Elle concerne encore de tels composés utiles sous forme de prodrogues.

Elle concerne également des procédés de préparation de ces composés.

La LTA4 hydrolase (EC 3. 3. 2. 6.) est une enzyme notamment présente dans les neutrophiles dont on a récemment montré que la séquence (Funck et coll., P. N. A. S., 1987, 89 : 6677) s'apparentait à celle d'une métallopeptidase à zinc, l'aminopeptidase M (Malfroy et al., B. B. R. C., 1989, 161 : 236). En accord avec la suggestion de Malfroy et coll., la LTA4 hydrolase a été reconnue posséder un atome de zinc essentiel à son activité catalytique, une activité de type aminopeptidasique et une sensibilité à l'action de certains inhibiteurs de métallopeptidases (Heggstrom et coll., B. B. R. C., 1990, 173 : 431 ; Minami et coll., B. B. R. C., 1990, 173 : 620).

L'inhibition de la LTA4 hydrolase est de nature à prévenir la formation de LTB4, un médiateur responsable de l'adhésion des neutrophiles aux cellules endothéliales et de leur chimiotactisme. Il paraît impliqué dans l'étiologie ou la symptomatologie d'une variété d'états inflammatoires et d'affections telles qu'arthrite rhumatoïde, inflammations chroniques de l'intestin, sclérose en plaques, goutte, psoriasis. Dans ces processus, le LTB4 pourrait agir en synergie avec d'autres métabolites de l'acide arachidonique produits par la 5-lipoxygénase ou les cyclo-oxygénases dont l'inhibition est bien connue pour produire des effets anti- inflammatoires.

Certains composés inhibiteurs de la LTA4 hydrolase ont été décrits, notamment dans les demandes de brevet WO 94/00420, WO 96/11192, WO 96/10999 et WO 96/27585.

L'objectif de la présente invention est de fournir de nouveaux composés susceptibles d'inhiber la LTA4 hydrolase.

L'objectif de la présente invention est également de fournir des composés pouvant être utilisés comme médicaments.

A cette fin, l'invention a pour objet des composés de formule (I) telle que définie ci-après.

Elle a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant au moins un tel composé.

Elle a encore pour objet l'utilisation de composés de formule (I) telle que définie ci-dessus en tant que médicaments agissant comme inhibiteur de l'activité de la LTA4 hydrolase, notamment comme anti-inflammatoires.

L'invention a aussi pour objet l'utilisation de composés de formule (I) sous forme de prodrogues.

Les inventeurs ont mis en évidence que les composés de formule (I), ou leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables ou leurs stéréoisomères, possédaient une activité inhibitrice de la LTA4 hydrolase.

Les composés (I) selon l'invention présentent par ailleurs une bonne biodisponibilité.

La présente invention décrit une série de composés capables d'inhiber puissamment la LTA4 hydrolase.

Ces composés présentent en outre une activité biologique telle qu'indiquée ci-après qui leur confère un intérêt thérapeutique.

Les composés selon l'invention répondent à la formule (I) suivante : dans laquelle : X est choisi parmi les groupes suivants : i)-NH2

# R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi les groupes suivants : i) un atome d'hydrogène ii) un groupe alkyle inférieur iii) un groupe alkyle inférieur substitué par un atome d'halogène iv) CF3 v) un atome d'halogène ; nl varie de 1 à 4 n2 varie de 0 à 10 # R3 est choisi parmi les groupes suivants : i) un atome d'hydrogène * Y est choisi parmi les groupes suivants : i) -O- ii)-CHz- <BR> <BR> <BR> iii)-s-<BR> <BR> <BR> iv)-OCHr- v)-SCH2- vi)-NH- # Ar est choisi parmi les groupes suivants :

i) un groupe phényle, non substitué, ou mono ou polysubstitué avec des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes CF3, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, NH2, N02, CN, OH, C02H, OPh, OCH2Ph, SMe, SEt, Ph, CH2Ph et NHCOR'où R7 est un groupe alkyle inférieur, # R4 et R5 sont indépendamment choisis parmi les groupes suivants : un groupe phényle non substitué, un groupe phényle mono ou polysubstitué avec des substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes CF3, N02, CN, OH, alkyle inférieur et alcoxy inférieur ; R6 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle.

Par groupe alkyle inférieur, on entend un groupe alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle et leurs isomères ramifiés.

Par groupe alcoxy inférieur, on entend un groupe alcoxy contenant une chaîne linéaire ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy et leurs isomères ramifiés.

Les atomes d'halogène sont de préférence choisis parmi le chlore et le fluor.

Lorsque l'on dessine une liaison à travers une liaison de cycle, cela indique que la liaison peut être reliée à tout atome disponible de ce cycle.

L'invention comprend également les isomères des composés de formule (I) incluant les formes diastéréoisomères et énantiomères.

L'invention s'étend aussi aux sels thérapeutiquement acceptables de ces composés ainsi qu'aux sels de leurs isomères incluant les formes diastéréoisomères et énantiomères.

Par sels thérapeutiquement acceptables, on entend un sel n'altérant ni la structure chimique, ni les propriétés pharmacologiques des composés de la présente invention. De tels sels incluent les anions minéraux et organiques tels que le chlorhydrate, bromhydrate, acétate, trifluoroacétate, maléate, fumarate, oxalate, etc., bien connus dans la technique. Ces sels sont préparés de manière conventionnelle par neutralisation des composés de formule (I) avec l'acide désiré.

Parmi les composés de formule (I) précitée, ceux pour lesquels X représente NE2 et/ou R3 représente un atome d'hydrogène sont préférés.

Dans ce groupe, les composés de formule (I) dans laquelle X est NH2 et R3 est un atome d'hydrogène, sont plus particulièrement préférés.

Les composés de formule (I) pour lesquels R'représente un atome d'hydrogène constituent également un sous-groupe particulièrement préféré selon l'invention.

Les composés de formule (I) avec RI différent de l'hydrogène représentent un autre sous-groupe selon l'invention.

Une sous-famille parmi les composés précités est formée par les composés pour lesquels ni est égal à 1.

Une autre sous-famille est constituée par les composés pour lesquels ni est différent de 1.

Conformément à l'invention, R2 représente de préférence un atome d'hydrogène.

Un autre sous-groupe de composés selon l'invention, est formé par les composés où R2 est différent d'un atome d'hydrogène. Dans ce cas, R2 représente de préférence un groupe méthyle.

Une sous-classe de composés selon l'invention est encore constituée par ceux pour lesquels n2 est égal à zéro. Parmi ces composés, Y représente de préférence-O-,-S-,-OCH2-,-SCH2-ou-NH-.

Une autre sous-classe est formée par les composés pour lesquels n2 varie de 1 à 4, de préférence de 2 à 4 et de manière plus particulièrement préférée, par les composés où n2 est égal à 3.

Une autre classe de composés selon l'invention est définie par ceux où n2 est supérieur à 4.

Du point de vue du symbole Y, les composés pour lesquels celui-ci représente un atome d'oxygène sont particulièrement préférés selon l'invention.

D'autres sous-familles peuvent être définies selon que Y représente -CH2-, un atome de soufre, un groupe-OCH2-ou-SCH2-ou encore un motif-NH-.

Ar est choisi de préférence parmi un groupe phényle non substitué ou substitué, plus préférentiellement mono-substitué, par un des substituants précités.

Lorsque Ar symbolise un groupe phényle substitué, le ou les substituants sont de préférence choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes CF3, alkyle inférieur, O (alkyle inférieur), NO2, CN, CO2H, OPh, OCH2Ph, Ph et CH2Ph, les atomes d'halogène ainsi que les groupes alkyle inférieur et O (alkyle inférieur) étant plus particulièrement préférés.

Les composés pour lesquels Ar est un groupe phényle mono ou polysubstitué par-OPh,-OCH2Ph,-Ph ou-CH2Ph constituent une autre sous-famille selon l'invention.

D'autres sous-classes sont encore définies selon que Ar représente un groupe naphtyle, pyridinyle ou benzodioxazole.

Pour toutes les sous-familles mentionnées ci-dessus, les substituants non précisés peuvent varier selon leurs définitions générales respectives.

Un groupe particulièrement préféré de composés selon l'invention est constitué des composés répondant à la formule (II) suivante : dans laquelle X, R2, R3, Y, Ar et n2 ont la signification précédente.

Les préférences indiquées précédemment pour les composés de formule (I) s'appliquent également à ceux de formule (II).

Un groupe encore plus particulièrement préféré comprend les composés répondant à la formule (III) suivante : dans laquelle Y, Ar et n2 ont la signification précédemment indiquée.

Les choix particuliers mentionnés pour les composés de formule (I) du point de vue des symboles Y et Ar, s'appliquent également aux composés de formule (III).

Parmi les composés de formule (II) ou (III), ceux pour lesquels n2 est égal à 3, Y représente un atome d'oxygène et Ar représente un groupe phényle non substitué ou substitué comme indiqué précédemment, le cas échéant R2 représentant un groupe méthyle et R3 représentant le motif iv) précité, sont particulièrement préférés selon l'invention.

Des exemples de composés de la présente invention, sont les : -chlorhydrate du (S) 2-amino 3-phénoxy 1-propanethiol -chlorhydrate du (S) 2-amino 3-benzyloxy 1-propanethiol -chlorhydrate du (R) 2-amino 3-benzyloxy 1-propanethiol -chlorhydrate du (2S, 3R) 2-amino 3-méthyl 3-benzyloxy 1-propanethiol -chlorhydrate du (2R, 3S) 2-amino 3-méthyl 3-benzyloxy 1-propanethiol

-chlorhydrate du (S) 2-amino 3-benzylthio 1-propanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 7-phényl l-heptanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 2-méthyl 6-phénoxy 1-hexanethiol -chlorhydrate du (S) 2-amino 3- (4-benzylphenoxy)-1-propanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 4-phényl 1-butanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-phénoxy 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 7-phénoxy 1-heptanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 7- (4-méthoxy phénoxy) 1-heptanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-méthoxy phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-(4-méthyl phénoxy)-1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (3-méthyl phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (3-méthoxy phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-chloro phénoxy)-1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-bromo phénoxy)-1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-fluoro phénoxy)-1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-(2-méthoxy phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-phénylthio 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-(3, 4-dioxyméthylène phénoxy)-1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-éthoxy phénoxy)-1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-éthyl phénoxy)-1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 5-phényl 1-pentanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 4-phénoxy 1-butanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-phényl 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 4-phénylthio 1-butanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-(2, 6-diméthyl phénoxy) I-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 4-benzylthio 1-butanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 5-phénoxy 1-pentanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-(2-méthylphénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-phénoxyphénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-carboxyphénoxy) 1-hexanethiol

-chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-cyano phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du [2 (R, S)-3 (R, S)] 2-amino 3-méthyl 6-phénoxy l-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-(4-phényl phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-(4-benzyloxy phénoxy) l-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (2-naphtyloxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (1-naphtyloxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 8-phénoxy 1-octanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 9-phénoxy 1-nonanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (3-trifluoro méthyl phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (3-fluoro phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (2, 4-difluoro phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (2-fluoro phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-pentafluoro phénoxy 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-nitro phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 8-phényl 1-octanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (3, 5-diméthoxy phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-butoxy phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4, 5-dichloro phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (2-pyridoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (3-cyano phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 5- (4-benzyl phénoxy) 1-pentanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (3-chloro phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 7- (4-cyano ph6noxy) 1-heptanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 5- (4-cyano phénoxy) 1-pentanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (3-éthyl phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-trifluorométhyl phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 7- (4-benzylphénoxy) 1-heptanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6- (4-benzylphénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 5- (3-éthyl phénoxy) 1-pentanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 5- (4-méthyl phénoxy) 1-pentanethiol

-chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-(4-acétamido phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-(4-iodo phénoxy) l-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 6-(4-propoxy phénoxy) l-hexanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 5- (4-benzoyl phénoxy) 1-pentanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 5- (4-éthoxy phénoxy) 1-pentanethiol -chlorhydrate du (R, S) 2-amino 7- (4-éthoxy phénoxy) 1-heptanethiol -chlorhydrate du (+) 2-amino 6- (4-éthoxy phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (-) 2-amino 6-(4-éthoxy phénoxy) 1-hexanethiol -chlorhydrate du (+) 2-amino 6-phénoxy 1-hexanethiol -chlorhydrate du (-) 2-amino 6-phénoxy 1-hexanethiol.

Les composés de formule (I) ou (II) telles que précédemment définies avec et/ou R3 différent d'un atome d'hydrogène c'est-à-dire choisi parmi les groupes

constituent des prodrogues.

Parmi ces composés, ceux de type disulfure en particulier avec R3 représentant le groupe iv) ci-dessus, sont des prodrogues préférées.

Des exemples de prodrogues selon l'invention sont les : -dichlorhydrate du 1, 1-dithio bis (2- (R, S)-amino 6-phénoxy hexane) -bromhydrate du (R, S) 2-amino 6-phénoxy 1-S-acétylthio hexane -dichlorhydrate du 1, 1-dithiobis (2- (+)-amino-6-phénoxy-hexane) (isomère A) -dichlorhydrate du 1, 1-dithiobis (2-(-)-amino-6-phénoxy-hexane) (isomère B) -dichlorhydrate du 1, 1-dithiobis (2- (R, S)-amino 6- (4-éthoxyphénoxy)-l hexane) -dichlorhydrate du 1, 1-dithiobis (2- (+)-amino-6- (4-éthoxyphénoxy)-l hexane) (isomère A) -dichlorhydrate du 1, 1-dithiobis (2- (-)-amino-6- (4-éthoxyphénoxy)-l hexane) (isomère B) -dichlorhydrate du 1, 1-dithiobis (2-(R, S)-amino-6-(4-acétamidophénoxyl)-1 hexane -dichlorhydrate du 1, 1-dithiobis (2-(R, S)-amino-6-(4-cyanophénoxy)-1 hexane.

Les composés de la présente invention sont préparés à partir de matières premières facilement disponibles, selon l'un des procédés indiqués ci-après : Les schémas réactionnels donnés ci-après décrivent des procédés qui peuvent être employés pour la préparation des composés de formule (I), en indiquant les produits de départ, les intermédiaires ainsi que les conditions de synthèse.

