Hintergrund der Erfindung 4- (6-Bromhexyloxy)-butylbenzol ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung des Wirkstoffes Salmeterol, welcher als Bronchodilatator zur Behandlung von Asthma oder chronischer Bronchitis eingesetzt wird.

Nach der Lehre der deutschen Patentanmeldung DE 34 14 752 wird 4- (6-Bromhexyloxy)- butylbenzol durch Umsetzung von 4-Phenylbutanol mit 1,6-Dibromhexan mit einer Natriumhydrid Dispersion als Base hergestellt. Aus Sicherheitsgründen ist eine Produktion im technischen Maßstab unter Einsatz von Natriumhydrid Dispersionen kaum durchführbar.

Die europäische Patentanmeldung EP 1 132 373 beschreibt ein Laborverfahren zur Herstellung von 4- (6-Bromhexyloxy)-butylbenzol, bei dem eine Mischung bestehend aus 4-Phenylbutanol, 1,6-Dibromhexan, Kaliumhydroxid und Tetrabutylammonium Hydrogensulfat bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt wird. Dieses Laborverfahren lässt sich allerdings nicht im technischen Maßstab durchführen, da diese Reaktion stark exotherm ist, was zu einem starken Ansteigen der Reaktionstemperatur führt, wobei schwer rührbare Rückstände und die Ausbeute mindernde Nebenprodukte (Eliminierungsprodukte) entstehen.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren aufzuzeigen, welches es ermöglicht 4- (6-Bromhexyloxy)-butylbenzol in guten Ausbeuten

im großtechnischen Maßstab herzustellen und dabei die bei aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren auftretenden Nachteile zu vermeiden.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 4- (6-Bromhexyloxy)-butylbenzol in guten Ausbeuten und im technischen Maßstab durch Umsetzung von 4-Phenylbutanol mit 1,6- Dibromhexan in Gegenwart einer Base und eines Phasentransferkatalysators hergestellt werden kann, wenn man 4-Phenylbutanol in einem Verdünnungsmittel zu einem Gemisch bestehend aus 1,6-Dibromhexan, einer Base, einem Phasentransferkatalysator und einem Verdünnungsmittel hinzufügt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4- (6- Bromhexyloxy) -butylbenzol durch Umsetzung von 4-Phenylbutanol mit 1, 6-Dibromhexan in Gegenwart einer Base und eines Phasentransferkatalysators, wobei man 4-Phenylbutanol in einem Verdünnungsmittel zu einem Gemisch bestehend aus 1,6-Dibromhexan, einer Base, einem Phasentransferkatalysator und einem Verdünnungsmittel dosiert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 4- (6-Bromhexyloxy)-butylbenzol zur Herstellung von Salmeterol in an sich bekannter Weise.

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahren sind Verfahren, wobei : (A) man als Base ein Alkalimetallhydroxid, wie zum Beispiel Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, insbesondere gepulvertes Kaliumhydroxid einsetzt ; (B) man als Phasentransferkatalysator (PTK) ein Tetraalkylammonium-oder Tetraalkylphosphoniumsalz, wobei die jeweiligen Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, wie zum Beispiel Salze von Tetraoktylammonium, Methyltrioktylammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetrahexylammonium Aliquat 175 (Tributylmethylammonium) oder Aliquat 336 (Methyltrioktylammonium) verwendet. Vorzugsweise ist der PTK ein Tetraalkylammonium Halogenid, ein Tetraalkylammonium Sulfat, ein

Tetraalkylammonium Hydrogensulfat, ein Tetraalkylammonium Nitrat oder ein Tetraalkylammonium Phosphat, insbesondere ein Tetraalkylammonium Hydrogensulfat, ganz besonders bevorzugt Tetra-n-butylammonium Hydrogensulfat.

Der Begriff"Alkyl"wie er vor-und nachstehend im Bezug auf den Phasentransferkatalysator verwendet wird umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 4 Kohlenstoffatomen.

