La présente invention est relative à des esters d'aminoacides de l'hydroquinone, aux compositions pharmaceutiques ou cosmétiques les contenant, en particu¬ lier les compositions dermatologiques à activité dépig¬ mentante, ainsi qu'à leurs applications pharmaceutiques, cosmétiques ou esthétiques. La présente invention est également relative à la préparation de ces nouveaux esters de l'hydroquinone, à partir de dérivés d'aminoacides naturels.

Il est connu que l'hydroquinone et ses dérivés simples, tels que le onométhyl éther, le monobenzyl éther, bien qu'ils soient considérés à l'heure actuelle comme les agents parmi les moins irritants des agents in¬ hibiteurs de la tyrosinase et présentent un rapport effi¬ cacité/tolérance optimal, provoquent néanmoins une irri¬ tation et une sensibilisation importante de la peau, incompatible avec une utilisation prolongée en tant que dépigmentant, tant en dermatologie qu'en cosmétologie.

En effet, des topiques dépigmentants doivent impérativement obéir à trois règles: avoir un effet dé¬ pigmentant sur les seules lésions à traiter, ne produire ni irritation, ni pigmentation secondaire post-inflamma¬ toire et ne provoquer ni allergie ni effet dépigmentant systémique.

Certains produits de synthèse, corticoïdes ou mercuriels, sont actifs sur la mélanogénèse, mais présen- tent un certain nombre d'effets secondaires qui contre- indiquent une utilisation locale répétée.

Pour limiter l'irritation de la peau, un cer¬ tain nombre d'associations ont été proposées. On peut ci¬ ter notamment l'association hydroquinone - vitamine A acide et un corticoïde, qui a été en pratique limitée, en

raison de l'existence d'autres effets secondaires [J.Invest. Dermatol. 73(5) p.357, (1979) ] .

D'autre part, l'hydroquinone et ses dérivés simples ont l'inconvénient majeur d'être sensibles à l'oxydation, même en présence de stabilisants tels que l'acide ascorbique ou le sulfure de sodium [J. Invest. Dermatol. 62, p.436, (1974)], ceci entraînant d'une part le brunissement des préparations et d'autre part la géné¬ ration d'entités particulièrement irritantes pour la peau, limitant ainsi l'application topique de l'hydroquinone et de ses dérivés simples précités.

Afin de pallier ces différents inconvénients, d'autres dérivés de l'hydroquinone ont été proposés. Le brevet français n' 2 577 805 au nom de SHISEIDO et la Demande de Brevet européen n' 60092 au nom de SUNSTAR KABUSHIKI KAISHA revendiquent respectivement des hétéro- sides et des esters carboxyliques de 1 à 20 atomes de carbone de 1'hydroquinone.

Cependant tant les produits décrits dans le Brevet français n ^* 2 577 805 que dans la Demande de Brevet européen présentent un certain nombre d'inconvénients ; en effet, les produits décrits dans le Brevet français n" 2 577 805 ont un caractère exclusive¬ ment hydrophile, qui ne permet pas la pénétration vers les couches profondes de la peau où l'action du principe actif peut être prolongée et qui limite ainsi l'efficacité de ces produits ; les produits décrits dans la Demande de Brevet européen n' 60092 ont pour leur part un caractère essentiellement lipophile qui limite égale- ment l'efficacité de ces produits, dans la mesure où leur diffusion au contact des fluides biologiques est faible.

La présente invention s'est, en conséquence, donné pour but de pourvoir à des dérivés de l'hydroquinone qui répondent mieux aux besoins de la pra- tique que les dérivés de l'Art antérieur, notamment en ce

qu'ils présentent une stabilité remarquable à la lumière, à la chaleur et à l'eau.

La présente invention a pour objet des esters d'aminoacides naturels de l'hydroquinone pouvant présen- ter un caractère amphiphile, et les formulations ou com¬ positions les contenant.