Les abréviations utilisées dans la présente description correspondent aux définitions ci-dessous : Ac : acétyle Bn : benzyle DCC : dicyclohexylcarbodiimide DEAD : azodicarboxylate de diéthyle DIAD : azodicarboxylate de diisopropyle DMF : diméthylformamide DPPA : diphénylphosphorylazide

Et : éthyle EtOH : alcool éthylique Et20 : éther éthylique HOBT : hydroxybenzotriazole LAH : aluminohydrure de lithium Me : méthyle Ms : méthanesulfonyle n. Bu : n-butyle NBu4F : fluorure de tétrabutylammonium NEt3 : triéthylamine n. Pr : n-propyle Pd/C : palladium sur carbone Ph : phényle tBu : tertiobutyle TFA : acide trifluoroacétique THF : tétrahydrofuranne Ts : paratoluènesulfonyle Les schémas 1 à 3 décrivent la préparation d'amino-alcools substitués.

Schéma 1

R = H, Me A= 0, S a) SOC12, EtOH, reflux b) NEt3, Et20, CHC13 c) LAH, Et20 Le schéma 1 décrit une méthode de préparation des composés de formule 3 à partir d'aminoacides commerciaux.

Les composés 2 sont facilement obtenus par estérification, en présence de chlorure de thionyle et d'EtOH, de l'aminoacide 1. L'aminoalcool 3 est obtenu en 2 étapes après libération de l'amine par NEt3 puis réduction par LAH dans Et20 à température ambiante.

Schéma 2

R', n2, Y et Ar sont tels que définis dans la formule (I). a) KOH, EtOH, 0°C b) DPPA, NEt3, toluène, alcool benzylique, 80°C c) H2, Pd/C, EtOH d) HCI 3N f) NEt3, Et20, CHCl3 g) LAH, Et20 Les malonates de formule 4 sont obtenus par alkylation d'un malonate avec les dérivés bromes ou chlorés correspondant en présence d'éthylate de sodium dans l'éthanol au reflux. Une monosaponification à l'aide d'une solution de KOH dans l'EtOH conduit aux composés 5 à qui l'on fait subir une réaction de

Curtius en présence de DPPA, de NEt3 et d'alcool benzylique dans le toluène à 80°C pendant une nuit.

La fonction benzyloxycarbonyle est déprotégée par hydrogénation catalytique dans l'éthanol à l'aide de Pd/C pour conduire aux aminoesters 7. Les aminoalcools 8 sont obtenus comme décrit dans le schéma 1.

Schéma 3 a) SOC12, EtOH, reflux b) NEt3, Et20, CHCl3 c) Me3SiCl, NEt3

d) MeOH e) EtjN/ (Ph) 3CCI f) NBu4F 1M/THF g) PPh3, DEAD ou DIAD, h) HC02H i) NaHCO3 aq. j) LAH, Et20 La serine ou la thréonine est estérifiée en présence de chlorure de thionyle et d'EtOH. Le chlorhydrate d'aminoester 9 obtenu est traité par la triéthylamine puis par le chlorure de triméthylsilyle en présence de NEt3 pour conduire au composé 10. La fonction amino est déprotégée à l'aide de MeOH anhydre puis reprotégée par réaction avec le chlorure de trityle. La fonction hydroxy est ensuite libérée à l'aide du fluorure de tétrabutylammonium pour conduire au composé 11. La fonction hydroxy du composé 11 est substituée selon une réaction de type Mitsunobu par un dérivé phénolique de formule pour conduire au composé 12. Les composés 14 sont obtenus par déprotection par l'acide formique suivie d'une réduction à 1'aide de l'aluminohydrure de lithium.

Le schéma 4 décrit une méthode de préparation des composés 17 répondant à la formule (I).

Schéma 4

Composes 3 ou 8 ou 14 a) trifluoroacétylimidazole, pyridine, 0°C b) PPh3, DEAD ou DIAD, CH3COSH, THF c) NaOH, EtOH, H20, 50°C d) HCI 3N La fonction amino des composés 3, 8 ou 14 est protégée à l'aide du trifluoroacétylimidazole dans la pyridine à 0°C. On effectue ensuite sur les composés 15 une réaction de type Mitsunobu en présence de PPh3, DEAD (ou DIAD) et d'acide thioacétique pour conduire aux composés 16. Enfin, les composés 17 sont obtenus par déprotection à 50°C en milieu basique sous atmosphère inerte suivi d'une acidification par une solution aqueuse d'acide chlrorhydrique.

Pour la synthèse des composés 30 de formule (I), on peut utiliser un procédé via des dérivés mercaptoacide 28.

Ces dérivés mercaptoacide 28 sont préparés à partir de malonates 23 mono-substitués obtenus soit à partir des halogénures commerciaux, soit à partir des halogénures 18, soit à partir des alcools activés 22 (mésylate, tosylate, etc.).

Les schémas 5 et 6 décrivent la préparation des halogénures non commerciaux 18 et des alcools activés 22.

Schéma 5 W = Cl, Br n varie de 3 à 11 Y=0, S Ar est tel que défini dans la formule (I) a) NaOH 9N, THF reflux b) K2CO3, DMF, température ambiante Les composés 18 peuvent être obtenus selon deux voies : par traitement dans la soude 9N au reflux en présence de THF ou par l'utilisation de K2CO3 en poudre dans le DMF à température ambiante.

Schéma 6 Pour la synthèse des alcools activés 22 de formule R2-CH (OZ)- (CH2) n2-Y-Ar (Z = Ms, Ts) dans laquelle R2, n2, Y et Ar ont les définitions précitées dans la formule (I), on utilise le procédé suivant : Z = Ms, Ts a) MsCl ou TsCl CH2Cl2, température ambiante.

Le schéma 7 décrit la synthèse des malonates mono-substitués 23 obtenus par réaction d'un halogénure commercial, d'un halogénure 18 ou d'un alcool activé 22 sur le diéthyle malonate.

Schéma 7 halogénure commercial halogénure 18 + +

EtO ^/OEt Et0 OEt I II \ ' Ry (CHZ) Ar Et0 YJ OEt r ! ! 23 0 b) alcoolactivé22 + EtO) OEt 0 0 R2, n2, Y et Ar ont les définitions précitées dans la formule (I). a) NaOEt 1, 7 M dans EtOH, reflux b) CsF, DMF, 60°C Les malonates 23 sont obtenus soit à partir des halogénures commerciaux, soit à partir des halogénures 18 par réaction avec le diéthylmalonate en présence d'éthylate de sodium dans l'éthanol au reflux soit à partir des alcools activés 22 par réaction avec le diéthyl malonate en présence du fluorure de césium dans le DMF à 60°C.

Les malonates 23 sont transformés en dérivés mercaptoacides 28 selon le schéma 8.

Schéma 8

R2, n2, Y et Ar ont les définitions précitées dans la formule (I) a) NaOH 6N, reflux b) Paraformaldéhyde, HNEt2, AcOEt c) KOH, EtOH 0°C d) formol 37 %, HNEt2 e) NaOH 2N, acétone, H20 f) CH3COSH, 70°C Les acides acryliques 25 sont obtenus selon deux voies :

-une voie en deux étapes via les diacides 24 obtenus par saponification dans la soude 6N au reflux, puis une réaction de Mannich en présence de paraformaldéhyde, de diéthylamine dans l'acétate d'éthyle au reflux ; -une voie en trois étapes via un monoacide 26 obtenu par monosaponification dans la potasse éthanolique à 0°C suivie d'une réaction de Mannich conduisant aux ester acryliques 27 puis d'une saponification par de la soude 2N dans un mélange acétone-eau.

Les dérivés 28 sont obtenus par addition de Michael de l'acide thioacétique sur les acides acryliques 25 à 70°C.

Les dérivés 28 sont transformés en dérivés mercaptoamines 30 selon le schéma 9.

Schéma 9

a) DPPA, NEt3, toluène, ROH, 80°C R = Et, Bn b) DPPA, NEt3, tBuOH, reflux c) NaOH 2N, MeOH, atmosphère inerte d) NaOH ION, EtOH, reflux, atmosphère inerte e) CL 3N f) HCl gaz, MeOH,-10°C Les aminothiols de formule 30 sont obtenus selon deux voies : -une voie en deux étapes qui consiste à effectuer une réaction de Curtius sur les acides 28 à l'aide de DPPA, NEt3 dans le toluène et d'un alcool tel que l'éthanol ou l'alcool benzylique à 80°C pendant une nuit. Les carbonates 29 sont ensuite déprotégés par une solution de soude ION en présence d'éthanol, à reflux pendant 2 heures sous atmosphère inerte. Après acidification par HCI 3N, on obtient les aminothiols 30 ; -une voie en trois étapes où la réaction de Curtius est effectuée dans le tBuOH au reflux pour conduire au carbamate terbutylique 31. La fonction thioester est ensuite saponifiée par une solution aqueuse de soude en présence de MeOH pour conduire aux dérivés 32. Le groupe terbutoxycarbonyle est ensuite déprotégé par une solution d'HCl gazeux dans le MeOH à-10°C. On obtient ainsi les aminothiols 30.

Schéma 10 Le schéma 10 montre la préparation de disulfures 34 répondant à la formule (I) à partir des carbonates 31 décrits dans le schéma 9.

R2, n2, Y et Ar ont les définitions précitées dans la formule (I) a) NaOH N, EtOH b) I2, EtOH c) HCl gaz, MeOH,-10°C Les carbamates 31 sont soumis à l'action de soude N dans l'éthanol puis à l'action d'une solution 0, 3 M d'iode dans l'éthanol pour conduire aux disulfures N-protégés 33. Le groupe terbutoxycarbonyle est ensuite déprotégé par une solution d'HCl gazeux dans le MeOH à-10°C et on obtient ainsi les disulfures 34.

Schéma 11 Le schéma 11 montre la préparation des composés S-acétylés 35 répondant à la formule (I) à partir des carbamates 29 décrits dans le schéma 9.

R2, n2, Y et Ar ont les définitions précitées dans la formule (I) a) HBr 30 %/AcOH Le groupe benzyloxycarbonyle est déprotégé par une solution d'HBr gazeux à 30 % dans l'acide acétique à température ambiante, pour conduire aux dérivés 35.

Les inventeurs ont montré que les composés (I) selon l'invention présentent des propriétés inhibitrices de la LTA4 hydrolase.

Ils possèdent une intéressante activité thérapeutique en particulier dans le domaine des traitements anti-inflammatoires.

Ils possèdent également une intéressante activité anti-arthritique.

Les composés de l'invention présentent aussi des propriétés anti- psoriasiques.

Par ailleurs, les inventeurs ont montré que les composés de l'invention préviennent l'augmentation des taux tissulaires de LTB4 induite par les inhibiteurs de cyclooxygénase.

Ils sont ainsi utiles pour prévenir certains effets secondaires pro- inflammatoires paradoxaux des inhibiteurs de cyclooxygénase.

Enfin, le LTB4 étant le ligand endogène du récepteur induisant une prolifération des peroxisomes, les composés de l'invention trouvent aussi des applications dans les domaines de l'hépatoprotection et de l'action antimitotique.

La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) en tant que médicaments agissant comme inhibiteurs de l'activité de la LTA4 hydrolase, en particulier pour un traitement anti-inflammatoire, ou anti-arthritique.

Elle a aussi pour objet l'utilisation des composés de l'invention en tant que médicaments anti-psoriasiques.

Elle a encore pour objet leur utilisation en tant que médicaments hépato-protecteurs ou antimitotiques.

Elle a encore pour objet l'utilisation de tels composés en tant que médicaments destinés au traitement d'une surproduction de LTB4, induite notamment par des inhibiteurs de cyclooxygénase.

Elle a encore pour objet l'utilisation de tels composés (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de la LTA4 hydrolase.

Elle a en particulier pour objet leur utilisation pour la préparation de médicaments destinés aux traitements pré-cités.

Les composés de formule (I) peuvent être administrés dans un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable.

Aussi, la présente invention a encore pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) en combinaison avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable.

Les composés (I) de l'invention peuvent aussi être utilisés en combinaison avec des inhibiteurs de cyclooxygénase.

L'invention concerne ainsi des médicaments ou compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé (I) et une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé inhibiteur de cyclooxygénase, éventuellement en combinaison avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable.

Des exemples d'inhibiteurs de cyclooxygénase utiles selon l'invention sont l'aspirine (acide acétylsalicylique), l'ibuprofène, le dichlofënac.

Les médicaments ou compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent avantageusement être administrés par voies locales cutanées ou occulaires, par voie parentérale ou par voie orale, cette dernière étant préférée.

L'invention a également pour objet un procédé de traitement pour inhiber l'activité de la LTA4 hydrolase chez l'homme.

Elle a encore pour objet un tel procédé pour les traitements indiqués précédemment.

Elle a aussi pour objet un procédé de traitement d'une surproduction de LTB4, notamment induite par des inhibiteurs de cyclooxygénase.

D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples de préparation de composés de formule (I) donnés à titre illustratif et non limitatif, ainsi que des résultats biologiques donnés ci-après.

