析出来， 过滤， 得到黄色固体状的 标题化合物 15e (2.92 g, 91.5%)。

MS m/z (ESI): 165.3 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CD ₃ OD-d ₄ ) δ: 7.70 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 2.93 (m, 1 H), 2.83 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).

步骤 5) (2 & 45 1-[2-[[(3ί^,6α5)5-氰基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环 戊二烯 - ² -基]氨基]乙酰基] - ⁴ -氟-吡咯烷 - ² -曱腈

往 5-氨基 -5-曱基 -2,3,3 ,4,6,6 -六氢 并环戊二烯 -2-氰基.对曱苯礒酸盐 15e (1.5 g, 4.46 mmol) 的 N，N-二曱基曱酰胺 （10 mL) 溶液中加入碘化钾 (0.740 g, 4.46mmol), 碳酸钾 (1.85 g, 13.4 mmol), (2 & 45 l -(2-氯乙酰氯) -4-氟 -吡咯烷 -2-曱腈 （0.849 g, 4.46 mmol) , 得到的混合物在室温下搅拌反应过夜， 加入水（100 mL), 用二氯曱烷 (100 mL 3) 萃取， 有机层用饱和氯化钠溶液 (100 mL) 洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残余物用硅胶柱层析 （乙酸乙酯： 曱醇 （V / V) = 10： 1) 纯化，得到白色固体状的标题化合物 15 (0.98 g, 69.0%)。

MS m/z (ESI): 319.2 (M+l);

^ NMR (400 MHz, CO ₃ OO-d ₄ ) δ: 5.50 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.96 (m, 1 H), 3.73 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.86 (d, 2H) _: 1.68 (t, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.22 (m, 3H).

实施例 16

(5 l-2-[[5-氰基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]氨基]乙 酰基] -吡咯烷 -2

往 （3aR,6 )-5-氨基 -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-曱腈.对 曱苯石黄酸盐 16a (1.28 g, 3.8 mmol) 的 N，N-二曱基曱酰胺 （10 mL) 溶液中加入 化钾 （0.63 g, 3.8 mmol), 碳酸钾 (1.57 g, 1 1.4 mmol), (2 -1-(2-氯乙酰氯) 吡咯烷 -2-腈基 (0.66 g, 3.8 mmol), 得到的混合物在室温下搅拌反应过夜， 用 二氯曱烷 （80 mL) 萃取， 分出有机层。 用饱和氯化钠溶液（100 mL x 3) 洗涤 有机层， 并用无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残余物用硅胶柱层析 （乙酸乙酯： 曱醇 (V / V) = 10： 1) 纯化， 得到白色固体状的标题化合物 16 (0.73 g, 64.0%)。

MS m/z (ESI): 301.3 (M+l); NMR (400 MHz, CD ₃ OD-i ₄ ) δ: 4.76 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 1 H), 3.35 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.10 (m, 1H).

实施例 17

[(3aR,6a5 5-[[2-[(2 & )-4-氟 -2-氰基-吡咯烷 -1-基] -2-氧代-乙基]氨基] -5- 曱基 -2,3,3α,4,6,6α-

步骤 1) [(3a&6aR)-5-叠氮基 -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2- 基]乙酸酯

往实施例 3步骤 4制备得到的 （2r,3a&5r,6aR)-5-叠氮基 -5-曱基-六氢并环 戊二烯 -2-醇 17a (1.23 g, 6.79 mmol) 的二氯曱烷 (20 mL) 溶液中加入醋酸酐 (7.38 mL, 82.8 mmol), 三乙胺 （23.09 mL, 165.7 mmol), N，N-二曱氨基吡啶 (0.168 g, 1.38 mmol)。混合物在室温搅拌 8小时，然后加入水（100 mL),分液。 有机相用饱和食盐水洗涤（100 mL x 3), 用无水硫酸钠干燥， 浓缩。 粗品用硅 胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 50 : l) 纯化， 得到淡黄色油状的标题 化合物 17b (0.99 g, 65.2%) MS m/z (ESI): 181.1 (M-42);

NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 5.18 (m, IH), 2.71 (m,2H), 2.02 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (d, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 3H).

