Y PROCESO PARA PREPARARLA

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de administración oral de nitazoxanida en gránulos para suspensión y al proceso para prepararlas. Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de infecciones parasitarias intestinales y presentan un perfil de efectos adversos gastrointestinales mejorado en comparación con las formulaciones existentes. Las composiciones de la presente invención presentan fracciones con distinto perfil de liberación del principio activo: (a) una fracción de liberación inmediata, (b) una fracción de liberación pH- dependiente que empieza a liberar entre pH 5.0 y pH 7.5. Opcionalmente, la fracción que libera de manera pH-dependiente, puede estar formada por dos fracciones, una fracción que empieza a liberar entre pH 5.0 y pH 6.0 y otra fracción que empieza a liberar entre pH 6.5 y pH 7.5. Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas en una sola toma diaria o incluso permiten administrar la totalidad del tratamiento como dosis única.

Antecedentes de la Invención

La nitazoxanida es un 5-nitrotiazol con actividad antiparasitaria y antibacteriana con amplio espectro de acción. Su fórmula química es 2-acetoliloxi-N-(5-nitro-2- tiazolil)benzamida y posee la siguiente estructura:

El procedimiento para la síntesis de nitazoxanida y el uso de este compuesto fueron revelados originalmente por Rossignol en la patente US 3,950,351. La Patente US 5,387,598 revela formulaciones de nitazoxanida adecuadas para el tratamiento de infecciones intestinales por parásitos mejoradas mediante el uso de excipientes surfactantes y almidón. La patente US 5,968,961 revela formulaciones de nitazoxanida con tamaño de partícula óptimo para conseguir el efecto terapéutico y reducir los efectos adversos. La patente US 6,117,894 revela formulaciones de nitazoxanida mejoradas en términos de estabilidad mediante el uso de excipientes acidificantes. La solicitud de patente US 20100209505 revela composiciones de nitazoxanida en tabletas bicapa donde una capa es de liberación inmediata y la otra capa es de liberación controlada diseñadas de manera específica para el tratamiento de la hepatitis C viral crónica.

Actualmente la nitazoxanida se encuentra aprobada en varios países para el tratamiento de infecciones producidas por parásitos en dos formas farmacéuticas: tabletas de liberación inmediata y polvo para suspensión de liberación inmediata. Estas formulaciones requieren la administración de 1 toma cada 12 horas. En función de la edad del paciente se emplea el siguiente esquema de dosis y forma de administración: Edad Posología Dosis diaria total

1 a 3 años 100 mg cada 12 horas 200 mg

4 a 11 años 200 mg cada 12 horas 400 mg

12 a 15 años 300 mg cada 12 horas 600 mg

16 años o más 500 mg cada 12 horas 1000 mg

Los principales efectos adversos de la nitazoxanida son gastrointestinales, siendo los más frecuentes: dolor abdominal, diarrea, nauseas y vómitos. Estos efectos aumentan a medida que se incrementa la dosis. Los efectos adversos gastrointestinales de las formulaciones conocidas de nitazoxanida son muy frecuentes y ocasionan que un porcentaje importante de pacientes no complete el tratamiento. El cumplimiento parcial del tratamiento genera la reaparición de la infección e incrementa la probabilidad de generar resistencia al fármaco.

Por lo tanto, existe la necesidad de contar con una formulación mejorada de nitazoxanida para el tratamiento de infecciones parasitarias que permita una mejor tolerancia y mejor cumplimiento del tratamiento.

Cabe destacar que la composición de liberación controlada en tabletas revelada por Rossignol en la solicitud de patente US 20100209505 no resulta adecuada para resolver el problema planteado por varios motivos. La formulación revelada por Rossignol está específicamente diseñada para el tratamiento de hepatitis C viral crónica (tratamiento sistémico que requiere elevados niveles plasmáticos de nitazoxanida). En la referida solicitud de patente, el inventor emplea polímeros de alta viscosidad tales como hidroxipropil-metilcelulosa (Methocel) o hidroxipropil-celulosa (Klucel) que al hidratarse e hincharse permanecen por más tiempo en el estómago (fenómeno de gastroretención). De esta forma consiguen liberar el principio activo de manera gradual en la zona de mayor absorción de la nitazoxanida (en el estómago y primera porción del intestino). Las tabletas de liberación controlada reveladas por Rossignol no consiguen una reducción suficiente de efectos adversos gastrointestinales. Según se informa en la referida solicitud de patente para la dosis de 675 mg los efectos adversos más comunes fueron: Diarrea 33%, Nauseas 25% y Dolor Abdominal 17%.

