Implantierbare Elektroden zur Stimulation von Körpergewebe, insbeson- dere zur Verwendung in Herzschrittmachern, Defibrillatoren, Knochen- oder Neurostimulatoren, sind in großer Vielgestaltigkeit bekannt. Der weit überwiegende Anteil derartiger Stimulationselektroden basiert auf metallischen Werkstoffen, da diese zur Übertragung elektrischer Ströme an lebendes Gewebe auf Grund ihrer guten Leitfähigkeit prädestiniert sind. Andere Lösungen sehen den Einsatz von leitfähigen Polymeren vor (z. B. US 5,080, 099).

Für den Gebrauchswert einer implantierbaren Stimulationselektrode- insbesondere einer solchen, die für den Langzeiteinsatz an einem Ge-

webestimulator mit einer erschöpfbaren Energiequelle gedacht ist und daher zum minimalen Energieverbrauch beitragen muss-sind eine ho- he Elektrodenkapazität und damit niedrige Elektrodenimpedanz und ein möglichst hoher Grad an Biokompatibilität von herausragender Bedeu- tung.

So wurde etwa in der EP 0 453 117 A1 und der WO 93/02739 eine hochentwickelte implantierbare Stimulationselektrode beschrieben. Die Elektrode besteht aus einem mehrschichtigen, aus Faser-oder Draht- material gepressten Platingrundkörper, einer Haftschicht, einer Pt-, C- oder AI-Texturierungsschicht mit rauer Oberfläche und einer katalytisch wirkenden Pt-oder Pt/C-Deckschicht. Die Stimulationselektrode weist ferner eine sehr große aktive Oberfläche mit fraktaler Oberflächenstruk- tur auf und kann wahlweise auch in Form eines Titangrundkörpers mit einer Iridium-, Iridiumnitrit-oder Iridiumoxidbeschichtung realisiert wer- den.

In den ersten Wochen nach der Implantation von Stimulationselektroden ist allgemein eine temporäre Reizschwellenerhöhung festzustellen, die sich auf lokale Entzündungserscheinungen des anliegenden Gewebes zurückführen lassen. Diese Entzündungserscheinungen führen außer- dem zu einem ungünstigen Einwachsverhalten der Stimulationselektro- den, was langfristig die Stimulationseigenschaften des Systems negativ beeinflusst.

Aus der DE 196 30 563-auf deren Offenbarung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ausdrücklich Bezug genommen wird-ist eine implantierbare Stimulationselektrode der gattungsgemäßen Art be- kannt. Die dort beschriebene Stimulationselektrode zeigt insbesondere eine erhöhte Gewebsverträglichkeit. Dies wird dadurch erreicht, dass eine im wesentlichen die gesamte äußere Oberfläche der Stimulations- elektrode bildende, dünne, spezifisch funktionalisierte organische Be- schichtung vorgesehen ist, die auf Grund irreversibler Physisorption o-

der kovalenter Bindung an der darunter liegenden Oberfläche fest haftet.

Als Beschichtungsmaterialien werden u. a. Silane und synthetische Po- lymere wie Polystyrensulfonat, Polyvinylsulfonat oder Polyallylamin vor- geschlagen. Die organische Beschichtung kann auch mehrschichtig sein, wobei an der äußeren Oberfläche insbesondere Polyethylenoxid oder Polyethylenglycol terminiert ist. Ferner wird angesprochen, dass die organische Schicht einen medizinischen Wirkstoff, insbesondere ein entzündungshemmendes Medikament beinhaltet, der aus der organi- schen Beschichtung diffusions-oder lösungsgesteuert austragbar ist.

Die geschilderten Verbesserungen durch die Beschichtung der Stimula- tionselektrode führen zwar bereits zu einer deutlichen Minderung der temporären Reizschwellenerhöhung, sind aber relativ aufwendig und damit kostspielig in der Umsetzung und fordern wegen der syntheti- schen Natur der verwendeten Materialien umfangreiche Tests zur Evalu- ierung der Biokompatibilität. Weiterhin ist es im Falle des gewünschten Zusatzes von entzündungshemmenden Wirkstoffen notwendig, die Ma- terialeigenschaften der Wirkstoffe und der sie einbettenden organischen Beschichtung durch umfangreiche Tests aufeinander abzustimmen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Beschichtung für eine implantierbare Stimulationselektrode bereitzustellen, die Gewebsirritati- onen nach der Implantation und speziell einen damit einhergehenden Reizschwellenanstieg vermeidet. Die Beschichtung soll eine sehr hohe Biokompatibilität besitzen und zudem von sich aus entzündungshem- mend wirken. Ferner soll die Beschichtung aus möglichst wenig Kompo- nenten bestehen, so dass die Herstellung vereinfacht wird.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäße implantierbare Stimu- lationselektrode nach Anspruch 1 gelöst.

Die implantierbare Stimulationselektrode weist eine im wesentlichen die gesamte äußere Oberfläche der Stimulationselektrode bildende Be-

schichtung auf, die durch Physisorption oder kovalente Bindung an der darunter liegenden Oberfläche anhaftet. Die Beschichtung bedeckt den metallischen Grundkörper und gegebenenfalls eine oder mehrere auf dem Grundkörper aufgebrachte Zwischenschichten. Die Beschichtung umfasst eine Polysaccharidschicht aus Hyaluronsäure und/oder Hyalu- ronsäure-Derivaten. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Aufbringung einer solchen Polysaccharidschicht zu keiner nennenswer- ten Erhöhung der Elektrodenimpedanz führt und demnach kaum oder gar nicht Einfluss auf den Energieverbrauch des Stimulationssystems hat. Ferner zeichnen sich Hyaluronsäure und seine Derivate durch ihre sehr gute Biokompatibilität aus, da die Materialien natürlichem Ur- sprungs sind. Weiterhin hat es sich gezeigt, dass Hyaluronsäure als auch seine Derivate eine eigenständige entzündungshemmende Wir- kung besitzen und damit wirkungsvoll Gewebsirritationen verhindert oder zumindest stark vermindert werden können.

