Die Erfindung betrifft immobilisierte Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder Iridium (III)- Katalysatoren für asymmetrische Hydrierreaktionen sowie deren Vorstufen.

Technologischer Hintergrund und Stand der Technik

An der Optimierung von Herstellverfahren zur Gewinnung stereoisomerenreiner Verbindungen besteht nach wie vor großes Interesse. Insbesondere in der pharmazeutischen Industrie, der Agrochemikalien- und Duftstoffproduktion sowie bei der Herstellung von Spezialmaterialien werden Enantiomere in hoher Reinheit benötigt. Eine Methode zur Ge- winnung von wichtigen Intermediaten wie chiralen Alkoholen ist die asymmetrische Hydrierung prochiraler Ausgangssubstanzen. Diese lässt sich katalytisch unter Einsatz von Übergangsmetallkomplexen bewerkstelligen. Die Entwicklung von Katalysatoren, die den Umsatz von molekular gebundenem statt elementarem Wasserstoff mit geeigneten Substraten erlauben (Transferhydrierung), war darüber hinaus ein wichtiger Schritt in Richtung einer sichereren und einfacheren Prozessführung, da auf Hochdrucktechnologie in Verbindung mit Wasserstoffgas verzichtet werden kann. Eine weitere Stufe in der ökonomischen und ökologischen Verbesserung der Herstellung entsprechender Substanzen besteht in der quantitativen Abtrennung der asymmetrischen Katalysatorkomplexe vom Reaktionsgemisch. Sie ermöglicht zum einen eine Wiederverwendung der Katalysatoren und vereinfacht zum anderen die Aufarbeitung der Produkte, da teilweise toxische Rückstände aus den Komplexen ausbleiben oder zumindest minimiert werden.

In der Literatur finden sich verschiedene Reaktionssysteme und Wasserstoffdonoren für asymmetrische katalytische Transferhydrierreaktionen, wobei Isopropanol in Verbindung mit Kaliumhydroxid oder Kaliumisopropanolat und Triethylamin/Ameisensäure die am häufigsten eingesetzten Reaktionssysteme sind. Besonderes Augenmerk wurde in letzter Zeit auf Katalysatoren gerichtet, die auch in wässrigen Reaktionsmedien funktionieren. Als Wasserstoffdonoren werden hier in der Regel Formiate eingesetzt. Der Einsatz von Wasser als Lösungsmittel kann zu einer weiteren Verbesserung der ökonomisch/ökologischen Bilanz eines derartigen Prozesses führen.

Eine Strategie zur Lösung des Problems der Katalysatorseparation und der damit verbundenen Möglichkeit zum mehrfachen Einsatz ist die Immobilisierung der Komplexe an feste oder lösliche Träger. Einer solchen Immobilisierung geht in der Regel die Modifikation einer bekannten Komplexstruktur voraus, die sich insbesondere in der Einführung einer funktionellen Gruppe (Linker), die eine kovalente Bindung zum Träger ausbildet, nieder- schlägt. Nach erfolgter Reaktion muss der Katalysator vom Reaktionsprodukt getrennt werden und kann gegebenenfalls wieder verwendet werden. Der kommerzielle Einsatz von Katalysatoren lässt sich daher wesentlich vereinfachen, wenn der Katalysator auf einem Träger immobilisiert vorliegt.

Als Träger kommen Materialien infrage, die ebenfalls über funktionelle Gruppen als Bindungsstellen verfügen und die aufgrund ihrer Größe bzw. ihres im Vergleich zu Reaktanten und Produkten höheren Molekulargewichtes oder anderer physikalischer oder chemischer Eigenschaften geeignet sind, aus dem Reaktionsgemisch entfernt zu werden. Das setzt natürlich auch voraus, dass diese Träger unter den Reaktionsbedingungen chemisch und physikalisch stabil sind. Die Oberfläche eines festen Trägers oder die Eigenschaften eines löslichen dürfen darüber hinaus keine den Katalysezyklus störenden Wechselwirkungen verursachen.

