L'invention concerne un procédé amélioré de synthèse chimique de dérivés de l'acide 3- (10-phénothia- zyl) propanoique ou de l'acide 3- (10-phénoxazyl)propa- noique à partir des dérivés phénothiazine ou phénoxazine correspondants utilisant une quantité réduite d'acry- lonitrile.

Les acides 3-(lθ-phénothiazyl)propanoïque et 3- (10-phénoxazyl)propanoique sont d'intéressants intermé¬ diaires de synthèse par exemple dans la préparation d'antioxydants utilisables dans la technique des lubri¬ fiants. Ces acides sont également utiles comme additifs de détergents ou d'agents de blanchiment dans l'industrie textile ou du papier. Ces composés présentent un intérêt croissant dans le domaine du traitement des eaux. Dans la suite on se référera pour simplifier aux seuls dérivés de l'acide 3-(10-phénothiazyl)propa- noïque. Il doit être entendu cependant que le procédé de l'invention s'applique indifféremment à la préparation des dérivés de l'acide 3- (10-phénothiazyl)propanoique ainsi qu'à celle des dérivés de l'acide 3- (10-phénoxa- zyl) propanoique.

D'après la littérature, l'acide 3-(10- phénothiazyl)propanoique est préparé en deux étapes à partir de phénothiazine et d'un large excès d'acryloni- trile. Lors d'une première étape, 1 mole de phénothiazine est traitée par 300 ml d'acrylonitrile en présence de quelques millilitres d'une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. L'acrylonitrile est utilisée ici à la fois en tant que solvant qu'en tant que réactif, l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium faisant fonction de catalyseur.

A l'issue de cette étape, le propionitrile formé est isolé du milieu réactionnel par élimination du

solvant: acrylonitrile et de l'eau par filtration et recristallisation dans l'acétone. Ce n'est donc qu'après purification que l'on hydrolyse le propionitrile formé pour accéder à l'acide 3-(10-phénothiazyl)propanoique souhaité. L'hydrolyse est simplement réalisée par action de soude puis d'un acide minéral sur le propionitrile.

Cette méthode de synthèse présente de nombreux inconvénients : elle met en oeuvre une grande quantité d'acrylonitrile dont la manipulation est malaisée, ce réactif étant toxique, irritant pour les yeux et photosensibilisateur. Ce procédé nécessite par ailleurs la séparation du 3-(10-phénothiazyl)propioni¬ trile intermédiaire avant hydrolyse de celui-ci par remise en suspension dans une solution aqueuse de soude. Sur le plan industriel, un tel procédé est difficilement utilisable en raison de ces deux inconvé¬ nients majeurs : toxicité du réactif et difficultés de mise en oeuvre, les étapes de recristallisation et d'isolement de l'intermédiaire étant peu commodes. L'invention vise à fournir un procédé de synthèse applicable à l'échelle industrielle et compéti¬ tif du point de vue de la productivité, du rendement et de la facilité de mise en oeuvre.

Ce procédé, bien qu'utilisant les mêmes types de réactifs, à savoir un dérivé acrylonitrile et un dérivé de phénothiazine, implique la mise en oeuvre de la réaction de cyanoét ylation dans un milieu polaire constitué d'un mélange judicieux de solvants. C'est ce choix particulier de solvants qui permet d'éviter l'isolement de l'intermédiaire de type propionitrile.

C'est donc sur ce choix particulier du solvant de l'étape de cyanoéthylation que repose l'invention.

De façon plus précise, le procédé de l'inven¬ tion permet la préparation de composés de formule I

dans laquelle

X est O ou S ; i et j identiques ou différents représentent chacun un nombre entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4; Rj et R ₂ identiques ou différents sont choisis parmi (Ci- C ₄ ) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; (C_-C ₄ )alcoxy; halogène; (Cx-C alcoxy- (Cj-C alkyle; (C ₆ -C _1B )aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (Cj-C,)alkyle ou (C ₁ -C ₄ )alcoxy; (C ₆ -C ₁₈ )aryle- (Ci- C ₄ )alkyle dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C ₁ -C )alkyle ou (C^C,) alcoxy; (C ₃ - C _β ) cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C _! -C ₄ )alkyle ou (C--C ₄ )alcoxy; et (C ₃ -C,) cycloalkyle- (Cj- C ₄ )alkyle dans lequel la partie cycloalkyle est éventuel¬ lement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un ou plusieurs groupes (C ₁ -C ₄ )alkyle ou (C^C,) alcoxy; R ₂ représente hydrogène ou (C _x -C ₄ )alkyle;

R. renréspntp h vri rnπènp . . f ^, .. -C! .1 Λ 1 kv l *- . ha l ππènβ mi I C -

C ₄ ) alcoxy; ainsi que celle de leurs sels avec un acide ou une base

organique ou minérale.