Ces produits répondent à la formule générale suivante (I) :

dans laquelle:

A correspond au reste d'un alpha aminoacide naturel ou d'un dérivé simple de ce dernier, tel un ester méthylique, éthylique, ou un a ide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques ;

Rι_ représente un atome d'hydrogène, un groupe¬ ment alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement benzyle ;

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou benzoyle, un radical alkylecarbonyle avec 2 à 20 enchaînements hydrocarbonés ou bien définit avec A un cycle azoté, à la condition que R2 soit différent d'un atome d'hydrogène lorsque A et R- _j _ représentent des groupes méthyle, que R2 soit différent d'un groupe ben¬ zoyle lorsque A représente un atome d'hydrogène et R _] _ un groupe méthyle, et que R2 soit différent d'un groupe acé¬ tyle lorsque A représente un groupe benzyle et R_ repré¬ sente un groupe méthyle ; R3 représente un atome d'hydrogène et, unique¬ ment lorsque A et R2 déterminent un cycle azoté, un radi-

cal alkylecarbonyle avec 1 à 20 enchaînements hydrocarbo¬ nés linéaires ou un radical alkyle linéaire ou ramifié avec 1 à 18 enchaînements hydrocarbonés.

Selon un mode de réalisation avantageux dudit dérivé, A représente un atome d'hydrogène, un cycle azoté en association avec R2, ou un groupement alkyle com¬ prenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par l'un des groupes suivants, -OH, SE, C5H5-OH, CO-NH ₂ , COOH, H ₂ , NH-CNH2-NH ₂ , C5H5, indole, S-CH3, imidazole lesquels substituants peuvent éventuellement être eux- même estérifiés.

A détermine ainsi le reste d'un alpha-aminoa- cide naturel choisi notamment parmi l'alanine, l'arginine, 1'asparagine, l'acide aspartique, la cys- téine, l'acide glutamique, l'acide pyroglutamique, la glutamine, la glycine, l'histidine, l'hydroxy-4 proline, l'isoleucine, la leucine, la lysine, la méthionine, l'ornithine, la phénylalanine, la proline, la serine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine et la valine. Par aminoacides naturels, on entend, au sens de la présente invention, les alpha aminoacides constitu¬ tifs des protéines. Le site chiral en position alpha dé¬ termine des isomères (1) et (d) . La formule générale (I) inclut l'isomère (1) et la forme racémique de 1'aminoacide. Le terme a inoacide comprend également, au sens de la présente invention, les dérivés les plus simples, comme les monoesters d'alkyle inférieurs dans le cas des acides aminés dicarboxyliques.

Au sens de la présente invention, le terme al- kyle englobe notamment les radicaux méthyle, éthyle, pro- pyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tetradécyle, pen- tadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle et éicosyle. La Demanderesse a trouvé que, de façon surpre¬ nante, les produits répondant à la formule générale (I)

présentent une activité dépigmentante au moins comparable et dans la plupart des cas supérieure à celle de l'hydroquinone et de ses dérivés simples, tout en ne pré¬ sentant pas les inconvénients des produits de l'Art anté- rieur ; en effet, les produits de la présente invention ont, de manière inattendue, une stabilité remarquable à la lumière, à la chaleur, à l'eau, et peuvent être mélan¬ gés de façon appropriée avec toutes sortes de matières de base pharmaceutiques et cosmétiques hydrophiles et lipo- philes.

Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, A détermine avec R2 des produits compor¬ tant un cycle pyrrolidinone-2, lesquels produits répon¬ dent à la formule (II) suivante :

dans laquelle R _] _ et R3 ont les mêmes significations que précédemment.

Dans les produits de formule (II) selon l'invention, A définit ainsi avec R2 un reste d'acide py¬ roglutamique.

Un certain nombre de documents décrivent 1'intérêt du reste pyroglutamique dans le domaine derma¬ tologique et cosmétique, et notamment le fait que le sel de sodium de l'acide (1) pyroglutamique prévient la déshydratation de la peau, en lui conférant douceur, sou¬ plesse et élasticité, (J. Soc. Cosmet. Chem. (1984) 35(3) 171) : le Brevet français n" 2 122 495 au nom de la so¬ ciété KARL THOMAE revendique 1'emploi des pyroglutamates aliphatiques dans le traitement et l'hygiène de la peau ; UNILEVER, dans sa Demande de Brevet européen n' 176 217,

propose l'emploi des esters de l'acide (1) pyroglutamique pour des préparations à usage topique, en particulier pour le traitement des coups de soleil, de l'acné, des hyperkeratoses ; MERCK, dans son brevet européen n' 227 531, revendique l'usage des pyroglutama es comme vecteurs exaltant la pénétration dermique des médicaments et la Société japonaise TEIJIN, dans sa Demande de Brevet européen n ^* 123 943 décrit des pyroglutamates de glycé- rol. Cependant, les esters répondant à la formule

(II) selon l'invention allient à la propriété inattendue de présenter une grande stabilité, une action prolongée sur l'humidité de la peau.