Die Anbindung eines Komplexes an einen solchen Träger darf denselben in seinen Freiheitsgraden nicht oder nur unwesentlich beeinträchtigen, damit die Aktivität des Katalysators nicht zu stark herabgesetzt wird. Für die Beweglichkeit des Katalysators und einen Abstand zum Träger sorgen daher vielfach Abstandhalter (Spacer), die zwischen Komplex und Bindungsstelle liegen. In der Regel wird die Bindungsstelle als terminale Gruppe einer Kohlenwasserstoffkette eingeführt. Bei der praktischen Umsetzung dieses Konzepts bedarf es stets eines auf das einzelne katalytische System abgestimmten Vorgehens, d.h. es müssen geeignete Anbindungspunkte am Katalysator identifiziert werden, geeignete Träger und gegebenenfalls Kupplungsreagenzien gefunden werden und ein Herstellungsweg für den immobilisierten Katalysator entwickelt werden. All diese Maßnahmen dürfen die katalytische Aktivität des Katalysatorsystems nicht nennenswert beeinflussen. Die Entwicklung eines immobilisierten Katalysatorsystems ist demnach keine Routineangelegenheit, sondern stellt eine besondere Herausforderung dar.

Im Fokus der vorliegenden Erfindung steht ein enantioselektiver Hydrierkatalysator auf Basis eines Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder lridium(lll)-Metallkomplexes, der an einen festen Träger gebunden werden soll. Insbesondere durch die katalytische Transferhydrierung kann auf den prozesstechnisch aufwendigen Einsatz von elementarem Wasserstoff verzichtet werden. Stattdessen werden dem Reaktionssystem Verbindungen zugesetzt, deren Eigenschaft als Wasserstoffdonoren einen Transfer des Wasserstoffs zur Zielsubstanz erlaubt.

Der Erfindung liegt demnach die Aufgabe zugrunde, einen Zugang zu einem auf einen Träger immobilisierten Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder lridium(lll)-Katalysator für asymmetrische Hydrierreaktionen zu schaffen. Die erfindungsgemäßen Katalysatoren leiten sich dabei von an sich bekannten Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder Iridium(lll)- Katalysatoren für asymmetrische Hydrier- beziehungsweise Transferhydrierreaktionen ab und sollen noch eine zumindest vergleichbare katalytische Aktivität besitzen.

Erfindungsgemäße Lösung

Ein erster Aspekt der Erfindung liegt in der Bereitstellung eines Liganden nach Formel (1 ):

wobei Ar für substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Tetramethylpentadienyl steht;

R1 ein Spacer ist mit einer substituierten oder unsubstituierten Kette ausgewählt aus der Gruppe CrCi ₈ -Alkyl, C ₂ -Ci ₈ -Alkenyl, C ₆ -C ₂ 4-Arenyl und -C ₂ H ₄ (OC ₂ H ₄ ) _n - mit n = 1 - 20;

Y eine funktionelle Gruppe ist; und

R2 ausgewählt ist aus einer Gruppe H, Ci-Ci ₈ -Alkyl, C ₂ -Ci ₈ -Alkenyl und C ₆ -C ₂₄ - Arenyl.