Por otro lado las tabletas de liberación controlada descriptas por Rossignol conteniendo 675 mg de nitazoxanida son muy voluminosas, tienen un peso superior a 1000 mg. Este tipo de tabletas no es adecuada para pacientes pediátricos o pacientes adultos con problemas de deglución debido a su gran tamaño.

Por estos motivos, se proyectó encontrar una composición que pudiera superar estos inconvenientes, lo que dio lugar a la presente invención. En la presente invención diseñamos una composición de nitazoxanida capaz de liberar el principio activo en pulsos con el fin de distribuir el principio activo a lo largo del tracto intestinal y permitir una mejor tolerancia. Hemos logrado que la liberación de nitazoxanida dirigida a distintas regiones del aparato digestivo permita reducir significativamente los efectos adversos del tratamiento. Luego de múltiples ensayos, se ha encontrado que la composición de la presente invención consigue obtener el perfil de disolución deseado al combinar una fracción de liberación inmediata y al menos una fracción de liberación pH-dependiente.

Breve Descripción de las Figuras

La Figura 1 muestra el perfil de disolución in-vitro de la suspensión de Ejemplo 6

La Figura 2 muestra el perfil de disolución in-vitro de la suspensión de Ejemplo 8 Descripción Detallada de la Invención

Las composiciones de la presente invención combinan una fracción de liberación inmediata y una fracción de liberación pH-dependiente. La fracción de liberación inmediata puede estar formulada como polvo o como gránulos de liberación inmediata. Las fracciones de liberación pH-dependiente están formadas por gránulos recubiertos de tamaño de partícula menor a 850 micrones. La fracción de liberación pH-dependiente empieza a liberar entre pH 5.0 y pH 7.5. Opcionalmente, la fracción que libera de manera pH-dependiente, puede estar formada por dos fracciones, una fracción que empieza a liberar entre pH 5.0 y pH 6.0 y otra fracción que empieza a liberar entre pH 6.5 y pH 7.5.

El procedimiento de elaboración consta de las siguientes etapas: 1 ) elaboración de gránulos de liberación pH-dependiente; 2) elaboración de la fracción de liberación inmediata, 3) elaboración de la mezcla de las fracciones junto con excipientes adicionales para formular la suspensión; y 4) llenado de la mezcla en sobres o frascos.

1- Elaboración de gránulos de liberación pH-dependiente

El proceso general consta de dos etapas. En una primer etapa se elaboran los gránulos (sin recubrir) y luego se recubren con al menos un polímero de solubilidad pH- dependiente como medio para regular la liberación del principio activo.

1.A - Granulación

El primer paso para elaborar gránulos recubiertos es elaborar gránulos de liberación inmediata. Los gránulos de liberación inmediata están formados por nitazoxanida y al menos un excipiente aglutinante. Estos gránulos pueden ser formados mediante las siguientes técnicas: (1 ) granulación húmeda convencional (por ejemplo granulación en equipo mezdador-granulador de alto impacto), (2) granulación seca (compactacion), (3) granulación por método de extrusión-esferonización, o bien (4) mediante la aplicación del principio activo sobre un núcleo inerte. El método preferido es el de aplicación de principio activo sobre un gránulo inerte ya que permite obtener gránulos esféricos, con superficie lisa, de tamaño fino y con distribución de granulometría acotada. Estas características son importantes para que al recubrir los gránulos se obtenga de manera sistemática el perfil de disolución buscado.

