Sulfonylcarboxamidderivate der Formel I worin bedeuten X, R1, R2, R3 unabhängig voneinander NR6R7, (CH2)-Pyridyl, (CH2) n- Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NH2, CN, OCF3, 0- (Ci-C6)- Alkyl,S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COO(C1-C6)- Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, CON [ (C1- C6) Alkyl] 2 ; (C,-C8)-Alkyl, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Piperazin-2-on, Morpholin, Tetrahydropyridin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C,-C6)-Alkyl-Phenyl,-OH, (C,-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, 0-Phenyl, S-Phenyl, (CO)- (Ci-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C-C6)-Alkyl, S-(C,-C6)-Alkyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl,

COOH, COO (C1-C6) Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci- C6) Alkyl, CON [ (C1-C6) Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO- (C-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl ; R6 und R7 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, (C1-C6)- Alkyl-NH2, (C-C6)-Alkyl-O- (Ci-C6)-Alkyl, 0- (C-C6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-NH-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-N[(C1-C6)-Alkyl]2, (C1-C6)- Alkyl-di-Phenyl, (Cr-C6)-Alkyl-O-Phenyl, CHO, CO-Phenyl, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenyl, 1-oder 2-Naphthyl, 1-oder 2-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Thienyl, 2-oder 3-Furyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Oxopyridinyl, 2-oder 3-Pyrrolyl, 2-oder 3- Pyridazinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-(1, 3,5-Triazinyl), 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, 2-oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, Tetrazol-5-yl, Indol-3-yl, Indol-5-yl oder N-Methyl-imidazol-2-, 4-oder-5-yl sein kann und Ar bis zu zweifach mit F, CI, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-CH2-O, O-(C-C6)- Alkyl,S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (C,-C6) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, CON [(C,-C6) Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2)n-Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO2- (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann ; sowie ein Verfahren zu deren Herstellung werden in DE 19941540 beschrieben.

Die beschriebenen Verbindungen eignen sich als Medikamente zur Behandlung von Hyperlipidämie sowie arteriosklerotischer Erkrankungen.

Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde ein verbessertes Verfahren zu finden, das sich insbesondere durch eine Vereinfachung bzw. Verkürzung des Syntheseweges auszeichnet. Eine Verwendung von weniger toxischen Reagenzien bzw. Lösungsmitteln war ebenfalls wünschenswert.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I gemäß folgendem Reaktionsschema herstellt : 1) Im ersten Verfahrenschritt wird eine Verbindung der Formel II, worin Hal1, Hal2 jeweils ein Halogenatom, vorzugsweise Fluor oder Chlor, und Hal3 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeuten, mit Natriumsulfit reduziert und dann bei einen pH-Wert von 1 bis 3 (bevorzugt 1.5 bis 2.5) mit einer Verbindung X- Hal4, worin X die zu Formel I angegebene Bedeutung hat und Hal4 ein Halogenatom (lod, Brom, Chlor), vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel (wie z. B. Wasser, Methanol, Ethanol,

Propanpol, Butanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und deren Mischungen) zu einer Verbindung der Formel III umgesetzt (0 bis 80 °C, bevorzugt 20 bis 50 °C).

2) Im zweiten Verfahrenschritt wird die in Verfahrensschritt 1) erhaltene Verbindung der Formel 111 mit einer Verbindung R3-H, worin R3 die zu Formel I angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt.

3) Anschließend wird die in Verfahrensschritt 2) erhaltene Verbindung der Formel IV mit Verbindungen R1-H und R2-H, worin R1 und R2 die zu Formel I angegebene Bedeutung haben, zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur 111 mit X = CH3 kann im Verfahrenschritt 1) auch Chloressigsäure als Alkylierungsmittel eingesetzt werden. Die primär erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Struktur 111 mit X = CH2CO2H werden in der Hitze (wie z. B. in Wasser bei 80-100 °C) decarboxyliert und so in die gewünschten Verbindungen mit X = CH3 übergeführt.

Der Vorteil des neuen Verfahrens besteht darin, dass der in der obigen Anmeldung beschriebene dreistufige Prozess durch einen einstufigen Prozess ersetzt wird. Falls X = CH3 ist, gelingt es hoch toxische und kanzerogene Reagenzien (CH3Hal) durch Chloressigsäure zu ersetzen.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren gemäß dem oben beschriebenen Verfahrensschritt 1) zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel IV, worin bedeuten