Y ist eine funktionelle Gruppe, die a) zur ionischen oder kovalenten Anbindung an den Trägers geeignet ist oder b) polymerisierbar ist, d.h. der Ligand oder eine auf diesen Liganden aufbauende Zwischenstufe hin zum einsatzfähigen Katalysator dient als Monomer in einer Polymerisationsreaktion. Y ist vorzugsweise eine funktionelle Gruppe ausgewählt aus der Gruppe COOH, COX mit X einem Halogen, COOR ³ mit R ³ einem d- Cio-Alklyrest, CHO, OH, NH ₂ , NCO, NHR ³ mit R ³ einem C Ci ₀ -Alklyrest, Epoxy, Halogen, Alkenyl, Alkinyl, Acryl, Methacryl und siliziumorganische Funktionalitäten. Besonders bevorzugt ist die funktionelle Gruppe COOH. Unabhängig hiervon oder - in bevorzugter Variante - in Kombination steht R1 für CrCi ₈ -Alkyl, insbesondere C H ₈ . Unabhängig hiervon oder - in bevorzugter Variante - in Kombination steht R2 für H. Die Liganden sind ein bedeutendes Zwischenprodukt der Synthese des gewünschten immobilisierten Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder lridium(lll)-Katalysators. Ausgehend von diesen Liganden kann die weitere Synthese in zwei unterschiedlichen Varianten fortgeführt werden. Im Falle der Darstellung eines immobilisierten Rhodium(lll)- oder lridium(lll)-Katalysators steht der Substituent Ar stets für Tetramethylpentadienyl. Im Falle der Darstellung eines immobilisierten Ruthenium(lll)-Katalysators ist der Substituent Ar stets ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl.

Nach einer bevorzugten ersten Variante des Herstellungsweges wird zunächst der zuvor beschriebene Ligand mit einer Rhodium-, Ruthenium- oder Iridium-Verbindung unter Entstehung eines Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder lridium(lll)-Komplexes zu einem Präkatalysator umgesetzt. Der so erhaltene Präkatalysator ist ebenfalls ein bedeutendes Zwischenprodukt der Synthese des gewünschten immobilisierten Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder lridium(lll)-Katalysators. Ein weiterer Aspekt der Erfindung liegt daher in der Bereitstellung eines solchen Präkatalysators.

Anschließend wird der immobilisierte Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder Iridium(lll)- Katalysator a) durch kovalente oder ionische Anbindung der funktionellen Gruppe des zuvor beschriebenen Präkatalysators an eine Oberfläche eines Trägers (oder an einen Träger) erhalten oder b), wenn der Ligand eine polymerisationsfähige Funktionalität Y aufweist, durch Initiierung der Polymerisation synthetisiert. Im Fall a) wird der Präkatalysator demnach an den Träger gebunden und damit immobilisiert. Die Anbindung erfolgt über die funktionelle Gruppe Y am Rest R1 , derart, dass in einer chemischen Reaktion mit einer geeigneten Funktionalität (auf der Oberfläche) des Trägers eine kovalente Bindung erstellt wird. Gegebenenfalls ist eine solche Funktionalität auf der Oberfläche des Trägers vorab zu erzeugen, wobei auf bekannte Verfahren zur Oberflächenmodifikation zurückgegriffen werden kann. Geeignete Funktionalitäten umfassen beispielsweise OH- und NH ₂ -Gruppen. Je nach Natur der Kupplungsreaktion können zusätzlich Kupplungsreagenzien zum Einsatz kommen. Der Fachmann wird sich ausgehend von der Beschaffenheit des gewünschten Trägers und der im Präkatalysator bereitgestellten funktionellen Gruppe an bekannten Kupplungssystemen orientieren und eine entsprechende Reaktionsführung routinemäßig umsetzen können.

Vorzugsweise besteht der Träger oder die Oberfläche des Trägers aus einem oder mehreren Materialen ausgewählt aus der Gruppe

(i) organische Polymere, umfassend Polypropylene, Polypropylenoxide, Polyethylene, Polyethylenoxide, Polyethylenglykol, Polyethylenimin, Polysulfone, Polyethersulfone, Polystyrole, Polyvinylchloride, Polyacrylnitrile, Polyacrylsäuren, Polymethacrylsäuren, Zellulosen, Amylosen, Agarosen, Polyamide, Polyimide, Polytetrafluorethylene, Polyvinylidendifluoride, Polyester, Polycarbonate, Polyacrylate, Polyacrylamide, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone, Polysiloxane, Polybutadiene, Polyisoprene, Polyoxazoline, Polyether und Polyglycerol; und

(ii) Glas, Silikat, Keramik, Metall oder Metalloxide.

