La présente invention concerne des composés de formule :

leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Dans la formule (I),

- R représente un radical C=CH-R ₂ , C(R ₃ )R ₄ , CH-NH ₂ , CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk,

- R-| représente un radical -alk-NH2 ou -alk-NH-CO-Rs,

- R ₂ représente un radical -COOH, -COOalk,

- R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het,

- R4 représente un radical -NH2, -NH-alk, -N(alk)-alk', -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH, -NH-CO-alk-COOalk', -alk-COOH, -alk-COOalk', -NH-CO-NH ₂ , -NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar' ou -NH-CO-NH-alk-Ar',

ou bien R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptaπe, ces cycles étant non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alkyle, -COOalk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-alk-NH2, -CO-alk-NH-alk', -CO-alk-N(alk')alk", -CO-alk, -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-NH-Ar', -CO-NH-alk-Ar', -alk-COOH, -alk-COOalk', -alk-Ar" ou -alk-Het,

-R5 représente un radical -NH2, -NH-alk, -NH-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)-alk\

- alk, alk' et alk" représentent des radicaux alkyle ou alkylène,

- Ar représente un radical phenyle,

- Ar' représente un radical phenyle éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux al¬ kyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -COOH, -COOalk, -alk-NH2, -alk-COOH et -alk-COOalk'

- Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux alkyle, phenyle, phénylalkyle ou atomes d'halogène ou un radical phtalimido.

Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui sui- vent, les radicaux et portions alkyle et alkylène contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

De préférence Het représente un cycle furyle, pyridyle, pyπmidinyle, thiazoli- nyle, pyrazinyle, thiazolyle, tπazolyle, tétrazolyle, imidazoimyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, azétidinyle, pipérazinyle, pipéπdinyle, thiényle, oxazolyle, oxazolinyle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, phenyle, phénylalkyle ou atomes d'halo¬ gène.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=CH-R2 présentent des formes isomères (E et Z). Ces isomères et leurs mélanges font partie de l'invention.

Les énantiomères et diastereoisomeres des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, CH-NH2, CH-CH(OH)-COOH ύ. CH-CH(OH)-COOalk font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=CH-R2 peuvent être préparés par déshydratation d'un composé de formule (I) cor¬ respondant pour lequel R représente un radical CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk suivie éventuellement d'une hydrolyse de l'ester.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 100°C ou au sein de l'an¬ hydride acétique, en présence d'une quantité quatalytique de chlorure de zinc, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue par toute méthode connue permettant de passer d'un ester à un acide sans modifier le reste de la molécule. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur (ethanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-CH(OH)COOH ou CH-CH(OH)COOalk peuvent être prépares par con¬ densation d'un dérive de formule :

dans lequel R-| a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un de- rive OHC-COORa pour lequel Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.

Cette condensation s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, a une température comprise entre 20 et 80°C.

Les dérives OHC-COORa sont commercialises ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par M.T. REETZ et coll.,

Tetrahedron Letters, 25, 511 (1984) et A.J.L. COOPER et coll., Chem. Rev., 83, 321 (1983).

Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par désalkylation et désalifi- cation des dérivés de formule :

dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I), Rb re¬ présente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène et, de pré¬ férence, un atome de brome.

Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'imidazole, à une température comprise entre 100 et 200°C et en particulier à 160°C.

Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action d'un 1 -alkyl 1H-imidazole-2-carboxamide sur une 2-halogénoindanone de formule :

dans laquelle R-) a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal re- présente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de brome.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 50 et 150°C et, de préférence, à 115°C.

Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par halogénation des in- danones correspondantes au moyen d'un agent d'halogenation tel que le

brome, le chlore, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple), à une température de -15°C ou au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 20°C, ou un halo¬ génure de cuivre, au sein du dioxanne, à une température voisine de 100°C ou par application ou adaptation des méthodes décrites par K. MORI, Agr. Biol. Chem., 27 (1), 22 (1963); J. CHAKRAVARTY, Indian J. Chem., 7 (3), 215 (1969), F. G. HOLLIMAIM et coll., J. Chem. Soc, 9 (1960), D. MUKHOPADHYA et coll., J. Indian Chem. Soc, 47 (5), 450 (1970), dans les brevets DE 2640358, EP 346107 et dans les exemples.

Les indanones peuvent être obtenues par application ou adaptation des mé¬ thodes décrites par M. OLIVIER et coll., Bull. Soc. Chim. de France, 3092 (1973), R. SEKA et coll., Chem. Ber., 75B, 1730 (1942), J.J. HOWBERT et coll., Synth. Commun., 20 (20), 3197 (1990), D.F. BIGGS et coll., J. Med. Chem., 19 (4), 472 (1976), C.K. INGOLD et coll., J. Chem. Soc, 1469 (1923), dans les brevets US 4263319, 4096173, JP 80161237 et EP 314400 et dans les exemples.

Les dérivés de formule (II) peuvent également être préparés par cyclisation éventuellement en présence d'acétate d'ammonium d'un dérivé de formule :

dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I) et Rc re¬ présente un radical -NH2 ou -Oalk dans lequel alk représente un radical alkyle.