EXEMPLES Un tableau récapitulatif des exemples de composés de formule (I) est donné ci-dessous : Tableau Récapitulatif des exemples de composés de formule (I) Ex Configuration X nt R2 n2 Ar R3 22 (S)-NH2-H-H 0-0--Ph-H 23 _ _ (S)-NH2-H-11-SCI 12 Pll ___--_--..--L _ _ _ _ _ >-H 25 (R)-NH2-H i-H-OCH2--Ph _ 26 (2S, 3R)-NH2-H-CH3 0-OCHz--Ph-H 27 _ 2 (R, 3S)-NH-H 1-CII U-OCHz--Ph 28 (RS)-NH2-H I-H 3-CH2--Ph-H 29 (RS)-NH2-CH3 I-H 3-0--H 0 30 (S)-NH2-H 1-H 0 _O_ ___ _-H oC H2 P h I55 (R, S)-NHz-H i-FI 0-CHZ--Ph 156 (RS)-NH2-H I-H 3-0--Ph-H 157 (RS)-NH2-H I-H 4-O--Ph-H 158 (RS)-NH2-H 1-H 4-O--H OCH3 159 (RS)-NH2-H 1-H 3-O-\-H OCH3 1G0 60 (RS)-NH2-H 1-H 3-O--H --0-CH3 /3 6 4 h < Ax Ex Confii ration X Rl n RZ n2 Y Ar 162 (RS)-NH2-H l-H _-O--H 1G2 (RS)-NHZ-H 1-H 3 OH3 . OH L- o 164 r y-NH. J-H J wF o 166 (RS)-NH2 3- H3CO-H 166 (RS)-NHz-H 1-H 3 _ -Ph-H o -H 3-S--Ph-H Ex Configuration X Rl nl R2 n2 Ar R ! 68 (RS)-NHz-H 1-H 3-0--H a 169 (RS)-NH2-H 1-H 3-0--H oOC H2C H3 17 () (RS)-NH2-H I-H 3-O-\-H --J-CH2CH3 171 (RS)-NH2-H I-H I-CH2--Ph-H 172 (RS)-NH2-H 1-H 1-O--Ph-H 173 (RS)-NH2-H-H 2-CH2--Ph-H 174 (RS)-NH2-H-H-S-Ph-H 175 (RS)-NIIz-H 1-I 3-O-CH3 cl3 CH-" 176 (RS)-NH2-H-H-SCH2-3-H 177 (RS)-NH2-H 1-H 2-0--Pli-H 178 (RS)-NH2-H 1-H 3-O-C H3-H Ex Configuration X Rl nl R2 n2 Ar R3 179 (RS)-NH2-H I-H 3-O-FOP h-H OPh 180 (RS)-NHZ-H 1-H 3-O--H -0-COOH 183 (RS)-NH2-H I-H 3 O C-H -O-CN 184 (RS)-NH2-H-CH3 3-O-Ph-H 185 (RS)-NH2-H 1-H 3-O-P h-H oh 186 (RS)-NH2-H-H 3-O--H -0-OCH2Ph 187 (RS)-NH2-H 1-H 3-O-<-H 188 (RS)-NH2-H I-H 3-O-ß-H Ex Configuration X Rl nl R2 n2 Ar R3 189 (RS)-NH2-H I-H 5-O--Ph-H 190 (RS)-NH2-H 1-H 6-O--ptH 191 (RS)-NH2-H I-H 3-O-F-H r' 192 (RS)-NH2-H 1-H 3-0--H F 0 193 (RS-NHz-H l-H 3-0--H F F 194 (RS)-NH-H 1-H 3-O- F 195 j a a X F O F v F F Ex Confi ration X R'ni Rx 196 (RS)-NHZ-H 1-H 3-0_ Ar R3 -H non I97 (RS)-NHZ-H 1-H t98 (RS) _z _H 1 _H 3'Oz--Ph-H -H OCH3 OCH 199 (RS) _2 _H i _H 3 -3 -H3 (C fz3C H3 -NH2-H 3 c I ( Cl 201 (RS)-NHz _g I _H 3 _ -H Ex Configuration X Rt nl R2 n2 Ar R3 202 (RS)-NH2-H 1-H 3-0-_H CN 203 (RS)-NHZ-H 1-H 2-O-_H -CH2Ph 204 (RS)-NHZ-H 1-H 3-0-C _g 205 (RS)-NHZ-H 1-H 4-0-_g -0-C N 206 (RS)-NHZ-H 1-H 2-O-_H -O-CN 207 (RS)-NHZ-H 1-H 3-0-_g CHZCH3 0 Ex Confiuration X Rl nt R 2 n2 Ar R3 208 (RS)-NH2-H 1-H 3-O-_H F3 209 (RS)-NH2-H I-H 4-0--H H2Ph 210 (RS)-NH2-H 1-H 3-O-_H Ph 211 (RS)-NH2-H l-H 2-O-C H2C H3-H 212 (RS)-NH2-H I-H 2-0--H OH 213 (RS)-NH2-H I-H 3-O--H --O-NH y CH3 0 214 (RS)-NH2-H 1-H 3-0--H I Ex Configuration X Rl nt R2 n2 Ar R3 215 (RS)-NHZ-H 1-H 3 _ m O (CH2) 2CH 216 (RS)-NH2-H-H 2-O--H bCP h ICI 0 217 (RS)-NH2-H I-H 2-0--H v OC2H5 218 (RS)-NHZ-H 1-H 4-O--H OC2H5 223 (+)-NHZ-H i-H 3-0-_g ---OC. H, 224 (I) iNHz4114 ! 3ol41 224 { (-)-NH2 | X-H 3 T-H 2Hs 225 (+)-NHZ-H 1-H 3-O--Ph-H 226 (-)-NH2 4t 1-H 3-0-4'h41 Ex Configuration X Rl nl Ri n2 Y Ar R3 229 (RS, RS)-NH2-H I-H 3-0--Ph (CH2) 3--O-Ph -s JL -SVNH2 230 (+) isomère A-NH2-H 1-H 3-0--Ph 4 (CH2) 3 OPh 231 (-) isomère B-'S N 232 (RS, RS) 233 (+) isomere A'Tz-H 1-H 3-O-t 4 (CH2) g-0 234 (-) isomere B 0 oEt-S o NHZ 235 (RS, RS)-NH2-H 1-H 3-0- 4 CH2-0 -SVTN H 2 HO CHUS O HN CH3 y Ex Configuration X R'nl RZ n2 Y Ar g3 236 (RS, RS)-NHz-H 1-H 3-0- s q CH23 CL CN CON 238 (RS)-NH2-H 1-H 3-0--Ph C-CH 1l 3 O

Dans les exemples donnés ci-après, les abréviations suivantes ont été utilisées pour les données RMN : s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet.

Exemple 1 A une suspension de 5 g (23, 6 mmol) de (S)-S benzyl cystéine dans 50 ml d'EtOH refroidie à 0°C, on ajoute 4, 7 g de chlorure de thionyle.

On chauffe ensuite au reflux pendant 3 heures, on concentre le milieu à l'évaporateur rotatif et on reprend le résidu avec 50 ml Et20.

On filtre, on lave le précipité avec de 1'Et20 et on sèche sous vide.

On obtient 6, 37 g de solide blanc (98 %).

La RMN'H à 200 MHz est en accord avec la structure.

Exemple 2 A une suspension de 5, 6 g (20, 25 mmol) de produit de l'exemple 1, on ajoute à 0°C, une solution de 2, 45 g (24, 2 mmol) de NEt3 dans 75 ml d'Et20.

On agite pendant 2 heures à 0°C, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On obtient 2, 7 g (11, 3 mmol) d'amino-ester libre que l'on reprend avec 7 ml d'Et20 anhydre et que l'on ajoute à 0°C sur une suspension de 0, 52 g (13, 7 mmol) de LAH dans 36 ml d'Et20 anhydre. On agite une nuit à température ambiante puis on hydrolyse successivement par 0, 5 ml d'eau, 0, 5 ml de soude à 15 % et 1, 5 ml d'eau.

On agite 2 heures à température ambiante, on filtre, on rince le précipité à 1'EtzO et on concentre le filtrat sous vide. On obtient ainsi 1, 64 g (8, 3 mmol) d'aminoalcool huileux.

Les exemples 3 à 6 sont préparés selon la même suite réactionnelle.

Tableau 1

Ex n° produit configuration absolue * OPh (S) 3 H2N-JCOH (S) OPh 4 4 H2Nt¢oH (R) CH3 (R) 0 Ph 5 j (S) H2N OH 6 CH3 tOPh (R) H2N ~OH

Exemple 7

Une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 12 g (300 mmol) de sodium dans 306 ml d'EtOH est ajoutée à un mélange de 141 g (881, 15 mmol) de malonate de diéthyle et de 38, 4 g (210 mmol) de 5-phényl 1- chloropentane. On porte au reflux pendant 4 heures.

On concentre sous vide, on reprend le résidu avec de l'eau et on extrait avec de l'Et20.

La phase éthérée est lavée 3 fois avec de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée. L'excès de diéthylmalonate est éliminé par distillation sous vide.

On obtient 57, 2 g (Rendement 89 %) d'huile jaune.

Exemple 8 A une solution de 12, 25 g (40 mmol) de diester de l'exemple 7 dans 21 ml d'EtOH, on ajoute à 0°C une solution de 2, 7 g (40, 9 mmol) de potasse dans 58 ml d'EtOH.

On agite pendant une nuit à 0°C.

Le milieu est ensuite concentré. Le résidu est repris avec 100 ml d'eau et lavé à l'Et20 (2 fois 30 ml). La phase aqueuse est refroidie puis acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther (2 fois 40 ml). Les phases éthérées sont réunies, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées. On obtient ainsi 9, 8 g (Rendement 88 %) d'huile jaune très visqueuse.

Exemple 9

A une solution de 9, 8 g du mono-acide de 1'exemple 8 dans 36 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 10, 34 g (37, 53 mmol) de DPPA puis 3, 77 g (37, 32 mmol) de NEt3. On chauffe à 80°C pendant 1 heure. On revient à température ambiante et on ajoute 4, 75 g (43, 98 mmol) d'alcool benzylique et on chauffe à 80°C pendant une nuit. La phase toluènique est successivement lavée à l'eau (1 fois 10 ml), par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (1 fois 10 ml) et à 1'eau (1 fois 5 ml). On sèche la phase organique sur MgSO4, on la filtre et on la concentre sous vide.

On obtient ainsi 13, 1 g de produit brut.

Celui-ci est purifié par chromatographie éclair sur silice avec le mélange éther éthylique-éther de pétrole (3/7) comme éluant. 8, 1 g de carbamate sont obtenus (21 mmol ; Rendement = 61 %).

Exemple 10 On met en solution 8, 1 g (21 mmol) du carbamate de l'exemple 9 dans 60 ml d'EtOH. On ajoute ensuite 200 mg de Pd/C à 10 % puis on hydrogène à une pression d'environ 1 bar pendant une nuit à température ambiante. La suspension est filtrée sur célite puis évaporée à sec. Le résidu huileux est repris par une solution aqueuse d'HCl concentré. La phase aqueuse acide est lavée à 1'EtzO (2 fois 20 ml). La phase aqueuse est évaporée à sec et le résidu est séché sous vide sur P205 jusqu'à masse constante. On obtient ainsi 5, 4 g (Rendement 90 %) de solide blanc.

Exemple 11

Le produit de 1'exemple 10 est réduit en aminoalcool 11 selon le procédé décrit à l'exemple 2. Rendement = 84 %.

Exemple 12 L'exemple 12 est préparé selon la même suite réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 11.

Tableau 2 Ex n° produit de départ Amino alcool préparé PhOBr H3 OPh 12 OU ex. 31 Exemple 13 Une solution de 16, 9 g (100 mmol) de chlorhydrate de sérinate d'éthyle obtenu selon le procédé décrit à 1'exemple 1 mais en partant de la serine, dans 150 ml de chloroforme est refroidie à 0-5°C. On ajoute 500 ml d'Et20 et 10, 12g (100 mmol) de triéthylamine.

On agite pendant 2 heures à 0°C. On filtre et évapore à sec.

On obtient 11, 98 g d'huile incolore (90 %).

Exemple 14

Les 11, 98 g (90 mmol) du produit de l'exemple 13 sont mis en solution dans 155 ml de CH2C12. On ajoute sous atmosphère inerte 22, 78 g (209, 68 mmol) de chlorure de triméthylsilyle.

On porte au reflux pendant 20 minutes puis revient à température ambiante. On ajoute alors 21, 2 g (209, 90 mmol) de triéthylamine dans 60 ml de CH2CÏ2 puis on porte au reflux pendant 45 minutes.

On refroidit ensuite à 0°C et on ajoute une solution de 5, 4 ml (135 mmol) de méthanol anhydre dans 22 ml de CH2C12. On laisse remonter le milieu à température ambiante puis on ajoute successivement 9, 1 g (90 mmol) de NEt3 et 25 g (90 mmol) de chlorure de trityle et on agite pendant une nuit à température ambiante.

On concentre sous vide, on reprend avec 200 ml d'Et20. On lave à l'eau (une fois 30 ml).

On sèche sur MgSO4, on filtre et on concentre sous vide.

On obtient 38, 8 g du composé désiré.

Exemple 15 A une solution de 38, 8 g de produit de 1'exemple 14 dans 53 ml de THF, on ajoute à température ambiante 50 ml d'une solution molaire de fluorure de tétrabutylammonium (NBu4F) dans le THF. On agite pendant 10 minutes à température ambiante.

On ajoute ensuite 500 ml d'Et20 et on lave la phase organique successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (2 fois 60 ml) puis une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium (2 fois 60 ml). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide.

Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie éclair en utilisant le mélange éther de pétrole/Et20 (1/1) puis Et2O comme éluants.

On obtient 29, 31 g (78 mmol) du composé désiré.

Exemple 16 A une solution de 19, 85 g (52, 59 mmol) d'aminoester de l'exemple 15 dans 300 ml de toluène, on ajoute successivement 14, 75 g (56, 23 mmol) de triphénylphosphine et 7, 2 g (76, 5 mmol) de phénol. Le milieu réactionnel est agité vivement durant 5 minutes, puis on ajoute 11, 37 g (56, 2 mmol) d'azodicarboxylate de diisopropyle.

On agite une nuit à température ambiante, on filtre le milieu réactionnel et on évapore à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie éclair en utilisant le mélange éther-éther de pétrole (5/95) comme éluant. On obtient ainsi 15, 43 g (34 mmol) du composé désiré.

Exemple 17 7, 6 g (16, 7 mmol) d'aminoester de l'exemple 16 sont agités vivement durant 5 heures à température ambiante en présence de 104 ml d'acide formique. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec, et l'on obtient un solide blanc que l'on reprend avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse est lavée avec Et20 (3 fois 20 ml)

puis est basifiée à l'aide d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse basique est ensuite extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 fois 20 ml). La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 2, 1 g (10, 1 mmol) du composé désiré.

