Hintergrund der Erfindung Meloxicam (4-Hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1, 2-benzothiazin-3- carboxamid-1, 1-dioxid) ist ein zur Gruppe der NSAID's (non-steroidal-antiinflammatory drugs) gehörender Wirkstoff. Meloxicam sowie dessen Natrium-und Megluminsalz (N- Methyl-D-glucaminsalz) sind in EP-A-0 002 482 beschrieben. EP-A-0 002 482 zeigt u. a. das Beispiel einer 0,2 % igen injizierbaren Lösung des Meloxicams bestehend aus dem Megluminsalz des Wirkstoffes, Natriumchlorid und Wasser.

EP A-0 945 134 offenbart das pH-abhängige Löslichkeitsverhalten von Meloxicam und seinen Salzen, d. h. des Natriumsalzes, des Ammoniumsalzes und des Megluminsalzes, in wässriger Lösung. Danach ist Meloxicam ein in Wasser schwerlöslicher Wirkstoff. Die Meloxicamsalze, insbesondere das Megluminsalz, zeigen wie in Tabelle 1 aus EP 0 945 134 gezeigt eine verbesserte Löslichkeit mit steigendem pH-Wert zwischen 4 und 10.

Dennoch waren bisher nur stabile klare wässrige Lösungen mit einer niedrigen Meloxicamkonzentration herstellbar. Diese mußten neben der in situ Bildung eines Meloxicamsalzes z. B. Meglumin-Salzes und der Zugabe von Löslichkeitsvermittlern auch einen pH-Wert in dem Bereich der größtmöglichen Löslichkeit sowie akzeptablen Verträglichkeit aufweisen und einen hohen Anteil organischen Lösungsmittels enthalten.

Formulierungsversuche mit gleicher oder ähnlicher Rezeptur führten bei höheren z. B. 2% igen Meloxicamkonzentrationen zu einer Trübung der Lösung.

W09959634 AI beschreibt eine 0,5 % Meloxicam enthaltende Augentropfenlösung, gibt jedoch keinen Hinweis auf mögliche Meloxicamkonzentrationen über 1%.

Eine auf dem Markt erhältliche 0,5 % ige Meloxicamlösung wird bei kleinen Tieren wie Hunden, Jung-Rindern und Kälbern z. B. zur Behandlung respiratorischer Erkrankungen und Entzündungen angewendet.

Eine Wirkstofflösung zur nadellosen Injektion bietet dem Tierhalter die Möglichkeit dem Tier eine sterile Lösung selbst zu verabreichen. Zu den Anforderungen an eine Wirkstofflösung zur nadellosen Injektion gehören u. a. kleine injizierbare Volumina, eine gewichtsbezogene

Dosierungsmöglichkeit sowie eine möglichst einstellige Anzahl von Auslösevorgängen pro Behandlungseinheit. Dementsprechend sind beispielsweise Injektionsvolumina von 50 Ill pro Ausstoß technisch realisierbar. Dazu kann, wie in DE10010123 Al beschrieben, eine sterile Lösung unter aseptischen Bedingungen in eine sterile Kartusche gefüllt werden, welche anschließend in das Dosiersystem eingesetzt wird.

Die Behandlung von Säugetieren mit einer nadellos injizierbaren Meloxicamlösung war bisher nicht möglich. Die niedrige Wirkstoffkonzentration der Injektionslösung ließ kein akzeptables, verträgliches Injektionsvolumen zu. Die Applikation von Meloxicamlösungen mittels nadelfreier Injektion erfordert eine Partikelfreiheit der Lösung, da an derartige Lösungen die gleichen Anforderungen wie an Lösungen zur parenteralen Applikation zu stellen sind. Neben intrakutaner und subkutaner Aufnahme ist auch eine transkutane Applikation zu berücksichtigen, was eine direkte Aufnahme in Blutgefäße bedeutet. Der letzte Weg ist direkt mit einer intravenösen Anwendung mittels Injektion durch eine Injektionsnadel zu vergleichen. Der Applikationsweg mittels nadelfreier Injektion hat einen relevanten Einfluß auf die Bioverfügbarkeit, die Bioverfügbarkeit wird gegenüber intrakutaner oder subkutaner Applikation erhöht sein, da bei nadelfreier Injektion auch transkutane Resorption stattfindet. Organische Lösungsmittel, Lösungsvermittler und wasserlösliche Stoffe können aus Verträglichkeitsgründen nur in bestimmten Konzentrationen eingesetzt werden.