Besonders bevorzugt besteht der Träger aus Silikat, Polypropylen, Polyglycerin oder Polyethylen.

Polyacrylate, Polyacrylamide, Polyvinylpyrrolidone, Polysiloxane, Polybutadiene, Polyisoprene, Polyoxazoline und Polyether mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1 .000 bis 1 .000.000, vorzugsweise 5.000 bis 300.000 g/mol können als makromolekulare lösliche Träger Einsatz finden.

In alternativer Verfahrensführung nach Fall b) wird der Präkatalysator mit polymerisierbarer Funktionalität Y - gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Monomere - zu einem polymeren Träger umgesetzt (zur Polymerisation vgl. Noaki Haragushi et al., Asymmetrie transfer hydrogenation of imines catalyzed by a polymer-immobilized chiral catalyst, Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 69-75; R. ter Halle et al., Heterogeneous enantioselctive catalytic reduetion of ketones, SYNLETT 1997, 1257/8).

Nach einer zweiten Variante des Herstellungsverfahrens wird zunächst der obig beschriebene Ligand a) durch kovalente oder ionische Anbindung seiner funktionellen Gruppe an die Oberfläche des Trägers zu einen immobilisierten Liganden umgesetzt oder b), wenn der Ligand eine polymerisationsfähige Funktionalität Y aufweist, durch Initiierung der Polymerisation ein immobilisierter Ligand synthetisiert. Im Fall a) ist der Träger in gleicher Weise wie im Zuge der Beschreibung der ersten Herstellungsvariante dargelegt ausgeführt. Im Fall b) wird der Ligand mit polymerisierbarer Funktionalität Y - gegebenenfalls in Gegenwart weiterer Monomere - zur gewünschten polymeren Zwischenstufe umgesetzt. Der so erhaltene immobilisierte Ligand ist ein weiteres bedeutsames Zwischenprodukt der Synthese des gewünschten immobilisierten Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder lridium(lll)-Katalysators. Ein weiterer Aspekt der Erfindung liegt daher in der Bereitstellung eines solchen immobilisierten Liganden.

Anschließend wird der immobilisierte Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder Iridium(lll)- Katalysator für asymmetrische Hydrierreaktionen durch Umsetzung des zuvor genannten immobilisierten Liganden mit einer Rhodium-, Ruthenium- oder Iridium-Verbindung unter Entstehung eines Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder lridium(lll)-Komplexes erhalten. Der immobilisierte Rhodium(lll)-, Ruthenium(ll)- oder lridium(lll)-Katalysator wird für asymmetrische Hydrierreaktionen verwendet. Hierunter fallen erfindungsgemäß insbesondere Transferhydrierungen prochiraler aromatischer Ketone, wobei insbesondere Ameisensäure, Formiate oder Isopropanol als Wasserstoffdonor verwendet werden können.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert.

Herstellung des Liganden

Den Reaktionsschemata 1 und 2 ist ein Syntheseweg hin zu einem Liganden 5 zu entnehmen.

Reaktionsschema 1

Die Synthese von Ausgangsstoff 1 ist aus der Literatur bekannt (Y.-C. Chen, T.-F. Wu, J.- G. Deng, H. Liu, X. Cui, J. Zhu, Y.-Z. Jiang, M. C. K. Choi, A. S. C. Chan, The Journal of Organic Chemistry 67 , 15, 5301 -5306 (2002)). Zur Einführung der Spacer-/Linkereinheit gibt es zwei Möglichkeiten.