Dans la formule I ci-dessus la variable (R _x )i où i est un entier compris entre 0 et 4 désigne i _, substituant Ri du noyau phényle A, lesdits substituants Ri étant identiques ou différents.

De même (R ₂ )j où 0≤j ≤4 désigne j substituants R ₂ du noyau phényle B, étant entendu qu'à nouveau lesdits substituants R ₂ peuvent être identiques ou différents.

Dans le cadre de l'invention, on entend par {Cj-C,)alkyle des chaînes alkyles linéaires ou ramifiées comprenant de un à quatre atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, iso-propyle, n-propyle, t-butyle, isobutyle et 1-méthyl- propyle. Le radical (C ₆ -C _lβ )aryle désigne quant à lui un noyau mono- ou polycyclique aromatique hydrocarboné présentant de 6 à 18 atomes de carbone, tel que phényle, naphtyle, phénanthryle ou anthryle, le noyau phényle étant plus particulièrement préféré. Selon l'invention, on entend par (C ₃ -

C _β )cyclohexyle un radical cyclique hydrocarboné de 3 à 8 atomes de carbone tel que cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.

Par atome d'halogène, on entend généralement les atomes de fluor, de brome, de chlore et d'iode.

Lorsque l'un de Rj ou R _r est (C _ι -C ₄ )alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, on préfère que R _L ou R ₂ représente trifluorométhyle.

On notera cependant que Ri et R ₂ peuvent représenter d'autres radicaux en plus de ceux énumérés ci-dessus dès lors que ceux-ci sont convenablement protégés ou ne sont pas susceptibles de réagir dans les conditions réactionnelles mises en jeu dans le procédé

de l'invention.

Le procédé objet de l'invention est plus particulièrement approprié pour la préparation de composés de formule I dans laquelle X est S;

R ₃ et R ₄ sont hydrogène; i et j valent respectivement 1; et

Ri et R ₂ identiques ou différents sont choisis parmi (d-

C ₄ )alkyle; (C ₁ -C ₄ )alcoxy; halogène et trifluoro éthyle. Le procédé de l'invention comprend essentiel¬ lement quatre étapes mises en oeuvre successivement et aboutissant à la préparation du composé de formule I. Ces étapes consistent respectivement à : (i) faire réagir un dérivé de formule II :

dans laquelle X, R R ₂ , i et j sont tels que définis ci- dessus, avec un dérivé acrylonitrile de formule III :

dans laquelle R ₃ et R ₄ sont tels que définis ci-dessus dans un milieu polaire constitué d'un mélange d'un premier solvant organique (1) formant un azéotrope avec l'eau ou un alcool inférieur et d'un second solvant crgm quc » _* ., ρo._u rε, en présence ι un ca â -ysèux. ue type hydroxyde d'ammonium quaternaire, le point d'ébulli¬ tion du solvant (2) étant inférieur au point d'ébullition

du solvant ( 1 ) ;

(ii) éliminer le solvant (2) par distillation;

(iii) ajouter au milieu réactionnel une quantité suffi¬ sante d'eau ou d'un alcool inférieur ou d'un mélange d'eau et d'alcool inférieur de façon à distiller azéotro¬ piquement la totalité du solvant (1) sans que le milieu réactionnel ne parvienne à siccité ; puis distiller azéotropiquement la totalité du solvant (1); et

(iv) hydrolyser la suspension résultante par addition d'une base forte ou d'un acide fort au milieu réaction¬ nel, et le cas échéant convertir le sel carboxylate obtenu en acide carboxylique de formule I. L'étape (i) ci-dessus est l'étape de cyanoé¬ thylation dont les conditions de mise en oeuvre font l'originalité du procédé revendiqué.

Cette étape peut être simplement schématisée comme suit :

(iv)

Les dérivés acrylonitrile de formule III et les composés de formule II sont disponibles dans le commerce ou facilement préparés par l'homme du métier à partir d'analogues commerciaux, fonctionnalisés ou non.