Hyaluronsäure (Hyaluronan) ist ein einfaches Glykosaminoglykan der extrazellulären Matrix. Es wird an der Oberfläche von Fibroblasten syn- thetisiert und kommt als einziges Glykosaminoglykan nicht als Prote- oglykan vor. Hyaluronsäure ist eine hochmolekulare Verbindung mit MR zwischen 50.000 und mehreren Millionen. Grundbaustein der Hyaluron- säure ist ein aus D-Glucuronsäure und N-Acetyl-d-glucosamin in ß1-3- glykosidischer Bindung aufgebautes Aminodisaccharid, das mit der nächsten Einheit ß1-4-glykosidisch verbunden ist : Die unverzweigte Kette der Hyaluronsäure besteht aus 2.000-10. 000 solcher Einheiten. Durch Hyaluronidasen werden ß-glykosidische Bin-

dungen hydrolysiert und so die Hyaluronsäure zu kleineren Bruchstü- cken abgebaut. Die-meist als Kalium-Salz-im Handel befindliche Hy- aluronsäure ist aus menschlichen Nabelschnüren oder Hahnenkämmen isoliert, wird aber zunehmend biotechnologisch durch bakterielle Fer- mentation hergestellt.

Zur Modifizierung von Hyaluronsäure, d. h. Darstellung von Hyaluronsäu- re-Derivaten, werden literaturbekannte Verfahren eingesetzt (z. B. Da- nishefsky, Arch. Biochem. Biophys., 90,1960, S. 114 ff. ; Nagasawa, Carbohydr. Res., 58,1977, S. 47 ff. ; Ayotte, Carbohydr. Res. 145,1986, S. 267 ff. ; Ogamo, Carbohydr. Res. 193,1989, S. 165 ff. ; Jesaja, Can. J.

Chem. ; 67,1989, S. 1449 ff. ; Mulloy, Carbohydr. Res. 255,1994, S. 1 ff. ). Dabei handelt es sich um regio-und stereoselektive und nicht regio- und stereoselektive (statische) Reaktionen. Basierend auf diesem Ver- fahren kann Hyaluronsäure insbesondere durch N-und O- Desulfatierung, O-Desulfatierung, 6-O-Desulfatierung, Deacetylierung oder Acetylierung sowie Sulfatierung, Acylierung mit aliphatischen oder aromatischem Rest verändert werden. Insbesondere können durch die bekannten Verfahren Aminogruppen, Sulfat-oder Carboxylreste unter Anwendung von Schutzgruppenchemie und bekannten, zum Teil regio- selektiven Reaktionen der organischen Chemie eingeführt werden.

Unter dem Begriff"Hyaluronsäue-Derivate"im Sinne der Erfindung wer- den demnach alle durch gezielte Modifizierungen der natürlichen Hyalu- ronsäure strukturell zum Ausgangsprodukt veränderten Reaktionspro- dukte verstanden. Unter dem Begriff"Hyaluronsäure und Hyaluronsäu- re-Derivate"werden ferner alle polyelektrolytischen Salze derselben, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-und Kalziumsalze, verstanden. Als "Modifizierungen"im erfindungsgemäßen Sinne werden die aufgeführten und weiteren bekannten Reaktion der organischen Chemie zur Umset- zung der funktionellen Gruppen der Hyaluronsäure angesehen.

Hyaluronsäure und die Hyaluronsäure-Derivate können als Einzelsub- stanzen, Co-oder Blockpolymere aus Hyaluronsäure und Hyaluronsäu- re-Derivaten, als auch in Form von Mischungen der vorgenanten Einzel- substanzen und Polymere kovalent und/oder durch Physisorption an der Stimulationselektrodenoberfläche immobilisiert werden.

Eine kovalente Anbindung der Polysaccharidschicht an die Oberfläche der Stimulationselektrode erfolgt vorzugsweise durch Einpunkts-oder Mehrpunktsaufhängung an Spacer. Weiterhin wird vorzugsweise durch Vernetzung einer zuvor aufgebrachten (primären) Polysaccharidschicht eine mechanische und/oder chemische Stabilisierung des Beschich- tungsmaterials gegen enzymatischen und hydrolytischen Abbau als auch gegen mechanischen Stress erreicht. Die Immobilisierung der Po- lysaccharidschicht auf der Oberfläche der Stimulationselektrode kann nach bekannten Methoden der Immobilisierung von Enzymen, Methoden der Membranherstellung, Kunststoffverarbeitung, Polymerchemie, der Peptid-, Protein-und Zuckerchemie über kovalente Bindungen mit und ohne Verwendung von Spacern, mittels Einpunkts-und Mehrpunktauf- hängung, Endpunktaufhängung als Mono-oder Multilayer oder mit zu- sätzlicher Stabilisierung durch Quervernetzung erfolgen.

Als vorteilhaft hat sich eine Beschichtung mit einer Schichtdicke im Be- reich zwischen 10-400 um, insbesondere 50-120 um, erwiesen. Bei den genannten Schichtdicken konnte noch kein signifikanter Effekt auf die Elektrodenimpedanz der Stimulationselektrode festgestellt werden.