Exemple 18 Les 2, 1 g (10, 1 mmol) d'aminoester de l'exemple 17 sont repris avec 4 ml d'Et20 anhydre et ajoutés à 0°C sur une suspension de 0, 46 g (12, 1 mmol) de LAH dans 30 ml d'Et20 anhydre. On agite une nuit à température ambiante puis on hydrolyse successivement par 0, 3 ml d'eau, 0, 3 ml de soude à 15 % et 0, 9 ml d'eau.

On agite 2 heures à température ambiante, on filtre, on rince le précipité à l'Et20 et on concentre le filtrat sous vide. On obtient ainsi 1, 35 g (8, 1 mmol) d'aminoalcool huileux.

Exemple 19 L'exemple 19 est préparé selon la même suite réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 18.

Tableau 3 Ph OPh p 0 Ph OPh. (Ph) 3CN OEt 3 eta OH HzN 0 0 Ex n° Phénol de départ Amino alcool préparé 0 19 H O Ph Ph H2N OH / Exemple 20

A une solution de 2, 65 g (15, 85 mmol) de l'aminoalcool 18 dans 10 ml de pyridine, on ajoute à 0°C, 2, 6 g (15, 85 mmol) de trifluoroacétylimidazole.

Après 30 minutes d'agitation à 0°C, on acidifie le milieu réactionnel avec de l'acide phosphonique 10 % aqueux, et on extrait la phase aqueuse avec de 1'Et20 (2 fois 15 ml). Les phases éthérées réunies sont lavées avec H3P04 10 % (1 fois 10 ml) puis séchées sur MgS04. On filtre et on concentre sous vide. Le produit brut est purifiée par chromatographie éclair en utilisant le mélange Et20/éther de pétrole (1/1) comme éluant. On obtient ainsi 2, 31 g (8, 77 mmol) de produit attendu.

Exemple 21 A 3, 45 g (13, 15 mmol) de triphénylphosphine en solution dans 32 ml de THF, on ajoute à 0°C 2, 3 g (13, 2 mmol) de DEAD. On agite 30 minutes à 0°C (apparition d'un précipité blanc). On ajoute alors à cette température une solution de 1 g (13, 14 mmol) d'acide thioacétique et de 2, 31 g (8, 77 mmol) d'alcool obtenu à l'exemple 20 dans 16 ml de THF. On agite 2 heures à 0°C puis on laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante. Après une nuit d'agitation, on évapore à sec. Le résidu est repris par 100 ml d'Et20 et la phase organique est ensuite lavée par une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (3 fois 15 ml). On sèche la phase éthérée sur MgS04, on filtre et on concentre sous vide. Le résidu est repris par 60 ml d'un mélange AcOEt-éther de pétrole (1/1) et agité 1 heure à 0°C. On filtre et on évapore le filtrat sous vide. On obtient 4, 92 g de produit brut qui est purifié par chromatographie éclair en utilisant le mélange éther-éther de pétrole (2/8) comme éluant. On récupère ainsi 1, 6 g (4, 95 mmol) de produit attendu.

Exemple 22

A 1, 6 g (4, 95 mmol) de produit obtenu à l'exemple 21, on ajoute sous argon 35 ml d'une solution de soude 2N (eau-éthanol 1/1). On porte le milieu réactionnel 2 heures à 50°C, on revient à température ambiante et on élimine l'EtOH sous vide. On refroidit le milieu réactionnel à 5°C et on acidifie sous argon à l'aide d'HCl 6N. La phase aqueuse acide est lavée avec Et20 (2 fois 10 ml) puis concentrée sous vide. Le résidu solide est extrait par du chloroforme au reflux.

Après filtration, les phases chloroforme sont évaporées à sec. On obtient un solide blanc qui est purifié par trituration dans 10 ml d'Et20 anhydre. Après filtration, le solide est séché au dessicateur sur P205.

On obtient 0, 73 g (3, 3 mmol) de chlorhydrate d'aminothiol.

RMNIH (200MHz, D20) : 7, 35 à 7, 15 (m, 2H) ; 7, 0 a 6, 8 (m, 3H) ; 4, 60 (s, 4H) ; 4, 3 à 4, 0 (m, 2H) ; 3, 75 à 3, 55 (m, 1H) ; 3, 0 à 2, 7 (m, 2H).

F= 150°C Les exemples 23 à 30 sont préparés à partir des aminoalcools correspondants selon la même suite réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 22 : Tableau 4. R R H N/H 3 etapeN SH 2--- HCI, H2N Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf) S Ph RMN lH (200 MHz, CDCig) : 8, 45 (m, 3H) ; 7, 4 23 (Ex. 2 à 7, 1 (m, 5H) ; 3, 65 (s, 2H) ; 3, 5 à 3, 3 (m, IH) ; (S) HCI, H2N SH 3, 05 à 2, 65 (m, 4H) ; 0, 95 (t, 1H, J = 7, 4 Hz) O Ph RMN lH (200 MHz, CDCl3) : 8, 45 (m, 3H) ; 7, 4 24 oC Ex. 3 à 7, 15 (m, 5H) ; 4, 65 à 4, 45 (m, 2H) ; 3, 8 à 3, 65 (S) HCI, H2N SH (m, 2H) ; 3, 6à3, 4 (m, 1H) ; 3, 05 i 2, 7 (m, 2H) ; 1, 9 (t, 1H, J = 7, 4 Hz) 0PhRMN'H (200 MHz, CDCl3) : 8, 45 (m, 3H) ; 7, 4 25 (Ex. 4 à7, 15 (m, 5H) ; 4, 65à4, 45 (m, 2H) ; 3, 8à3, 65 (R) HCI, H2N (m, 2H) ; 3, 6 à 3, 4 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 7 (m, 2H) ; 1, 9 (t, 1H, J= 7, 4 Hz) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN'H (200 MHz, D20) : 7, 25 (s, 5H) ; 4, 6 (s, 26 Lj r 0 Ph ' ''PP" '' 26 H3C °\/Ph Ex. 5 4H) ; 4, 55 et 4, 35 (AB, 2H, Japp. = 7, 5 Hz) ; 3, 8 H3C lac HCI, H2N (m, 2H) ; 1, 1 (d, 3H, J = 6, 7 Hz). [a] D =-32, 7° (c = 1, 17, MeOH, 26°C) RMN 1H (200 MHz, D20) : 7, 25 (s, 5H) ; 4, 6 (s, 27 H3C °\Ph Ex. 6 4H) ; 4, 55 et 4, 35 (AB, 2H, Japp. = 7, 5 Hz) ; 3, 8 (2S, 3R) X à 3, 6 (m, 1H) ; 3, 25 à 3, 1 (m, 1H) ; 2, 9 à 2, 55 CLJ HCI, H2N : c SH (m, 2H)-1, 1 (d, 3H, J = 6, 7 Hz). [a] D = +33, 2° (c = 1, 26, MeOH, 26°C) Ex. No. Compose Produit de départ Analyses (conf) Ph RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 4 (m, 3H) ; 7, 35 28 Ex. 11 A 7, 05 (m, 5H) ; 3, 45 à 3, 2 (m, 1H) ; 3, 0 à 2, 7 (RS) HCI, H2N SH (m, 2H) ; 2, 55 (t, 2J, J = 7, 3 Hz) ; 1, 95 (t, 1H, J=7, 4Hz) ; 1, 9àl, 2 (m, 8H) RMN 13c (50 MHz, D20) : 145, 6 ; 131, 2 ; 131, 1 ; 128, 4 ; 55, 6 ; 37, 9 ; 33, 4 ; 30, 9 ; 28, 5 ; 27, 1 RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 45 (s large, 3H) ; 29 H3C h Ex. 12 7, 3 à 7, 15 (m, 3H) ; 7, 0 à 6, 75 (m, 2H) ; 3, 9 (t, (RS) SH 2H, J = 6, 7 Hz) ; 2, 95 à 3, 7 (m, 2H) ; 2, 0 à 1, 65 HCI, han (m, 5H) ; 1, 65val, 3 (m, 2H) ; 1, 45 (s, 3H) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf) RMN'H (200 MHz, DMSO) : 8, 6 (s large, 3H) ; 30 0 Ex. 19 7, 35 à 7, 05 (m, 2H) ; 7, 0 à 6, 8 (m, 2H) ; 4, 15 (t, (S) 2H, J = 6, 7 Hz) ; 3, 85 (s, 2H) ; 3, 6 à 3, 4 (m, HUI, HAN 1H) ; 3, 15 (t, 1H, J = 7, 4 Hz) ; 3, 0 à 2, 75 (m, 2H)

Exemple 31 (Méthode a) Dans un ballon, on introduit 17, 41 g (185, 25 mmol) de phénol, 14, 5 ml de THF et 62 ml de NaOH 9N.

On ajoute goutte à goutte, 40 g (185, 25 mmol) de 1, 4-dibromobutane.

On agite et on porte au reflux pendant 45 minutes.

Après refroidissement, on dilue avec 50 ml d'eau puis on extrait avec 100 ml d'Et20. La phase organique est lavée avec 30 ml d'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée.

Le résidu huileux est distillé à la pompe à palette.

On récupère la fraction distillant à 80-105°C sous 1 mm de Hg.

On obtient 15, 96 g (37 %) d'huile incolore.

Exemple 32 (Méthode b) Dans un ballon, on introduit successivement 5 g (41, 97 mmol) de 4-cyano- phénol, 45, 3 g (209, 87 mmol) de 1, 4-dibrobutane, 28, 96 g (209, 85 mmol) de carbonate de potassium en poudre et 50 ml de DMF anhydre.

On agite à température ambiante pendant 20 heures.

On filtre et on reprend le filtrat avec 300 rnl d'acétate d'éthyle.

La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCI (3 fois 100 ml), séchée sur Mg S04 filtrée et concentrée. On obtient 54, 4 g d'huile que l'on distille sous le vide d'une pompe à palettes. On récupère la fraction distillant à 100-110°C sous 1 mm de Hg.

On obtient 9, 6 g (90 %) d'huile incolore.

Les exemples 33 à 81 sont préparés selon une des méthodes (a ou b) précédemment décrite.

W = Cl, Br ; n varie de 3 à 11 ; Y = O, S ; Ar est tel que défini dans la formule (I) Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final B3 BrBr, OPh 33 5 a 5 Br Br 34 V-B r 5 a OMe Bf Bf Bf O\ 4 . J Bu bof 36 Br O. a 4 Ph Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final Br Br Br O 3 7 Bu ber Br Br. 8 Bro 4 O Bf Bf ' b BrO- O 3 Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final Br _ 40 vr4 a Br 0 ORME Bf Bf 40 Br a BrsM, ber.. a V6 Br Br __ 42 Br a (J/ 4 O CH3 Br Br CH3 43 a BrO Br Br CH jazz " 44 C H3 Bro 4 O Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final Br Br OMe 45 a BrOw 4 O Br Br Br Ow. 46 a CL Br Br Br 0 l Br BrBr Br O a . | BrxM, Br a p >4 ß Ex. No Produit de départ Méthode Produit final bu ber 49 Br V-Br Br 0--- a 7 Br Br OMe 50 --6 Brio 4a spi a 4 BrMBr Br Br 0 52 V4 a v a 4 -F3 Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final | 53 | <4 l | <4 t/ Br Br _ rS 3T 4 BrVBr Br Br Bu ber a Ber 40 IF Bu ber 56 Br | 4 t Br 0-, Br Br 56 . ; B> » Br | b BrMO_ [l X Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final Br Br 4 Br b Br V, 0 57 OE. Omet Br Br NEt Br Br F 'eut Br Br __ F BrO 4 F'F F Br Br ber 01 60 I Br Br 58 | <4 J b | Br, O [l 5 t Br<4Br <4 t X | 60 | Br<4Br l I Brf° ts N02 Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final Br Br ? 3 61 4 b grp. OMe H3C Hic . b BrO OMe OMe \. J OMe Br Br 4 CI Mye Bru Br Brvo-, 4 fI. BU Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final Br Br 65 65 b BrO N 4 O 66 Br CON 66 ! rQj .. . _. 0 Br Br 68 Br a 4 Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final Br Br 69 'CON 69 Br V, Br Br 0 70 'CON Br Br Br. b Br p Et -;. 72 4 CF3 CN Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final Br Br Br O 73 5 b 5 h Br Br Bru0-- 74 4 b 4 cl \, 4 Br cl o, 75 4 b M3 CH3 bu ou 76 Br, Br b 4 . J NH-i-CH3 O 0 Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final Br Br Br O 77 Br Br 4 b 4 4 'On. Pr CIBr C ! p 79 3 b M3 0 CI-Br'CI O 77 cl \, 4 Br ci o-, 3 t 1 J | 79 | 9 3 | b J a 3 @ X l O OEt Ex. No. Produit de départ Méthode Produit final Br Ber 81 5 b Br U, 0 -OEt 'ont Br Br Br U, 0 OPh 'OPh Exemple 83

A une solution de 4-phénoxy 2-butanol 4, 57 g (25, 35 mmol) dans 30 ml de CH2C12, on ajoute à 0°C 3, 07 g (30, 29 mmol) de triéthylamine. On additionne goutte à goutte 3, 47 g (30, 29 mmol) de chlorure de mésyle et on agite 4 heures à température ambiante.

La phase organique est lavée par 10 ml de HCI 1, 2N, séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. On obtient 6, 5 g (Rendement 99 %) de résidu huileux.

Exemple 84 On ajoute successivement dans un ballon sous atmosphère inerte 12, 1 g (75, 48 mmol) de malonate de diéthyle, 11, 46 g (75, 48 mmol) de fluorure de césium et 100 ml de DMF anhydre. On agite pendant 1 heure à température ambiante. On ajoute une solution de 6, 5 g (25, 16 mmol) du mésylate préparé à l'exemple 83 dans 25 ml de DMF anhydre. On chauffe à 60°C pendant 24 heures.

On dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave avec de l'eau (3 fois avec 30 ml), avec une solution aqueuse saturée de NaHC03. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. On obtient 21, 4 g de résidu que l'on distille à la pompe à palettes afin d'éliminer l'excès de DMF et de malonate de diéthyle. Le résidu (6, 4 g) est chromatographié sur silice (éluant : éther-éther de pétrole 10/90). On obtient 2, 82 g (Rendement 35 %) du malonate attendu.