La Demanderesse pense que cette action inat- tendue est due au fait que les produits de formule (II) présentent une analogie avec les peptides naturels com¬ portant un reste pyroglutamique, et que, de ce fait, ils sont des substrats de choix pour l'enzyme qui assure une étape de la synthèse de 1'acide pyroglutamique présent dans le stratum corneum. Les esters de formule (II) conformes à l'invention, pénétrent aisément dans cette zone et contribuent à y assurer un taux conséquent d'acide pyroglutamique. Celui-ci, produit à l'intérieur des cellules du stratum corneum, est très peu sensible à l'élimination par lavages, de même que l'entité active libérée par hydrolyse. Celle-ci est donc à même d'avoir une action dépigmentante prolongée.

Les produits conformes à l'invention sont sus¬ ceptibles d'être utilisés comme agents dépigmentants. La présente invention a également pour objet un agent dépigmentant, caractérisé en ce qu'il est constitué par un ester d'aminoacides naturels de

l'hydroquinone de formule suivante (I) :

dans laquelle:

A correspond au reste d'un alpha aminoacide naturel ou d'un dérivé simple de ce dernier, tel un ester méthylique, éthylique, ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques ;

R _] _ représente un atome d'hydrogène, un groupe¬ ment alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupement benzyle ;

R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle ou benzoyle, un radical alkylecarbonyle avec 2 à 20 enchaînements hydrocarbonés ou bien définit avec A un cycle azoté, y compris le cas où R2 est un atome d'hydro¬ gène, A et Rη_ représentent des groupes méthyle, le cas où R2 est un groupe benzoyle, A représente un atome d'hydro¬ gène et R _j _ un groupe méthyle et le cas où R2 est un groupe acétyle, A représente un groupe benzyle et R- _j _ un groupe méthyle ;

R3 représente un atome d'hydrogène et, unique¬ ment lorsque A et R2 déterminent un cycle azoté, un radi¬ cal alkylecarbonyle avec 1 à 20 enchaînements hydrocarbo¬ nés linéaires ou un radical alkyle linéaire ou ramifié avec 1 à 18 enchaînements hydrocarbonés.

Les produits conformes à l'invention sont sus¬ ceptibles d'être associés a des véhicules appropriés à la préparation de compositions pharmaceutiques et/ou cosmé¬ tiques, particulièrement efficaces dans le traitement des hyperpigmentations melaniques indésirables et notamment les taches de rousseur (éphélides) , le masque de gros-

sesse (chloasma) , les taches de vieillesse ou lentigo sé- nile, les hyperpigmentations post-traumatiques ou post- lésionnelles, les réactions de photo-toxicité dues en particulier aux parfums. Les mêmes compositions sont également particu¬ lièrement utiles pour les sujets qui souhaitent éclaircir leur teint jugé trop foncé.

La présente invention a également pour objet une méthode de traitement esthétique de l'Homme pour mo- difier la pigmentation de la peau, comprenant l'administration topique d'une quantité appropriée d'agent dépigmentant conforme à l'invention.

Les compositions pharmaceutiques et/ou cosmé¬ tiques selon la présente invention n'occasionnent pas d'irritation sensible à la peau et ne la sensibilisent pas, et peuvent, de ce fait, être appliquées en continu pendant une longue période de temps.

On peut utiliser indifféremment les composés de formule générale (I) dans les préparations appropriées pour l'application sur la peau, telle que pommades, crèmes, aérosols, poudres, teintures, gels, pâtes ou lo¬ tions. Les préparations correspondantes ont comme ingré¬ dient actif un seul ou plusieurs des composés répondant à la formule générale (I), tel quel ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables. Ces ingrédients actifs sont contenus habituellement à raison de 0,01 à 20 % en poids, de préférence de 0,1 à 10 % en poids. Il faut en effet noter que si la teneur en ingrédient actif dépasse 20 % aucune amélioration correspondante n'en découle, tandis que si celle-ci est inférieure à 0,01%, les effets envisagés ne sont plus garantis.