Weiterhin ist bevorzugt, wenn die Hyaluronsäure oder die Hyaluronsäu- re-Derivate nach Sterilisation noch ein durchschnittliches Molekularge- wicht im Bereich von ca. 300.000-500. 000, insbesondere 380.000- 420.000 Dalton aufweisen. Im beanspruchten Molekulargewichtsbereich erreicht die eigenständige therapeutische Wirkung der Hyaluronsäure und seiner Derivate ein Maximum (Papakonstantinou, G. Karakiulakis, O. Eickelberg, A. P. Perruchoud, L. H. Block, and M. Roth ; A 340 kDa

hyaluronic acid secreted by human vascular smooth muscle cells regula- tes their proliferation and migration, Glycobiology 1998,8, 821-830).

Ein weiterer vorteilhafter Aspekt der erfindungsgemäßen Lehre liegt in der gezielten Beeinflussung des in vivo Degradationsverhalten des Bio- polymers. Unter dem Begriff"Degradationsverhalten"wird der durch chemische, thermische, oxidative, mechanische oder biologische Pro- zesse stattfindende Abbau der erfindungsgemäßen Polysaccharid- schicht im lebendem Organismus über die Zeit verstanden. Einerseits soll sichergestellt werden, dass zumindest in den ersten Wochen nach der Implantation lokale Entzündungserscheinungen des anliegenden Gewebes gelindert oder gar vermieden werden. Andererseits soll die Beschichtung über einen bestimmten Zeitraum eine Oberflächenadsorp- tion von hochmolekularen Biomolekülen auf der Elektrodenoberfläche verhindern oder zumindest deutlich zurückdrängen, da ansonsten mittel- und langfristig ebenfalls mit einem Anstieg der Elektrodenimpedanz zu rechnen ist.

Vorzugsweise ist die Polysaccharidschicht derart beschaffen ist, dass die in vivo Degradation der Polysaccharidschicht von außen in Richtung des Grundkörpers der Stimulationselektrode verlangsamt ist. Das De- gradationsverhalten kann dabei kontinuierlich oder sprunghaft verändert werden. Nach letzterer Variante umfasst die Polysaccharidschicht zu- mindest zwei Teilschichten mit unterschiedlichem Degradationsverhal- ten, wobei das Degradationsverhalten innerhalb jeder Teilschicht konti- nuierlich veränderlich oder konstant über die Teilschicht festlegbar ist.

Die Herstellung derartiger Beschichtungen kann mit Hilfe an sich be- kannter Sprüh-und Tauchbeschichtungsverfahren erfolgen.

Vorzugsweise ist die Polysaccharidschicht derart beschaffen, dass ein dem Grundkörper der Elektrode abgewandter, äußerer Bereich der Po- lysaccharidschicht innerhalb von 100 Tagen in vivo abgebaut wird. Der äußere Bereich ist vorzugsweise 10 bis 250 um, insbesondere 50 bis

150 pm, dick. Wenn die Polysaccharidschicht aus zumindest zwei Teil- schichten mit unterschiedlichem Degradationsverhalten besteht, ist zur Erreichung dieses Ziels eine äußere Teilschicht derart modifiziert, dass sich diese äußere Teilschicht um mehr als 50 Gew% innerhalb von 100 Tagen in vivo abbaut. Die äußere Teilschicht ist vorzugsweise 10 bis 250 um, insbesondere 50 bis 150 um, dick.

Es hat sich ferner überraschenderweise gezeigt, dass in Gegenwart der erfindungsgemäßen Polysaccharidschicht auch die Oberflächenadsorp- tion von hochmolekularen Biomolekülen auf der Elektrodenoberfläche verhindert oder zumindest deutlich zurückgedrängt ist. Vorzugsweise ist daher die Polysaccharidschicht derart beschaffen, dass ein dem Grund- körper der Elektrode zugewandter, innerer Bereich der Polysaccharid- schicht zumindest nicht vollständig innerhalb von zwei Jahren in vivo abgebaut wird. Der innere Bereich ist vorzugsweise 3 bis 50 um, insbe- sondere 5 bis 20 um, dick. Wenn die Polysaccharidschicht aus zumin- dest zwei Teilschichten mit unterschiedlichem Degradationsverhalten besteht, ist zur Erreichung dieses Ziels insbesondere eine innere Teil- schicht, die sich unmittelbar der darunter liegenden Oberfläche des Grundkörpers der Stimulationselektrode oder gegebenenfalls einer hier- auf aufgebrachten Zwischenschicht anschließt, derart modifiziert, dass sich diese innere Teilschicht um nicht mehr als 20 Gew% innerhalb von zwei Jahren in vivo abbaut. Die äußere Teilschicht ist vorzugsweise 3 bis 50 pm, insbesondere 5 bis 20 um, dick.

Das Degradationsverhalten von Hyaluronsäure und seiner Derivate kann u. a. durch Quervernetzung und reduktive Fixierung beeinflusst werden.

Hierzu wird generell auf die in der Literatur zahlreichen beschriebenen Verfahren zur Durchführung der einzelnen Vernetzungsreaktionen und ausdrücklich auf den Gegenstand der US 4,582, 865, US 5,550, 187, US 5,510, 121 und WO 00/46252 verwiesen. Unter reduktive Fixierung wird die gezielte Umsetzung ungesättigter Funktionalitäten des Polysaccha- rids mit hydridischen Reduktionsmitteln, wie z. B. Natriumborhydrid, ver-

standen. Die Quervernetzung kann z. B. mit Hilfe der folgenden Reagen- zien durchgeführt werden : <BR> <BR> Formaldyhyd, Glutaraldehyd, Divinylsulfon, Polyanhydride, Polyaldehy- de, Carbodiimide, Epichlorohydrin, Ethylenglykol-diglycidylether, Butan- diol-diglycidylether, Polyglycerol-polyglycidylether, Polyethylenglykol- diglycidylether, Polypropylenglykol-diglycidylether oder bis-oder Polye- poxy-Vernetzer, wie 1,2, 3,4-Diepoxybutan oder 1,2, 7,8-Diepoxyoctan.