Cette cyclisation s'effectue au moyen d'un acide tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux ou au sein d'un alcool aliphatique m- ferieur tel que l'éthanol ou le méthanol, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (V) pour lesquels Rc représente un radical -NH ₂ peu¬ vent être obtenus par action d'ammoniac sur un dérivé de formule (V) cor¬ respondant pour lequel Rc représente un radical -Oalk.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 20°C et la lempérature d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (V) pour lesquels Rc représente un radical -Oalk peu¬ vent être obtenus par action d'une 2-halogénoindanone de formule (IV) sur un 2-alcoxycarbonylimidazole.

Cette réaction s'effectue soit par fusion à une température comprise entre 130 et 180°C, soit au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20°C, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme par exemple) en présence d'une base organique azotée (1,8-diazabicyclo[5,4,0] undéc-7-ène par exemple), à une température voisine de 20°C, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (ethanol, propanol par exemple), un solvant aro¬ matique (toluène par exemple), un solvant chloré (chloroforme par exemple), éventuellement en présence d'iodure de sodium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel, soit au sein de l'acétone, en présence d'un carbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les 2-alcoxycarbonylimidazoles peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans le brevet US 3600399.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-NH2 peuvent être préparés par réduction d'un dérivé de formule :

dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réduction s'effectue généralement au moyen de zinc, en présence d'acétate d'ammonium et d'ammoniaque à 28%, au sein d'un alcool aliphati¬ que inférieur tel que l'éthanol, à la température d'ébullition du milieu réaction¬ nel.

Les dérivés de formule (VI) peuvent être préparés par action d'un nitrite d'al¬ kyle sur un dérivé de formule (II) correspondant.

Cette reaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hy¬ drure de sodium, à une température voisine de 20°C. De préférence, on uti¬ lise le nitrite d'isoamyle.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-NH2 peuvent également être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule :

T

dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans la formule (I) et alk représente un radical alkyle.

Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu reac- tionnel.

Les dérivés de formule (VII) peuvent être préparés par action d'un agent ré¬ ducteur sur un dérivé de formule (VI) pour lequel R-| a les mêmes significa¬ tions que dans la formule (I) puis d'un traitement avec un anhydride (RdCO)2θ pour lequel Rd représente un radical alkyle (1-5C) .

Cette réaction s'effectue généralement au sein de l'acide acétique, à une température comprise entre 50 et 100°C. Comme agent réducteur on utilise de préférence le zinc.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radi- cal -NH2 peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (VII) dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I) et alk repré¬ sente un radical alkyle sur un halogénure Hal-R3 pour lequel Hal représente un atome d'halogène et R3 a les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une hydrolyse pour libérer la fonction amino.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, po¬ tasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tetrabuty¬ lammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhy¬ drique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radi¬ cal -alk-COOH ou -alk-COOalk' peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule :

dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un halogénure Hal-alk-COOalk' pour lequel Hal représente un atome d'halo¬ gène, alk et alk' ont les mêmes significations que dans la formule (I), éven- tuellement suivie d'une hydrolyse de l'ester.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, po¬ tasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tétrabuty- lammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue par toute méthode connue permettant de passer d'un ester à un acide sans modifier le reste de la molécule. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur (ethanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30°C.

Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion des méthodes décrites dans la demande de brevet WO95/02601.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radi¬ cal -NH-alk, -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH ou -NH-CO-alk-COOalk' peuvent être prépares par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 sur un halogénure Hal-Re pour lequel Hal représente un atome d'halogène et Re représente un radical al¬ kyle, -CO-alk, -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het, -CO-alk-Het ou

-CO-alk-COOalk', alk, alk', Ar' et Het ayant les mêmes significations que dans la formule (I) éventuellement suivie d'une hydrolyse de l'ester.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, po¬ tasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tetrabuty¬ lammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphati¬ que inférieur (ethanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radi- cal -NH-CO-NH ₂ , -NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar' ou -NH-CO-NH-alk-Ar' peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical al¬ kyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 sur un dérivé 0=C=N-Rf pour lequel Rf représente un radical triméthylsilyle, alkyle, -Ar' ou -alk-Ar', alk et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie pour les composés pour lesquels R4 représente un radical -NH-CO-NH2 d'une hydrolyse du dérivé silylé.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hy¬ drolyse du dérivé silylé précédemment obtenu s'effectue généralement au moyen d'une solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50°C.

Les dérivés 0=C=N-Rf sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action de phosgène sur l'aminé primaire correspondante H2N-Rf, par adap¬ tation des méthodes décrites par R.L. SHRINER et coll., Organic Synth., Il, 453; G.M. DYON, Organic Synth., I, 165; R.J. SLOCOMPIE et coll., J. Am. Chem. Soc, 72, 1888 (1950) et S. PATAI, "The chemistry of cyanates and