El método general de aplicación de nitazoxanida sobre núcleos inertes consiste en los siguientes pasos: en un reactor de capacidad adecuada agregar agua purificada. Agregar un agente aglutinante y mantener en agitación hasta la completa disolución del mismo. Luego, agregar la nitazoxanida y continuar agitando para generar una dispersión. Opcionalmente, se pueden agregar en este paso agentes desintegrantes y/o estabilizantes. Atomizar la dispersión obtenida sobre los núcleos inertes empleando un lecho fluido equipado con inserto "wurster" o rotor tangencial. Secar los gránulos obtenidos.

El núcleo inerte es preferentemente, esférico. Puede estar compuesto por azúcar, almidón, manitol, xilitol, celulosa microcristalina y ácidos orgánicos, como el ácido fumárico o el ácido tartárico. Preferentemente, se emplean núcleos inertes de celulosa microcristalina. Más preferentemente, los núcleos de celulosa microcristalina son esféricos y tienen un tamaño menor a 700 micro nes, preferentemente entre 150 a 700 micrones. Preferentemente, se emplean los núcleos de celulosa microcristalina Celphere CP203 fabricados por Asahi Kasei que tienen un tamaño de entre 150 y 300 micrones. Los núcleos inertes representan entre el 50 % y el 80 % del peso del gránulo antes de recubrir. Preferentemente, representan entre el 60 % y el 70 % del peso del gránulo antes de recubrir.

El agente aglutinante es un polímero soluble seleccionado entre hidroxipropil-celulosa (HPC), hipromelosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), polivinil alcohol (PVA) y copolímero de vinilpirrolidona-vinilacetato. Preferentemente, se emplea PVP K30. La concentración del aglutinante generalmente se ubica entre el 5 % y el 30 % del peso del gránulo antes de recubrir. Preferentemente, representa entre el 10 % y el 20 % del peso del gránulo antes de recubrir.

La concentración de nitazoxanida en el gránulo (antes de recubrir) se ubica entre el 10% y el 60 % del peso del gránulo. Preferentemente, representa entre el 20 % y el 50 % del peso del gránulo antes de recubrir.

En caso de agregar un agente estabilizante el mismo es un acidificante seleccionado entre ácido cítrico, glutámico, succínico, tartárico, adípico, málico, fumárico, ascórbico y mezclas de los mismos. El estabilizante preferido es el ácido cítrico, en una concentración preferida es entre 0,1 % y 1 % del peso del gránulo antes de recubrir.

En caso de agregar un agente desintegrante, es preferible que sea croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio o crospovidona. La concentración preferida del agente superd esintegrante es entre 1 % y 10 % del peso del gránulo antes de recubrir.

1.B Recubrimiento

El procedimiento de recubrimiento comprende las siguientes etapas:

(a) En un reactor de capacidad adecuada, preparar una solución o suspensión de recubrimiento conteniendo al menos un polímero de solubilidad pH-dependiente. Opcionalmente, agregar agentes plastificantes, antiadherentes y reguladores de pH.

(c) Utilizando un equipo de lecho fluido equipado con inserto wurster, atomizar la solución o suspensión de recubrimiento sobre los gránulos obtenidos en el paso 1.A

(d) Una vez completa la aplicación, secar el producto.

Los gránulos se recubren con uno o más polímeros de solubilidad pH-dependiente elegidos entre acetato ftalato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, polivinilacetato ftalato y copolímeros del ácido metacrílico. Siendo preferidos los copolímeros del ácido metacrílico, solos o combinados. Es posible ajustar el pH a partir del cual la membrana se disuelve mediante combinación de diferentes polímeros. También es posible neutralizar parcialmente los grupos ácidos de polímeros para ajustar el pH a partir del cual se disuelven. Para ello se emplean agentes alcalinizantes como hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio u otros.

Para elaborar gránulos que liberan a partir de pH 5.5, el polímero preferido es el copolímero de ácido metacrílico-etilacrilato. La concentración de polímero con el gránulo recubierto varía entre el 7 % y el 40 %, y preferentemente, se ubica entre el 10 % y el 25%.