步骤 2) [(3a&6aR)-5-氨基 -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基] 乙酸酯

往 （3a&6aR)-5-叠氮基 -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]乙 酸酯 17b (4.02 g, 17.9 mmol) 的曱醇 （50 ml) 溶液中加入 10%钯 /碳 (0.5 g, ~ W / W = 55%含水量， 陕西开达化学试剂有限公司）， 通入氢气。 反应物 在室温氢化 14小时， 过滤， 浓缩。 粗品用硅胶柱层析 （乙酸乙酯： 曱醇 （V / V) = 6： 1) 纯化， 得到淡黄色油状的标题化合物 17c (2.79 g, 79.0%)。

MS m/z (ESI): 198.2 (M+l);

NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 5.1 1 (m, IH), 2.71 (t, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.69 (s, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.21 (s, 3H).

步骤 3) [(3 ζ6 -5-[[2-[(2 & 45 4-氟 -2-氰基-吡咯烷 -1 -基] -2-氧代-乙基] 氨基] -5-曱基 -2,3,3 ,4,6,6 -六氢 并吡咯烷 -2-基]乙酸酯

往 [(3a&6aR)-5-氨基 -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基] 乙 酸酯 17c (0.964 g, 5.076 mmol) 的 N，N-二曱基曱酰胺 (20 mL) 溶液中加入 (2S, 45 1-(2-氯乙酰基) -4-氟 -2-腈基吡咯烷 17d (0.964 g, 5.076 mmol), 化钾 (0.837 g, 5.076 mmol), 三乙胺 （0.7 mL, 5.076 mmol)。 所得的反应物在室温搅 拌过夜，用二氯曱烷萃取 （50 mL 3),合并有机相。有机相用饱和食盐水（100 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液在真空下浓缩， 得到的粗品用硅胶 柱层析 （乙酸乙酯： 曱醇 （V / V) = 15 : l) 纯化， 得到淡黄色油状的标题化合 物 17 (0.92 g, 51.7%, HPLC: 98.71%)。

MS m/z (ESI): 352.2 (M+l);

¾ NMR (400 MHz,CDCl ₃ ) δ: 5.50 (m, IH), 5.15 (t, 2H), 4.94 (d, I H), 3.97-3.67 (m, 2H), 3.48 (t, I H), 3.34 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.40 (m, IH), 2.00 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.60 (t, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.18 (s, 3H).

实施例 18

[(3i^,6aR)-5-[[2-[(2 -2-氰基吡咯烷 -1-基] -2-氧代-乙基]氨基] -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]乙酸酯

往实施例 17 步骤 2制备得到的 [(3a&6aR)-5-氨基 -5-曱基 -2,3,3 ,4,6,6 - 六氢 并环戊二烯 -2-基]乙酸酯 18α (1.00 g, 5.076 mmol) 的 N，N-二曱基曱酰 胺 （10 mL) 溶液中加入 （25 1-(2-氯乙酰基) -2-氰基吡咯烷 18b (0.873 g, 5.076 mmol), 化钾 （0.837g, 5.076 mmol) 和三乙胺 （0.7 ml, 5.076 mmol)。 得到的 反应液在室温搅拌过夜， 用二氯曱烷萃取 （20 mL X 3) , 合并有机相。 有机相 用饱和食盐水 （50 mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 滤液在真空下浓缩。 残留物用柱层析硅胶（乙酸乙酯： 曱醇 （V / V) = 15 : l) 纯化， 得到淡黄色油 状的标题化合物 18 (0.75 g, 44.3%, HPLC: 98.28%)。

MS m/z (ESI): 334.2 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 5.16 (m, 1H), 4.75 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3.46 (m, 2H), 2.72 (d, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.05 (d, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.59 (d, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.20 (s, 3H).