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their thio derivatives", Ed. John Wiley and Sons, page 619 (1977). Les ami¬ nés primaires correspondantes sont commercialisées ou celles pour lesquel¬ les Rf représente un radical -alk-Ar' sont obtenues à partir des halogenures correspondants par action de NaN(SiCH3)3 ou du sel de potassium du phta- limide, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réac¬ tionnel suivie d'une hydrolyse en milieu acide (HCI par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les aminés pour lesquelles Rf représente un radical -alk-Ar' peuvent également être obtenues par application ou adaptation des métho¬ des décrites par J.F. KING et coll., J. Am. Chem. Soc, 114, 3028 (1992); B.M. ADGER et coll., Tetrahedron Lett., 25 (45), 5219 (1984); R. SCARPATI et coll., Gazz. Chim. Ital., 97 (5), 654 (1967). Les aminés H2N-Ar' peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par B.A. TERTOV et coll., Khim. Geterotsikl. Soedin, II, 1552 (1972) et R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 399, qui consiste à faire réagir l'organolithien ou l'organomagnésien du benzène éventuellement substitué considéré sur PhN3, en présence d'acide acétique, de (PhO)2PON3, de NH2OCH3 ou de N3CH2Si(CH3)3- Les organolithiens ou organomagnésiens peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par D.L. COMINS et coll., J. Org. Chem., 52, 104 (1987); N. FURUKANA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Prep. Procédure Int., 20 (6), 585 (1988); A.J. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974) et A.W. GSCHWEND et coll., Organic Reaction, 26, 1 (1979).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radi¬ cal -N(alk)-alk' peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH-alk sur un halogénure Hal-alk' pour lequel Hal représente un atome d'halogène et alk' représente un radical alkyle.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base or¬ ganique azotée (pyridine ou triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbon 3 auquel ils sont atta¬ chés un cycle 2-pyrrolidine, 2-pipéridιne ou 2-azacycloheptane peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-NH2 dont le NH2 est protégé par un groupe protec- teur tel qu'un radical tert-butoxycarbonyle sur un dérivé Hal-(CH2)p-Hal' pour lequel Hal et Hal' sont identiques ou différents et représentent des atomes d'halogène (chlore ou brome de préférence) et p est égal à 3, 4 ou 5.

Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsul¬ foxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20°C. La déprotection s'effectue par toute méthode connue de l'homme de l'art. En particulier, lorsque le groupe protecteur est un radical tert-butoxycarbonyle, on opère au moyen d'acide trifluoroacétique, à une température voisine de 20°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont atta¬ ches un cycle 3-pyrrolιdιne peuvent être préparés par condensation de N-n- butoxymethyl-N-tπméthylsilylméthyl-benzylamine sur un dérivé de formule :

dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une debenzylation du NH.

La condensation s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une quantité catalytique d'acide trifluo¬ roacétique, à une température comprise entre 15 et 70°C. La débenzylation s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide, acide acétique par exemple), en présence d'un cataly¬ seur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, l'hydroxyde de palladium ou le palladium, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 20 bar, à une température comprise entre 20 et 50°C.

Le N-n-butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine peut être obtenu par la méthode décrite par Y. TERAO et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

Les dérivés de formule (IX) peuvent être obtenus selon le shéma réactionnel suivant :

(IX)

Dans ces formules Ri a les mêmes significations que dans la formule (I).

L'étape a s'effectue au moyen de tert-butoxybis(diméthylamino)méthane, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température voi-

sine de 25°C. L'étape b s'effectue au moyen d'un solution d'acide chlorhy¬ drique 5N, à une température voisine de 25°C. L'étape c s'effectue au moyen de borohydrure de sodium, au sein du méthanol, à une température voisine de 20°C. L'étape d s'effectue au moyen d'une solution de soude N, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur, le diméthylsulfoxyde ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 20°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3>R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle 4-pipéridine peuvent être préparés par action de N,N-bis(2-chloroé- thyDp-toluènesulfonamide sur un dérivé de formule (II) dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une hydrolyse de la fonction sulfonamido.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20°C. L'hydrolyse de la fonction sulfonamido s'effectue de préférence au sein d'un acide tel que l'acide bromhydrique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta- chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (1 C) peuvent être préparés par action de formaldehyde et d'acide formique sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3>R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane.

Cette réaction s'effectue à une température comprise entre 20 et 35°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NH2 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome

de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pi- péridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé de formule :

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radi cal alkyle puis déprotection du NH2.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base or¬ ganique azotée (pyridine, trialkylamine comme la triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mi- lieu réactionnel. La déprotection s'effectue généralement au sein d'un alcool aliphatique inférieur (ethanol par exemple), en présence d'hydrazine, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion de la méthode décrite par K. BALENOVIC et coll., J. Org. Chem., 17, 1149 (1952).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (2-6C), -COOalk, -alk-Het, -alk-Ar', -CO-alk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het ou -CO-alk-Het peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un halogénure Hal-Rg dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rg représente un radical alkyle (2-6C), -COOalk, -alk-Het, -alk-Ar', -CO-alk, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het

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ou -CO-alk-Het, alk, alk', Het et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), éventuellement suivie d'un hydrolyse de l'ester.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium ou de potassium par exemple), une trialkylamine (triéthylamine par exemple) ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-al- cool aliphatique inférieur (ethanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidιne, 2- ou 4-pιpéπdιne ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-NH-Ar' ou -CO-NH-alk-Ar' peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolιdιne, 2- ou 4-pιpérιdιne ou 2-azacycloheptane sur un dérivé 0=C=N-Rh pour lequel Rh représente un radical alkyle, -Ar', -alk-Ar' ou tπméthylsilyle, alk et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie, pour le produit silylé obtenu, d'une hydrolyse.

Cette reaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hy¬ drolyse du dérivé silylé précédemment obtenu s'effectue généralement au moyen d'une solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50°C.