Exemple 85

Le produit de 1'exemple 85 est préparé à partir de diéthylmalonate et du 2- bromo-éthylphényle selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 7.

Rendement = 85 %, huile jaune.

Exemple 86 6, 02 g (22, 78 mmol) du diester malonique de l'exemple 84 sont dilués avec 26 ml d'eau. On ajoute 2, 25 g (56, 2 mmol) de pastilles de soude.

On agite et on porte au reflux pendant 1 h 30.

On dilue avec de 1'eau et on lave avec de lEt2O (1 fois 15 ml).

La phase aqueuse est refroidie et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH = 1.

On extrait à l'EtzO (2 fois 25 ml). Les phases éthérées sont réunies, séchées sur Mg S04, filtrées et concentrées.

On obtient 4, 1 g (86 %) de solide blanc.

Exemple 87

A une solution de 4, 1 g (19, 7 mmol) du diacide malonique de l'exemple 86 dans 20 ml d'AcOEt, on ajoute 1, 44 g (19, 7 mmol) de diéthylamine puis 0, 99 g (33 mmol) de paraformaldéhyde.

On porte au reflux pendant 30 minutes.

La solution est ensuite refroidie à l'aide d'un bain de glace et d'eau, diluée avec 10 ml d'eau puis acidifiée avec une solution d'HCl 3N jusqu'à pH = 1. La phase aqueuse est éliminée. La phase organique est lavée avec de l'eau (une fois 10 ml), séchée sur Mg S04, filtrée et concentrée.

On obtient 3, 23 g (93 %) de solide blanc.

Exemple 88 L'acide acrylique de l'exemple 87 est chauffé à 70°C pendant une nuit avec 2, 23 g (29, 34 mmol) d'acide thioacétique.

La solution est diluée avec 10 ml d'Et20 puis concentrée sous vide.

On obtient ainsi 4, 6 g (99 %) d'acide désiré.

Les exemples 89 à 145 sont préparés selon la même suite réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 88 : R2 y W-Ar R2 Y,-, Ar R2 n2 Y--Ar 2 'T YY on OH-- HsS OH 00 00 Ex. No. Produit de départ Acide préparé oh 89 ex. 31 4OPh 0 A H3C'S OH O" O 90 ex. 84 H3C OPh 3 l I H3CSsoH 0l OPh gl OPh ex. 33 ( H3C . S OH 0 ° O 92 ex. 34 (45lys H3C/S H OMe vil O 0 Ex. No. Produit de départ Acide préparé ex. 35 H3C'S Ph OU in O O 93 ex. 36 A it4a H3C S OH OPh 0 C/\ph 95 ex. 37 0- z H3C S OH 0 0 o o Ex. No. Produit de départ Acide préparé 96 ex. 38 H3C S OH O O ex. 39 ( z H3C S OH Et 0 O eux. 40 H3C S OH OMe "" o o Ex. No. Produit de départ Acide préparé 99 ex. 41 99 | ex 41 | H3C Sgtog (6 0 H3C S OH ° O 100 ex. 42 (4 0 axa H3C SEt OH CH3 0 0 0 0 101 ex. 43 C H3 (4 0 H3C S OH O O Ex. No. Produit de départ Acide préparé 102 C H3 ex. 44 c 0 CH3 Y 103 ex 45 f 4 4 H3C S OU ORME OYE 104 ex 46 1 0 _... "t 1 1 o o Ex. No. Produit de départ Acide préparé 105 ex. 47 1 40 H3CYSX OH Br A, . a 0 0 106 ex. 48 f40- H3CySX OH F O O ... _ 107 ex. 49 (f X H3C S OH O O Ex No Produit de départ Acide préparé OMe 108 eux50) ! H3CySX H3C yS OH Y"Y z S O O CF3 110 ex 51 O O H3C S OH o o Ex. No. Produit de départ Acide préparé F 111 ex. 53 7 A, ") F 112 ex. 54 ! 0 4 " -0 0 O- 113 ex. 55 H3C S OH Y, 0 0 Ex. No. Produit de départ Acide préparé F 114 ex. 56 0 4 "' O O 115 eux. 57 ï ï H3C S H OEt O O 1 16 ex. 58 I n WQ H3Cy sAIOH Et 0 ex. 58 p H3CyS\4 Et ! 0 0 Ex. No. Produit de départ Acide préparé F 117 ex. 59 F 'rus H3C ys FOHF F OH F 0 0 O O Y oh 0 0 M o o O O 119 ß S Ph S PU tri 0 0 Ex. No. Produit de départ Acide préparé rSPh 120 Br SPh H3CyS OH 0 0 Ph 121 P \ _Br t M, H3Cy s OH 0 122 p OMe ex. b2 f tu Y\-OHt y oye 0 0 O Ex. No. Produit de départ Acide prépare ;'roduit de dépa t A d 1z qwd < 123 ex. 63 0-1 ci . J y oh 0 O 0 0 124 ex 64 c4 () j ! y oh TY il O O 125 ex. bS i t4 NO H3C . S 0 0 Ex. No. Produit de départ Acide préparé ou^ 126 ex. 67 126 OH Ph .. 0 & 0 0 c 127 ex 68 K) ! H3C'S Y OH 0 0 128 ex. 71 Et ex. 71 H3C S y oh 0 0 O O T"Y 0 Ex. No. Produit de départ Acide préparé 0, 129 ex. 72 12n9 H3C II S OH CF3 y OH Ou 13 0 ex. 73 5 Zozo -oH y oh ou 131 ex 74 C14 Ph Ph H3C/S 1OH 0 Ex. No. Produit de départ Acide préparé 132 ex. 39 Ow Ef 3 J3 oh 0 0 0-1 133 ex 75 3 ( 3 H3C S CH3 y oh ou 134 ex. 76 0 H3C S OH NH' c Ex. No. Produit de départ Acide préparé O 135 ex. 77 0 il 0 0 OU 136 ex. 7g H3C . S OH On. Pr Il Y OH 0-- ex. 79 t3 0 0 H3C S "ir zozo Ex. No. Produit de départ Acide préparé 138 ex. 80 0-1 138 ex. 80 y oh \OH if 0 0 0 139 OH H3CS H OEt O O CH3 140 ex. 61 n k. f° 14 tu : O Ex. No. Produit de départ Acide préparé 141 Br Ph Ph c t 3 H3c y s OH ICI 0 O OPh 142 Cl OPh'p C 0 0 1 Cl Ph Ph T"Y°" 0 0 1EtOH Ex. No. Produit de départ Acide préparé 144 C Ph Ph H3C'S "M O 6 0 0 145 ex. 82 ; 4 () 4 (KOH TU ZOU Exemple 146

Le diester malonique de l'exemple 146 est préparé à partir de diéthylmalonate et du dérivé brome de l'exemple 32 selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 7.

Rendement : 81 %, solide jaune.

Exemple 147 Le diester de 1'exemple 146 est monosaponifié selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 8.

Rendement : 90 %, huile visqueuse jaune.

Exemple 148

On introduit dans un ballon 8, 45 g (27, 70 mmol) d'acide de 1'exemple 147 en solution dans 50 ml de CH2Cl2que l'on refroidit à l'aide d'un bain de glace-eau.

On ajoute 2, 02 g (27, 67 mmol) de diéthylamine et 2, 8 ml d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde.

On laisse la température remonter à l'ambiante puis on agite pendant une nuit.

La phase organique est lavée par une solution d'HCl N (2 fois 20 ml), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée.

On obtient 7, 26 (76 %) de solide jaune.

Exemple 149 7, 2 g (26, 37 mmol) de l'ester de l'exemple 148 sont dilués avec 29 ml d'acétone et 9 ml d'eau. On refroidit à environ 5°C et ajoute 32 ml de NaOH N. On laisse revenir à température ambiante puis on porte au reflux pendant 6 heures.

On concentre sous vide et on lave la phase aqueuse résiduelle à l'éther éthylique (2 fois 20 ml).

La phase aqueuse est refroidie puis acidifiée jusqu'à pH = 1 avec une solution d'HCl 3N. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'eau (1 fois 20 ml) et séché sous vide sur P205 jusqu'à une masse constante.

On obtient 4, 05 g (63 %) de solide blanc.

Exemple 150

On chauffe à 70°C pendant une nuit 4, 05 g (16, 59 mmol) de l'acide de l'exemple 149 et 2, 02 g (26, 55 mmol) d'acide thioacétique.

On dilue avec 20 ml d'éther éthylique puis on concentre sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice (éluant 60/40 éther éthylique/éther de pétrole).

On obtient 2, 04 g (38 %) du produit désiré.

Les exemples 151 à 153 sont préparés selon la même suite réactionnelle que celle décrite pour l'exemple 150. R2 Ar R2 n Y, Ar R2 n Y. pr 2 t OEt > HO) zOEt P > H3CyS4zOH 0 0 p 0 0 0 u y Ex. No. Produit de départ Acide préparé CN 151 ex. 66 H3C y s OH ou O O 152 ex. 69 (5 0 4.. o H3Cy s OH CN il 0 0 153 ex. 10 ho 1531 H3Cy s OH CN II 0 0

Exemple 154 A 2, 5 g (10 mmol) de l'acide de l'exemple 88 en solution dans 10 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 2, 9 g (10, 53 mmol) de DPPA et 1, 06 g (10, 47 mmol) de triéthylamine. On porte le mélange à 80°C pendant 1 heure.

Après retour à température ambiante, on ajoute 0, 73 ml (12, 5 mmol) d'éthanol et on chauffe à 80°C pendant une nuit.

On dilue avec 20 ml de toluène et on lave successivement avec de 1'eau (1 fois 10 ml), une solution aqueuse saturée de NaHC03 (1 fois 10 ml) et à 1'eau (1 fois 10 ml).

La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. On obtient 3, 1 g de résidu huileux que l'on chromatographie sur silice (éluant : Ether-éther de pétrole 3/7). On obtient 1, 5 g (Rendement 50 %) d'un solide blanc.

Exemple 155 A 0, 92 g (3, 1 mmol) du produit de l'exemple 154 sous atmosphère inerte, on ajoute 3 ml d'une solution aqueuse de soude ION et 0, 3 ml d'EtOH.

On porte au reflux pendant 1 heure 30 minutes.

On refroidit à 0°C et acidifie goutte à goutte jusqu'à pH = 1 avec une solution d'HCl IN. On lave à l'éther (2 fois 10 ml) et on évapore à sec la phase

aqueuse. Le résidu solide est séché sous vide sur P205 puis extrait par du CHC13 au reflux (2 fois 20 ml).

Les phases organiques sont réunies puis concentrées sous vide. Le résidu est ensuite trituré avec 10 ml d'éther anhydre. On filtre, on lave le précipité à l'éther (10 ml). Après séchage sous vide, on obtient 0, 37 g (Rendement : 50 %) du produit désiré.

RMN'H (200 MHz, D20) : 7, 4 à 7, 0 (m, 5H) ; 4, 65 (s, 4H) ; 3, 4 à 3, 15 (m, 1H) ; 3, 0 à 2, 5 (m, 4H) ; 2, 05 à 1, 7 (m, 2H).