实施例 19

(2 ¾-l-[2-[[(3aR,6a5 2-曱基螺 [1,3,3α,4,6,6α-六氢环戊二烯 -5,2'-氧杂环 丁烷] -2-基]氨基]乙酰基 ]- ⁴ -氟 - ² -氰基吡咯烷

步骤 1) (3 ,6aR)-5-叠氮 -5-曱基 -1,3,3α,4,6,6α-六氢并环戊二烯 -2-酮 在 0 °C下， 往实施例 3 步骤 4 制备得到的 （3aR,6 )-5-叠氮基 -5-曱基 -2,3,3α,4,6,6α-六氢并环戊二烯 -2-醇 19a (0.200 g, 1.10 mmol) 的二氯曱烷 (50 mL) 溶液中加入戴斯 -马丁氧化剂 （0.94 g, 2.21 mmol)。 反应液继续在 0 °〇下 搅拌 0.5小时， 然后移至室温反应 2小时。 往反应物中加入饱和碳酸氢钠 （50 mL), 分出有机相， 水相用乙酸乙酯 （20 mL x 3) 萃取。 合并有机层， 然后用 饱和食盐水 （100 mL) 洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。 粗品经硅胶柱层 析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V/V)= 10 : l) 纯化，得到黄色油状的标题化合物 19b (90 mg, 45.0%)。

GC-MS m/z (EI): 179.1 (M);

¾ NMR (400 MHz, DMSO-^) δ: 2.78 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 3H).

步骤 2) (3 ,6aR)-5-胺基 -5曱基 -1,3,3α,4,6,6α-六氢并环戊二烯 -2-酮 往 （3a&6aR)-5-叠氮 -5-曱基 -1,3,3α,4,6,6α-六氢并环戊二烯 -2-酮 19b (1.00 g, 5.59 mmol) 的曱醇 （50 mL) 溶液中加入 10%钯 /碳 (0.2 g, ~ W / W = 55%含水量， 陕西开达化学试剂有限公司）。 混合物在室温氢化反应过夜， 过 滤， 滤液在真空中浓缩， 得到白色固体状的标题化合物粗品 19c (0.82 g, 95·3%)。

MS m/z (ESI): 154.3 (M+l).

步骤 3) ( ³ a&6aR)- ² -曱基螺 [1, ³ , ³ , ⁴ , ⁶ ,6 -六氢并环戊二烯 - ⁵ , ² '-氧杂环丁 烷] -2-胺 往三曱基碘化亚砜 (54.8 g, 249 mmol) 的叔丁醇 （100 mL) 溶液中滴加 叔丁醇钾 （27.9 g, 249 mmol) 的叔丁醇 （200 mL) 溶液。反应液在 50 °C 下搅 拌 1 小时， 加入 （3a&6aR)-5-胺基 -5-曱基 -1 ,3,3α,4,6,6α-六氢并环戊二烯 -2-酮 19c (9.53 g, 62.3 mmol) 的叔丁醇 （60 mL) 溶液， 得到的混合液继续在 50 °C 下搅拌 3天， 将反应液冷却， 过滤， 用乙酸乙酯 （50 mL) 洗涤滤饼， 收集滤 液并浓缩。 粗品用硅胶柱层析 （二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 20 : l) 纯化， 得到 黄色油状物的标题化合物 19d (4.35 g, 38.5%)。

MS m/z (ESI): 182.2 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CD ₃ C1) δ: 4.44 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).