Der Zusammenhang zwischen Vernetzungsgrad, reduktiver Fixierung und Degradationsverhalten kann über herkömmliche Testverfahren er- mittelt werden. Ein unterschiedlicher Vernetzungsgrad führt bei ansons- ten gleicher Fixierung zu einem unterschiedlichen Quellverhalten der Polysaccharidschicht. Durch Verzicht auf die Fixierung oder nur unvoll- ständige Fixierung wird die Degradation der Polysaccharidschicht be- schleunigt. Das Quellverhalten lässt sich u. a. gravimetrisch bestimmen.

Weiterhin lässt sich der Vernetzungsgrad und der Umfang der redukti- ven Fixierung durch infrarotspektroskopische Analyse an vernetzten Hyaluronsäurefolien bestimmen. Der Bezug zur Degradation kann durch eine GPC Analytik, d. h. durch Molmassenbestimmung degradierter Hya- luronsäure, an Eluente hergestellt werden.

Der Einfluss der genannten Modifikationen auf das in vivo Degradati- onsverhalten ist allgemein bekannt. Da das Abbauverhalten aber u. a. auch von weiteren geometrischen und physiologischen Faktoren ab- hängt, ist in der Regel eine individuelle Anpassung des Systems an die jeweiligen Erfordernisse notwendig.

Die Beschichtung kann in der Regel auf alle bekannten Stimulations- elektroden aufgebracht werden. Die dünne Polysaccharidschicht aus Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäure-Derivaten wird dazu mittels gängiger Sprühverfahren oder aus der Lösung abgeschieden.

Die prinzipielle Herstellung einer kovalent anhaftenden Polysaccharid- schicht wird in der WO 00/56377 beschrieben, deren Offenbarung voll- umfänglich mit einbezogen wird. Eine Substratoberfläche wird dazu mit reaktiven Funktionalitäten modifiziert, aktivierte Hyaluronsäure wird be- reit gestellt und diese wird dann unter geeigneten Bedingungen kovalent an die reaktiven Funktionalitäten gebunden. In eben gleicher Weise lässt sich die erfindungsgemäße Polysaccharidschicht an die Oberfläche der Stimulationselektrode binden.

Weiterhin offenbart die bereits erwähnte DE 196 30 563 ein Verfahren zur Verbesserung der Haftung einer Beschichtung infolge verstärkter Physisorption bzw. kovalenter Bindung. In einem ersten Schritt wird eine reaktive Funktionalität auf der Substratoberfläche erzeugt. Die reaktive Funktionalität umfasst insbesondere Amine, Aldehyde, Sulfide, Alkohole, Säurehalogenide und Isocyanate. An die genannte Funktionalität kann dann-unter Rückgriff auf an sich bekannte Kopplungsverfahren-die erfindungsgemäße Polysaccharidschicht kovalent gebunden werden.

Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die schon bestehende eigenständige therapeutische Wirkung der Hyaluronsäure durch weitere Wirkstoffe, die in die Beschichtung eingebettet sind und durch den allmählichen Abbau der Beschichtung bzw. Diffusion in das umliegende Gewebe freigesetzt werden, ergänzt. Es hat sich gezeigt, dass insbesondere die entzündungshemmenden Steroide Dexametha- son und/oder Dexamethasonnatriumphosphat (DMNP) in einer zur Ent- faltung einer pharmakologischen Wirkung ausreichenden Konzentration besonders hierfür geeignet sind, da sie nachweislich zur Stabilisierung der am Implantat anliegenden Macrophagen beitragen und damit die Langzeitverträglichkeit der Beschichtung verbessern.

Überraschenderweise hat es sich zudem gezeigt, dass Dexamethason und/oder DMNP einen positiven Effekt auf die Phasengrenzkapazität der Elektrode hat. Die durch die Beschichtung zwar nur unwesentlich erhöh-

te Phasengrenzkapazität wurde durch die Anlagerung von Dexametha- son und/oder DMNP nahezu auf den ohne Polysaccharidschicht mess- baren Wert gemindert.

Weiterhin ist bevorzugt, wenn die Polysaccharidschicht eine Haftvermitt- lerschicht aus Chitosan umfasst. Die Haftvermittlerschicht schließt sich unmittelbar dem Grundkörper und ggf. der darauf aufgebrachten Zwi- schenschicht an. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass in Ge- genwart einer solchen Haftvermittlerschicht sehr gleichmäßige und stark haftende Beschichtungen erzeugt werden können. Zudem ist Chitosan Werkstoff natürlichem Ursprungs und damit gut bioverträglich. Die als Haftvermittlerschicht ist vorzugsweise 0,1 bis 50 um, insbesondere 1 bis 10 um, dick und kann ebenso wie die Hyaluronsäure und ihre Derivate zur Beeinflussung Ihres Degradationsverhaltens modifiziert werden. Ins- besondere kann die Haftvermittlerschicht derart ausgebildet sein, dass sie als innere Teilschicht oder innerer Bereich der Polysaccharidschicht im oben genannten Sinne agieren kann. Eine signifikante Änderung der elektrischen Übertragungseigenschaften der Elektrode durch die Haft- vermittlerschicht wurde nicht festgestellt.