Les compositions selon la présente invention peuvent contenir tous les ingrédients classiques utilisés communément dans les compositions cosmétiques ou pharma- ceutiques de traitement de la peau. Ces ingrédients sont

par exemple : des huiles naturelles ou synthétiques, telles que paraffine liquide, huile de ricin, squalane, et huile de noix de coco ; . des anti-oxydants tels que hydroxyanisole butylé, butylhydroxytoluène, gallate d'éthyle, et toco- phérol ;

. des agents tensio-actifs tels que laurate de sodium, chlorure de laurylpyridinium, monooléate de poly- oxyéthylène sorbitan, sodium N-stéaryl N,N-diméthylgly- cine, phosphate de glycéryléther de polyoxypropylène ;

. des humectants tels que glycérol, pyrogluta¬ mate de sodium, lactate de sodium ;

. des épaississants tels que gomme adragante, gomme de graine de coing, gomme de xanthane, carboxy- vinylpolymère et bentonite ;

. des agents de conservation tels que acide benzoique, p-hydroxybenzoates d'alkyles, acide déhydro- acétique et trichlorocarbanilide ; . des agents colorants et des pigments tels que rouge acide, rhodamihe B, violamine R, orange SS, naphtol, jaune-S, tartrazine, alizarine, vert de cyanine F, violet acide, carthamine, oxyde de fer bleu et jaune, dioxyde de titane, bleu de cobalt, bleu rose et violet d'outre-mer, noir de carbone ;

. des cires telles que cire d'abeille, cire du Japon, cire de carnauba, cire de candellila et lanoline ;

. des agents filmogènes tels que nitrocellu- lose et alcool polyvinylique ; . des solvants tels -que eau et alcools, par exemple éthanol

. des poudres telles que poudre d'aluminium, talc, kaolin, oxyde de zinc, dioxyde de titane, mica, carbonate de calcium ; . des plastifiants tels que citrate d'acétyltributyle et dibutylphtalate ;

. des substances filtrantes des radiations UV, telles que celles du type acide p-aminobenzoique et ester correspondant, du type salicylate, cinnamate, et dérivés de benzophénone ; et . des parfums tels que musc, civette, ambre, jasmin et essence de rose.

Les composés répondant à la formule générale

(I)

peuvent être préparés selon les techniques connues. Parmi celles-ci , on peut citer: a) L'activation de la fonction acide carboxy¬ lique d'un aminoacide protégé à l'azote par un radical benzyloxycarbonyle et la réaction avec un dérivé p-OH- Rι_ ayant ici comme dans ce qui suit la signifi¬ cation précédemment définie. Les réactifs activateurs de la fonction carboxylique sont choisis parmi le 1,1-carbo- nyldiimidazole, le 1,1-carbonyldi(1,2,4-triazole) , le N- hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide, de préférence le 1,1-carbonyldiimidazole. Le groupe protecteur est éli¬ miné de façon douce par hydrogénolyse catalytique, menée dans un solvant inerte, alcool secondaire ou acide acé¬ tique, pour conduire aux composés répondant à la formule générale (III) :

b) L'acylation d'un aminoacide en milieu bi- phasique eau/solvant organique par un dérivé réactif de l'acide R2OH (R2 représentant un radical alkylecarbonyle

tel que précédemment défini) , de préférence le chlorure correspondant. Le produit résultant peut être également préparé par acylation de l'ester benzylique de 1'aminoacide correspondant par le même dérivé réactif, en milieu organique, avec accepteur d'acide, suivie d'une hydrogénolyse. Le produit résultant est activé avant ré¬ action avec un dérivé P-OH-C5H -OR-L, comme explicité au paragraphe a) pour conduire aux composés répondant à la formule (IV) :

c) L'acylation de l'aminoacide correspondant, lorsque A et R2 déterminent un cycle azoté, par un dérivé réactif de l'acide R3OH (R3 représentant un radical alky¬ lecarbonyle tel que précédemment défini) , selon les moda- lités mentionnées au paragraphe b) .