¹³ C NMR (100 MHz, CD ₃ C1) δ: 97.4, 65.6, 62.2, 49.4, 46.4, 40.8, 32.1 , 29.8. 步骤 4) (2 & )-l-[2-[[(3aR,6a5 2-曱基螺 [1 ,3,3 ,4,6,6 -六氢并环戊二烯 - ⁵ , ² '-氧杂环丁烷] -2-基]氨基]乙酰基 ]- ⁴ -氟 - ² -氰基吡咯烷

往 （3a&6aR)-2-曱基螺 [1 ,3,3α,4,6,6α-六氢并环戊二烯 -5,2'-氧杂环丁烷] -2- 胺 19d (1.68 g, 9.28 mmol) 的四氢呋喃 （100 mL) 溶液中加入 (2S, 45 1 -(2- 氯乙酰基) -4-氟 -2-氰基吡咯烷 19e (1.77 g, 9.28 mmol), 然后快速加入碘化钾 (154 mg, 0.928 mmol) , 碳酸钾 （6.40 g, 46.4 mmol)。 得到的反应物于室温下搅 拌反应 2天， 将反应物浓缩， 残留物用二氯曱烷 （100 mL) 溶解， 用饱和食盐 水（100 mL) 洗涤，过滤，滤液在真空下浓缩，得到的残余 物用硅胶柱层析 （二 氯曱烷：曱醇 （V / V) = 40 : l) 纯化，得到白色固体状的标题化合物 19 (0.70 g, 22.5%, HPLC： 97.6%)。

MS m/z (ESI): 336.3 (M+l);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 5.48 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.44 (t, 2H), 4.02-3.66 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).

实施例 20

(2 )-l-[2-[[(3i^,6aR)-5-乙炔基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二 烯 -2-基] 胺基]乙酰基 ]-4-氟 -2-氰基吡咯烷

步骤 1)叔丁基 N-[(3a&6aR)-5-曱酰基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并 环戊二烯 -2-基]氨基曱酸酯

在 -78 °C下， 往实施例 15步骤 3制备得到的叔丁基 N-[(3a&6aR)-5-氰基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]胺基曱酸酯 20a (1.0 g, 3.79 mmol) 的二氯曱烷 (40 mL) 溶液中加入二异丁基氢化铝正己烷溶液 （5.7 mL _: 1M), 30分钟内加入完毕。反应液于 -78 °C下继续搅拌 3小时， 然后用饱和氯 化铵溶液（50 mL) 淬灭反应。反应物在室温剧烈搅拌 40分钟，再加入乙酸乙 酯 （20 mL), 分出有机层， 水层用乙酸乙酯 （20 mL x 3) 萃取。 合并有机相， 然后用饱和食盐水 （80 mL) 洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液在真空中浓 缩。 得到的残余物用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 20 : l) 纯化， 得到黄色油状物的标题化合物 20b (0.317 mg, 31.4%)。

MS m/z (ESI): 212.2 (M-55);

¾ NMR (400 MHz, CD ₃ C1) δ: 9.61 (dd, 1H), 4.36 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 3H). 步骤 2) N-叔丁基 -[(3aR,6 )-5-乙炔基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环 戊二烯 -2-基]氨基曱酸酯

在室温下， 往 N-叔丁基 -[(3a&6aR)-5-曱酰基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]氨基曱酸酯 20b (0.285 g, 1.07 mmol)的曱醇 /二氯曱烷 (25 mL, V / V = 4： 1)溶液中加入碳酸钾 (0.188 g, 1.36 mmol), 然后再加入 (1-重氮 -2-氧代丙基)膦酸二曱酯 （0.51 g, 2.67 mmol)。 得到的混合物继续搅拌 8小时， 加入饱和碳酸氢钠溶液 (10 mL), 用乙酸乙酯萃取 (15 mL 2), 合 并有机相。 有机相用饱和食盐水 （10 mL) 洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤 液在真空中浓缩。 粗品用硅胶柱层析 （石油醚： 乙酸乙酯 （V / V) = 50 : l) 纯 化， 得到白色固体的标题化合物 20c (0.244 g, 87.1%)。

MS m/z (ESI): 208.2 (M-55);

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 4.31 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 3H).