Nach einer weiteren bevorzugten Variante der Erfindung beinhaltet die Polysaccharidschicht zumindest in Teilbereichen oder Teilschichten Chi- tosan. Hierdurch kann das Haftvermögen der Polysacharidschicht weiter verbessert werden und es können auch auf den sehr komplexen Geo- metrien des Substrats gleichmäßige Beschichtungen erzeugt werden.

Die Stabilität der Polysacharidschicht kann gesteigert werden, wenn durch Quarternisierung der aminischen Funktionen des Chitosans poly- kationische Ladungen erzeugt werden. Werden Hyaluronsäure und sei- ne Derivate als polyanionische Präperate zugemengt, so bildet sich ein Symplexgel. Die schon sehr starke lon/lon-Wechselwirkung zwischen den Komponenten kann durch Quervernetzung weiter erhöht werden.

Ein Gewichtsanteil des Chitosans am Gesamtgewicht der Polysaccha- ridschicht beträgt vorzugsweise nicht mehr als 50%.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen und der dazugehörigen Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen : Fig. 1 Einen Querschnitt sowie einen vergrößerten Ausschnitt hier- aus vom distalen Ende einer unipolaren Herzschrittmacher- Elektrodenleitung mit einem Elektrodenkopf gemäß einer Ausführungsform der Erfindung und Fig. 2 eine Prinzipdarstellung zur Erläuterung des Aufbaus einer implantierbaren Stimulationselektrode gemäß einer Ausfüh- rungsform der Erfindung.

Die Fig. 1 zeigt schematisch einen Querschnitt und einem vergrößerten Ausschnitt A ein distales Ende einer unipolaren Herzschrittmacher- Elektrodenleitung für eine Noppenelektrode 10 mit einem zylinderförmi- gen Grundkörper 11 aus Titan. Der zylinderförmige Grundkörper 11 weist eine aus lridiumnitrit (IrN) bestehende Oberflächenbeschichtung 12 (Zwischenschicht) auf, die mittels Kathodenzerstäubung (reaktives Sputtern) auf dem Grundkörper 11 in bekannter Weise aufgebracht ist.

Die Elektrode umfasst ferner eine gewendelte, elektrisch leitende Zulei- tung 13 mit einer elektrisch isolierenden Ummantelung 14 aus Silikon.

An die Silikonummantelung 14 angeformt sind proximal gerichtete Fin- nen 15a und 15b, welche zur Fixierung der Elektrode 10 im Herzen die- nen, wobei die Oberfläche des Grundkörpers 11 in Kontakt mit einer- hier nicht dargestellten-Herzinnenwandung gehalten wird. Der Grund- körper 11 ist mittels eines hohlzylindrischen Ansatzes 16 über die Zulei- tung 13 geschoben und dort befestigt.

Der in Fig. 1 dargestellte Ausschnitt A zeigt stark schematisiert und ver- größert einen Schnitt durch eine aktive Oberfläche des Grundkörpers 11 sowie dessen Oberflächenbeschichtung 12 und eine sich daran an- schließende Beschichtung 17 zur Erhöhung der Gewebsverträglichkeit, die zumindest eine Polysaccharidschicht aus Hyaluronsäure und/oder

Hyaluronsäure-Derivaten unfasst. Eine Oberfläche der Iridiumnitrit- Beschichtung 12 ist herstellungsbedingt fraktalartig vergrößert, d. h. in- folge geeigneter Wahl der Verfahrensparameter des Sputterverfahrens beträgt die Oberflächenvergrößerung zwei bis über drei Größenordnun- gen, bezogen auf die Oberfläche eines glatten Zylinders mit den Ab- messungen des Grundkörpers 11. An die lridiumnitrit-Beschichtung 12 ist-wie im folgenden noch näher erläutert wird-die nur wenige bis eini- ge hundert Mikrometer dicke Polysaccharidschicht gebunden, wobei die elektrischen Eigenschaften der Elektrode 10 praktisch nicht beeinträch- tigt werden, aber der Reizschwellenverlauf während des Einwachsens der Elektrode 10 an der Herzwand deutlich positiv beeinflusst wird.

Ausführungsbeispiel 1-Kovalente Anbindung Die Fig. 2 offenbart in einer Prinzipdarstellung den Aufbau und die Dar- stellung einer Beschichtung 17 aus Hyaluronsäure, wobei diese kovalent an die darunter liegende Oberfläche, d. h. im konkreten Fall die Iridium- nitrit-Beschichtung 12, gebunden wird. Alternativ oder ergänzend kann die Bindung durch Physisorption der Hyaluronsäure auf der Iridiumnitrit- Beschichtung 12 erfolgen. Unter Physisorption wird jedwede elektrosta- tische Wechselwirkung zwischen der Oberfläche der lridiumnitrit- Beschichtung 12 und der Hyaluronsäure (1), insbesondere Van-der- Waals-Wechselwirkung, verstanden.

In einem ersten-hier nicht dargestellten-Verfahrensschritt findet eine Aminierung der lridiumnitrit-Oberfläche 12 statt. Hierzu kann auf zahlrei- che bekannte Verfahren zurückgegriffen werden, wobei primäre oder sekundäre Amine, vorzugsweise aber primäre Amine, auf der Oberflä- che der lridiumnitrit-Beschichtung 12 fixiert werden. So bietet sich insbe- sondere eine Plasmaaktivierung in Gegenwart von Aminen, z. B. N- Heptylamin oder anderen aliphatischen oder aromatischen Aminen, an.