L'alkylation, -lorsque R3 représente un radi¬ cal alkyle tel que précédemment défini et A et R2 déter¬ minent un cycle azoté, -du sel sodique de l'ester benzy¬ lique de l'aminoacide correspondant est réalisée par un dérivé réactif R3X, X étant un halogène, de préférence le brome. Cette alkylation est suivie d'une hydrogénolyse. Le sel sodique est généralement préparé in situ par l'intermédiaire d'hydrure ou de méthylate de sodium.

Les produits obtenus, caractérisés par la for- mule (V) ci-après :

^R 3

sont activés avant réaction avec un dérivé p-OH-C^R^-OR^, comme explicité au paragraphe a) , pour conduire aux com¬ posés répondant à la formule (II) . d) Enfin, pour obtenir les composés répondant à la formule (II), avec R3 représentant l'hydrogène, on utilise une technique simple et performante qui consiste à effectuer une fusion directe, sans solvant et sous at¬ mosphère inerte, de l'aminoacide correspondant avec le dérivé p-OH-CgH^-OR!. En général, les réactifs sont employés dans les rapports de la stoechiométrie ; les réactions sont menées dans des solvants inertes vis à des réactifs, tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dioxane, ou le diméthylformamide. Les accepteurs d'acide sont générale- ment des bases azotées tertiaires, de préférence la pyri- dine ou la triéthylamine.

Outre les dipositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. Les exemples qui suivent sont des illustra¬ tions des composés de formule (I) , des diverses voies d'accès détaillées précédemment, des compositions derma¬ tologiques ou cosmétiques les contenant et des tests d'évaluation de ces compositions. II doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre et de compte-rendu d'expérimentation sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Tous les produits obtenus ont été soumis à l'analyse par chromatographie sur couche mince (CCM) et ne présentent qu'un seul spot. Les CCM ont été réalisées sur plaques Kieselgel F 254 et développées dans les sys¬ tèmes suivants : (i) : toluène 10 ; formiate d'éthyle 10 ; acide for ique 1 .

(ii) : benzène 30 ; méthanol 1 . (iii) : n-butanol 8 ; acide acétique 1 ; eau 1 Les résultats des analyses centésimales prati¬ quées sur tous les produits sont conformes aux formules théoriques.

EXEMPLE I : (L) PYROGLUTAMATE D'HYDROXY-4 PHENOL :

On mélange intimement 129 g (1 mole) d'acide (1) pyroglutamique et 110g (1 mole) d'hydroquinone, on agite à 175 ^* sous courant d'azote pendant 18 heures, on revient à 50 ^* pour diluer à l'eau (300 ml) et extraire à l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml). On prépare ainsi un pro¬ duit brut, purifié par deux empâtages à l'acétate d'éthyle (250 ml) pour conduire au dérivé du titre à l'état cristallisé, de pF= 179/82 ^* . En CCM, le produit présente un seul spot, Rf(i) = 0,33.

EXEMPLE II : N-HEXADEC-ANOYL (L) ALANINATE D'HYDROXY-4 PHENOL : a) : N-hexadecanoyl (1) alanine :

Le dérivé du titre est obtenu par acylation de la (1) alanine par une quantité stoechiométrique de chlo¬ rure de l'acide hexadécanoique, en milieu biphasique eau/éther éthylique, en présence de carbonate de sodium et de soude 10%. Il se présente à l'état cristallisé, pF= 94/7 ^* , avec un seul spot en CCM, Rf(i) = 0.60 . b) : N-hexadecanoyl (1) alaninate de benzyloxy-

4 phénol :

On dissout 16.4 g (0.05 mole) de N-hexadeca¬ noyl (1) alanine et 8.1 g (0.05 mole) de 1,1-carbonyldi- imidazole, dans 100 ml de diméthylformamide, on agite à 5 ^* pendant 1 heure, on coule 10 g (0.05 mole) de benzy- loxy-4 phénol dans 50 ml de diméthylformamide, agite pen¬ dant 18 heures, on évapore puis on reprend au chloro¬ forme. Après lavages à l'eau et à la soude diluée, et sé¬ chage, on obtient le dérivé du titre à l'état pur, pF= 77/9', ne présentant qu'un seul spot en CCM, Rf(i)= 0.76.

c) : N-hexadecanoyl (1) alaninate d'hydroxy-4 phénol :

On soumet à 1'hydrogénolyse le produit obtenu dans l'acide acétique, en présence de palladium sur char- bon. En fin de réaction, on filtre, on évapore et on ré¬ cupère le résidu dans 1'éther ethylique, pour obtenir le dérivé du titre à l'état cristallisé, pF= 66/7 ^* , ne pré¬ sentant qu'un seul spot en CCM, Rf(i)= 0.49. EXEMPLES III à XV : Selon les conditions explicitées précédemment, on prépare les produits suivants :

III : N-benzoyl glycinate de benzyloxy-4 phénol : pF= 138/40 ^* .