La quantité exacte du dérive acrylonitrile utilisée à l'étape (i) n'est pas déterminante selon l'invention. Cependant, un mode de réalisation préféré

consiste à faire réagir le dérivé de formule II avec au plus trois équivalents molaires du dérivé acrylonitrile de formule III. On limite ainsi la manipulation de ce réactif toxique, sans diminuer pour autant les rende- ments, ni nuir à la conduite de la réaction. Au demeu¬ rant, une quantité inférieure à la quantité stoechiomé- trique n'est pas souhaitable dans la mesure où la conversion du composé de formule II en propionitrile IV ne serait pas totale. De manière avantageuse, on utilise- ra donc de 2 à 2,5 équivalents molaires du dérivé acrylonitrile par rapport au dérivé de formule II.

Le catalyseur employé à l'étape (i) de cynaoéthylation est un hydroxyde d'ammonium quaternaire. Selon l'invention, on entend par ammonium quaternaire le produit de la réaction d'un aminé ter¬ tiaire avec un halogénure de (Ci-C,)alkyle. Comme aminé tertiaire celles de formule NRjR ₂ R ₃ dans laquelle R R ₂ et R ₃ sont identiques ou différents et choisis parmi (C _! - C ₄ ) alkyle, phényle, benzyle ou tolyle sont préférées. De manière avantageuse, le catalyseur est un hydroxyde de tétra(C--C ₄ )alkylammonium (tel que l'hy¬ droxyde de tétraméthylammonium, l'hydroxyde de tétrabuty- lammonium, l'hydroxyde de tétrapropylaπunonium ou l'hy¬ droxyde de tétraéthyla monium) ou un hydroxyde de benzyltri (C _x -C ₄ )alkylammonium tel que l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium.

Par définition de très faibles quantités de ce composé sont nécessaires. Il est clair que la quantité exacte utilisée n'est pas critique selon l'invention. Selon un mode préféré de réalisation, le rapport molaire du catalyseur au composé de formule II varie entre 0, 1 et 0,001. Le catalyseur peut avantageusement être ajouté au milieu réactionnel sous la forme d'une solution à 30-

50%, de préférence 35-45% en poids dans un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol.

Selon l'invention, la nature du milieu polaire dans lequel a lieu la réaction de II sur III est essentielle.

Ce milieu polaire est constitué d'un mélange d'un premier solvant organique (1) formant un azéotrope avec l'eau ou un alcool organique inférieur, et d'un second solvant (2) polaire, le solvant (2) présentant un point d'ébullition inférieur à celui du solvant (1) .

Par alcool inférieur, on entend un alcool monohydroxylé de formule (C,-C ₄ )alkyl-OH tel que le méthanol ou l'éthanol ou un mélange de différents alcools de formule (Cj-C ₄ )alkyl-OH, l'éthanol étant plus particu- lièrement préféré.

Le solvant (1) doit pouvoir être distillé de façon azéotropique après élimination du solvant (2) du milieu réactionnel. C'est pourquoi, il est essentiel que le solvant (2) ait un point d'ébullition inférieur au solvant (1) .

De préférence, le solvant (2) est un solvant aprotique polaire. En tant que solvants (2) , certains nitriles aliphatiques (tels que l'acétonitrile ou le glutaronitrile) ou des nitriles aromatiques (tel que le benzonitrile) conviennent. On peut également envisager l'utilisation de carboxamides aliphatiques (tels que le diméthylformamide ou le diéthylformamide) , de carboxami¬ des cycliques (tels que la N-méthylpyrrolidone) , d'éthers aliphatiques (tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'éther de mét yle et de tert-butyle) , d ^: éτ_ners cycliques (tels que ie tétranydroturane ou le dioxane) ou du diméthylsulfoxyde.

Il est également possible d'utiliser en tant

que solvant (2) un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants.

En tant que solvant (1) on aura plutôt recours à des hycrocarbures aliphatiques ou aromatiques, éventuellement halogènes capables de former un azéotrope avec l'eau ou un alcool inférieur. Parmi ceux-ci, on pourra sélectionner par exemple le pentane, l'heptane, le benzène, les alkylbenzènes tels que le toluène, l'o- xylène, le m-xylène ou le p-xylène et leurs mélanges. Un milieu polaire préféré pour réaliser la réaction de III sur II est un mélange de toluène et d'acétonitrile.