Les exemples 156 à 180 sont préparés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 155. Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN'H (200 MHz, CDCl3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 4 à 156 r OPh 89 7, 15 (m, 2H) ; 7, 0 à 6, 75 (m, 3H) ; 3, 95 (t, 2H, (RS) SH J = 6 Hz) ; 3, 5 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 7 (m, HCI, H2N 2H) ; 2, 0 (t, IH, J = 9 Hz) ; 2, 05 à 1, 4 (m, 6H). RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 35 à 157 (OPh 91 7, 15 (m, 2H) ; 7, 0à6, 75 (m, 3H) ; 3, 9 (t, 2H, J= (RS) HCI, H2N SH 6 Hz) ; 3, 5 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 7 (m, 2H) ; HO. HN-s/ 2, 0 (t, 1H, J = 9 Hz) ; 2, 1val, 3 (m, 8H) RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 5 (s, 3H) ; 6, 95 à 158 rSH (a 92 6, 75 (m, 4H) ; 3, 9 (t, 2H, J = 6 Hz) ; 3, 75 (s, 3H) su O (RS) HCI, H2N OMe ; 3, 5 à 3, 2 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 75 (m, 2H) ; 2, 0 (t, 1H, J=8, 8Hz) ; 2val, 3 (m, 8H) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 6, 9 à 159 98 6, 7 (m, 411) ; 3, 9 (t, 21-1, 3=6Llz) ; 3, 75 (s, 3H) ; (RS) 2 SMQ 3, 5 A 3, 25 (m, IH) ; 3, 05 A 2, 75 (m, 2H) ; 2, 0 (t, (RS) HCI, H2N OMe 3, 5 a 3, 25 (m, 1H) ; 3, 05 a 2, 75 (m, 2H) ; 2, 0 (t, lH, J=8Hz) ; 2, 0àl, 4 (m, 6H) 1H, J = 8 Hz) ; 2, 0 à 1, 4 (m, 6H) RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 05 160 100 et 6, 75 (AB, 4H, J = 8 Hz) ; 3, 9 (t, 2H, J = 6 4 (RS) SHQ Hz) ; 3, 5 A 25 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 75 (m, 2H) ; HCI, CH3 2, 2 (s, 3H) ; 2, 0 (t, 1H, J = 8 Hz) ; 2, 0 à 1, 4 (m, 6H) RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 25 à 161 frr" ' ' 161 gCH3 101 7, 05 (m, I H) ; 6, 85 à 6, 55 (m, 3H) ; 3, 9 (t, 2H, J 4 (RS) SH = 6 Hz) ; 3, 55 a 3, 25 (m, 1H) ; 3, 1 a 2, 65 (m, HCI, H2N \/2H) ; 2, 25 (s, 3H) ; 2 (t, lH, J=8Hz) ; 2, 0val, 4 (m, 6H) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 3 à OMe 162 ! Y ' ' '' ' " (RS) S H 6 Hz 3 75 (RS) HCI, H2N),, 75 (s, 3H) ; 3, 55 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 1 à nuf, n (\ ! v 2, 65 (m, 2H) ; 2, 0 (t, 1H, J = 8 Hz) ; 2, 05 à 1, 35 (m, 6H) RMN'H (200 MHz, CDCl3) : 8, 5 (m, 3H) ; 7, 15 163 104 et 6, 65 (AB, 4H, J= 7, 2 Hz) ; 3, 8 (m, 2H) ; 3, 5 à Su o (RS) HC I, H2N 3, 2 (m, 1H) ; 3, 1 a 2, 6 (m, 2H) ; 2, 1 a 1, 15 (m, 7H) 7H) RMN'H (200 MHz, DMSO-d6) : 8, 25 (m, 3H) ; 164 105 7, 4 et 6, 85 (AB, 4H, J = 8 Hz) ; 3, 85 (t, 2H, J = (RS) 2 SHQ 6, 4 Hz) ; 3, 3 à 3, 05 (m, 1H) ; 3, 0 à 2, 85 (m, nC), H ? N v D- Br liez ; 2, 85 à 2, 65 (m, 2H) ; 1, 85 à 1, 3 (m, 6H) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN'H (200 MHz, CDCl3) : 8, 4 (m, 3H) ; 7, 1 à 165 106 6, 65 (m, 4H) ; 3, 75 (t, 2H, J = 4 Hz) ; 3, 5 à 3, 25 SH O (RS) HCI, H2N F (m, 1H) ; 3, 1 a 2, 65 (m, 2H) ; 1, 9 (t, 1H, J = 8 Hz) ; 2, 10 à 1, 35 (m, 7H) , OMe RMN lH (200 MHz, CDCl3) : 8, 45 (s, 3H) ; 7, 1 à 166 108 6, 6 (m, 4H) ; 3, 95 (t, 2H, J = 6 Hz) ; 3, 8 (s, 3H) (RS) 4 SH () ; 3, 55 a 3, 25 (m, IH) ; 3, 15 à 2, 7 (m, 2H) ; 2, 25 HCI, H2N a 1, 4 (m, 7H) HO, H2N\/ à 1, 4 (m, 7H) RMN 1H (200 MHz, CDCl3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 4 à 167 4 SH 109 7, 05 (m, 5H) ; 3, 45 à 3, 2 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 65 J. SH (RS) HCI, H2N/ (m, 4H) ; 1, 95 (t, 1H, J = 8, 8 Hz) ; 1, 9 à 1, 35 (m, 6H). Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 4 (m, 3H) ; 6, 65 168 > 113 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 6, 45 (s, 1H) ; 6, 25 (d, 1H, J = (RS) az 8Hz) ; 5, 8 (s, 2H) ; 3, 9à3, 75 (m, 2H) ; 3, 5à3, 3 (m, 1H) ; 3, 05 a 2, 7 (m, 2H) ; 2, 05val, 35 (m, 7H) SH HCI, H2N RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 45 (s, 3H) ; 6, 9 à 169 115 6, 65 (m, 4H) 3, 95 (q, 2H, J = 7 Hz) ; 3, 85 (t, 4 (RS) 2H, J = 6 Hz) ; 3, 5 à 3, 3 (m, IH) ; 3, 05 à 2, 7 (m, HCI, H2N SH OEt 2H) ; 2, 0 (t, 1H, J = 8 Hz) ; 2, 0val, 45 (m, 6H) ; 1, 35 (t, 2H, J=7Hz) RMN'H (200 MHz, CDCl3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 1 et 170 gaz 116 6, 8 (AB, 4H, J = 8 Hz) ; 3, 9 (t, 2H, J = 7 Hz) ; 4 (RS) 3, 55 A 3, 25 (m, IH) 3, 05 à 2, 7 (m, 2H) ; 2, 6 (q, HCI, H2N SH Et 2H, J = 7 Hz) ; 2, 0 (t, 1H, J = 8 Hz) ; 2, 0 à 1, 4 (m, 6H) ; 1, 2 (t, 3H, J = 7 Hz) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) Ph RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 45 (m, 3H) ; Ph 171 ars 141 7, 35 à 7, 05 (m, 5H) ; 3, 45 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 0 à (RS) HCI, H2N SH 2, 5 (m, 4H) ; 1, 9 (t, 1H, J = 8Hz) ; 2, 0 à 1, 55 (m, 4H). 4H). RMN'H (200 MHz, MHz, D20) : 7, 45 à 7, 2 (m, 2H) ; 172 ars 142 7, 0à6, 85 (m, 3H) ; 4, 6 (s, 4H) ; 4, 05 (t, 2H, J= (RS) HCI, H2NA SH 6 Hz) ; 3, 65 à 3, 5 (m, 1H) ; 3, 0 à 2, 65 (m, 2H) ; 2, 2à2, 0 (m, 2H) Ph RNN'H (D20, 200 MHz) : 7, 2 à 7, 0 (m, 5H) ; Ph 173 rß 144 4, 6 (s, 2H) ; 3, 2 (q, 2H, J = 4, 6 Hz) ; 2, 75 à 2, 65 (RS) HCI, H2NA SH (m, 1H) ; 2, 6 à 2, 5 (m, 1H) ; 2, 5 (t, 2H, J = 7, 5 Hz) ; 1, 6 à 1, 4 (m, 4H) ; 1, 25à 1, 2 (m, 2H). Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) SPh RMN'H (200 MHz, D20) : 7, 35 à 7, 0 (m, 5H) ; 174 120 4, 6 (s, 4H) ; 3, 45 à 3, 3 (m, 1H) ; 2, 8 (t, 2H, J = (RS) HCI, H2N SH 6, 5 Hz) ; 2, 75 à 2, 45 (m, 2H) ; 1, 9 à 1, 7 (m, 2H) RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 55 (s, 3H) ; 7 à 3 175 0 s 140 6, (m, (m, 3H) ; 3, 8 A 2, 65 (m, 2H) ; 3, 45à3, 25 (m, (RS) t/SX 1H) ; 3, 0 à 2, 75 (m, 2H) ; 2, 2 (s, 6H) ; 1, 95 (t, Hgb 3 RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 4 (s, 3H) ; 7, 35 à Q'D 176 r Ph 119 7, 1 (m, 5H) ; 3, 65 (s, 2H) ; 3, 65 d 3, 55 (m, IH) ; (RS) HCI, H2N<SH 2, 95 à 2, 4 (m, 4H) ; 2, 25 à 2 (m, 2H) ; 1, 95 (t, 1H, J = 7, 5 Hz) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN'H (200 MHz, D20) : 7, 3 à 7, 1 (m, 2H) ; 177 rNOPh 121 7, 0 à 6, 75 (m, 3H) ; 4, 65 (s, 4H) ; 3, 8 (t, 2H, J = (RS) SH 4 Hz) ; 3, 4 à 3, 2 (m, 1H) ; 2, 9 à 2, 5 (m, 2H) ; HCI, H2N 1, 85 à 1, 6 (m, 4H) H3C RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 2 à 3 178 102 7, 0 (m, 2H) ; 6, 9 à 6, 7 (m, 2H) ; 3, 95 (t, 2H, J= (RS) ov 6 Hz) ; 2, 5 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 1 à 2, 7 (m, 2H) ; 2, 2 (s, 3H) ; 2, 0 (t, 1H, J = 8 Hz) ; 2, 0 à 1, 4 (m, HCI, H2N SH 6H). OPh RMN 1H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 5 à 179 145 6, 5 (m, 9H) ; 3, 9 (t, 2H, J = 6 Hz) ; 3, 55 à 3, 25 (RS) O (m, 1H) ; 3, 15 à 2, 65 (m, 2H) ; 2, 0 (t, 1H, J = 8 4 SH Hz) ; 2, 05val, 3 (m, 6H) HCI, H2N Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) COOH RMN'H (200 MHz, DMSO-d6) : 12, 6 (s large, l 50 1 1) ; 8, 4 (s large, 3H) ; 7, 9 et 7, 0 (AB, 4H, (RS) (16 Japp. 9 Hz) Hz) 4, 4, (t, (t, 2H, J = 6, 7 Hz) ; 3, 55 à 2, 5 (m, 4H) ; 2, 0val, 2 (m, 6H). HCI, H2N SH

Exemple 181 A 2, 04 g (6, 35 mmol) d'acide de l'exemple 150 en solution dans 16 ml de tBuOH, on ajoute successivement 1, 74 g (6, 35 mmol) de DPPA puis 0, 64 g (6, 35 mmol) de triéthylamine. On chauffe au reflux pendant une nuit puis on concentre le milieu réactionnel sous vide. Le résidu est repris par 40 ml d'acétate d'éthyle puis est successivement lavé avec de 1'eau (1 fois 10 ml), une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (2 fois 10 ml), puis à l'eau (1 fois 10 ml).

La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. On obtient un résidu huileux que l'on purifie par chromatographie éclair sur silice en utilisant le mélange éther-éther de pétrole (4/7) puis l'éther comme éluants. On obtient 1, 6 g (Rendement 64 %) d'un résidu huileux.

Exemple 182 A 1, 6 g (4, 08 mmol) du thioester de l'exemple 181 sous atmosphère inerte en solution dans 10 ml de MeOH, on ajoute 4, 9 ml d'une solution aqueuse de soude IN. On agite 45 minutes à température ambiante puis on concentre le milieu réactionnel sous vide.

On reprend le résidu avec de l'éther (30 ml) et on lave successivement avec de l'eau (1 fois 8 ml) puis avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN (1 fois 8 ml). La phase éthérée est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie éclair sur silice en utilisant le mélange éther-éther de pétrole (1/1) comme éluant. On obtient 0, 87 g (Rendement 60, 8 %) du composé désiré sous forme d'une huile jaune.

Exemple 183 Une solution de 0, 87 g (2, 48 mmol) du composé de l'exemple 182 dans 9 ml de MeOH est refroidie à-50°C à l'aide d'un bain acétone/carboglace. On ajoute ensuite du HC1 gazeux à la surface du milieu réactionnel de façon à ce que la température ne dépasse pas-10°C. Une fois que cette addition n'est plus exothermique, on revient à température ambiante et on concentre le milieu réactionnel sous vide. On obtient 0, 66 g de solide blanc que l'on sèche sous vide sur P205.

Le solide est ensuite trituré dans 10 ml d'Et20 anhydre. On filtre, on lave le solide avec 10 ml d'Et20 et on sèche au dessicateur. On obtient 0, 58 g (Rendement 81, 5 %) de produit attendu.

RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 5 et 6, 85 (AB, 4H, Japp. = 8 Hz) ; 3, 95 (t, 2H, J = 6, 5 Hz) ; 3, 5 à 3, 35 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 7 (m, 2H) ; 2, 1 à 1, 4 (m, 6H) ; 1, 9 (t, 1H, J = 8 Hz).

Les exemples 184 à 218 sont préparés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 183.

Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 5 (m, 3H) ; 7, 4 à H3C 184 OPh ex. 90 7, 15 (m, 2H) ; 7, 0 à 6, 75 (m, 3H) ; 4, 05 à 3, 8 (m, (RS) 21-1) ; 3, 35 à 3, 10 (m, I H) ; 3, 0 à 2, 7 (m, 2H) ; HCI, H2N SH HCI, H2N SH 2, 25 à 1, 3 (m, 7H) ; 1, 2 à 0, 9 (m, 3H) RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 55 à 185 4 ex. 93 7, 2 (m, 7H) ; 7, 0 à 6, 85 (m, 2H) ; 4, 05 à 3, 9 (m, (RS) HCI, H N SH Ph 2H) ; 3, 5 à 3, 3 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 75 (m, 2H) ; 2 hui, 2, 05àl, 5 (m, 7H) RMN'H (200 MHz, CI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 45 à 186 ex. 94 7, 2 (m, 5H) ; 6, 95 à 6, 7 (m, 4H) ; 4, 95 (s, 2H) ; (RS) N2N'SH Ph 3, 85 (t, 2H, J = 4 Hz) ; 3, 5 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 0 à 2, 7 (m, 2H) ; 2, 05val, 4 (m, 7H) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 8 à 187 trTV ! ' ' " 187 (4 ex. 95 7, 55 (m, 3H) ; 7, 5 à 7, 0 (m, 4H) ; 3, 9 (t, 2H, J= (RS) H, N \-SH 2, 1 à 1, 4 (m, 2H) ; HCI, H2N SH 2, 1 à 1, 4 (m, 7H) RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 8, 3 à 188 ex. 96 8, 15 (m, 1H) ; 7, 8 à 7, 65 (m, 1H) ; 7, 6 à 7, 2 (m, (RS) 4H) 6, 7 (d, I H, J = 6, 6 Hz) ; 4 (t, 2H, J = 4lit) < 4Hz) ; 3, 45 à 3, 2 (m, 1H) ; 3, 0 à 2, 65 (m, 2H) ; HCI, H2N SH HCI, H2N \ SH 2, 1 à 1, 5 (m, 7H) OPh RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 4 à OPh 189 6 ex. 99 7, 1 (m, 2H) ; 7, 05 à 6, 7 (m, 3H) ; 3, 9 (t, 2H, J = 35 1H) 3, OSa2, 5 (m, 2I ; (RS) 1 6 Hz) ; 3, 5 à 3, 2 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 5 (m, 2H) ; 2, 0 (t, 1H, J = 8 Hz) ; 2, 0val, 1 (m, 10H) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) OPh RJ\/IN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 35 à 190 i 70Ph ex. 107 7, 15 (m, 2H) ; 7, 0 à 6, 75 (m, 3H) ; 3, 9 (t, 2H, J = (RS) 6 Hz) ; 3, 45 à 3, 2 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 7 (m, 2H) ; HCI, H2N SH 2, 0 (t, 1H, J= 8 Hz) ; 1, 95 à 1, 15 (m, 12H) RMN IH (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 5 à 191 0 CF3 ex. 110 6, 85 (m, 4H) ; 3, 9 (t, 2H, J = 6 Hz) ; 3, 55 à 3, 25 4 (RS) (m, 1H) ; 3, 15 à 2, 7 (m, 2H) ; 2, 0 (t, 1H, J = 8 HCI, H2N SH Hz) ; 2, 0 à 1, 4 (m, 6H) RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 4 à F 192 40__. ex. 111 7, 0 (m, 1H) ; 6, 8 A 6, 4 (m, 3H) ; 3, 8 (t, 2H, J = 6 J (RS) 1 bJ Hz) ; 3, 55 à 3, 2 (m, IH) ; 3, 1 à 2, 65 (m, 2H) ; HCI, H2N SH 2, 1 a 1, 2 (m, 7H) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) F RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 6, 95 193 ex. 112 à 6, 65 (m, 3H) ; 3, 9 (t, 2H, J = 6, 5 Hz) ; 3, 5 à O \ "p 7m HCI, H2N SH F 7H) RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 7, 1 à 194 O ex. 114 6, 7 (m, 4H) ; 3, 95 (t, 2H, J = 6 Hz) ; 3, 55 à 3, 25 (RS) (04 U (m, 1H) ; 3, 1 à 2, 65 (m, 2H) ; 2, 0 (t, 1H, J = HCI, H2N/\SH 8 Hz) ; 2, 0 a 1, 4 (m, 6H) RMN'H (200 MHz, CDCI3) : 8, 5 (s, 3H) ; 4, 15 195 0 F ex. 117 (t, 2H, J = 6 Hz) ; 3, 6 à 3, 3 (m, IH) ; 3, là2, 7 (RS) 4 (m, 2H) ; 2, 0 (t, 1H, J = 8 Hz) ; 2, 0 à 1, 45 (m, HCI, H2N F F 6H) SH SH Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 5 (s, 3H) ; 8, 1 O 196 4 ex. 118 et 6, 85 (AB, 4H, J = 8, 8 Hz) ; 3, 95 (t, 2H, J = 6 3 5 1H) ; 3, 05 a 2, 7 (m, 2H) ; (RS) HCI, H N SH NO Z) , a 3, 35 (m, 2 2 2, 05 à 1, 45 (m, 7H) Ph RMN 1H (200 MHz, CDC13) : 8, 4 (s large, 3H) ; 197 6 ex. 143 7, 35 à 7, 05 (m, 5H) ; 3, 45 à 3, 2 (m, 1H) ; 3, 05 à (RS) HCI, H2N SH 2, 7 (m, 2H) ; 2, 55 (t, 2H, J = 7, 4 Hz) ; 1, 95 (t, lH, J=8Hz) ; 1, 95àl, 15 (m, 1OH) O OMe RMN'H (200 MHz, CDCl3) : 8, 5 (s large, 3H) ; 198 4 eux. 122 6, 05 (s, 3H) ; 3, 9 (t, 2H, J = 7, 4 Hz) ; 3, 7 (s, (RS) HCI, H2N SH 6H) ; 3, 5 a 3, 3 (m, 1H) ; 3, 05 a 2, 75 (m, 2H) ; OMe 2, 05 à 1, 5 (m, 7H). ' OM6 2, 05 à 1, 5 (m, 7H). RMN'H (200 MHz, CDC13) : 8, 5 (s large, 3H) ; 199 A" D 'H) ; 3, 85 (t, 4H, J = 6, 7 Hz) ; 3, 45 à 3, 25 (RS) (m, IH) ; 3, 05 à 2, 7 (m, 2H) ; 2, 05 à 1, 3 (m, HCI, H2N SH On. Bu 11H) ; 0, 0, (t, 3H, J = 7 Hz). Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) Os CI RMN IH (CDCI3, 200 MHz) : 8, 45 (s large, 3H) ; 200 ex. 123 7, 35 à 7, 2 (m, 1H) ; 7, 0 à 6, 9 (m, 1H) ; 6, 8 à 6, 6 (RS) HCI, H N SH CI (m, 1H) ; 3, 85 (t, 2H, J = 6, 7 Hz) ; 3, 5 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 05 A 2, 75 (m, 2H) ; 2, 05val, 4 (m, 7H). RMN'H (D20, 200 MHz) : 7, 8 à 7, 45 (m, 2H) ; 201 (64 X ex. 125 6, 75à6, 45 (m, 2H) ; 3, 9 (t, 2H, J = 6, 7 Hz) ; 3, 3 (RS) à 3, 05 (m, 1H) ; 2, 8 à 2, 35 (m, 2H) ; 1, 8 à 1, 05 2HCI, H2N (m, 6H) CN RMN'H (CDCl3, 200 MHz) : 8, 5 (s large, 3H) ; O 202) 4 ex. 151 7, 4 à 7, 0 (m, 4H) ; 3, 95 (t, 2H, J = 6, 7 Hz) ; 3, 65 4 (RS) à 3, 3 (m, 1H) ; 3, 1 à 2, 75 (m, 2H) ; 2, 05 (t, 1H, HCI, H2N SH J = 7, 4 Hz) ; 2, 15 à 1, 4 (m, 6H) Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) 0 RMN'H (CDCl3, 200 MHz) : 8, 55 (s large, 3H) ; 203 ex. 126 7, 4 à 7, 1 (m, 5H) ; 7, 05 et 6, 8 (AB, 4H, J = Ph (RS) HCI, H2N \ SH 8, 4 Hz) ; 4, 05 à 3, 8 (m, 2H) ; 3, 6 à 3, 35 (m, HC I, H2N S H I H) ; 3, 1 d 2, 6 (m, 2H) ; 2, I 5 a I, 55 (m, 5H). O RMN'H (CDCI3, 200 MHz) : 8, 5 (s large, 3H) ; 204 (4 SJ ex. 127 7, 3 à 7, 05 (m, 1H) ; 7, 0 et 6, 65 (m, 3H) ; 3, 9 (t, (RS) 2H, J = 6, 7 Hz) ; 3, 55 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 1 à 2, 6 HCI, H2N SH (m, 2H) ; 2, 0 (t, 1H, J = 8, 4 Hz) ; 2, 0 a 1, 4 (m, 6H). 0 RMN'H (CDC13, 200 MHz) : 8, 5 (s large, 3H) ; 205 (65 Us ex. 152 7, 55 et 6, 9 (AB, 4H, Japp = 9, 6 Hz) ; 3, 95 (t, HCI, H N SH CN 2H, J = 6 Hz) ; 3, 5 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 7 2 (m, 2H) ; 2, 0 (t, 1H, J = 7, 4 Hz) ; 1, 95 à 1, 3 (m, 8H). Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN'H (CDCI3, 200 MHz) : 8, 55 (s large, 3H) ; 206 ex. 153 7, 5 et 6, 85 (AB, 4H, Japp = 7, 4 Hz) ; 4, 15 a 3, 8 (RS) CN (m, 2H) ; 3, 7 à 3, 35 (m, 1H) ; 3, 15 à 2, 7 (m, HCI, HzN SH 2H) ; 2, 2val, 75 (m, 5H). Et RMN'H (CDC13, 200 MHz) : 8, 5 (s large, 3H) ; O 207 (44 ~ ex. 128 7, 25 A 7, 1 (m, 1H) ; 6, 8 A 6, 6 (m, 3H) ; 3, 9 (t, (RS) 2H, J = 6, 7 Hz) ; 3, 5 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 7 HCI, H2N SH (m, 2H) ; 2, 6 (q, 2H, J = 7, 4 Hz) ; 2, 05 a 1, 5 (m, 7H) ; 1, 2 (t, 3H, J = 6, 7 Hz). RMN'H (CDC13, 200 MHz) : 8, 5 (s large, 3H) ; O 208 ex 4 ex. 129 7, 5 et 6, 9 (AB, 4H, Japp = 7, 4 Hz) ; 3, 95 (t, 2H, 4 (RS) J = 6, 7 Hz) ; 3, 5 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 1 à 2, 7 (m, HCI, H2N SH CF3 HCI, H2N \ SH 3 2H) ; 2, 1 à 1, 5 (m, 7H). Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) 0 RMN 1H (CDC13, 200 MHz) : 8, 5 (s, large 3H) ; 209 (5 O ex. 130 7, 3 à 7, 0 (m, 7H) ; 6, 85 à 6, 7 (m, 2H) ; 3, 95 à (RS) HCI, H2N SH 3, 75 (m, 4H) ; 3, 5 à 3, 3 (m, 1H) ; 3, 0 à 2, 75 (m, Ph 2H) ; 2, 05val, 35 (m, 9H). RMN IH (CDCI3, 200 MHz) : 8, 45 (s large, 3H) ; 210 4 3, 75 (m, 4H) ; 6, 85 à 6, 71 (m, 2H) ; 4, 0 à 4 (RS) Ph 3, 75 (m, 4H) ; 3, 45 A 3, 25 (m, IH) ; 3, 0 A 2, 7 (m, HCI, H2N SH 2H) ; 2, 05val, 40 (m, 7H). RMN'H (CDC13, 200 MHz) : 8, 45 (s large, 3H) ; Et 211 ex. 132 7, 2 d 7, 1 (m, IH) ; 6, 8 A 6, 65 (m, 3H) ; 3, 9 (t, (RS) J=6, 7 Hz 3,a2, 25 m, 1H) ; 3, 1 a2, 7 HCI, H2N SH (m, 2H) ; 2, 55 (q, 2H, J = 7, 4 Hz) ; 2, 05 a 1, 5 (m, 9H) 1, 15 (t, 3H, J = 6, 7 Hz). (m, 9H) ; l, 15 (t, 3H, J=6, 7Hz). Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) (CDC13, 200 Nfflz) 200 MHz) 5 (s, 3H) (s, 3H) 05 et 6, 75 212 ex. 133 (AB, 4H, Japp = 7, 4 Hz) ; 4, 05 à 3, 8 (m, 2H) ; (RS) HCI H2N/\ SH CH3 3, 65 à 3, 35 (m, 1H) ; 3, 1 à 2, 75 (m, 2H) ; 2, 2 (s, HO. H2N"SH"''3 3H) ; 2, 15àl, 75 (m, 5H). (DMSO-d6, 200 MHz) : 9, 9 (s, 1H) ; 8, 45 à 7, 75 213 4 ex. 134 (m, 4H) ; 7, 45 et 6, 85 (AB, 4H, Japp. =8, 4Hz) ; (RS) ZON cl3 3, 9 (t, 2H, J=6, 7Hz) ; 3, 3 à3, 0 (m, lH) ; 3, 0à HCI H2N \ SH CH3 . H 2, 65 (m, 2H) ; 1, 95 (s, 3H) ; 1, 8 à 1, 3 (m, 6H) RMN'H (DMSO-d6, 200 MHz) : 8, 1 (s, 3H) ; 214 (eux. 135 7, 5 et 6, 65 (AB, 4H, Japp = 8, 4 Hz) ; 3, 9 (t, 2H, (RS) I J = 6, 7 Hz) ; 3, 3 à 3, 1 (m, 1H) ; 2, 9 à 2, 65 (m, HCI, H2N 3H) ; 1, 8 à 1, 3 (m, 6H). Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf) RMN'H (CDCI3, 200 MHz) : 8, 5 (s large, 3H) ; 215 ex. 13 6 6, 8 (s, 4f-1) ; 3, 95 à 3, 75 (m, 4H) ; 3, 5 à 3, 3 (m, (RS) 1 On Pr 1H) ; 3, 0 à 2, 75 (m, 2H) ; 2, 05 à 1, 5 (m, 9H) ; 0, 9 (t, 3H, J = 7, 4 Hz). ° 4 RMN IH (CDCI3, 200 MHz) : 8, 5 (s large, 3H) ; 216 ex. 137 7, 85 à 7, 25 (m, 7H) ; 7, 0 à 6, 65 (m, 2H) ; 4, 15 à (RS) H N SH Ph 3, 9 (m, 2H) ; 3, 6 à 3, 4 (m, 1H) ; 3, 1 à 2, 5 (m, Ver 0 2H) ; 2, 2 à 1, 7 (m, 5H). RMN'H (CDCI3, 200 MHz) : 8, 5 (s large, 3H) ; 217 (t) 3 ex. 138 6, 75 (s, 4H) ; 3, 95 (q, 2H, J=6, 7Hz) ; 4, osa3, 8 3 (RS) 2H) ; 3, 6 à 3, 35 (m, 1H) ; 3, 05 à 2, 75 (m, HCI, HzN SH Et 2H) ; 2, 05 (t, 1H, J = 8, 2 Hz) ; 2, 1 à 1, 75 (m, 4H) ; 1, 35 (t, 3H, J=6, 7Hz). Ex. No. Composé Produit de départ Analyses (conf.) RMN'H (CDCI3, 200 MHz) : 8, 5 (s large, 3H) ; 218 ex. 139 6, 75 (s, 41-1) ; 3, 9 (q, 2H, J= 6, 7 I-lz) ; 3, 85 (t, HO. H2N \-SH (RS) + OEt 2H, J = 6, 7 Hz) ; 3, 5 à 3, 25 (m, 1H) ; 3, 0 a 2, 7 HCI, H2N SH (m, 2H) ; 2, 0 (t, lH, J = 8, 2 Hz) ; 1, 95 à 1, 35 (m, 8I ; 1, 35 (t, 3H, J = 6, 7 Hz).

Exemple 219

) 4 (a4 O OH OEt O a isomère (+) A une solution de 20 g (58, 82 mmole) de l'acide racémique de l'exemple 115 dans 200 ml d'éther éthylique, on ajoute une solution de 9, 70 g (58, 82 mmol) de (1R, 2S)- (-)-éphédrine dans 50 ml d'éther éthylique. L'agitation est maintenue pendant 18 heures à température ambiante.

On filtre et on lave le sel avec 100 ml d'éther éthylique. Après séchage sous vide, on obtient 15, 01 g (50 %) de sel blanc.

[ob =-1, 3° (c = 1, 5 dans CHCl3).

Ce sel est ensuite recristallisé par dissolution dans 40 ml de dichlorométhane et 300 ml d'éther éthylique à température ambiante. L'agitation est maintenue pendant une nuit à température ambiante.

On filtre, on lave avec de l'éther éthylique et on sèche sous vide. On obtient 6, 84 g (86 %) de sel.

[oc] D2'= +4, 7° (c = 1, 2 dans le CHCl3).

La recristallisation est répétée encore 5 fois afin d'obtenir un pouvoir rotatoire stable.

Rendement global des 6 recristallisations : 33 %.