Aufgrund der allgemeinen Bekanntheit, Zugänglichkeit und Variabilität derartiger Verfahren wird auf Einzelheiten bei der Anbindung von Funk-

tionalitäten auf die lridiumnitrit-Beschichtung 12 verzichtet. Festzuhalten bleibt lediglich, dass nach Beendigung des ersten Verfahrensschrittes reaktive Funktionalitäten-hier beispielhaft ein primäres Amin-an der Oberfläche Iridiumnitrit-Beschichtung 12 gebunden sind.

In einem sich anschließenden, zweiten Verfahrensschritt erfolgt eine kovalente Anbindung von Hyaluronsäure (l) analog der aus der Peptid- synthese bekannten Carbodiimid-Methode. Beispielhaft wird hier Cyclo- hexylcarbodiimed (DCC) als Kopplungsreagenz angegeben. Nach der Etablierung einer Peptidbindung ist die Hyaluronsäure kovalent an die Elektrodenoberfläche, hier speziell die lridiumnitrit-Beschichtung 12, gebunden. Geeignete Verfahrenparameter und-varianten zur Herstel- lung von Beschichtungen dieses Typs können unter anderem auch der US 5,527, 893 und 5,585, 361-deren Offenbarung hiermit ausdrücklich eingeschlossen wird-entnommen werden.

Ausführunasbeispiel 2-Tauchbeschichtuna Neben der kovalenten Anbindung, können auch durch einfache Tauch- beschichtung Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsäure-Derivate auf die Elektrodenoberfläche aufgebracht werden.

Die Elektrodenoberfläche wurde vorgereinigt und entfettet und unter leichtem Rühren für 10 Minuten bei Raumtemperatur in eine wässrige Lösung von Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht von mindestens 1.000. 000 g/mol gelegt. Nach Entnahme und Trocknung wurde die E- lektrode für mindestens 2 h bei ca. 30°C bis 40°C in eine Vernetzerlö- sung von 2 bis 4 ml Glutaraldehyd in einem Wasser-Aceton Gemisch getaucht. Danach wurde die Vernetzerlösung für mindestens weitere 2 h ausgetauscht. Anschließend wurde die Elektrode mehrfach mit destillier- tem Wasser gespült und mit einer verdünnten Lösung von Natriumcya- noborhydrid reduktiv fixiert sowie mehrfach mit deionisiertem Wasser

gespült. Nach Entnahme wurde die Probe für 24 Stunden bei 50°C im Trockenschrank getrocknet.

Das Molekulargewicht der Hyaluronsäure soll über 1.000. 000 g/mol betragen, da die Hyaluronsäureketten durch die Sterilisation gespalten wird. Nach vorliegenden Untersuchungen kommt es bei einer Sterilisati- on mit Hilfe von Ethylenoxid oder beta-Bestrahlung (Elektronen- besschleuniger : 4,5 mEV, 25 kGy) zu 1 bis 2 Spaltungen pro Kette, d. h. native Hyaluronsäure liegt nach Sterilisation mit einem Molekulargewicht in der Größenordnung von 400.000 g/mol vor.

In Abhängigkeit von der Konzentration der wässrigen Hyaluronsäurelö- sung konnten folgende Schichtdicken erzielt werden : (a) bei 0.25% iger wässriger Hyaluronsäurelösung : 90um, (b) bei 0, 5% iger wässriger Hyaluronsäurelösung : 160um, (c) bei einer 1 % igen wässrigen Hyaluronsäurelösung : 200um (d) und bei einer 2% igen wässrigen Hyaluronsäurelösung : 145um.

Ausführungsbeispiel 3-Chitosan als Haftvermittler Die Elektrodenoberfläche wurde vorgereinigt, entfettet und unter leich- tem Rühren für 10 Minuten bei Raumtemperatur in eine 0,5 bis 2% ige Essigsäure mit einer Chitosankonzentration zwischen 0,1% und 0,5% gerührt. Das Molekulargewicht des Chitosans betrug zwischen 100.000 g/mol und 1.000. 000 g/mol. Anschließend wurde die Elektrode entnom- men und getrocknet.

Alternativ konnte eine dünne Schicht aus Chitosan durch Aufsprühen auf die Elektroden aufgebracht werden. Hierzu wurde eine 0, 5% ige Chito-

sanlösung in einer 0, 5% igen Essigsäure angesetzt. Die vorgereinigten Elektroden wurden 5 bis 20 mal im Abstand von 15 bis 30 Sekunden für 0,5 bis 1,0 sec mit Hilfe einer Airbrushpistole besprüht, wobei zwischen den Sprühschritten die Elektroden bei 40°C bis 70°C getrocknet wurden.

Die aufgebrachten Schichten wiesen eine Schichtdicke von 1 um bis 10um auf.

Nach Trocknung wurde die Elektrode unter leichtem Rühren für 10 Minu- ten bei Raumtemperatur in eine wässrige Lösung von Hyaluronsäure mit einem Molekulargewicht von mindestens 1.000. 000 g/mol gelegt. Nach Entnahme und Trocknung wurde die Elektrode für mindestens 2 h bei ca. 30°C bis 40°C in eine Vernetzerlösung von 2 bis 4 ml Glutaraldehyd in einem Wasser-Aceton Gemisch getaucht. Danach wurde die Vernetz- erlösung ausgetauscht und die Vernetzung 2 h fortgeführt. Die Ver- suchsbedingungen führen auch zu einer Vernetzung von Chitosan mit dem Glutaraldehyd. Die säurekatalysierte Reaktion des Aldehyds mit dem Amin des Chitosans findet unter Bildung einer Schiffschen Base statt.