Les composes de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ ches un cycle 2- ou 3-pyrrolιdιne, 2- ou 4-pιpéπdιne ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitue par un radical -CO-alk-COOH,

-CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-alk, -CO-Het ou -CO-alk-Het peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé HOOC-Ri dans lequel Ri représente un radical -alk-COOalk', -Ar', -alk-Ar', -Het, -alk-Het ou alkyle, alk, alk', Het et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie éventuellement d'une hydrolyse de l'ester.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'hydroxybenzotriazole ou de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et d'une base organique telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température com¬ prise entre 0 et 30°C. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur (ethanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOH dans lequel alk représente un radical alkyle (1 à 3 atomes de carbone) en chaîne droite, -CH2-C(CH3)2-CH ₂ -, -CH2-CH2-C(CH ₃ ) ₂ - ou -CH ₂ -C(CH ₃ )2- peuvent être préparés par action d'un anhydride de formule :

dans laquelle A représente un radical alkyle (1 -3C en chaîne droite), -CH2-C(CH ₃ )2-CH2-, -CH2-CH ₂ -C(CH ₃ )2- ou -CH2-C(CH ₃ ) ₂ - sur un com ^¬ posé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils

sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, à une température voisine de 20°C ou en présence de 4-diméthylaminopyridine, au sein du dioxane, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NH-alk' ou -CO-alk-N(alk')alk" peuvent être préparés par action d'un composé de for¬ mule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé Hal-CO-alk-NH-alk" ou Hal-CO-alk-N(alk')alk" dans lequel Hal représente un atome d'halogène, alk, alk' et alk" ont les mêmes significa¬ tions que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base or- ganique azotée (pyridine ou trialkylamine comme la triéthylamine), à une température comprise entre 0°C et la rtempérature d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés Hal-CO-alk-NH-alk' ou Hal-CO-alk-N(alk')alk" peuvent être obtenus par chauffage de l'acide carboxylique correspondant et d'un réactif d'halogenation tel que le chlorure de thionyle, au sein d'un solvant inerte tel que le 1 ,2-dichloroéthane, à une température voisine de 60°C. Les acides correspondants sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action des dérivés Hal-alk-COOalk' pour lesquels Hal représente un atome d'halogène, alk et alk' représentent des radicaux alkyle, sur une aminé H2N-alk' ou HN(alk')alk", au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un carbonate de métal alcalin ou une trialkylamine, à une tempé¬ rature comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu récationnel suivie éventuellement d'une hydrolyse en milieu basique, au sein d'un mé-

lange eau-alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 0 et 60°C et d'une acidification au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, à une température comprise entre 20 et 60°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R-| représente un radical -alk-NH-CO-R5 pour lequel R5 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar,' -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)alk' peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R-| repré¬ sente un radical -alk-NH2 sur un dérivé de formule :

dans laquelle Rj représente un radical -NH-alk, -NH-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)alk', alk, Ar' et alk' ayant les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (XII) peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion des méthodes décrites par J. IZDEBSKI et coll., Synthesis, 423 (1989) et T. KONAKAHARA et coll., Synthesis, 103 (1993).

Les différents halogenures Hal-alk-COOalk', Hal-R3, Hal-Re et Hal-Rg utili- ses dans les procédés décrits précédemment sont commercialisés ou peu¬ vent être obtenus selon les méthodes suivantes :

- les halogenures Hal-alk-COOalk' peuvent être obtenus par action d'un dé¬ rivé Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk re¬ présente un radical alkyle sur un cyanure alcalin (cyanure de sodium ou de potassium), au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie de l'ac¬ tion d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, en présence d'un alcool ali¬ phatique C1 -C6 en chaîne droite ou ramifiée, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel,

- les halogenures Hal-CO-alk, Hal-CO-alk-COOalk', Hal-CO-Ar', Hal-CO-alk-Ar', Hal-CO-Het et Hal-CO-alk-Het peuvent être obtenus par chauffage d'un acide correspondant HOOC-Rk dans lequel Rk représente un radical -alk, -alk-COOalk', -Ar', -alk-Ar', -Het ou -alk-Het et d'un réactif d'halogenation tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, un halogénure de phosphore (PCI5, POCI3 par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (1 ,2-dichloroéthane par exemple), à une tem¬ pérature comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réac¬ tionnel. Les acides correspondants sont commercialisés ou les acides HOOC-Het, HOOC-Ar', HOOC-alk-Ar' et HOOC-alk-Het peuvent être obtenus à partir de l'hétérocycle et du benzène éventuellement substitué correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites par L. ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); A. TURCK et coll., Synthesis, 881 (1988), A.J. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Perp. Procédure Int., 20 (6), 585 (1988); N. FURUKAWA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); H.W. GSCHWEND et coll., Organic Reactions, 26, 1 (1979) et V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990). De préférence, on prépare le dérivé organometallique correspondant de l'hêté- rocycle ou du benzène éventuellement substitué (organolithien, organoma- gnésien par exemple) et le fait réagir soit sur du CO2 soit sur un dérivé Hal- alk-COOalk' dans lequel Hal représente un atome d'halogène, alk et alk' re¬ présentent un radical alkyle suivie d'une réaction d'hydrolyse laquelle s'effec¬ tue généralement au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alca- lin (soude, potasse par exemple) au sein d'un mélange eau-alcool aliphati¬ que inférieur, à une température comprise entre 20 et 80°C