Bei der Umsetzung mit einem zehnfachen Überschuss an Adipoylchlorid unter wasserfreien Bedingungen wird das Disäurechlorid über eine Amidbindung an Ausgangsstoff 1 gebunden. Aus der Zugabe von Methanol resultiert eine Veresterung der freien Säurechloridgruppe und das Freisetzen von HCl, wodurch die Abspaltung der Boc- Schutzgruppe erfolgt. Die Veresterung der terminalen Säurechloridgruppe ist nötig, um im nächsten Schritt die reduktive Aminierung zu 4 zu ermöglichen. Die Verwendung von Adipoylchlorid und die Methylester-Schutzgruppe können durch die Nutzung von Methyladipoylchlorid und anschließende Entschützung der Aminogruppe mit TFA in einer alternativen Syntheseroute umgangen werden, wodurch insgesamt höhere Ausbeuten von 3 erreicht werden können.

Reaktionsschema 2

Das Amin 3 wird dann mit 2-(2,3,4,5-Tetramethylcyclopentadienyl)-benzaldehyd (literaturbekannt: D. S. Matharu, D. J. Morris, A. M. Kawamoto, G. J. Clarkson, M. Wills, Org. Lett. 7, 24, 5489-5491 (2005)) in einer reduktiven Aminierung zu 4 umgesetzt, welches unter milden Bedingungen mit LiOH an der Säurefunktionalität entschützt werden kann.

Charakterisierung

Chemical Formula: C43H49N3O5S

Exact Mass: 71 9.33929

Molecular Weight: 71 9.93126 1 H (338b, R,R): (DMSO-d6, 400 MHz): 10.08 (m, 1 H, tosyl-NHC=0), 8.15 (br m, 1 H , NH- S0 ₂ ), 7.56-6.62 (m, 18H, H _Ar ), 4.30 (m, 1 H, CH-NH-S0 ₂ ), 3.73 (m, 1 H, CH-NH-CH ₂ ), 3.58 (s, 3H, COOMe), 3.20 (m, 2H, ArCH ₂ ), 2.85 (br m, 1 H, CpH), 2.34 (m, 4H, CH2-CH ₂ -CH ₂ - CH ), 1 .83-0.96 (m, 17H , CpCH ₃ , CH ₂ -CHg-CHg-CH ₂ , NH-CH ₂ ).

(296, S,S): (CDCI ₃ , 400 MHz): 7.93 (m, 1 H , tosyl-NHC=0), 7.20-6.75 (m, 18H, H _Ar ), 6.22 (br s, 1 H, NH-S0 ₂ ), 4.22 (m, 1 H, CH-NH-S0 ₂ ), 3.67 (s, 3H , COOMe), 3.57 (m, 1 H, CH- NH-CH ₂ ), 3.32 (m, 2H , ArCH ₂ ), 2.53 (m, 1 H , CpH), 2.35 (m, 4H, CH2-CH ₂ -CH ₂ -ChU), 1 .87- 0.79 (m, 17H , CpCH ₃ , CH ₂ -CHg-CHg-CH ₂ , NH-CH ₂ ).

13C (338b, R,R): (DMSO-d6, 100 MHz): 173.1 (tosyl-NHC=0), 171 .3 (COOMe), 142.1 , 139.9, 139.4, 138.6, 134.7, 133.2 (C _tert of aryl), 128.0, 127.9, 127.6, 127.5, 127.5, 127.4, 127.2, 126.7, 126.4 (C _Ar of phenyl, tosyl and CpC), 1 17.9 (C _Ar of tosyl), 67.0 (CH-NH- S0 ₂ ), 63.5 (CH-NH-CH ₂ -), 63.5 (CpCH), 51 .1 (COOMe), 50.8 (CH ₂ ), 36.0 (tosyl-NH-CO- CH ₂ ), 32.9 (CH ₂ -COOMe), 24.3 (tosyl-NH-CO-CH ₂ -CH ₂ ), 23.9 (CH ₂ -CH ₂ -COOMe), 13.9, 12.0, 1 1 .5, 10.7 (CpCH ₃ ).