IV : N-benzoyl glycinate d'hydroxy-4 phénol : pF= 149/51 ^*

V : N-hexadecanoyl (1) alaninate de méthoxy-4 phénol : pF= 70/1"

VI : N-octyl (1) pyroglutamate de méthoxy-4 phénol : pF= 95/7 ^* VII : N-hexanoyl (1) pyroglutamate de méthoxy-

4 phénol : pF= 103/5 ^*

VIII : (1) alaninate d'hydroxy-4 phénol : pF= 154/8 ^*

IX : N-décanoyl (1) valinate de benzyloxy -4 phénol : pF= 88/9 ^*

X : N-décanoyl (1) valinate d'hydroxy-4 phénol : pF= 64/6 ^*

XI : N-décanoyl (1) valinate de méthoxy-4 phénol : pF= 81/3' XII : N-dodecanoyl (1) leucinate de benzyloxy-

4 phénol : pF-80/2 ^*

XIII : N-dodecanoyl (1) leucinate d'hydroxy-4 phénol : pF= 61/3'

XIV : N-octadecanoyl (1) valinate de méthoxy-4 phénol : pF= 66/8 ^*

XV : N-hexanoyl, γ méthyl (1) glutamate d'hydroxy-4 phénol : pF= 102/5 ^* EXEMPLE XVI : COMPOSITION DEPIGMENTANTS n ^* l :

Ingrédients % Acide stéarique : 6

Alcool stéarylique 5

Stéarate de butyle 8

Monostéarate de glycérol 2

Cinnamate d'octyle 2 Propyleneglycol 10

Produit selon l'exemple X : 6,5 Hydroxyde de potassium : 0,2 p-Hydroxybenzoate de méthyle : 0,09 p-Hydroxybenzoate de propyle : 0,01 Butyl hydroxy toluène : 0,02

Eau déminéralisée : qsp 100

Le propyleneglycol et l'hydroxyde de potassium sont dissous dans 1'eau et la phase aqueuse portée à une température de 70 ^* . Les autres ingrédients sont mélangés ensemble, fondus par chauffage et maintenus à une tempé¬ rature voisine de 70 ^* . La phase huileuse est ajoutée à la phase aqueuse, et le mélange émulsionné avec un homogé- néiseur. Le produit est refroidi vers la température am¬ biante sous agitation. EXEMPLE XVII : COMPOSITION DEPIGMENTANTS n'2

Ingrédients %

Cire d'abeille 10

Cérésine 7

Vaseline blanche 3 Lanoline hydratée 2

Myristate d'isopropyle 2

Squalane 2

Paraffine liquide 40

Ether cétylique de polyoxyéthylene 2 Produit selon l'exemple I 4

Monostéarate de glycérol 2

Propyleneglycol 2

Butyl hydroxy toluène 0,02 eau déminéralisée qsp 100

La préparation s'effectue selon l'exemple XVI EXEMPLE XVIII : COMPOSITION DEPIGMENTANTS n ^* 3

Alcool ethylique (95%) 30

Dipropylèneglycol _ 18

Ether oleïque de polyoxyéthylène 2,5 Polymère carboxyvinylique 1,5 Hydroxyde de potassium 0,2

(1) Arginine 0,15

Produit selon l'exemple XIII 7,5 p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,09 p-Hydroxybenzoate de propyle 0,01 Eau déminéralisée qsp 100

On dissout le polymère carboxyvinylique dans l'eau, et le dipropylèneglycol, 1'éther oléique, le pro¬ duit selon l'exemple XIII, les conservateurs sont dissous dans l'ethanol. La solution alcoolique est ajoutée à la solution aqueuse, la solution résultante est neutralisée et épaissie avec 1'hydroxyde de potassium et la (1) argi¬ nine .