步骤 3) (3aR,6a5 5-乙炔基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2- 胺.对曱苯磺酸盐

在室温下， 往 Ν-叔丁基 -[(3aR,6a5 5-乙炔基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-基]氨基曱酸酯 20c (0.244 g, 0.928 mmol) 的二氯曱烷 （4 mL) 溶液中加入一水合对曱苯磺酸 （0.264 g, 1.39 mmol)。 得到的反应液在室 温搅拌 5 小时， 然后过滤， 用冰乙酸乙酯洗涤滤饼数次， 得到白色固体状的 标题化合物 20d (0.208 g, 66.9%)

MS m/z (ESI): 164.3 (M+l);

NMR (400 MHz, O ₂ 0-d ₂ ) δ: 7.59 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.41 (m, 2H), 1.33 (s, 3H).

步骤 4) (2 & 45 l -[2-[[(3a&6aR)-5-乙炔基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并 环戊二烯 - ² -基]胺基]乙酰基] - ⁴ -氟 - ² -氰基吡咯烷

往 (3aR,6 )-5-乙炔基 -2-曱基 -3,3α,4,5,6,6α-六氢 并环戊二烯 -2-胺.对 曱苯 酸盐 20d (0.208g, 0.621 mmol) 的 N，N-二曱基曱酰胺 (20 mL) 溶液中 加入 （2 & 45 1-(2-氯乙酰基) -4-氟 -2-腈基吡咯烷 20e (0.1 18 g, 0.621 mmol),碘 化钾 （10 mg, 0.0621 mmol), 碳酸钾 （0.257 g, 1.86 mmol)。 得到的反应物在室 温下搅拌 1天，然后浓缩。残留物用二氯曱烷 （20 mL) 溶解，用饱和食盐水 （20 mL) 洗涤， 分出有机相。 有机相在真空下浓缩， 得到的残余物用硅胶柱层析 (二氯曱烷： 曱醇 （V / V) = 40 : l) 纯化，得到白色固体的标题化合物 20 (0.124 g, 62.0%, HPLC: 97.0%)

MS m/z (ESI): 318.2 (M+l);

NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ: 5.36 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.00-3.52 (m, 4H) 3.23 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.25 (s, 3 H).

测试例

DPP-IV、 DPP-8和 DPP-9酶抑制试验

测定操作

下面的方法是用来测定本发明化合物抑制剂 DPP-IV、 DPP-8和 DPP-9酶 活性的。 检测了本发明中化合物抑制剂纯 DPP-IV、 DPP-8和 DPP-9酶活性的 抑制能力。每个化合物的抑制率或半抑制浓度 IC ₅ 。（酶的活性被抑制至为 50% 时所测化合物的浓度）是以固定量的酶混合底 物及不同浓度的待测化合物来 测定的。

材料和方法：

材料：

DPP-IV酶， 购自 R&D, Catalog No. 1180-SE

DPP-8酶， 购自 Biomol, Catalog No. SE-827

DPP-9酶， 购自 Bioscience, Catalog No. 80090

方法：

将待测化合物溶解在适量的 DMSO中， 制成 100 mM的母液分装在 EP 管中， 保存在 -20°C。 实验时， 按照所需浓度用测活緩沖液稀释。 加不同浓度 的样品 4 于 384孔板， 再加入 4 L—定浓度的 DPP-IV (DPP-8或 DPP-9)。 参考说明书， 选底物 Gly-Pro-AMC浓度为 10 μΜ。 首先将底物配制成 16 mM 的母液，保存在 -20°C供使用。 实验时将 16 mM的母液经测活緩沖液稀释成所 需浓度。 DPP-IV的测活緩沖液为 25 mM的 Tris, pH 8.0。 而 DPP-8和 DPP-9 的测活緩沖液为 50 mM Tris, pH7.5。 用测活緩沖液稀释底物母液， 加 4 μ 于 384孔板至终浓度。 整个过程在冰浴条件下进行。 测活体系中的成分加样 完全后离心。放置于多功能酶标仪 Infinite F200中，每 30 sec记录一个荧光值， 共记录 20个值。 读完之后， 直接用酶标仪的软件计算 Slope (V。)， 取线性范 围内数据。 对测得反应速度与相应抑制剂浓度进行分析， 抑制百分数为 /(%)=( ₀ -^)/ Vox Od ¼代表不同抑制剂浓度时的反应初速度， ¥ ₀ 代表没有 抑制剂时的反应初速度， 以 表示抑制剂的抑制程度。 以所加抑制剂的浓 度为横坐标， 以 V V。的值为纵坐标， 做出相应曲线， 采用 Graph Pad Prism 统计分析软件计算 IC ₅₀ 。