Para elaborar gránulos que liberan a partir de pH 7.0, el polímero preferido consiste en la mezcla de dos polímeros: (1 ) copolímero de ácido metacrílico - metilmetacrilato y (2) copolímero de ácido metacrílico - etilacrilato. La concentración de polímeros en el gránulo recubierto varía ente el 7 % y el 40 % y preferentemente, se ubica entre el 10 % y el 25%. La mezcla de los polímeros puede hacerse en partes iguales o bien empleando mayor cantidad de copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato en relación a copolímero de ácido metacrílico-etilacrilato, siendo la preferida la relación 75:25. Ejemplos de agentes plastif i cantes incluyen: triacetina, tributilcitrato, trietilcitrato, dietilftalato, aceite de castor, dibutilsebacato, monoglicéridos acetilados, triglicéridos de cadena media, y compuestos similares, siendo preferido el uso de triglicéridos de cadena media. El agente plastificante, generalmente representa entre el 10 y el 20% en peso de los polímeros de recubrimiento.

Ejemplos de antiadherentes incluyen: talco, monoestearato de glicerilo y agentes formulados como el Plasacryl T20.

2- Elaboración de la fracción de liberación inmediata

La fracción de liberación inmediata de nitazoxanida puede estar compuesta por los gránulos sin recubrimiento descriptos en el paso 1.A, o bien, puede ser polvo sin granular.

3- Elaboración de la mezcla de las fracciones v formulación de la suspensión

Una vez definido el peso de cada una de las fracciones (liberación inmediata y liberación pH-dependiente) que se desea dosificar, realizar una mezcla simple de dichas fracciones junto con los excipientes adicionales empleados para formular la suspensión. Los excipientes adicionales pueden incluir: endulzantes, espesantes, reguladores de pH, conservantes, colorantes y esencias saborizantes o aromatizantes. Para evitar la segregación de la mezcla, es preferible que las distintas fracciones y los excipientes adicionales empleados tengan un tamaño de partículas similar.

Al realizar la mezcla de las fracciones, la fracción de liberación inmediata contiene entre el 20% y 50% de la dosis total. La fracción que libera de manera pH-dependiente contiene entre el 50% y el 80% de la dosis total. 4- Dosificación de la mezcla

Una vez obtenida la mezcla de las 3 fracciones junto con los excipientes empleados para formular la suspensión, dicha mezcla se llena en sobres o frascos con los siguientes contenidos de principio activo:

4.A Dosificación para tratamiento con una dosis al día durante 3 días

4.B Dosificación para tratamiento con una dosis única

Medición del perfil de disolución in-vitro:

El perfil de disolución de la composición es medido mediante el siguiente procedimiento:

Aparato: 2 de la USP (Paletas)

Velocidad: 100 rpm

Volumen: 1000 mi

Temperatura: 25° C o 37° C (a 25° C hay menor degradación del activo)

Medios de disolución:

Etapa 1 : 60 minutos en 0.1 N ácido clorhídrico con 6% de cetiltrimeti lamo nio bromuro

Etapa 2: 60 minutos en buffer fosfato pH 5.5 con 6% de cetiltrimeti lamo nio bromuro

Etapa 3: 60 minutos en buffer fosfato pH 7.0 con 6% de cetiltrimeti lamo nio bromuro

La fracción de liberación inmediata libera de la siguiente manera:

La fracción de liberación pH-dependiente que libera a pH 5.5 o superior libera de la siguiente manera:

Tiempo Etapa Especificación

1 h Etapa 1 (pH ácido) <10%

2h Etapa 2 (pH 5.5) >80% La fracción de liberación pH-dependiente que libera a pH 7.0 o superior libera de la siguiente manera:

Las suspensiones de la presente invención que comprenden las tres fracciones, liberan el principio activo de la siguiente manera:

EJEMPLOS DE REALIZACION

Ejemplo 1

Elaboración de un lote de 3 kg de gránulos de liberación inmediata.