EXEMPLE XIX: RESULTATS DES TESTS D'EVALUATION DES COMPO¬ SITIONS SELON LES EXEMPLES XVI à XVIII : Les compositions correspondantes présentent une teneur potentielle en hydroquinone de 2% . Elles sont comparées à une composition n ^* 4, préparée selon l'exemple XVI mais contenant 2% d'hydroquinone à la place du pro¬ duit selon l'exemple X. a) Activité dépigmentante :

Elle est évaluée par application des échantil¬ lons à 20 sujets souffrant de chloasma. Chacun des sujets applique matin et soir sur 4 zones différentes les 4 com¬ positions, à raison de 0,2 g chaque fois, chaque zone re- cevant le même produit pendant toute la durée du traite¬ ment, soit 8 semaines.

Les améliorations sont observées visuellement chaque semaine, l'expérimentateur appréciant également la tolérance au traitement en notant toutes manifestations cutanées ou autres pouvant avoir pour origine le traite¬ ment en cours. On a pu noter ainsi 1'intérêt particulier des compositions selon l'invention, parfaitement tolérées et présentant une activité dépigmentante très significa¬ tive.

Le Tableau I ci-dessous présente les résultats obtenus à 1'issue du traitement.

Tableau I

b) Stabilité :

On observe le changement de coloration des compositions 1 et 4 en stockant les échantillons à 37' pendant 12 semaines. Les modifications sont visuellement évaluées et représentées dans le Tableau II ci-après, confirmant la stabilité remarquable de la composition contenant un composé conforme à l'invention.

Tableau II

EXEMPLE XX : APPRECIATION DE LA TOLERANCE SUPERFICIELLE ET TRANSCUTANEE PAR APPLICATIONS ITERATIVES.

On a comparé les compositions n ^* 2 et n' 4, la composition n ^* 5, préparée selon l'exemple XVII avec 4 % de monohexanoate d'hydroquinone à la place du produit selon l'exemple I, la composition n ^* 6 préparée selon l'exemple XVIII, avec 5 % d'arbutine à la place du pro¬ duit selon 1'exemple XIII.

Des applications cutanées quotidiennes, pen¬ dant 42 jours consécutifs, sur 24 lapins tondus réguliè¬ rement tous les 7 jours, à raison de 6 lapins par compo¬ sition, sont réalisées au niveau de la région dorsale rétroscapulaire, à raison de 2 g de produit que l'on fait pénétrer par un massage doux.

On apprécie préférentiellement les érythèmes et les formations d'oedèmes, selon l'échelle numérique suivante :

- pas d'érythème (ou pas d'oedème) : 0

-léger érythème (ou très léger oedème) à peine visible: 1

- érythème bien visible (ou léger oedème) : 2

- érythème important (ou oedème important) : 3

Les résultats sont consignés dans le Tableau III, où apparaît le nombre de lapins correspondant à cha¬ cune des évaluations.

Tableau III

Au cours de cette étude, ont été également appréciés, une fois par semaine, l'aspect et la souplesse de la peau, la vitesse et l'aspect de 1'empoilement, l'épaisseur du pli cutané.

Toutes ces observations, ainsi que les résul¬ tats figurant dans le Tableau III, précisent l'intérêt particulier des produits selon l'invention par rapport aux autres agents de dépigmentation.

EXEMPLE XXI : APPRECIATION DE LA RETENTION DANS LES TISSUS SOUS-CUTANES.

On compare les compositions n' 3 et n' 6, sur six rats, à raison de trois rats par composition, en administration unique de 1 g/rat, sur une zone dorsale préalablement rasée et parfaitement délimitée. Après 8 heures, la zone exposée est lavée avec un coton imbibé d'alcool, les animaux sacrifiés, les tissus correspondant au derme, epiderme et stratum corneum excisés, homogénéi¬ sés, traités et extraits pour dosage HPLC, en équivalent

du principe actif ( P . . ) engagé . Les résultats sont rap¬ portés dans le Tableau IV.

Tableau IV

Ces résultats, joints aux éléments consignés dans les exemples XIX et XX, confirment l'intérêt parti¬ culier des produits selon l'invention par rapport aux glucosides d'hydroquinone.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui vien¬ nent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.