测定化合物的 DPP-IV、 DPP-8和 DPP-9的 IC ₅ 。数据见表 1。

表 1 实施例 IC ₅ 。数据

IC ₅₀ (DPP-IV)/ IC ₅₀ (DPP-9)/n

实施例 IC ₅₀ (DPP-8)/nM

nM M

1 11.3 50530 4600

2 4.03 1580 54

3 2.49 3920 93

4 2.50 900 12.4

5 27.43 - 4333

6 4.52 18250 193

7 4.29 2669 27

8 6.91 3800 31

9 4.01 2850 29

10 2.43 5980 62

11 105.4 14240 916

12 171.3 - -

13 9.25 - -

14 9.23 - -

15 1.56 1260 20

16 1.37 12850 340

17 2.72 3700 48

18 2.53 20150 242 19 25.8 - -

20 4.18 2073 91

结论： 本发明化合物对 DPP-IV活性有明显抑制作用， 对 DPP-8、 DPP-9 也有不同程度的选择性。

DPP-IV抑制剂对正常 C57BL/6小鼠血糖的影响

观察受试化合物实施例 3、 9、 15、 16、 17对正常 C57BL/6小鼠口服糖耐 量的影响， 初步评价其在体内的降血糖作用。

受试动物：

种属、 品系： C57BL/6小鼠

来源：湖南斯莱克景达实验动物有限公司，合 格证号： SCXK (湘) 2009-0004 体重： 18~22 g

性别： 雄性

动物数： 35只

饲养条件： SPF级动物房饲养， 温度： 22 - 24。C, 光照： 150-300 Lx, 12 小时昼夜交替。

受试药物：

配置方法： 准确称取药物， 将 5 mg的实施例 3、 9、 15、 16、 17化合物 各溶于 20 mL生理盐水中， 使得终浓度为 0.25 mg/mL。

给药剂量： 口服给药， 5 mg/kg, 灌胃量 0.02 mL/g。

试验方法： 取正常雄性 C57BL/6小鼠， 按体重随机分组， 每组 7只， 分 别为空白对照组， 阳性对照组， 以及不同的给药组。

给药和血糖测定方法： 各组 C57BL/6小鼠于实验前禁食 18小时， 禁食完 成后尾静脉取血，血糖仪检测血糖含量，检测 完成后各组分别经灌胃给予 0.25 mg/mL阳性对照、 0.25 mg/mL实施例 3、 9、 15、 16、 17化合物， 空白对照组 给予生理盐水， 阳性对照组于给药 60 min后检测血糖值 （即 0 min), 其余各 组于给药 30 min后检测 0时血糖值， 检测 0时血糖后每组小鼠立即灌胃给予 葡萄糖 (2.5 g/kg), 于给糖后 15 min、 30 min, 45 min、 60 min、 120 min利用 尾静脉取血， 血糖仪连续检测 C57BL/6小鼠血糖含量。 数据处理和统计分析：

1. 绘制血糖浓度 -时间曲线， 计算 AUC0~120 min, 各剂量组血糖峰值时 的降糖率。 2. 实验数据均以 x士 SD, 数据分析采用 SPSS 16.0统计分析软件, 比较采用非参数检验的 Kruskal-Wallis H方法。

试验结果参见表 2:

表 2 实施例血糖下降数据

结论： 受试化合物实施例 3、 9、 15、 16、 17对正常 C57BL/6小鼠均有良 好的降血糖作用。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的 方法及其核心思想。 应当 指出， 对于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰， 这些改进和修饰也落入本发明权利要 求的保护范围内。

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