Para la elaboración de un lote de 3 kg de gránulos de liberación inmediata se emplearon los siguientes materiales. Material Función Cantidad por lote

(gramos)

Nitazoxanida <100μ Activo 690.00 (Romark Labs.)

Celulosa microcristalina en esferas, Núcleo inerte 1906.80 USP/NF (Celphere CP203, Asahi Kasei)

Polivinilpirrolidona K30, USP/NF Aglutinante 402.50 (Plasdone K29/32, ISP Corp.)

Ácido cítrico anhidro, USP/NF Estabilizante 0.70 (Jungbunzlauer AG)

Agua purificada Vehículo 5750.00 mi

(se evapora

durante el proceso)

Total 3000.00

Proceso de elaboración: 1 - Preparación se dispersión: En un reactor de capacidad adecuada agregar la cantidad de agua purificada establecida. Luego agregar el agente aglutinante (Polivinilpirrolidina K30) manteniendo la agitación hasta disolución completa del mismo. Una vez disuelto, agregar el agente estabilizante (ácido cítrico anhidro) verificando su completa disolución. Por último, agregar la Nitazoxanida manteniendo la agitación hasta obtener una dispersión homogénea. 2- Incorporar las esferas de celulosa microcristalina en un lecho fluido equipado con inserto ^" wurster ^" o rotor tangencial y atomizar la dispersión obtenida en el punto 1 . 3- Terminada la aplicación secar los gránulos obtenidos. Ejemplo 2

Elaboración de un lote de gránulos de liberación pH-dependiente recubiertos membrana soluble a partir de pH 5.5.

Para elaborar el lote se emplearon los siguientes materiales:

Proceso de elaboración: 1 ) En un reactor de capacidad adecuada agregar la cantidad de agua purificada establecida. Luego agregar el polímero regulador de la liberación (Eudragit L100-55) manteniendo la agitación hasta obtener una dispersión homogénea. Agregar el hidróxido de sodio y luego el agente plastif ¡cante (Trietilcitrato). Por último se incorporar el talco manteniendo la agitación hasta obtener una dispersión homogénea. 2) Incorporar los gránulos de liberación inmediata de nitazoxanida en un lecho fluido equipado con inserto ^" wurster ^" para luego atomizar la dispersión obtenida en el punto 1. 3) Terminada la aplicación secar los gránulos obtenidos.

Composición porcentual de gránulos que empiezan a liberar a pH 5.5

Ejemplo 3

Elaboración de un lote de gránulos de liberación pH-dependiente recubiertos membrana soluble a partir de pH 7.0

Para elaborar el lote se emplearon los siguientes materiales: Material Función Cantidad por lote

(gramos)

Gránulos de liberación inmediata (del Ejemplo 1 ) 1000.00

Copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato Polímero regulador 105.00 (1 :2), USP/NF (Eudragit S100, Evonik) de la liberación

Copolímero de ácido metacrílico-etilacrilato, USP/NF Polímero regulador 35. 00 (Eudragit L100-55, Evonik) de la liberación

Triglicéridos de cadena media, NF (Miglyol 812, Agente Plastif ¡cante 14.00 Sasol)

Talco, USP/NF (Magnesita Refratarios) Antiadherente 14.00

Estearato de magnesio, USP/NF (Mallinckrodt) Antiadherente 14,00

Alcohol etílico (Fradealco) Vehículo (se evapora 1866.66 mi durante el proceso)

Total 1182.00

Proceso de elaboración: 1 ) Preparación de las soluciones de recubrimiento a utilizar: Incorporar el Eudragit L100-55 y el Eudragit S100 en un reactor con la cantidad de etanol establecida manteniendo agitación hasta observar completa disolución de los polímeros. Luego incorporar el agente plastificante (Triglicéridos de cadena media) y por último agregar estearato de magnesio hasta obtener una dispersión homogénea. 2) I ncorporar los gránulos de liberación inmediata de nitazoxanida en un lecho fluido equipado con inserto ^" wurster ^" y atomizar la dispersión conteniendo los polímeros sobre los gránulos. Agregar talco en forma escalonada durante el proceso para disminuir la adherencia. 3) Terminada la aplicación secar los gránulos obtenidos.