Anschließend wurde die Elektrode mehrfach mit destilliertem Wasser gespült und mit einer verdünnten Lösung von Natriumcyanoborhydrid reduktiv fixiert sowie mehrfach mit deionisiertem Wasser gespült. Die Nachbehandlung führt zur Reduktion der Schiffschen Base und freier Aldehydfunktionen. Nach Entnahme wurde die Probe für 24 Stunden bei 50°C im Trockenschrank getrocknet.

Das Chitosan fungiert als Haftvermittler, da Chitosan selbst im neutralen Bereich (Blut) schwer löslich ist. Zudem liegt das Chitosan vernetzt vor und bildet durch die Vernetzung mit Hilfe des Glutaraldehyd auch einen kovalenten Verbund zur aufgebrachten Hyaluronsäureschicht. Die dün- ne Haftvermittlerschicht aus Chitosan von 0, 1 um bis 50 um, vorzugs- weise von 1 um bis 10 pm, hat keine signifikante Beeinträchtigung der elektrischen Übertragungseigenschaften der Elektrode zur Folge.

Ausführungsbeispiel 4-Chitosan als Zusatz Neben den Polyanionen Hyaluronsäure bzw. seinen Hyaluronsäure- Derivaten kann die Schicht noch Polykationen wie Chitosan enthalten.

Durch das Amin des Chitosans liegt eine weitere funktionelle Gruppe für den Vernetzer Glutardialdehyd vor. Die Aldehydfunktion kann sowohl mit der Aminfunktion des Chitosans als auch mit der Carbonyl-bzw. Hydro- xylfunktion der Hyaluronsäure reagieren. Durch diese Reaktionen kann der Vernetzungsgrad zusätzlich erhöht und die ionische Wechselwirkung zwischen den Polyanionen und Polykationen zusätzlich verstärkt wer- den. Das Schichtsystem aus Polyanionen und Polykationen kann durch abwechselndes Besprühen der Elektroden mit Lösungen gewünschter Konzentrationen von Chitosan, Hyaluronsäure und Hyaluronsäure- Derivaten hergestellt werden.

Hierbei werden vorgereinigte Elektroden abwechselnd mit einer wässri- gen Lösung aus Hyaluronsäure oder Hyaluronsäure-Derivat und in Es- sigsäure gelöstem Chitosan besprüht. Dabei beträgt die Konzentration der Hyaluronsäure oder Hyaluronsäure-Derivate 0, 1% bis 1%, vorzugs- weise 0,2% bis 0,5%. Die Konzentration der Essigsäure beträgt 0, 1% bis 2%, vorzugsweise 0,5% bis 1%. Die Konzentration des Chitosans be- trägt 0, 1% bis 1%, vorzugsweise 0,2% bis 0,5%. Das Molekulargewicht der Hyaluronsäure oder der Hyaluronsäure-Derivate beträgt mindestens 1.000. 000 g/mol und das Molekulargewicht des Chitosans mindestens 100.000 g/mol. Beide Lösungen werden im Abstand von 2 Sekunden bis 60 Sekunden, vorzugsweise 15 Sekunden bis 30 Sekunden, mit Hilfe eines Sprühverfahrens abwechselnd auf die Elektroden aufgebracht.

Durch die Wahl der Konzentration an Hyaluronsäure bzw. Chitosan und der jeweiligen Sprühdauer kann der jeweilige Anteil an Polyanionen und Polykationen eingestellt werden. Der Gewichtsanteil an Chitosan am gesamten Schichtsystem beträgt nicht mehr als 50%. Die Anzahl der Sprühschritte bestimmt die Schichtdicke des gesamten Schichtsystems.

So werden bei 60 Sprühschritten mit einer Sprühdauer von

0, 5 Sekunden mit üblichen Airbrushpistolen Schichtdicken zwischen 5 um und 10 um, gemessen im trockenen Zustand, erreicht. Nach der Beschichtung wird die Elektrode getrocknet und anschließend für mindestens 2 h bei ca. 30°C bis 40°C in eine Vernetzerlösung von 2 bis 4 ml Glutaraldehyd in einem Wasser-Aceton Gemisch getaucht. Danach wird die Vernetzerlösung für mindestens weitere 2 h ausgetauscht.

Anschließend wird die Elektrode mehrfach mit destilliertem Wasser gespült und mit einer verdünnten Lösung von Natriumcyanoborhydrid reduktiv fixiert, sowie mehrfach mit deionisiertem Wasser gespült. Nach Entnahme wird die Probe für 24 Stunden bei 50°C im Trockenschrank getrocknet.

Die elektrischen Übertragungseigenschaften der Elektrode werden-bis zu einer maximalen Schichtdicke von 400 um-nicht signifikant beein- trächtig.

Einbindung eines therapeutischen Wirkstoffs Ergänzend zur bereits eigenständigen therapeutischen Wirkung der Hyaluronsäure können entzündungshemmende Steroide, wie Dexa- methason bzw. Dexamethasonnatriumphosphat (DMNP), in die Be- schichtung eingebettet werden, die durch den allmählichen Abbau der Beschichtung bzw. Diffusion in das umliegende Gewebe abgegeben werden.

Die Darstellung der Polysaccharidschicht erfolgt in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch wird vor dem Trocknen die Elektrode mit 2 bis 4ml einer Lösung vom 50 mg/ml DMNP für eine Stunde gespült.