X, R3 unabhängig voneinander NR6R7, (CH2)-Pyridyl, (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NH2, CN, OCF3, O- (Ci-C6)-Alkyl, S- (C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COO (C1-C6)-Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (C1-C6) Alkyl, CON [(C1- C6) Alkyl] 2 ; (C1-C8)-Alkyl, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Piperazin-2-on, Morpholin, Tetrahydropyridin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C1-C6)-Alkyl-Phenyl,-OH, (C1-C8)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl-OH, 0-Phenyl, S-Phenyl, (CO)- (Ci-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C-C6)-Alkyl, S02- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (C1- C6) Alkyl, CON [ (C1-C6) Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO- (C,-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl ; R6 und R7 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, (C1-C6)- Alkyl-NH2, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl,(C3-C6)- Cycloalkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-NH-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-Alkyl] 2, (Ci-C6)- Alkyl-di-Phenyl, (C1-C6)-Alkyl-O-Phenhyl, CHO, CO-Phenyl, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenyl, 1-oder 2-Naphthyl, 1-oder 2-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Thienyl, 2-oder 3-Furyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Oxopyridinyl, 2-oder 3-Pyrrolyl, 2-oder 3- Pyridazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-(1, 3,5-Triazinyl), 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, 2-oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2, 4-Triazol-5-yl, Tetrazol-5-yl, Indol-3-yl, Indol-5-yl oder N-Methyl-imidazol-2-, 4-oder-5-yl sein kann und Ar bis zu

zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-CH2-O, O-(C-C6)- Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, CON [ (Ci-C6) Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2)n-Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO2- (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann ; Hal1, Hal2 unabhängig voneinander F, CI, Br.

Die Erfindung betrifft weiterhin Zwischenprodukte der Formel IV, worin bedeuten X, R3 unabhängig voneinander NR6R7, (CH2)-Pyridyl, (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NH2, CN, OCF3, O-(Cr-C6)-Alkyl, S-(C- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COO (C1-C6)-Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (C1-C6) Alkyl, CON [(C1- C6) Alkyl] 2 ; (C1-C8)-Alkyl, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Piperazin-2-on, Morpholin, Tetrahydropyridin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C1-C6)-Alkyl-Phenyl,-OH, (C1-C8)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl-OH, 0-Phenyl, S-Phenyl, (C0)- (CI-Cr,)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist

mit F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO- (C1-C6)-Alkyl, S02- (C1-C6)-Alkyl, (C-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-Ce) Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (C1- C6) Alkyl, CON [(C1-C6)-Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO- (C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl ; R6 und R7 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, (C1-C6)- Alkyl-NH2, (C1-C6)-Alkyl-O- (C-C6)-Alkyl, 0- (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-NH-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-Alkyl] 2, (Ci-C6)- Alkyl-di-Phenyl, (C1-C6)-Alkyl-O-Phenyl, CHO, CO-Phenyl, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenyl, 1-oder 2-Naphthyl, 1-oder 2-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Thienyl, 2-oder 3-Furyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Oxopyridinyl, 2-oder 3-Pyrrolyl, 2-oder 3- Pyridazinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2- (1, 3,5-Triazinyl), 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, 2-oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, Tetrazol-5-yl, Indol-3-yl, Indol-5-yl oder N-Methyl-imidazol-2-, 4-oder-5-yl sein kann und Ar bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-CH2-O, O-(C1-C6)- Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (C1-C6) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (C1-C6) Alkyl, CON [ (C1-C6) Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO-(C1-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2) n-Phenyl, O-(CH2)n-Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO2- (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann ; Hal1, Hal2 unabhängig voneinander F, CI, Br.

Bevorzugt sind Zwischenprodukte der Formel IV,

worin bedeuten X (C1-C8)-Alkyl, (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NH2, CN, OCF3, 0- (C1-C6)-Alkyl, S- (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3- C6)-Cycloalkyl, COO (C1-C6)-Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl]2 ; R3 unabhängig voneinander NR6R7, (CH2)-Pyridyl, (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NH2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, S-(C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COO (C1-C6)-Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, CON [(C1- C6) Alkyl] 2 ; (C1-C8)-Alkyl, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Piperazin-2-on, Morpholin, Tetrahydropyridin, Tetrahydrochinolin, Tetrahydroisochinolin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C1-C6)-Alkyl-Phenyl,-OH, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, O-Phenyl, S-Phenyl,(CO)-(C1-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, CI, Br, OH, CF3, CN, OCF3, 0- (CI-C6)-Alkyl, S- (C1-C6)-Alkyl, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (C1-C6) Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (C1- C6) Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl]2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO- (C,-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl ;

R6 und R7 unabhängig voneinander H, (C,-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, (C1-C6)- Alkyl-NH2, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, CO-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-NH-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, (C1- C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, (C1-C6)- Alkyi-di-Phenyl, (Cr-C6)-Alkyl-O-Phenyl, CHO, CO-Phenyl, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenyl, 1-oder 2-Naphthyl, 1-oder 2-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Thienyl, 2-oder 3-Furyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Oxopyridinyl, 2-oder 3-Pyrrolyl, 2-oder 3- Pyridazinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2- (1, 3,5-Triazinyl), 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, 2-oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2, 4-Triazol-5-yl, Tetrazol-5-yl, Indol-3-yl, Indol-5-yl oder N-Methyl-imidazol-2-, 4-oder-5-yl sein kann und Ar bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-CH2-0, O-(C-C6)- Alkyl, S-(C,-C6)-Alkyl, SO-(C-C6)-Alkyl, SO2-(C-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (C1-C6) Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl]2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2) n-Phenyl, O-(CH2) n-Phenyl, S-(CH2) n-Phenyl, SO2- (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann ; Hal1, Hal2 unabhängig voneinander F, Cl, Br.