Pouvoir rotatoire du sel final : [a] D21 +7, 8° (c = 1, 2 dans le CHC13).

A une solution de 5, 1 g (10, 1 mmol) de sel (+) optiquement pur dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute, à environ 5°C, une solution d'HCl N

jusqu'à pH = 1. La phase organique est lavée avec 10 ml d'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. On obtient ainsi 3, 26 g (95 %) de solide blanc.

F = +64°C.

[a] D22 = +26, 3° (c = 1, 4 dans le CHC13).

Rendement global du dédoublement : 16 %.

Exemple 220 0 ) 4--Q OH OEt 0 isomère (-) L'acide racémique de 1'exemple 115 est dédoublé avec la (1S, 2R)- (+)-éphédrine dans l'éther éthylique comme décrit à l'exemple 119.

Rendement : 63 %.

[α]D22 = +1,1° (c = 1, 2 dans le CHC13).

Le sel est ensuite recristallisé 5 fois dans un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 119.

Rendement global des 5 recristallisations : 36 %.

Pouvoir rotatoire du sel final : [a] D21 = -7,8° (c = 1, 2 dans le CHCl3).

L'acide est ensuite libéré comme décrit à l'exemple 219.

Rendement : 97 %.

F : + 64°C.

[a] D21 =-26, 2° (c = 1, 4 dans le CHCI3).

Rendement global du dédoublement : 22 %.

Exemple 221

isomère (+) L'isomère (+) est obtenu selon la même suite réactionnelle que celle décrite à l'exemple 219 mais en partant de l'acide racémique de l'exemple 89 et de la (1R, 2S)- (-)-éphédrine.

Pouvoir rotatoire du sel obtenu après l'étape de dédoublement : [a] D2'=-5, 6° (c = 1, 2 dans le CHC13).

Pouvoir rotatoire du sel obtenu après 6 recristallisations : [a] D2l = +6, 1° (c = 1,2 dans le CHCl3).

Pouvoir rotatoire de l'acide libéré : [a] ]D21 = +26,4° (c = 1, 2 dans le CHCl3).

Point de fusion de l'acide (+) : < 50°C.

Rendement global du dédoublement : 12 %.

Exemple 222 isomère (-)

L'isomère (-) est obtenu selon la même suite réactionnelle que celle décrite à l'exemple 220 mais en partant de l'acide racémique de l'exemple 89 et de la (1S, 2R)- (+)-éphédrine.

Pouvoir rotatoire du sel obtenu après l'étape de dédoublement : [α]D22 = +6,1° (c = 1, 2 dans le CHCl3).

Pouvoir rotatoire du sel après 8 recristallisations : [a] D21 =-8, 3° (c = 1, 2 dans le CHC13).

Pouvoir rotatoire de l'acide libéré : [a] ]D21 = -29,6° (c = 1, 2 dans le CHCl3).

Point de fusion de l'acide (-) : < 50°C.

Rendement global du dédoublement : 10 %.

Les exemples 223 à 226 sont préparés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 183.

X = H, OEt Ex. No. Composé produit de [a] D F (signe) départ (°C) 223 40 ex. 219 [a] D=+4, 7° (C=l 128 (+) OEt dans le CHC13) HCI, H2N * 224 tf (j) 0 [a] D"=-4, 5° (C=l 129 HCI, * SH OEt dans le CHC13) HCI, H2N 225 ¢, ex. 221 [a] o"=+3, 8° (C=l, l 98 (+) S H dans le CHCl3) OPE OPh 226 a « ex. 222 [a] D22=-4, 5° (C = 1, 1 100 HCI, dans le CHCl3) HCI, H2N *

Exemple 227 L'acide de l'exemple 89 est traité par le DPPA, NEt3 et l'alcool terbutylique selon le même procédé que celui décrit à l'exemple 181.

Exemple 228 A une solution de 2, 05 g (5, 58 mmol) du carbamate de l'exemple 227 dans 10 ml d'EtOH, on ajoute à 0°C 11, 1 ml de NaOH IN. On agite pendant une nuit à température ambiante. On ajoute 10 ml d'une solution 0, 3 M d'iode dans l'éthanol. On évapore les solvants et on reprend avec 50 ml d'Et20. On lave à l'eau (1 fois 20 ml), avec une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium (2 fois 20 ml) et avec une solution aqueuse saturée de NaCI (1 fois 15 ml). On sèche sur MgS04, on filtre et on concentre. On obtient 1, 85 g de solide blanc que l'on chromatographie sur silice (éluant : éther-éther de pétrole 2/8). On obtient-1, 5 g (Rendement 84 %) de solide blanc.

Exemple 229

Le carbamate de l'exemple 228 est traité par HCl gaz dans le MeOH selon le même procédé que celui décrit à l'exemple 183.

RMN'H (DMSO-d6, 200 MHz) : 8, 3 (s large, 3H) ; 7, 35 à 7, 1 (m, 2H) ; 7, 0 à 6, 75 (m, 3H) ; 3, 9 (t, 2H, J = 5 Hz) ; 3, 6 à 3, 5 (m, 1H) ; 3, 2 à 2, 95 (m, 2H) ; 1, 95 à 1, 35 (m, 6H).

Les exemples 230 à 236 sont préparés selon le même procédé que celui décrit pour l'exemple 229. ex n° confiM3uraion produit de départ [a] D 230 (+)-isomère A H ex. 222 +29, 8° (c = 0, 4 ; CHC13) (-)-isomère B ex. 221-29, 5° (c = 0, 4 ; CHCl3) 232 (RS, RS) OEt ex. 115/ 233 (+)-isomère A OEt ex. 220 +28, 4° (c = 0, 3 ; CHC13) 234 (-)-isomère B OEt ex. 219-28, 9° (c = 0, 4 ; CHCl3) 235 (RS, RS) NHCCH3 ex. 134/ O 236 (RS, RS) CN ex. 150/

Exemple 237 L'acide de l'exemple 89 est traité par le DPPA, NEt3 et l'alcool benzylique selon le même procédé que celui décrit à l'exemple 9.

Exemple 238 On met en solution 0, 5 g (1, 24 mmol) du carbamate de l'exemple 230 dans 6 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique.

On agite pendant 15 minutes à température ambiante puis on évapore à sec. Après trituration dans l'éther éthylique, le résidu huileux est séché sous vide sur P205.

On obtient 0, 3 g (70 %) d'huile.

RMN IH (CDCI3, 200 MHz) : 8, 2 (s large, 3H) ; 7, 3 à 7, 15 (m, 2H) ; 6, 95 à 6, 75 (m, 3H) ; 3, 9 (t, 5 Hz, 2H) ; 3, 65 à 3, 05 (m, 3H) ; 2, 3 (s, 3H) ; 2, 2val, 5 (m, 6H).

ACTIVITE BIOLOGIQUE Essais biologinues des composés selon l'invention 1) Inhibition de l'activité aminopeptidase de la LTA4 hydrolase recombinante Les composés ont été testés en utilisant la LTA4 hydrolase humaine recombinante (Minami et coll., FEBS Letters, 1988, 229 : 279). La LTA4 hydrolase exprimée par E. Coli JM109 est purifiée principalement selon Minami et coll. (J. Biol. Chem., 1987, 262 : 13873).

L'inhibition de l'activité aminopeptidase de 1'enzyme est mesurée au moyen d'une méthode fluorimétrique en microplaques 96 puits. L'enzyme recombinante (0, 5 lg dans 50 ul de Tris-HCl 50 mM pH 7, 4) est préincubée 10 minutes à 37°C en présence d'inhibiteur et de dithiothréitol (DTT, 10-5M). Le substrat Alanyl-amido-méthylcoumarine (Ala-AMC, 25 uM-Tris HCl 50 mM, pH 7, 4) est ajouté et l'incubation poursuivie 15 minutes à 37°C. La libération d'AMC est mesurée par fluorimétrie.

Afin d'évaluer la spécificité des composés selon l'invention, certains d'entre eux ont aussi été testés pour leur capacité à inhiber l'activité de l'aminopeptidase M membranaire (EC 3. 4. 11. 2). Le même test est réalisé avec 0, 1 ig d'aminopeptidase M (Pierce, USA).

Des résultats typiques sont donnés au tableau I ci-dessous :

Tableau I INHIBITION DE LA LTA4 HYDROLASE IN VITRO Inhibition de l'activité Composé aminopeptidase de la LTA4 Inhibition de n° hydrolase Ki l'aminopeptidase M Ki 23 62 nM 172 15 nM 173 33 nM 0, 2 µM 2) Inhibition de la biosvnthèse de LTB4 in vitro La biosynthèse de LTB4 est mesurée dans le sang total humain en présence d'inhibiteurs de la LTA4 hydrolase selon l'invention. Un échantillon de 50 gl de sang prélevé sur héparinate de sodium est préincubé 10 minutes à 37°C en présence d'inhibiteur (Tris-HCl 50 mM, NaCl 0, 15 M, DTT 10-5M, pH 7, 4).

Le substrat LTA4 a été préparé extemporanément par hydrolyse alcaline du LTA4 méthyl ester (Cayman Chemical Co., USA). Après 10 minutes d'incubation en présence de LTA4 (1 uM dans Tris-HCl 50 mM, NaCl 0, 15 M, BSA, 0, 5 %, pH 7, 4), la réaction est stoppée par dilution au 1/20sème dans du tampon phosphate de potassium 0, 1M, NaN2, 1, 5 mM, NaCl 0, 4 M, EDTA 1 mM, BSA 0, 1 %, pH 7, 4-4°C).

Le LTB4 est dosé par enzymo-immunodosage (Cayman Chemical Co, USA).

Les résultats sont donnés dans le tableau II ci-dessous.

Tableau II INHIBITION DE LA BIOSYNTHESE DE LTB4 IN VITRO Inhibition de l'activité LTA4 Composé n'hydrolase dans le sang total humain Ki 172 190 nM 173 200 nM

3) Inhibition de ! a biosynthèse de LTB4 ex vivo Les composés inhibiteurs de la LTA4 hydrolase selon l'invention sont mis en suspension dans la méthylcellulose 1, 25 % et adminitrés aux souris par voie orale à la dose de 10 mg/kg. Trente minutes après, les souris sont sacrifiées et le sang prélevé sur héparinate de lithium. Le sang est alors comme précédemment incubé 10 minutes à 37°C en présence de LTA4 puis le LTB4 formé, dosé par enzymo-immunodosage.

Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau III ci-dessous : Tableau III INHIBITION DE LA BIOSYNTHESE DE LTB4 EX VIVO Composé n° Inhibition (%) 24 28 177 68 4) Activité anti-inflammatoire a) Oedème de la patte induit par le Zymosan chez la souris Le zymosan est un polysaccharide de la membrane cellulaire de levure. Injecté dans la patte des animaux, il provoque une réaction inflammatoire locale sous forme d'un oedème. Une heure après administration de l'inhibiteur testé

par voie orale à des souris, à la dose de 30 mg/kg, 25 ul de zymosan (0, 05 % dans NaCl 0, 15M) sont injectés dans la patte arrière gauche et 25 pl de sérum physiologique dans la patte droite comme contrôle. L'animal est sacrifié après 4 heures, les pattes coupées à la cheville et pesées afin d'évaluer l'oedème développé.

Les résultats sont donnés dans le tableau IV ci-dessous : Tableau IV EFFET INHIBITEUR SUR L'OEDEME DE LA PATTE INDUIT PAR LE ZYMOSAN Composé n° Inhibition (%) 156 35 b) Inflammation induite par la carragenine dans le modèle de poche d'air chez la souris Les poches d'air sont formées chez la souris selon Dawson et coll.

(Int. J. Tiss. React., 1991, XIII : 171). Au jour J, 5 ml d'air sont injectés par voie sous-cutanée dans le dos de la souris. A J + 3, la poche est maintenue en réinjectant 3 ml d'air. A J + 6, soit un inhibiteur de cyclooxygénase (indométhacine 5 mg/kg), soit un inhibiteur de LTA4 hydrolase selon l'invention (25 mg/kg), ou les deux en association sont administrés par voie orale. Après 1 h, 1 ml de carragenine 1% est injecté dans la poche d'air. Les animaux sont sacrifiés 4 h après l'injection de carragenine. La poche d'air est lavée par 1 ml de tampon phosphate de potassium 50 mM, NaCl 0, 15 M, pH 7, 4. L'exudant est récupéré, centrifugé à 10, 000 g, 5 minutes. Le LTB4 est dosé dans le surnageant par enzymo- immunodosage.

Les résultats sont indiqués dans le tableau V ci-dessous :

Tableau V INHIBITION DE LA BIOSYNTHESE DE LTB4 DANS LE MODELE DE LA POCHE D'AIR CHEZ LA SOURIS (inflammation par la carragénine) Traitement % LTB4 par rapport au témoin non enflammé Carragénine +87% Carragénine + Indométhacine +516% Carragénine + Composé n° 156-24% Carragénine + Indométhacine + Composé n° 156-28% c) Effet anti-arthritique L'arthrite au collagène a été induite chez le rat"Dark Aganti"selon le protocole de Kamada et coll. (Jpn J. Pharmacol., 1997, 74 : 313). Les inhibiteurs de LTA4 hydrolase sont administrés soit de manière"préventive" (à partir d'un jour après le collagène), soit de manière curative (lors des premières manifestations pathologiques soit à partir de 15 jours après le collagène). Les résultats du tableau VI rapportent l'effet du composé n° 229 administré 2 fois/jour par voie i. p., à la dose de 10 mg/kg sur le score d'arthrite au 23èm jour après collagène. L'effet est comparé à celui de l'indométhacine (1, 5 mg/kg, p. o.).

Les résultats sont idiqués dans le tableau VI ci-dessous :

Tableau VI Traitement score Véhicule 3, 1 + 0, 90 Composé 229 (curatif) 0, 38 ~ 0, 19 Composé 229 (préventif) 0 Indométhacine (curatif) 1, 35 0, 61 Par ailleurs, les composé selon l'invention, en particulier les composés de formule (II) ou (III), présentent une bonne biodisponibilité, supérieure à celle des composés connus dans la technique, en particulier du document WO 94/00420.