Concernant les quantités respectives de solvant (1) et de solvant (2) dans le milieu polaire, on peut donner de façon approximative les indications suivantes :

- le rapport pondéral du solvant (2) au solvant (1) varie de préférence entre 0,1 et 0,4;

- la rapport molaire du solvant (1) au composé de formule II sera choisi entre 2 et 10 de préférence entre 3 et 5;

- le rapport molaire du solvant (2) au composé de formule II sera préférablement compris entre 1 et 5, de préférence entre 2 et . De manière générale, on minimisera la quantité du solvant (2) en raison de son coût.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on charge dans un réacteur les solvants (1) et (2) , le composé de formule II et le dérivé acryloni- trile III. L'ensemble est alors porté à une température comprise entre 30 et 50 C. A cette LéiLij-κ_;-.-Lu e, le catalyseur est ajouté au milieu réactionnel, ce qui provoque une élévation de la température, la réaction de

condensation de l'acrylonitrile sur le composé de formule II étant exothermique. Pendant toute la durée de la réaction, laquelle est caractérisée par une cinétique rapide, la température est maintenue habituellement entre 60 et 80°C.

A l'étape (ii) suivante, le solvant (2) est distillé soit sous pression réduite, par exemple entre 300 et 600 mm de Hg (4.10 ⁴ Pa et 8.10 ⁴ Pa) soit sous pression atmosphérique. Lors de la mise en oeuvre de cette distillation, le léger excès d'acrylonitrile n'ayant pas réagi est également éliminé du milieu réactionnel, et peut-être recyclé à l'étape (i) d'une nouvelle préparation.

A l'étape (iii) , on procède à l'élimination du solvant (1) par distillation azéotropique. Celle-ci peut être réalisée sous pression atmosphérique ou sous pression réduite à savoir sous une pression comprise entre 2,66.10 ⁴ Pa et 8.10 ⁴ Pa (200-600 mm de Hg) .

Pour ce faire, on ajoute au milieu réaction- nel une quantité suffisante d'eau, d'un alcool inférieur ou d'un mélange d'eau et d'alcool inférieur de façon à distiller azéotropiquement la totalité du solvant (1) sans que le milieu réactionnel ne parvienne à siccité. De fait, on calculera avantageusement la quantité d'eau, d'alcool inférieur ou de mélange d'eau et d'alcool à ajouter, de façon à obtenir en fin de distillation azéotropique une suspension du propionitrile de formule IV de concentration donnée dans l'eau, l'alcool inférieur ou le mélange d'eau et d'alcool inférieur. Selon un premier mode de réalisation, la distillation azéotropique est mise en oeuvre après addition d'eau au milieu réactionnel. En ce cas, la quantité d'eau à ajouter est calculée de façon à aboutir

en fin de distillation à une concentration de 20 à 50% en poids du propionitrile dans l'eau.

Selon un second mode de réalisation, la distillation azéotropique est mise en oeuvre après addition d'un alcool inférieur par exemple du méthanol ou de l'éthanol au milieu réactionnel. En ce cas la quantité d'alcool inférieur à ajouter est calculée de façon à aboutir en fin de distillation à une concentra¬ tion de 20 à 45% du propionitrile dans l'alcool infé- rieur. On utilisera de préférence l'éthanol en tant qu'alcool inférieur.

Selon un troisième mode de réalisation, la distillation azéotropique est réalisée après addition d'un mélange d'eau et d'alcool inférieur au milieu réactionnel. De manière préférée, ledit mélange est constitué de 20 à 60% en poids d'eau, mieux encore de 40 à 60% et de 80 à 40% en poids d'alcool inférieur mieux encore de 60 à 40%. En ce cas la quantité dudit mélange à ajouter est calculée de façon à obtenir en fin de distillation une concentration de 8 à 30% du propioni¬ trile dans ledit mélange mieux encore de 10 à 20%.

De façon à éliminer complètement la totalité du solvant (1), il peut être avantageux de réitérer plusieurs fois les opérations d'addition d'eau, d'un alcool inférieur ou d'un mélange d'eau et d'alcool et de distillation azéotropique.