- les halogenures Hal-alk-Ar' et Hal-alk-Het peuvent être obtenus à partir des alcools correspondants HOH2C-alk-Ar' et HOH2C-alk-Het par application ou adaptation des méthodes décrites par R.C. LAROCK, "Comprehensive Or- ganic Transformations", ed. VCH, page 353 (1989). Les alcools correspon¬ dants sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des dérivés or- ganométalliques correspondants par application ou adaptation des métho¬ des décrites par L. ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983) et Tetrahedron Lett., 22 (29), 2797 (1981); H.W. GSCHWEND et coll., Organic Reactions, 26, I

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(1979), V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990) et F. MARCHAIS et coll., J. Heterocyclic Chem, 25, 81 (1988). De préférence, on fait réagir l'organoli- thien ou l'organomagnésien de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué sur le formol ou Hal-alk-OP où P est un groupe protecteur (methylether, tétrahydropyranyléther, benzyléther ou triéthylsilyléther par exemple) puis on libère la fonction alcool par application ou adaptation des méthodes décrites par W. GRLTNE et coll., "Protecting Groups in Organic Synthesis, second édition, 1991 , John Wiley & Sons. Les alcools correspon¬ dants peuvent aussi être obtenus par réduction des acides carboxyliques ou des esters correspondants au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racemiques par exemple par chromatographie sur co¬ lonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymétrie synthesis, vol. 1 , Aca¬ démie Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.

Les isomères et diastereoisomeres des composés de formule (I) peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristal¬ lisation ou chromatographie.

II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des pro¬ cédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'intro¬ duire des groupes protecteurs des fonctions amino, hydroxy et carboxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle avec régénération de l'aminé au moyen d'iodotri- méthylsilane et les phtalimido avec régénération de famine au moyen d'hy¬ drazine. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les triéthylsilyle et benzyle. Comme groupes protecteurs des fonctions carboxy, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, tétrahydro- pyranylester, benzylester par exemple, les oxazoles et les 2-alkyl-1 ,3-oxazo- hnes. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par W. GREENE

et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second édition, 1991 , John Wiley & Sons.

Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.

Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou or¬ ganique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un al¬ cool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.

Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuelle- ment être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les ba¬ ses azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être ob¬ tenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalmoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amme ou d'un sel d'une amme sur un com¬ posé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les métho- des habituelles.

Ces sels font également partie de l'invention.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succmate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, theophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, tπméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

Les composes de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composes sont des antagonistes du récepteur de l'acide α-amιno-3-hydroxy-5-methyl-4-ιsoxazolepropιonιque (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.

Par ailleurs, les composes de formule (I) sont des antagonistes non compé¬ titifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce

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sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.

Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir révo¬ lution de maladies neurodegénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Phar¬ macol., 193, 283 (1991)), de la dépression σRULLAS et coll., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991 )), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le si¬ da (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101 , 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondhales telles que la myopathie mitochondriale, le syn¬ drome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'en-

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céphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.

L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été dé¬ terminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [ ³ H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déter¬ minée en présence de L-glutamate 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.

L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la mé- thode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.

Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.

Sont préférés les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-NH2 ou CH-CH(OH)COOH, R-| représente un radical -aïk-NH-CO-Rs et R5 représente un radical -NH-alk, leurs énantiomères et diastereoisomeres et leurs sels.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

EXEMPLE 1

Un mélange de 1 ,76 g de 10-hydroxyimino-9-(3-méthyluréido)méthyl- 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-4-one, 50 ml d'acide trifluoroacé¬ tique, 30 ml d'acide acétique et 0,2 g de palladium sur charbon à 10% est mis

sous atmosphère d'hydrogène à une température de 40°C et à une pression de 1 ,5 bar pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml d'éthanol, filtré sur verre fritte, lavé par 2x30 ml d'éthanol, puis 2x30 ml d'éther éthylique et séché sous vide à 60°C pendant 18 heures. La poudre blanche ainsi obtenue est mise en solution dans 10 ml d'acide acétique et 2 ml d'acide chlorhydrique 12N. Après une heure d'agitation à une tempéra¬ ture voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré, repris par 50 ml d'éther isopropylique et laissé sous agitation pendant 18 heures. La suspen- sion est filtrée, lavée par 2x30 ml d'éther éthylique et séchée sous pression réduite pendant 4 heures à 60°C. On obtient ainsi 0,41 g de dichlorhydrate de (10-RS)-10-amιno-9-(3-méthyluréιdo)méthyl-5H,10H-ιmιd azo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazιn-4-one sous forme de poudre blanche fondant au-dessus de 260°C (Analyse C16H18CI2N6O2, 1 ,36 H2O : % cal-culé C : 48,38, H : 4,57, Cl : 17,85, N : 21 ,15, O : 8,05, % trouvé C : 48,4, H : 4,3, Cl : 17,6, N : 20,5).