Composición porcentual de gránulos que empiezan a liberar a pH 7.0 Nitazoxanida <100μ (Romark Labs.) 19.46%

Celulosa microcristalina en esferas, USP/NF (Celphere 53.77%

CP203, Asahi Kasei)

Polivinilpirrolidona K30, USP/NF (Plasdone K29/32, ISP 11.35%

Corp.)

Acido cítrico anhidro, USP/NF (Jungbunzlauer AG) 0.02%

Copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato (1 :2), 8.87%

USP/NF (Eudragit S100, Evonik)

Copolímero de ácido metacrílico-etilacrilato, USP/NF 2.96%

(Eudragit L100-55, Evonik)

Triglicéridos de cadena media, NF (Miglyol 812, Sasol) 1.19%

Talco, USP/NF (Magnesita Refratarios) 1.19%

Estearato de magnesio, USP/NF (Mallinckrodt) 1.19%

Total 100.00%

Ejemplo 4

Elaboración de polvo de liberación inmediata

Para la elaboración de un lote de 21 kg de la fracción de liberación inmediata se emplearon los siguientes materiales:

g %

Nitazoxanida <100μ (Romark Labs.) 250.00 1.19%

Azúcar refinada, USP/NF (Ledesma) 20000.00 95.24%

Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa 628.00 2.99% sódica, USP/NF (Avicel RC-591 , FMC)

Colorante Amarillo (Vidhi Dyestuffs) 2.00 0.01 %

Esencia de frutilla en polvo (RBP 100043, Saporiti) 120.00 0.57%

Total 21000.00 100.00%

Proceso de elaboración: En un mezclador adecuado realizar la mezcla de Avicel RC-591 , colorante amarillo, esencia de frutilla en polvo y la mitad del azúcar. Luego incorporar la nitazoxanida y mezclar nuevamente. Finalmente incorporar la mitad restante del azúcar y mezclar hasta obtener una mezcla homogénea.

Ejemplo 5

Elaboración de la mezcla para suspensión conteniendo 2 pulsos. 40% de liberación inmediata y 60 % de liberación a pH 5.5

En un mezclador de doble cono se mezclaron durante 15 minutos los siguientes materiales: 70 gramos de gránulos del Ejemplo 2 (pH 5.5) y 750 g de polvo de liberación inmediata del Ejemplo 4. Componente Cantidad (g) Nitazoxanida contenida (g) Cantidad de activo contenido en cada fracción.

Gránulos del Ejemplo 2 70 13.29 59.8% (pH 5.5)

Polvo de liberación 750 8.92 40.2% inmediata del Ejemplo 4

Total mezcla 820 22.21 100%

Resultados analíticos:

Contenido de nitazoxanida en la mezcla: 20 mg/g.

Test de disolución empleando 30 g de producto (equivalente a 600 mg de nitazoxanida) por vaso:

Conclusión: el producto cumple el perfil deseado. Ejemplo 6

Elaboración de la mezcla para suspensión conteniendo 3 pulsos. 35% de liberación inmediata, 45% de liberación a pH 5.5 y 20% de liberación a pH 7.0.

En un mezclador de doble cono se mezclaron durante 15 minutos los siguientes materiales: 968 gramos de gránulos del Ejemplo 2 (pH 5.5), 420 g de gránulos del Ejemplo 3 (pH 7.0) y 12000 g de polvo de liberación inmediata del Ejemplo 4.

Resultados analíticos:

Contenido de nitazoxanida en la mezcla: 31 mg/g

Test de disolución empleando 32.25 g de producto (equivalente a 1 g de nitazoxanida) por vaso:

Conclusión: el producto cumple el perfil deseado. Ejemplo 7

Acondicionamiento en sobres

Se llenaron 300 sobres conteniendo 32.25 g de mezcla para suspensión cada sobre (equivalente a 1 g de nitazoxanida).