Als bevorzugte Alkylgruppen seien somit die Ethyl-, fa-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, 2- Butyl, tert-Butyl-, n-Pentyl-, 2-Pentyl-, neo-Pentyl-, n-Hexyl-und 2-Hexylgruppe genannt. Ganz besonders bevorzugt ist die n-Butylgruppe.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahren sind Verfahren, wobei : (C) man als Verdünnungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, Toluol oder Xylol, insbesondere Toluol, oder einen gegebenenfalls halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorlcohlenstoff oder Dichlorethan, insbesondere Dichlormethan verwendet ; (D) man die Umsetzung in einem Temperaturbereich von-10 °C bis + 30 °C, vorzugsweise von 0 ° C bis 28 °C, insbesondere von 20 bis 25 °C durchführt ; (E) man das 4-Phenylbutanol innerhalb von 10 bis 240 Minuten, vorzugsweise 15 bis 60 Minuten zudosiert und die erhaltene Reaktionsmischung noch weitere 30 bis 180, vorzugsweise 45 bis 150 Minuten nachrührt ; (F) man 0,75 bis 2,5 Äquivalente, vorzugsweise 1,5 bis 2,2 Äquivalente, insbesondere etwa 2 Äquivalente 1,6-Dibromhexan bezogen auf 1 Äquivalent 4-Phenylbutanol einsetzt ; (G) man 2,5 bis 5,5 Äquivalente, vorzugsweise 2,8 bis 5,2 Äquivalente, insbesondere 3,0 bis 4,0 Äquivalente an Base bezogen auf 1 Äquivalent 4-Phenylbutanol einsetzt ; (H) man 0,01 bis 0,5 Äquivalente, vorzugsweise 0,02 bis 0,2 Äquivalente, insbesondere 0,05 bis 0,15 Äquivalente an Phasentransferkatalysator bezogen auf 1 Äquivalent 4- Phenylbutanol einsetzt ;

(I) das Gemisch aus 1,6-Dibromhexan, einer Base, einem Phasentransferkatalysator und einem Verdünnungsmittels 1,5 bis 4,0 Volumenteile, vorzugsweise 2,0 bis 3,0 Volumenteile, insbesondere 2,2 bis 2, 8 Volumenteile an Verdünnungsmittel bezogen auf ein Volumenteil 1,6-Dibromhexan enthält ; (J) das Gemisch aus 4-Phenylbutanol und Verdünnungsmittel 1,5 bis 10 Volumenteile, vorzugsweise 2,0 bis 6,0 Volumenteile, insbesondere 3,0 bis 5,0 Volumenteile an Verdünnungsmittel bezogen auf ein Volumenteil 4-Phenylbutanol enthält ; (K) man nach Beendigung der Umsetzung Wasser zur Reaktionsmischung hinzufügt, die Phasen trennt, die organische Phase mit Wasser wäscht, unter reduziertem Druck einengt und den Rückstand unter Hochvakuum fraktioniert destilliert.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird 1 Äquivalent 4-Phenylbutanol in dem etwa doppelten Volumen an Toluol innerhalb von 10 bis 60 Minuten zu einem Gemisch aus etwa 2 Äquivalenten 1,6-Dibromhexan, 3 bis 5 Äquivalenten KOH, etwa 0,1 Äquivalenten Tetra-n-butylammonium Hydrogensulfat und dem 4 bis 6 fachen Volumen an Toluol bezogen auf das Volumen von 4-Phenylbutanol bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 °C unter Rühren zudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wird mit Toluol nachgespült und 90 bis 360, vorzugsweise etwa 180 bis 240 Minuten bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 °C nachgerührt. Anschließend wird Wasser hinzugefügt, die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert destilliert.

Weitere vorteilhafte Aspekte der erfindungsgemäßen Vorgehensweise sind die hohe Raum-Zeit-Ausbeute beim vorliegenden Prozess sowie die hohe Ausbeute und Reinheit an 4- (6-Bromhexyloxy)-butylbenzol, welches direkt oder nach Destillation zu Salmeterol weiterverarbeitet werden kann.