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken.

1. Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzoesäure 41 g (150 mmol) 3-Chlorsulfonyl-4-chlor-6-fluor-benzoesäure werden portionsweise zu einer Lösung von 18.8 g (150 mmol) Natriumsulfit in 230 mi Wasser gegeben. Durch Zugabe von Natronlauge (33 % in Wasser) wird der pH- Wert bei 7 gehalten. Die Lösung wird eine weiter Stunde bei 20 bis 25 °C gerührt.

Der pH wird mit 2 N Salzsäure auf 2.0 eingestellt. 32 g (188 mmol) Benzylbromid werden zugesetzt und es wird 15 h bei 50 °C gerührt. Die Suspension wird auf 5 °C gekühlt, das Produkt durch Filtration isoliert und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Rohprodukt wird in 200 ml heißem Toluol suspendiert. Man kühlt auf 20 °C ab, isoliert das Produkt durch Filtration und trocknet bei 40 °C im Vakuumtrockenschrank.

So erhält man 28 g 4-Chlor-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzoesäure, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.

2. Herstellung von 4-Chlor-N, N-diethyl-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzamid 8,3 g (25.3 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 1 werden in 80 mi Toluol und 6 ml Thionylchlorid suspendiert und unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.

Anschließend wird am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand in 100 ml absolutem Dichlormethan gelöst und bei-10 °C tropfenweise mit 5,8 ml (2,2 Äquivalente) Diethylamin in 30 ml Dichlormethan versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mehrmals sukcessive mit gesättigter, wässriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mittels Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer entfernt.

Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird mit n-Heptan verrieben, abgesaugt und bei 40 °C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.

Man erhält 8,3 g 4-Chlor-N, N-diethyl-2-fluor-5-phenylmethanesulfonyl-benzamid.

3. Herstellung von 4-Chloro-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N, N-diethyl- 5-phenylmethansulfonyl-benzamid 7,2 g (19 mmol) 4-Chlor-N, N-diethyl-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzamid werden in 60 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 4,5 mi (1,5 Äquivalente) N- Ethyl-N', N'-dimethyl-ethylendiamin 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Anschließend wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand mit 100 ml Dichlormethan aufgenommen und viermal mit jeweils 40 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum am Rotations-verdampfer entfernt.

Man erhält 9,1 g hellgelbes Öl, weiches direkt zum Endprodukt der Reaktionsfolge umgesetzt wird.

4. Herstellung von 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N, N-diethyl-5- phenylmethansulfonyl-4- (4- phenyl-piperidin-1-yl)-benzamid 8,9 g (18,6 mmol) 4-Chloro-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N, N-diethyl-5- phenylmethansulfonyl-benzamid aus Versuchsbeschreibung 3 werden mit 14,5 g 4-Phenylpiperidin (4,8 Äqiuvalente), hergestellt mittels Hydrierung von käuflichem 4-Phenyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridin, vermischt und 12 Stunden bei 150 °C gerührt.

Anschließend wird in 30 mi Ethylacetat versetzt. Der Feststoff wird abgesaugt und mit 20 ml Ethylacetat nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Zur Reinigung des Rohproduktes wird unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol, Mischungsverhältnis 2 : 1, an Kieselgel (40-63 Korngröße, Fa. Merck Darmstadt) als stationärer Phase chromatographiert. Das Rohprodukt (9,9 g) wird aus Diisopropylether kristallisiert.

Man erhält 8, 6 g 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N, N-diethyl-5- phenylmethansulfonyl-4- (4- phenyl-piperidin-1-yl)-benzamid, weiße Kristalle, Smp.

117-118°C, MS : C35 H 48 N4 03 S (604,9) ; Massenspektrum 605,3 (M + H+)

5. Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-5-methansulfonyl-benzoesäure Zu einer Lösung von 2,77 g (22 mmol) Natriumsulfit in 55 ml Wasser gibt man 5 g (18,3 mmol) 3-Chlorsulfonyl-4-chlor-6-fluor-benzoesäure. Innerhalb von 15 Minuten dosiert man 5 g einer 33%-igen Natronlaugelösung zu. Nach Zugabe von 4,3 g (45 mmol) Chloressigsäure erwärmt man die Mischung für 24 Stunden unter Rückfluss. Die Suspension wird abgekühlt und eine Stunde bei 0 bis 5°C gerührt.

Das Produkt wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 40 °C getrocknet.

So erhält man 3,9 g 4-Chlor-2-fluor-5-methansulfonyl-benzoesäure, die ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.

Die weitere Umsetzung der so erhaltenen Säure zu Verbindungen der Formel I erfolgt entsprechend der Beispiele 2 bis 4.