La 10-hydroxyιmino-9-(3-méthyluréιdo)méthyl-5H,10H-ιmidaz o[1 ,2-a]ιndé- no[1 ,2-e]pyrazιn-4-one peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 1 ,6 g de 9-(3-méthyluréιdo)méthyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndé- no[1 ,2-e]pyrazιn-4-one dans 60 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,4 g d'hydrure de sodium à 80% en maintenant le milieu réactionnel à une tem¬ pérature voisine de 20°C. Après 30 minutes d'agitation à cette température, 0,7 ml de nitrite d'isoamyle est ajouté et l'agitation est poursuivie pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est amené à un pH voisin de 2 par ajout de 5,5 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis versé sur 250 ml d'eau et la suspension est filtrée sur verre fritte. Le gel ainsi obtenu est lavé par 3x30 ml d'eau et agité en présence de 250 ml d'acétone pendant 30 minutes. La suspension obtenue est filtrée, lavée à l'acétone, puis séchée sous pression réduite pen¬ dant 3 heures à 60°C. On obtient ainsi 2 g de 10-hydroxyιmιno-9-(3-méthylu- reιdo)methyl-5H,10H-imιdazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one (mélange des isomères Z et E) sous forme de solide orange dont le point de fusion est su¬ périeur à 260°C [Rf = 0,23; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes)].

La 9-(3-méthyluréido)méthyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndéno[1 ,2-e]pyrazιn-4- one peut être synthétisée de la façon suivante : un mélange de 17,1 g de

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chlorhydrate de 9-amιnométhyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndéno[1 ,2-e]pyrazιn- 4-one, 25,2 g de 4-nιtrophényl-N-méthylcarbamate et 16 ml de triéthylamine dans 800 ml de diméthylformamide est agité pendant 60 heures à une tem¬ pérature voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est filtré et le solide est lavé par 2x100 ml de diméthylformamide, 2x100 ml d'eau distillée, 2x100 ml de méthyltertbutyléther et séché sous pression réduite à 60°C pendant 20 heu¬ res. On obtient ainsi 16,6 g de 9-(3-méthyluréιdo)méthyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2- a]ιndéno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one sous forme d'un solide gris dont le point de fu¬ sion est supérieur à 260°C. [Rf = 0,37; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes)].

Le 4-nιtrophenyl-N-méthylcarbamate peut être préparé comme décrit par T. KONAKAHARA et coll., Synthesis, 103 (1993).

La 9-amιnométhyl-5H,10H-ιmιdazo[1,2-a]ιndéno[1,2-e]pyraz� �n-4-one peut être synthétisée de la manière suivante : une solution de 25,3 g de 9-phtalι- mιdométhyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndéno[1,2-e]pyrazιn-4-one, 800 ml d'étha¬ nol, 250 ml d'eau distillée et 28 ml d'hydrate d'hydrazine est portée au reflux pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à une tempéra¬ ture voisine de 30°C, puis la suspension est filtrée sur verre fπtté et lavée par 2x250 ml d'eau et 2x250 ml d'éthanol. Le solide ainsi obtenu est agité dans 300 ml d'acide chlorhydrique 2N pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. La suspension ainsi obtenue est filtrée et le solide rince avec 3x100 ml d'eau et 3x100 ml d'acétone. Le produit est repris par 300 ml de diméthylformamide, agite 45 minutes à 90°C et la suspension est filtrée à une température voisine de 20°C, lavée par 2x100 ml de diméthylformamide et 2x100 ml de méthyltertbutyléther. Le solide ainsi obtenu est séché sous pression réduite à 60°C pendant 20 heures. On obtient ainsi 14 g de chlorhy¬ drate de 9-amιnométhyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndeno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one sous forme d'un solide gris dont le point de fusion est supérieur à 260°C [Rf = 0,23; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant : chloroforme- methanol-ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes)].

La 9-phtalιmιdomethyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndeno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one peut être obtenue de la façon suivante : un mélange de 33,8 g de 1-(4-phtalιmι-

dométhyl-1-oxo-ιndan-2-yl)ιmιdazole-2-carboxylate d'éthyle, 1 ,4 litre d'acide acétique et 300 g d'acétate d'ammonium est porté à reflux pendant 75 minu¬ tes. Apres refroidissement à une température comprise entre 10 et 15°C, le milieu réactionnel est versé sur 1 ,5 litre d'eau et agité pendant une heure. Le précipité ainsi obtenu est filtré sur verre fπtté, rincé par 3x300 ml d'eau, puis séché à l'étuve sous pression réduite à 60°C pendant 18 heures. On obtient ainsi 25,3 g de 9-phtalιmιdométhyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndéno[1 ,2-e]pyra- zιn-4-one sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C [Rf = 0,23; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant : dichlorométhane- méthanol-ammoniaque à 28% (40/5/0,5 en volumes)].

Le 1 -(4-phtalιmιdométhyl-1-oxo-ιndan-2-yl)ιmιdazole-2-carb oxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 9,7 g d'ιmιdazole-2- carboxylate d'éthyle dans 400 ml d'acétone est additionnée de 45,8 g de car¬ bonate de potassium. Cette suspension est portée au reflux pendant 15 minutes, puis est ajoutée une solution de 25,6 g de 2-bromo-4-phtalιmι- domethylιndan-1-one dans 350 ml d'acétone. Après 4 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C et filtre sur verre fritte. Le filtrat est évaporé et on obtient 27,8 g d'un solide jaune vert. La purification par chromatographie flash sur colonne de silice (eluant : dichlorométhane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes)) de 5 g de ce solide conduit à 2,1 g de 1 -(4-phtalιmιdométhyl-1 -oxo-ιndan-2-yl)ιmιdazole-2- carboxylate d'éthyle sous forme de solide beige fondant à 202°C.