A l'étape (iv), on réalise l'hydrolyse acide ou basique du propionitrile de formule IV de façon à obtenir le composé de formule I éventuellement sous forme de sel. Ceci est effectué soit par addition d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, soit par addition d'une base forte telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence la soude ou la potasse.

ce second mode de réalisation étant préféré. Dans ce dernier cas, une acidification ultérieure est nécessaire pour la conversion du sel carboxylate en acide de formule I. Lorsque l'hydrolyse a lieu par action d'une base forte, on utilise de préférence de 1 à 10 équiva¬ lents de base, mieux encore de 3 à 6 équivalents de base. Lorsque cette base forte est un hydroxyde de métal alcalin, on l'ajoute préférablement sous forme de solution aqueuse à 10-50% en poids de préférence à 20-40% en poids, mieux encore à 30% en poids.

Avant l'addition de la base, il peut être avantageux de diluer à nouveau le milieu réactionnel par de l'eau, un alcool inférieur ou un mélange d'eau et d'alcool inférieur.

La quantité et la nature du solvant à ajouter à cette étape sera facilement déterminée par l'homme du métier. Lorsqu'à l'issue de l'étape (iii), on est en présence d'une suspension aqueuse, on ajoutera éventuel- lement de l'eau de façon à ce que la concentration du propionitrile IV dans l'eau soit comprise entre 20 et 45% en poids. Il doit être entendu cependant que l'addition d'alcool ou d'un mélange d'alcool et d'eau n'est pas exclue. En ce cas, la quantité d'alcool ou de mélange est calculée de telle sorte que la concentration finale du propionitrile dans le mélange soit comprise entre 8 et 30% en poids, de préférence entre 10 et 20% en poids.

Lorsqu'à l'issue de l'étape (iii), on est en présence d'une suspension alcoolique, on ajoute la quantité nécessaire d'alcool de façon à porter le rapport molaire de i ^! alcool au propionitrile à une valeur comprise entre 10 et 20, de préférence entre 12 et 15. Cependant là encore l'addition d'eau, ou d'un mélange

d'alcool et d'eau n'est pas exclue. La quantité d'eau ou de mélange à ajouter pourra être calculée de façon à amener la concentration du propionitrile dans le mélange final entre 8 et 30% en poids de préférence entre 10 et 20% en poids.

Lorsqu'à l'issue de l'étape (iii) on est en présence d'une suspension dans un mélange d'alcool et d'eau, on ajoute les quantités d'eau et/ou d'alcool nécessaires de façon à ce que la concentration du propionitrile dans le mélange soit comprise entre 8 et 30% en poids, de préférence entre 10 et 20% en poids.

Les conditions d'hydrolyse sont par exemple les suivantes :

Après dilution éventuelle de la suspension obtenue à l'étape (iii) et addition de la base, le milieu réactionnel est chauffé sous pression atmosphérique entre 60°C et la température de reflux du mélange, de préfé¬ rence à environ 80°C pendant 3 à 8 heures.

Le cas échéant, on élimine l'alcool inférieur par distillation, éventuellement distillation azéotro¬ pique. La phase aqueuse restante est ensuite extraite au moyen d'un solvant organique choisi parmi les hydrocarbu¬ res aliphatiques ou aromatiques éventuellement halogènes, de préférence le toluène ou l'ortho-dichlorobenzène, et ceci, en vue d'éliminer l'essentiel des impuretés de la phase aqueuse.

L'extraction est réalisée avantageusement à chaud entre 65 et 75°C.

On obtient ainsi le sel alcalin du composé de formule I en solution dans la phase aqueuse.

Ii peut être alors sounaitabie de convertir ce sel de formule I en acide carboxylique correspondant.

Pour ce faire, on ajoute à la phase aqueuse

de 1 à 10 équivalents d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, de préférence de 3 à 5 équivalents. Lorsque l'acide fort est l'acide sulfurique, on a recours à une solution aqueuse concentrée de cet acide, de préférence une solution à au moins 95% jusqu'à 98%. Lorsque l'acide fort est l'acide chlorhydrique, une solution aqueuse à 36% suffit.

Les conditions opératoires de l'acidification sont plus précisément les suivantes. Dans la mesure où les réactions de a) neutralisation de la base utilisée en excès à l'étape précédente et de b) capture d'un proton par la fonction carboxylate du sel alcalin du composé de formule I est exothermique, un contrôle de la température est néces- saire au fur et à mesure de l'addition de l'acide à la solution. De préférence, on maintiendra la température entre 50 et 70°C pendant toute l'addition.

La réaction d'acidification est généralement poursuivie pendant 45 mm à 2 heures. L'acide formé est insoluble dans la phase aqueuse et précipite; il est séparé du milieu réactionnel après refroidissement à température ambiante par mise en oeuvre de l'une quelconque des techniques de séparation de mélanges solide/liquide connues dans la technique, notamment par filtration.