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung langzeitstabile partikelfreie hochkonzentrierte Meloxicamlösungen herzustellen, welche zur nadellosen Injektion geeignet sind.

Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß hochkonzentrierte Meloxicamlösungen mit einem Wirkstoffgehalt von 35 bis 100 mg/ml, die neben einem Meloxicamsalz sowie bestimmten Hilfsstoffen einen weiteren Hilfsstoff aus der Gruppe Citronensäure, Lecitin, Gluconsäure, Weinsäure, Phosphorsäure und EDTA oder deren Salze enthalten, partikelfrei und langzeitstabil herstellbar sind. Die Stabilität ließ sich mit einem unerwartet geringen Anteil organischer Lösungsvermittler erzielen. Auch gegenüber dem Verfahren einer Finalsterilisation konnte die Stabilität der Formulierung festgestellt werden.

Daraus ergibt sich die Aufgabenlösung der Erfindung als Formulierung einer Meloxicamlösung, die neben einem Meloxicamsalz, in geringen Konzentrationen

Lösungsvermittler, einen Konservierungsstoff, eine Puffersubstanz zur Einstellung des optimalen pH-Bereichs und einen weiteren Hilfsstoff enthält.

Gegenstand der Erfindung sind wie in Anspruch 1 beschrieben wässrige intrakutan oder subkutan nadellos applizierbare cyclodextrinfreie Lösungen von Meloxicam, welche ein pharmakologisch verträgliches Meloxicamsalz einer organischen oder anorganischen Base in einer hochkonzentrierten Lösung mit 35-100 mg/ml Meloxicam zusammen mit geeigneten Hilfsstoffen enthalten. In den Unteransprüchen 2-14 werden vorteilhafte Weiterentwicklungen der Erfindung beschrieben.

Die erfindungsgemäße Formulierung überwindet das sich aus dem Stand der Technik ergebende Problem eine zur nadellosen Injektion geeignete Lösung des Wirkstoffs Meloxicam zu schaffen, indem sie mit einer im folgenden beschriebenen Zusammensetzung eine hohe Wirkstoffkonzentration in einer partikelfreien langzeitstabilen Lösung zuläßt.

Die erfindungsgemäße Formulierung kann als Meloxicamsalz das Meglumin-, Natrium-, Kalium oder Ammoniumsalz, bevorzugt das Meloxicam Megluminsalz enthalten.

Als Lösungsvermittler können beispielsweise Polyethylenglycole, Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymere (z. B. Poloxamer 188), Glycofurol, Arginin, Lysin, Ricinusöl, Propylenglycol, Solketal, Polysorbat, Glycerol, Sorbitol, Mannitol, Xylitol Polyvinylpyrrolidone, Lecitin, Cholesterol, 12-Hydroxystearinsäure-PEG660-Ester, Propylenglycolmonostearat, Polyoxy-40-Hydriertes Ricinusöl, Polyoxyl-10-oleyl-ether, Polyoxyl-20-cetostearylether und Polyoxyl-40-stearat oder ein Sorbitol/Mannitol/Xylitol- Gemisch, vorzugsweise Polyethylenglycole, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere, Glycofurol, Polyvinylpyrrolidone, Lecitin, Cholesterol, 12-Hydroxystearinsäure-PEG660- Ester, Propylenglycolmonostearat, Polyoxy-40-Hydriertes Ricinusöl, Polyoxyl-10-oleyl-ether, Polyoxyl-20-cetostearylether und Polyoxyl-40-stearat verwendet werden. Besonders bevorzugt sind Polyethylenglycole, Glycofurol und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen- Copolymere, insbesondere jedoch Polyethylenglycole (z. B. Macrogol 300) und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere (z. B. Poloxamer 188).