La fórmula de cada sobre es la siguiente

Contenido por sobre (g)

Nitazoxanida <100μ (Romark Labs.) 1 ,00

Azúcar refinada, USP/NF (Ledesma) 27,52

Celulosa microcristalina en esferas, USP/NF (Celphere CP203, 1 ,77

Asahi Kasei)

Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, USP/NF 0,86

(Avicel RC-591 , FMC)

Polivinilpirrolidona K30, USP/NF (Plasdone K29/32, ISP Corp.) 0,37

Copolímero de ácido metacrílico-etilacrilato, USP/NF (Eudragit 0,30

L100-55, Evonik)

Esencia de frutilla en polvo (RBP 100043, Saporiti) 0, 16

Talco, USP/NF (Magnesita Refratarios) 0, 12

Copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato (1 :2), USP/NF 0,09

(Eudragit S100, Evonik)

Trietilcitrato, USP/NF (Vertellus Performance Materials) 0,03

Estearato de magnesio, USP/NF (Mallinckrodt) 0,01

Triglicéridos de cadena media, NF (Miglyol 812, Sasol) 0,01

Colorante Amarillo (Vidhi Dyestuffs) 0,005

Hidróxido de sodio, USP/NF (Merck) 0,004

Acido cítrico anhidro, USP/NF (Jungbunzlauer AG) 0,001

Total 32,25 Ejemplo 8

Elaboración de la mezcla para suspensión conteniendo 3 pulsos. 29% de liberación inmediata, 35% de liberación a pH 5.5 y 36% de liberación a pH 7.0.

En un mezclador de doble cono se mezclaron durante 15 minutos los siguientes materiales: 230 gramos de gránulos del Ejemplo 2 (pH 5.5), 230 g de gránulos del Ejemplo 3 (pH 7.0) y 3000 g de polvo de liberación inmediata del Ejemplo 4.

Resultados analíticos:

Contenido de nitazoxanida en la mezcla: 36 mg/g.

Test de disolución empleando 83.33 g de producto (equivalente a 1 g de nitazoxanida) por vaso: Tiempo Etapa Especificación Resultado

1 h Etapa 1 (pH ácido) 25%-55% 30%

2h Etapa 2 (pH 5.5) 55%-85% 67%

3h Etapa 3 (pH 7.0) >85% 91 %

Conclusión: el producto cumple el perfil deseado. Acondicionamiento en frascos

Se llenaron 40 frascos conteniendo 83.33 g de mezcla para suspensión por frasco (equivalente a 3 g de nitazoxanida).

Ejemplo 9

Con el fin de evaluar la tolerancia de la composición, se realizó un estudio clínico de Fase I, cruzado, en 24 voluntarios adultos sanos. Como formulación Referencia, los voluntarios recibieron suspensión reconstituida de nitazoxanida (2 g/100ml). La dosis administrada post desayuno hipercalórico, fue de 25 mi de suspensión reconstituida conteniendo 500 mg de nitazoxanida y junto con la cena, otros 25 mi de suspensión reconstituida conteniendo 500 mg de nitazoxanida. En total se administraron 1000 mg de nitazoxanida, en 2 dosis de 500 mg cada una, con un intervalo de 12 horas entre ambas. Como formulación Test, los voluntarios recibieron la formulación del Ejemplo 7. La dosis administrada fue el contenido de 1 sobre (32.25 gramos de gránulos para suspensión, conteniendo 1000 mg de nitazoxanida) disperso en 150 mi de agua, post desayuno hipercalórico. Internación y Monitoreo: En los dos Períodos del estudio, los voluntarios permanecieron internados durante las 24 horas siguientes a la administración. El periodo de reposo farmacológico (washout) entre períodos fue de 7 días. Luego de la administración de las formulaciones se registraron los Eventos Adversos y se realizó un control a las 48h para verificar la remisión de los mismos. Resultados: La siguiente tabla resume los efectos adversos observados (todos de intensidad leve), para cada formulación:

Conclusión: El estudio realizado demostró una mayor tolerancia para la formulación Test.