Un lavage à l'eau et éventuellement a l'alcool, suivi d'un séchage sous pression atmosphérique ou sous pression réduite - entre 20 et 100 mm de Hg (2,66.10 ³ Pa et 1,33.10 ⁴ Pa) à une température comprise entre la température ambiante et 100°C conduit au composé de formule I attendu, sous forme acide.

Le procédé de l'invention présente de nombreux avantages.

Les rendements obtenus par ce procédé sont nettement améliorés. Par ailleurs, les volumes de solvants et de réactifs mis en jeu dans ce procédé sont bien inférieurs à ceux préconisés dans l'état de la technique.

D'autre part, une séparation de l'intermé¬ diaire de formule IV n'est nullement nécessaire, ce qui contribue en partie à l'amélioration du rendement global.

Enfin les quantités réduites d'acrylonitrile mises en jeu rendent ce procédé particulièrement adapté à un développement industriel.

L'invention est illustrée dans la suite par les exemples de réalisation suivants.

EXEMPLE 1 :

Acide 3- .10-phénothiaz l)propanoique

Dans un réacteur en verre d'un litre on charge sous atmosphère inerte et sous agitation le toluène (180 g), la phénothiazine (99,6 g; 0,5 mole), 1'acétonitrile (54 g) et l'acrylonitrile (66,5 g; 1,25 mole) . Le milieu est chauffé à 50°C puis une solution de Triton B (hydroxyde de benzytriméthylammonium à 40% dans le méthanol; 1,25 g) dans 1'acétonitrile (6 g) est additionnée rapidement.

L'exothermie de la réaction porte la tempéra- ture du milieu à 72-75°C. Le milieu devient homogène et prend une coloration brune. Cette température est alors maintenue pendant 45 minutes par chauffage.

Après distillation de l'acrylonitrile en excès et de l'acétonitrile sous pression réduite (350-400 mm Hg - 4,66.10 ⁴ Pa-5,33.10 ⁴ Pa), on ajoute de l'eau à 60 ^C C (295 g) puis l'azéotrope toluène/eau est distillé sous vide à environ 250 mm Hg (3,33.10 ⁴ Pa) jusqu'à épuisement du toluène dans le milieu. On obtient alors une suspension aqueuse de 3-(10-phénothiazyl)propionitri le.

Le milieu réactionnel est refroidi à tempéra- ture ambiante puis on introduit de l'éthanol (240 g) et une solution aqueuse de soude à 30% (288 g) . Le milieu est chauffé à 76°C pendant 5 h. L'azéotrope éthanol/eau est ensuite distillé jusqu'à épuisement de l'éthanol. On ajoute du toluène (150 g) à 70°C. On obtient alors, après décantation à 70°C, un milieu liquide triphasique dont les deux phases inférieures sont contre-extraites, toujours à 70°C par deux fois 100 g de toluène.

Les deux phases inférieures résultantes sont refroidies à 50°C puis acidifiées par addition lente (1 heure) d'acide sulfurique concentré à 95% (143 g) jusqu'à pH = 0.

Le précipité obtenu est filtré à température ambiante, lavé à l'eau (3 X 100 ml) puis à l'éthanol froid (95 g) et séché. On obtient ainsi une poudre blanchâtre (96 g) titrant 98% (analyse CLHP) en acide 3-(10-phénothia- zyl) propanoique soit une rendement global en produit isolé par rapport à la 10-phénothiazine de 69%.

EXEMPLE 2 :

Acide .j- t iυ-phénoth azvl ) propanoique

Dans un réacteur en verre d ' un litre on

charge sous atmosphère inerte et sous agitation le toluène (260 g), la phénothiazine (99,6 g; 0,5 mole), 1'acétonitrile (90 g) et l'acrylonitrile (66,5 g; 1,25 mole) . Le milieu est chauffé à 50°C puis du Triton

B (hydroxyde de benzytriméthylammonium à 40% dans le méthanol; 1,26 g) est additione rapidement. L'exothermie de la réaction porte la température du milieu à 72-75°C. Le milieu devient homogène et prend une coloration brune. Cette température est alors maintenue pendant 60 minutes par chauffage.