Als Konservierungsstoffe können beispielsweise Ethanol, Benzoesäure sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, Sorbinsäure, sowie deren Natrium-oder Kaliumsalze, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenylethanol, Methyl-, Ethyl-, Propyl-oder Butyl-p-

Hydroxybenzoesäureester, Phenol, m-Kresol, p-Chlor-m-Kresol oder Benzalkoniumchlorid enthalten sein. Besonders bevorzugt sind Ethanol, Benzoesäure sowie deren Natrium-oder Kaliumsalze, Sorbinsäure, sowie deren Natrium-oder Kaliumsalze, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenylethanol und Methyl-, Ethyl-, Propyl-oder Butyl-p- Hydroxybenzoesäureester, vorzugsweise jedoch Ethanol, Benzoesäure sowie deren Natrium- oder Kaliumsalze, Sorbinsäure, sowie deren Natrium-oder Kaliumsalze, insbesondere jedoch Ethanol.

Als Puffersystem zur Einstellung eines pH-Werts zwischen 8 und 10 können beispielsweise Glycin, ein Gemisch Glycin/HCI, ein Gemisch Glycin/Natronlauge, sowie deren Natrium- und Kaliumsalze, ein Gemisch Kalium-hydrogenphthalat/Salzsäure, ein Gemisch Kaliumhydrogenphthalat/Natronlauge oder ein Gemisch Glutaminsäure/Glutamat eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind Glycin, ein Gemisch Glycin/HCI und ein Gemisch Glycin/Natronlauge, insbesondere Glycin.

Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Citronensäure, Lecitin, Gluconsäure, Weinsäure, Phosphorsäure und EDTA oder deren Alkalisalze, bevorzugt Weinsäure und EDTA oder dessen Alkalisalze, insbesondere Dinatrium EDTA.

Eine Ausführungsform der Erfindung enthält neben dem Meglumin-oder Natriumsalz des Meloxicams, als Lösungsvermittler Polyethylenglycole, Glycofurol oder/und Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymere, insbesondere jedoch Polyethylenglycole (z. B. Macrogol 300) oder/und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere (z. B. Poloxamer 188), als Konservierungsstoff Ethanol, Benzoesäure sowie deren Natrium-oder Kaliumsalze, oder Sorbinsäure, sowie deren Natrium-oder Kaliumsalze, insbesondere jedoch Ethanol und als Puffer Glycin, ein Gemisch Glycin/HCl oder ein Gemisch Glycin/Natronlauge, vorzugsweise jedoch Glycin und als weiteren HilfsstoffDinatrium EDTA.

Die erfindungsgemäße Formulierung kann Meloxicam in einer Konzentration von 35-100 mg/ml, vorzugsweise 40-80 mg/ml, bevorzugt 45-70 mg/ml, besonders bevorzugt 50-60 mg/ml, insbesondere etwa 55 mg/ml enthalten.

Die Megluminkonzentration kann zwischen 30 und 50 mg/ml, vorzugsweise 35-45 mg/ml, bevorzugt 38-42 mg/ml, besonders bevorzugt etwa 40 mg/ml betragen. Die möglichen Natrium-, Kalium-und Ammoniumkonzentrationen berechnen sich entsprechend.

Die Konzentration der Lösungsvermittler kann im Bereich von 20-200 mg/ml, vorzugsweise 30-150 mg/ml, bevorzugt 40-130 mg/ml, besonders bevorzugt 50-120 mg/ml, insbesondere 70-100 mg/ml liegen.