L'ιmιdazole-2-carboxylate d'éthyle peut être prépare comme décrit dans le brevet US 3600399.

La 2-bromo-4-phtalιmιdométhylιndan-1 -one peut être synthétisée de la façon suivante - une solution de 23,7 g de 4-phtalιmιdomethylιndan-1 -one dans 160 ml d'acide acétique est additionnée de 0,1 ml d'acide bromhydrique (47%), puis maintenue à une température inférieure à 18°C. On ajoute alors une solution de 4,2 ml de brome dans 40 ml d'acide acétique goutte a goutte et durant une heure 15 minutes. Apres 20 heures a une température voisine de 22°C, le milieu réactionnel est filtre sur verre fritte et le résidu solide ainsi obtenu est rince par 2x150 ml d'eau, 2x150 ml de méthyltertbutyléther, puis sèche sous pression réduite pendant 4 heures a 60°C. On obtient ainsi

25,6 g de 2-bromo-4-phtalimidométhylindan-1 -one sous forme de solide blanc fondant à 175°C.

La 4-phtalimιdométhylindan-1-one peut être préparée de la façon suivante: à une solution de 19,1 ml de chlorure de thionyle et 160 ml de dichlorométhane sont additionnés 40,6 g d'acide 3-[2-(phtalimidométhyl)phényl]propanoïque. Après avoir ajouté 10 ml de diméthylformamide, le milieu réactionnel est porté à 35°C pendant 4 heures. L'évaporation du milieu conduit à une poudre jaune ocre. Cette poudre est solubilisée dans 250 ml de 1 ,2-dichloroéthane, puis est additionnée goutte à goutte à 0°C sous atmosphère d'argon à une solution de 52,4 g de chlorure d'aluminium et de 400 ml de 1 ,2-dichloroé- thane. Après 18 heures de réaction à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est versé sur 500 g de glace. La solution est ensuite neu¬ tralisée par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, puis le mélange est extrait par 2x300 ml de dichlorométhane. Les phases organi- ques réunies sont lavées par 2x300 ml d'eau, séchées sur sulfate de ma¬ gnésium et évaporées. Le résidu solide ainsi obtenu est purifié par chroma¬ tographie flash sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane-acétate d'éthyle (97/3 en volumes)). On obtient ainsi 23,7 g de 4-phtalimido-méthy- lιndan-1 -one fondant à 198°C.

L'acide 3-[2-(phtalιmιdométhyl)phényl]propanoιque peut être préparé de la manière suivante : une solution de 61 g d'acide 2-(phtalιmιdo-mé- thyl)cιnnamιque dans 500 ml de diméthyllformamide est additionnée de 5 g de palladium sur charbon à 10%, et placée sous hydrogène à une pression voisine de 1 ,7 bar et à une température voisine de 20°C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile ainsi obtenue est reprise par 300 ml d'éther éthylique et le précipité formé est filtré, lave par 2x300 ml d'éther éthylique et séché sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 40,6 g d'acide 3-[2-(phtalιmιdométhyl)phényl]propanoιque sous forme de so- hde blanc fondant à 185°C.

L'acide 2-(phtalιmιdométhyl)cιnnamιque peut être obtenu de la manière sui¬ vante : dans un ballon sous atmosphère d'azote sont introduits successive¬ ment 79 g de 1-bromo-2-(phtalιmidométhyl)benzène, 180 ml de tributylamme,

3 g de tri-o-tolylphosphine, 0,56 g d'acétate de palladium, puis 21 ,4 ml d'acide acrylique. Le mélange est chauffé 2 heures et 30 minutes à 105°C. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est dé¬ canté et la phase supérieure éliminée. La phase inférieure est reprise par 500 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux (12N). Le précipité gris ainsi obtenu est filtré sur verre fritte et lavé par 3x500 ml d'eau. Le solide obtenu est additionné de 250 m! de diméthylformamide et de 2 g de noir ani¬ mal. La suspension est chauffée 15 minutes à 80°C, filtrée sur célite et le fil¬ trat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est lavé par 2x200 ml d'éther éthylique et séché sous pression réduite à 60°C pendant 4 heures. On obtient ainsi 61 g d'acide 2-(phtalimidométhyl)cinnamique sous forme de solide blanc fondant à 230°C.

Le 1 -bromo-2-(phtalimidométhyl)benzène peut être obtenu de la façon sui¬ vante : une solution de 150 g de bromure de 2-bromobenzyle dans 1 ,2 litre de diméthylformamide, additionnée de 155,5 g de phtalimidate de potassium, est chauffée 5 heures à 60°C, puis laissée sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 60 heures. Le milieu réactionnel est porté à nou¬ veau à 60°C pendant 8 heures et on ajoute 11 ,1 g de phtalimidate de potas¬ sium. Après 2 heures à 60°C, le mélange réactionnel est ramené à une tem- pérature voisine de 20°C, filtré sur verre fritte et le filtrat est évaporé. Le rési¬ du est repris par 200 ml d'éther éthylique, filtré et le filtrat est évaporé. Ce nouveau résidu est repris par 200 ml de méthanol. On isole par filtration 128,5 g de 1 -bromo-2-(phtalimidométhyl)benzène sous forme de solide blanc fondant à 172°C.