Ausgehend von dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 4- (6- Bromhexyloxy)-butylbenzol erfolgt die Herstellung von Salmeterol in an sich bekannter Weise, wie zum Beispiel beschrieben in der DE 34 14 752 oder der EP 1 132 373.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration exemplarisch durchgeführter Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Bromhexyloxy)-butylbenzol. Sie sind lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken.

Beispiel 1 4- (6-Bromhexyloxy)-butylbenzol Zu einem Gemisch aus 509,6 ml (3,3 Mol) 1,6-Dibromhexan, 402 g gepulvertes (6,1 Mol KOH) Ätzkali, 5,6 g (0,165 Mol) Tetra-n-butylammonium Hydrogensulfat und 1250 ml Toluol wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 °C unter Rühren ein Gemisch aus 247,5 ml (1,65 Mol) 4-Phenylbutanol und 500 ml Toluol innerhalb von 45 Minuten zudosiert.

Nach Beendigung der Zugabe wird mit 125 ml Toluol nachgespült und 2,5 Stunden bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 °C nachgerührt. Anschließend werden 1875 ml Wasser hinzugefügt, die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit jeweils 1250 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum (p < 0,1 mbar) <BR> <BR> fraktioniert destilliert. Man erhält 408,5 g (79 % d. Th. ) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Beispiel 2 4- (6-Bromhexyloxy)-butylbenzol Zu einem Gemisch aus 20,2 ml (0,131 Mol) 1,6-Dibromhexan, 16 g gepulvertes (0,242 Mol KOH) Ätzkali, 2,2 g (0,0066 Mol) Tetra-n-butylammonium Hydrogensulfat und 50 ml Toluol wird bei einer Temperatur zwischen 25 und 30 °C unter Rühren ein Gemisch aus 10 ml (0,0655 Mol) 4-Phenylbutanol und 20 ml Toluol innerhalb von 15 Minuten zudosiert.

Nach Beendigung der Zugabe wird mit 5 ml Toluol nachgespült und 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 25 und 30 °C nachgerührt. Anschließend werden 75 ml Wasser hinzugefügt, die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum (p < 0,1 mbar) fraktioniert destilliert. Man erhält 14,62 g (71 % d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Versleichsbeispiel 1 4- (6-Bromhexyloxy)-butylbenzol (entsprechend EP 1 132 373) Zu einem Gemisch aus 5 ml (0,0323 Mol) 4-Phenylbutanol und 10,1 ml (0,0657 Mol) 1,6- Dibromhexan, werden unter Rühren 8 g gepulvertes (0,121 Mol KOH) Ätzkali hinzugefügt, wobei die Temperatur auf etwa 30 °C ansteigt. Anschließend werden 1, 1 g (0,0033 Mol) Tetra-n-butylammonium Hydrogensulfat hinzugefügt, wobei die Temperatur auf etwa 65 °C ansteigt.

Nach Beendigung der Zugabe wird 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat in 50 ml Diethylether aufgenommen und mit 50 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und getrocknet. Die organische Phase wird am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum (p < 0,1 mbar) fraktioniert destilliert. Man erhält 5,8 g (56 % d. Th. ) der Titelverbindung als farbloses Öl.

Vergleichsbeispiel 2 4- (6-Bromhexyloxy)-butylbenzol Zu einem Gemisch aus 20,2 ml (0,131 Mol) 1,6-Dibromhexan, 16 g gepulvertes (0,242 Mol KOH) Ätzkali und 2,2 g (0,0066 Mol) Tetra-n-butylammonium Hydrogensulfat werden bei einer Temperatur zwischen 20 und 30 °C unter Rühren 10 ml (0,0655 Mol) 4- Phenylbutanol innerhalb von 15 Minuten zudosiert. Die Reaktion war spontan exotherm und die Temperatur war kaum zu kontrollieren. Gegen Ende der Zugabe bildeten sich harte Klumpen und das Reaktionsgemisch ließ sich nicht mehr durchrühren.