Die Konzentration des KonservierungsstoffEthanol kann im Bereich von 100-200 mg/ml, vorzugsweise 120-180 mg/ml, besonders bevorzugt etwa 150 mg/ml liegen.

Die Konzentration der Konservierungsstoffe Benzoesäure sowie deren Natrium-oder Kaliumsalze, Sorbinsäure, sowie deren Natrium-oder Kaliumsalze, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenylethanol, Phenol, m-Kresol und p-Chlor-m-Kresol kann im Bereich von 0,5-50 mg/ml, vorzugsweise 1-10 mg/ml, besonders bevorzugt 3-5 mg/ml liegen.

Die Konzentration der Konservierungsstoffe Benzalkoniumchlorid, Phenylquecksilbernitrat und Methyl-, Ethyl-, Propyl-oder Butyl-p-Hydroxybezoesäureester kann im Bereich von 0,01- 4 mg/ml, vorzugsweise 0,02-3 mg/ml, besonders bevorzugt 0,1-0, 5 mg/ml liegen.

Die Konzentration der Puffersubstanzen kann zwischen 4 und 138 mg/ml, vorzugsweise 5 und 20 mg/ml, bevorzugt 8 und 10 mg/ml betragen.

Die Konzentration der weiteren oben genannten Hilfsstoffe, d. h. EDTA, Citronensäure, Lecitin, Gluconsäure, Weinsäure und Phosphorsäure oder deren Salze kann im Bereich von 0,2-3 mg/ml, vorzugsweise 0,3-2, 5 mg/ml, bevorzugt 0,5-2 mg/ml, besonders bevorzugt 0,6- 1,5 mg/ml, insbesondere 0,7-1, 0 mg/ml liegen.

Meglumin und Meloxicam können in einem molaren Verhältnis zwischen 9 : 8 und 12 : 8, vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 11 : 8, insbesondere jedoch in einem molaren Verhältnis von 10 : 8 eingesetzt werden.

In der erfndungsgemäßen Formulierung können Meloxicam und der weitere Hilfsstoff, insbesondere Dinatrium EDTA in einem Gewichtsverhältnis zwischen 100 : 1 und 35 : 1, vorzugsweise zwischen 80 : 1 und 40 : 1, bevorzugt zwischen 70 : 1 und 45 : 1, besonders bevorzugt zwischen 60 : 1 und 50 : 1, ganz besonders bevorzugt zwischen 58 : 1 und 52 : 1, insbesondere bei etwa 55 : 1 vorliegen.

Die erfindungsgemäße Formulierung kann eine Anbruchstabilität von 28 Tagen oder mehr aufweisen.

Die Lagerstabilität der Lösung bei geschlossener Originalverpackung kann bei einem Monat oder mehr, insbesondere zwischen 1 Monat und 24 Monaten, mindestens jedoch zwischen 1 Monat und 18 Monaten, bevorzugt zwischen 1 Monat und 12 Monaten, insbesondere

bevorzugt zwischen 1 Monat und 9 Monaten, ganz besonders bevorzugt zwischen 1 Monat und 6 Monaten, insbesondere zwischen 1 Monat und 3 Monaten liegen.

Die erfindungsgemäße Formulierung sollte einen pH-Wert zwischen 8 und 10, bevorzugt zwischen 8,5 und 9, besonders bevorzugt eine pH-Wert zwischen 8,7 und 8,9, insbesonders von 8,8 aufweisen.

Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Behandlung von Schmerz, Entzündungen, Fieber, akuter Mastitis, Diarrhoe, Lahmheiten, onkologischen Indikationen, Beeinträchtigungen des Bewegungsapparates und respiratorischen Erkrankungen bei Tieren, vorzugsweise von akuter Mastitis, Diarrhoe, Lahmheiten, Beeinträchtigungen des Bewegungsapparates und respiratorischen Erkrankungen, bevorzugt von akuter Mastitis, Diarrhoe, Lahmheiten, Beeinträchtigungen des Bewegungsapparates und respiratorischen Erkrankungen, insbesondere bevorzugt von respiratorischen Erkrankungen und onkologischen Indikationen. Die Behandlung kann in Verbindung mit einer antibiotischen Therapie erfolgen.

Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Behandlung von Tieren, bevorzugt von Säugetieren, insbesondere Haustieren oder Nutztieren.

Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich zur Behandlung von Tieren, vorzugsweise von Tieren bis 500 kg, bevorzugt von Haustieren ab 1 kg, besonders bevorzugt von 2 bis 70 kg, insbesondere bevorzugt von 5 bis 60 kg, oder großen Tieren bis 750 kg, bevorzugt von 50 kg bis 500 kg, insbesondere bevorzugt von 100 bis 400 kg.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Formulierung sollte 0,1 bis 1, 0 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,4 bis 0,8 mg/kg Köpergewicht, bevorzugt 0,5 bis 0,7 mg/kg Köpergewicht, insbesondere bevorzugt 0,6 mg/kg Köpergewicht entsprechen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung kann nach aus der Literatur bekannten Herstellungsweisen für wässrige Flüssigformulierungen erfolgen. Es können beispielsweise zu einer Meloxicamsalzlösung die geeigneten Hilfstoffe hinzugefügt werden.

Als Verpackungsmaterial der erfindungsgemäßen Formulierung sind verschiedene handelsübliche Materialien für wässrige Flüssigformulierungen geeignet, die einen Verschluß unter Inertgas und/oder eine Finalsterilisation durch Autoklavieren im Endbehältnis ermöglichen. Dazu gehören z. B. Ampullen oder Glasvials, insbesondere Glasvials, beispielsweise 50 ml oder 100 ml Glasvials des Glastyps 1 (nach Pharm. Eur/USP) in Kombination mit Gummistopfen aus Ethylenpropylennorbornen-terpolymer (EPDM) und Aluminiumkappen. Auch Vials aus Kunststoff, insbesondere aus COC (Cyclische Olefin- Copolymere), sowie andere Arten von Gummistopfen sind geeignet.

Die erfindungsgemäßen Meloxicamlösungen sollen durch das nachfolgende Beispiel erläutert werden. Dem Fachmann ist bewußt, daß dieses Beispiel nur zur Veranschaulichung dient und als nicht limitierend anzusehen ist.

Beispiel 4% ige Meloxicamlösung Rezeptur : g/100 ml Meloxicam 4,0 Meglumin 2,8 Macrogol 300*1 15, 0 Poloxamer 188*2 5,0 Ethanol 15,6 Glycin 0,5 EDTA-Na 0,1 1MHCI q. s. ad pH 8, 8 1 M NaOH q. s. ad pH 8, 8 Wasser für Injektion ad 100 ml *'erhältlich von Brenntag, Plochingen, Deutschland *2erhältlich von C. H. Erbsloeh, Krefeld, Deutschland

Beispielsweise können Hunde mit einer erfindungsgemäßen 4% igen Meloxicamlösung bei einem Dosiervolumen von 50 Ftl pro Stoß mit einer genauen körpergewichtsbezogenen Dosierung mittels nadelfreier Injektion behandelt werden. Die Behandlung eines 10 kg schweren Hundes mit einer Dosis von 0,2 mg Meloxicam pro kg Körpergewicht ist mit genau einem Sprühstoß möglich. Eine Therapiegenauigkeit ist in diesem Fall in 10 kg Schritten gewährleistet.

Herstellung : 4 g Meloxicam werden in 50 ml einer wässrigen Megluminlösung (1,4 g/50 ml) bei 90 °C gelöst. Die übrigen Hilfsstoffe werden gemäß obiger Rezeptur nacheinander der Lösung hinzugefügt. Anschließend wird ein pH-Wert von 8,8 mittels IM Salzsäure und IM Natriumhydroxid-lösung eingestellt. Die Lösung wird mit Wasser bis zur Erzielung des Volumens von 100 ml versetzt.