EXEMPLE 2

A une solution de 4,02 g de 9-(3-méthyluréido)rnéthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-4-one et de 1 ,8 g d'acide glyoxylique monohydrate dans 140 ml de diméthylsulfoxyde sont additionnés lentement 2,25 g d'hy¬ drure de sodium à 80%. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute ensuite 15 ml d'acide acétique et le milieu est porté à 80°C pendant une heure. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu est versé sur 1 ,3 litre d'acétone et agité pendant 30 minutes. La suspension est filtrée, puis reprise avec 160 ml

d'eau et acidifiée à un pH voisin de 1 avec 18 ml d'acide chlorhydrique 4N. Après 30 minutes d'agitation, le précipité forme est filtre, rincé par 2x200 ml d'eau, puis par 2x200 ml de méthyltertbutyléther et séché sous pression ré¬ duite à 60°C pendant 20 heures. A 120 mg de la poudre ainsi obtenue sont ajoutes 3 ml d'eau et 3 ml de soude aqueuse 0,1 N et la solution résultante est agitée pendant 15 minutes, puis filtrée. Le filtrat est concentré, repris par de l'acétone et le solide forme est filtré sur verre fπtté et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 120 mg du mélange des diastereoisomeres du disel de sodium de 10-(1 -carboxy-1-hydroxyméthyl)-9-(3-méthyluréιdo)méthyl- 5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndeno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one sous forme de poudre ocre dont le point de fusion est supérieur à 260°C (Analyse C-|8H-| 5N5Na2θ5 _: % calculé C : 50,59, H : 3,54, N : 16,39, Na : 10,76, O : 18,76, % trouve C : 50,6, H : 3,1 , N : 16,4).

EXEMPLE 3

Une solution de 0,6 g de 10-(1 -carboxy-1-hydroxyméthyl)-9-(3-méthylu- reιdo)methyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndéno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one, de 4 ml d'anhydride acétique et 0,2 g de chlorure de zinc est portée au reflux pendant 1 heure et 20 minutes. On refroidit et ajoute 8 ml d'eau au milieu réactionnel qui est maintenu sous agitation pendant 1 heure. Après filtration sur verre fritte, la poudre est πncee par 12 ml d'eau puis par de l'éther diisopropylique. Le solide rouge fonce ainsi obtenu est ensuite repris par 9 ml d'acide chlor¬ hydrique 2N et chauffe à 100°C pendant 12 heures. Apres refroidissement, le milieu réactionnel est filtre sur verre fritte et le solide obtenu est lave par 2 x 5 ml d'eau puis rince par de l'éther diisopropylique. Ce solide est repris par 15 ml de soude (0,1 N) pendant 24 heures a une température voisine de 25°C. On ajoute ensuite 7,5 ml de soude (0,1 N) au milieu réactionnel et l'agitation est maintenue pendant 60 heures. Le milieu réactionnel est filtre sur verre fritte et le solide ainsi obtenu est rince par 2,5 ml d'eau. Le filtrat est acidifie par 3 ml d'acide chlorhydrique 1 N et maintenu sous agitation pendant une heure. Le précipite ainsi forme est filtre sur verre fritte, lave par 2 x 5 ml d'acétone et finalement repris a chaud par 10 ml de méthanol pendant 5 mi¬ nutes. Apres une heure de refroidissement, le milieu réactionnel est filtre sur verre fritte et le solide obtenu est lave par 2,5 ml de méthanol, puis par 2 x 5 ml d'éther diisopropylique. La poudre ainsi obtenue est sechee sous pression

réduite pendant 4 heures à 60°C. On obtient ainsi 0,1 g d'acide {9-[(3-méthy- luréido)méthyl]-4-oxo-4,5-dιhydro-imidazo[1 ,2-a]ιndéno[1 ,2-e]pyrazιn-10-ylι- dènejacétique sous forme de poudre orange fondant au-dessus de 260°C (Analyse C18H-15N5O4, 0,89 H2O: % calculé C : 59,17, H : 4,14, N : 19,17, O : 17,52, % trouvé C : 59,1 , H : 3,8, N : 18,8).

Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de for¬ mule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une com¬ position dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac¬ charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des emulsions, des sirops et des élixirs pharma¬ ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com¬ positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propy- lèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent

également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, iso- tonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorpo¬ rant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy- lèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière- ment utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requiè¬ rent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodegénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyo¬ trophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PAR- KINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dé- pression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalo- pathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antnnflammatoires, antianorexi- ques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits lies à des anomalies mitochondπales telles que

la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires al¬ lant de 5 mg à 50 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :

EXEMPLE A

On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 50 mg

- Cellulose 18 mg

- Lactose 55 mg

- Silice colloïdale 1 mg - Carboxymethylamidon sodique 10 mg

- Talc 10 mg

- Stéarate de magnésium 1 mg

EXEMPLE B

On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 50 mg

- Lactose 104 mg

- Cellulose 40 mg

- Polyvidone 10 mg - Carboxymethylamidon sodique 22 mg

- Talc 10 mg

- Stéarate de magnésium 2 mg

- Silice colloïdale 2 mg

- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg

EXEMPLE C

On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 10 mg - Acide benzoïque 80 mg

- Alcool benzylique 0,06 ml

- Benzoate de sodium 80 mg

- Ethanol à 95 % 0,4 ml

- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylene glycol 1 ,6 ml

- Eau q.s.p. 4 ml