Après distillation de l'acrylonitrile en excès et de 1'acétonitrile sous pression réduite (350-400 mm Hg - 4,66.10 ⁴ Pa-5,33.10 ⁴ Pa) , on ajoute un mélange éthanol (190g) /eau (61 g) puis on distille le ternaire toluène/éthanol/eau sous pression atmosphérique jusqu'à l'obtention d'un milieu dont l'agitation est difficile. Cette opération est répétée trois fois avec les mélanges éthanol/eau suivants : 104 g/34 g; 100 g/ 32 g et 85 g/27 g pour épuiser totalement le milieu en toluène. On obtient ainsi une suspension hydroalcoolique de 3-(10- phénothiazyl)propionitrile.

Le milieu réactionnel est refroidi à tempéra¬ ture ambiante puis on introduit de l'éthanol (88 g) et une solution aqueuse de soude à 22% (402 g) . Le milieu est chauffé à 76°C pendant 3hl5. L'azéotrope éthanol/eau est ensuite distillé jusqu'à épuisement de l'éthanol. On ajoute du toluène (250 g) à 70°C. On obtient alors, après décantation à 70°C, un milieu liquide triphasique dont les deux phases inférieures sont contre-extraites deux fois, toujours à 7û"C, par 150 g puis 100 g de toluène.

Les deux phases inférieures résultantes sont refroidies à 50°C puis acidifiées par addition lente (1

heure) d'acide sulfurique concentré à 95% (143 5) jusqu'à pH = 0.

Le milieu est refroidi à 0°C. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau (150 g et 135 g) et séché.

On obtient ainsi une poudre légèrement rosée (102 g) titrant 94% (analyse CLHP) en acide 3- (10- phénothiazyl) propanoique soit une rendement global en produit isolé par rapport à la phénothiazine de 70,4%. Ce produit peut être recristallisé dans le toluène pour obtenir l'acide 3- (10-phénothiazyl) propa¬ noique de titre supérieur à 98% (analyse CLHP) avec un rendement de recristallisation de 98%.

EXEMPLE 3 :

Acide 3- (10-phénothiazyl) propanoique

Dans un réacteur en verre d'un litre on charge sous atmosphère inerte et sous agitation le toluène (180 g) , la phénothiazine (99,6 g; 0,5 mole) , l' acétonitrile (60 g) et l'acrylonitrile (62 g; 1,17 mole) .

Le milieu est chauffé à 50°C puis le Triton B (hydroxyde de benzytriméthylammonium à 40% dans le méthanol; 1,25 g) est additione rapidement. L'exothermie de la réaction porte la tempéra¬ ture du milieu à 72-75 ^c C. Le milieu devient homogène et prend une coloration brune. Cette température est alors maintenue pendant 60 minutes par chauffage.

Après distillation de l'acrylonitrile en excès et de 1 ' acétonitrile sous pression réduite (350-400 mm Hg - 4,66.10" Pa-5, 33.10 ^* Pa) , on ajoute de i" ^' eau

(150g) puis l' azéotrope toluène/eau est distillé sous

vide à environ 250 mm Hg (3,33.10 ⁴ Pa) jusqu'à épuisement du toluène dans le milieu. On obtient alors une suspen¬ sion aqueuse de 3- (10-phénothiazyl)propionitrile.

Le milieu réactionnel est refroidi à tempéra- ture ambiante puis on introduit de l'éthanol (196 g) et une solution aqueuse de soude à 30% (260 g) . Le milieu est chauffé à 76°C pendant 5h. L'azéotrope éthanol/eau est ensuite distillé jusqu'à épuisement de l'éthanol. On ajoute de l'eau (100 g) et du toluène (150 g) . La température du milieu est portée à 75°C. On obtient alors, après décantation à 75°C, un milieu liquide triphasique dont les deux phases inférieures sont contre- extraites, toujours à 75°C, par deux fois 100 g de toluène. Les deux phases inférieures résultantes sont refroidies à 50°C puis acidifiées par addition lente (1 heure) d'acide sulfurique concentré à 95% (140 g) jusqu'à pH ≈ 0.

Le précipité obtenu est filtré à température ambiante, lavé à l'eau (3 X 100 ml) puis à l'éthanol froid (95 g) et séché.

On obtient ainsi une poudre blanchâtre (89 g) titrant 99% (analyse CLHP) en acide 3-(10-phénothia- zyl)propanoique soit une rendement global en produit isolé par rapport à la 10-phénothiazine de 65%.