(336a, S,S): (CDCI ₃ , 100 MHz): 174.1 (tosyl-NHC=0), 171 .3 (COOMe), 141 .7, 138.8, 138.6, 138.3, 137.9, 137.8 (C _tert of aryl), 133.9, 128.2, 127.9, 127.7, 127.7, 127.3, 127.2126.9, 126.8, 126.7, 126.6 (C _Ar of phenyl, tosyl and CpC), 1 18.8 (C _Ar of tosyl), 67.1 (CH-NH-S0 ₂ ), 63.0 (CH-NH-CH ₂ -), 62.9 (CpCH), 51 .6 (COOMe), 49.1 (CH ₂ ), 36.9 (tosyl- NH-CO-CH ₂ ), 33.5 (CH ₂ -COOMe), 24.6 (tosyl-NH-CO-CH ₂ -CH ₂ ), 24.1 (CH ₂ -CH ₂ - COOMe), 14.1 , 12.2, 1 1 .7, 10.9 (CpCH ₃ ).

(+)ESI-TOF MS: calcd. for C43H50N3O5S [M + H] ⁺ : 720.3466; found: 720.3465.

Chemical Formula: C ₄ 2H4 ₇ N ₃ 05S

Exact Mass: 705.32364

Molecular Weight: 705.90468

ESI-MS: calcd. for C42H48N305S [M + H] ⁺ : 706.33092 (100 %), 707.33427 (45.3 %), 708.33763 (10.07 %); found: 706.33142 (100 %), 707.33423 (48.38 %), 708.33557 (1 1 .59 %). Herstellung des Katalysators

Dem Reaktionsschema 3 sind zwei alternative Synthesewege hin zu einem Katalysator 8 zu entnehmen.

Reaktionsschema 3: NEt ₃ - Triethylamin; r.t. - Raumtemperatur; THF - Tetra hydrofu ran; TFA - Trifluoressigsäure; DCM - Dichlormethan; MeOH - Methanol; NHS - N- Hydroxysuccinimid; DCC - Dicyclohexylcarbodiimid

Der Ligand 5 kann entweder mit N-Hydroxysuccinimid und DCC zum Aktivester aktiviert und dann mit einem Amin-funktionalisierten Träger gekuppelt werden. Anschließende Rhodium-Insertion führt zum geträgerten Katalysator 8. Eine zweite Möglichkeit ist, Rhodium zuerst zu insertieren und dann an einen Amin-funktionalisierten Träger zu 8 zu kuppeln. Verbindung 8 weist R,R-Konfiguration auf; die S,S- sowie R,S- und S,R- Stereoisomere sind nach analogem Verfahren zugänglich. In analoger Weise erfolgt auch die Synthese der entsprechenden Iridium(lll)- und Ruthenium(ll)-Katalysatoren.

Charakterisierung Zwischenstufe 7

Chemical Formula: C ₄ 2H4 ₅ CIN ₃ 0 ₅ RhS

Exact Mass: 841 .1 8235

Molecular Weight: 842.24730 ESI-MS: calcd. for C42H45N305RhS [M - Cl] ⁺ : 806.21295 (100.00 %), 807.21630 (45.43 %), 808.21966 (10.07 %); found: 806.21 198 (100.00 %), 807.21490 (48.37 %), 808.21747 (10.65 %).

Eine Beispielreaktion für die asymmetrische Transferhydrierung von prochiralen Ketonen ist die Umsetzung von Acetophenon zu Phenylethanol. Hier wurden mit einem auf funktio- nalisiertem Sintermaterial immobilisierten Katalysator (analog 8) nahezu vollständige Umsätze (> 97 %) und sehr hohe Enantioselektivitäten (ee ~ 99 %) im System H ₂ 0/HCOONa erreicht. Der immobilisierte Katalysator konnte nach Herausnehmen und Spülen in Methanol erneut und mehrfach wiederholbar eingesetzt werden.