Ohne weitere Spülschritte erfolgt dann die Trocknung, wie in Beispiel 2 beschrieben.

Untersuchungen zum Quellverhalten

Ein unterschiedlicher Vernetzungsgrad führt bei ansonsten gleicher re- duktiver Fixierung zu einem unterschiedlichen Quellverhalten der Hyalu- ronsäure. Das Quellverhalten lässt sich u. a. gravimetrisch bestimmen.

Weiterhin lässt sich der Vernetzungsgrad auch durch infrarotspektro- skopische Analyse an vernetzten Hyaluronsäurefolien bestimmen. Der Bezug zur Degradation kann durch eine GPC Analytik, d. h. durch Mol- massenbestimmung degradierter Hyaluronsäure, an Eluente hergestellt werden.

Um den Einfluss von Vernetzungsparametern auf die Vernetzung und damit auch auf das Quellverhalten zu bestimmen, wurden die Parameter Temperatur, Wassergehalt, Art des Vernetzers und die Vernetzungs- dauer variiert. Zur Bestimmung der Korrelation zwischen Quellverhalten und den Vernetzungsparametern wurden Hyaluronsäurefolien gegossen und vernetzt.

Beispiele 1 bis 8-Versuche zum Quellverhalten Das Verfahren nach Beispiel 1 gliederte sich in folgende Schritte : (a) Ansetzen einer 1% igen Hyaluronsäurelösung ; (b) Ausgießen von 3 mi 1% iger Hyaluronsäurelösung in Petrischalen mit 4 cm Durchmesser und anschließendes Trocknen ; (c) Zugabe von 4 ml Vernetzerlösung zu den Folien bei Raumtem- peratur (20°C), wobei die Vernetzerlösung aus 240 ml Aceton, 80 ml 25% ige Glutaraldehydlösung und 1,6 ml 3 molare Salzsäu- re bestand ; (d) Vernetzungsdauer 20 Stunden, wobei die Vernetzerlösung nach 4 Stunden ausgetauscht wurde ;

(e) Entnahme und Spülen mit deionisiertem Wasser ; (f) Zugabe von 4 ml 2,2 % ige NaBH3CN-Lösung ; (g) Spülen mit deionisiertem Wasser ; (h) Trocknen.

Die weiteren Beispiele 2 bis 8 wichen bei sonst gleicher Verfahrensfüh- rung wie folgt ab : In Beispiel 2 betrug die Vernetzungsdauer im Schritt (d) 4 h ohne Wech- sel der Vernetzerlösung.

In Beispiel 3 betrug die Vernetzungsdauer im Schritt (d) 2 h ohne Wech- sel der Vernetzerlösung.

In Beispiel 4 enthielt die in Schritt (c) genannte Vernetzerlösung zusätz- lich 20 ml deionisiertes Wasser.

In Beispiel 5 enthielt die in Schritt (c) genannte Vernetzerlösung zusätz- lich 100 mi deionisiertes Wasser.

In Beispiel 6 enthielt die in Schritt (c) genannte Vernetzerlösung 80 m) 25% ige Formaldehydlösung anstelle der Glutaraldehydlösung.

In Beispiel 7 wurde die Vernetzung in Schritt (d) bei 30°C durchgeführt und die Vernetzungsdauer im Schritt (d) betrug 6,5 h, wobei nach 1,5 h die Vernetzerlösung ausgetauscht wurde.

In Beispiel 8 wurde die Vernetzung in Schritt (d) bei 30°C durchgeführt und die Vernetzungsdauer im Schritt (d) betrug 7 h, wobei nach 2 h die Vernetzerlösung ausgetauscht wurde.

Nach Trocknen der vernetzten Folien wurden diese gewogen und an- schließend in deionisiertem Wasser für 30 Minuten gespült, kurz abge- tupft und erneut gewogen, um das Quellverhalten, welches mit dem Vernetzungsgrad korreliert, zu bestimmen.

Die ermittelten Quellfaktoren lassen sich der nachfolgenden Tabelle entnehmen : Beispiel 1 2 3 4 5 6 7 8 Quellfaktor 6 14 75 7 7 34 10 13 Tabelle 1-Quellfaktoren Die beispielhaft aufgeführten Versuche zur Vernetzung lassen folgende Schlussfolgerungen zu : Die Vernetzungsdauer hat einen signifikanten Einfluss auf den Ver- netzungsgrad, was sich im Quellverhalten nieder schlägt. Bei einer Ver- netzungsdauer von nur 2 Stunden werden Hyaluronsäurefolien erhalten, welche instabil sind und sich innerhalb weniger Stunden in Wasser au- flösen. Hingegen werden bei einer Vernetzungsdauer von 4 Stunden stabile Hyaluronsäurefolien erhalten, welche aber gegenüber den Folien des Standardverfahrens einen höheren Quellfaktor zeigen. Der Wasser- gehalt der Vernetzerlösung hat im untersuchten Bereich keinen starken Einfluss auf den Quellfaktor und somit den Vernetzungsgrad. Die Ver- wendung von Formaldehyd anstelle von Glutaraldehyd führt zu vernetz- ten Hyaluronsäurefolien mit einem wesentlich höheren Quellfaktor. Dies lässt sich vermutlich auf die kürzere Kettenlänge des Formaldehyds zu- rückführen. Der kürzere Vernetzer Formaldehyd führt somit zu leicht vernetzten Hyaluronsäurefolien. Eine Vernetzung bei Temperatur von 30°C führt zu Hyaluronsäurefolien mit einem etwas höheren Quellfaktor und somit geringeren Vernetzungsgrad.