Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Formylthιazol aus einer 2-Halogenmalondιaldehydverbιndung und Thioform¬

5-Formylthιazol ist ein Zwischenprodukt zur Herstellung von Pflanzenschutz¬ mitteln (siehe EP-A 0 395 174) und ein Ausgangsmateπal zur Herstellung für 5 -Hyd roxy methyl thiazol, welches zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe verwendet wird (siehe EP-A 0 486 948)

Gemäß der EP-A 0 395 174 wird 5-Formylthιazol hergestellt, indem man zunächst 2-Brommalondιaldehyd mit Thioharnstoff zu 2-Amιno-5-formylthιazolhydrobromιd umsetzt und aus diesem die Aminogruppe abspaltet Die Umsetzung zu 2-Amιno- 5-formylthιazolhydrobromιd verlauft mit guten Ausbeuten, die Abspaltung der Aminogruppe jedoch nur in einer Ausbeute von 34,8 % der Theorie In J Med

Chem 12, 374 (1968) ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amιno-5- formylthiazol aus Chlormalondialdehyd und Thioharnstoff beschrieben, bei dem ein Rohprodukt in 32 bis 42 %ιger Ausbeute erhalten wird

Es ist auch ein Verfahren bekannt geworden, bei dem man Halogenmalondi- aldehyde mit Thiocarbonsaureamiden umsetzt und so 5-Formylthιazole erhalten werden (siehe DE-AS 1 182 234) Im konkreten Fall der Herstellung von unsubsti- tuiertem 5-Formylthιazol (siehe Beispiel 10 der DE-AS) wird in wäßriger Losung gearbeitet und 5-Formylthιazol in einer nicht angegebenen Menge erhalten Eine Nacharbeitung ergab, daß die Ausbeute nur 3,2 % der Theorie betragt (siehe Vergleichsbeispiel 1)

Es ist auch grundsatzlich bekannt, daß bei Thiazol Synthesen mit Thioharnstoff Ausbeuten von 80 bis 90 % der Theori e möglich si nd, wahrend mi t Thiocarbonsaureamiden die Ausbeuten nur 15 bis 40 % der Theorie betragen (siehe J Gen Chem (engl ) 29, 2294 bis 2299 ( 1959), insbesondere die Herstellvorschriften für 2-Amιno-5-acetyl-, 2-Amιno-5-propιonyl-, 5-Acetyl- und

2-Phenyi-5-acetyl-thιazol auf Seite 2298)

. 9 .

Ein Fachmann wird also grundsatzlich Thioharnstoff gegenüber Thiocarbonsaure¬ amiden vorziehen, wenn er eine vorteilhafte Synthesemόglichkeit für Thiazole sucht

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 5 -Formyl thiazol der Formel

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gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 2-Halogenmalondi- aldehydverbindung der Formel

in der

R für Wasserstoff, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls und

X für Fluor, Chlor, Brom oder lod stehen,

mit Thioformamid der Formel

in Gegenwart von weniger als 5 Gew -% Wasser (bezogen auf das Reaktions¬ gemisch) umsetzt

Vorzugsweise setzt man eine 2-Halogenmalondialdehydverbindung der Formel (II) ein, bei der R für ein Alkalimetall und/oder X für Chlor oder Brom stehen Besonders bevorzugt ist Natπumchlormalondialdehyd und Natriumbrommal on-

dialdehyd Verbindungen der Formel (II) sind bekannt und auf bekannte Weise oder analog dazu herstellbar (siehe z B J Org Chem 28, 3245 (1963) und Beispiel 1 der vorliegenden Patentanmeldung)

Thioformamid ist ebenfalls bekannt und beispielsweise aus Cyanwasserstoff und Schwefelwasserstoff (siehe z B DE 22 62 167) oder durch Schwefelung von

Formamid mit P ₄ S _]0 (siehe z B J Am Chem Soc 75, 4456 (1953) oder Dissertation R Gerner, Universität Mainz ( 1984)) zuganglich Bei der Schwefelung mit P ₄ S _{] 0} fallt eine rohe, z B 5 bis 10 gew -%ιge Losung von Thioformamid in Tetrahydrofuran an Es ist bevorzugt, das Thioformamid als derartige rohe Losung einzusetzen Selbstverständlich kann man auch eine aufkon¬ zentrierte Losung von oder isoliertes und gegebenenfalls gereinigtes Thioformamid einsetzen (siehe auch Beispiel 2 der vorliegenden Patentanmeldung)

Man kann eine Verbindung der Formel (II) und Thioformamid beispielsweise in einem molaren Verhältnis von 1 0,9 bis 1 1,25 in das erfindungsgemäße Verfahren einsetzen Vorzugsweise hegt dieses Verhältnis im Bereich 1 1 bis 1 1, 1

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Anwesenheit von Losungsmitteln durchgeführt Geeignet sind beispielsweise Ether wie Tetrahvdrofuran, Diethylether und Methyltertiarbutylether, Alkohole, Ester, Nitrile wie Acetonitril, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Carbonsauren wie Ameisensaure, Essigsaure und Pro- pionsaure, Amine und Gemische dieser Losungsmittel Die Zugabe von

Losungsmitteln kann z B in Form von Losungen des Thioformamids, insbesondere solche in Tetrahydrofuran erfolgen Losungsmittel können auch als solche dem Reaküonsgemisch zugesetzt werden

Wenn man Verbindungen der Formel (II) mit R = Alkali- oder Erdalkalimetall einsetzt arbeitet man vorzugsweise unter Zusatz einer Carbonsaure, insbesondere unter Zusatz von Ameisen- oder Essigsaure Man kann dann beispielsweise 1 bis 5 Mole Carbonsaure pro Mol der Verbindung der Formel (II) einsetzen

Weiterhin ist es vorteilhaft, beim Einsatz von Carbonsauren diese durch Zugabe eines Alkahsalzes, z B der gleichen Carbonsaure, abzupuffern Man kann hierzu z B 0,2 bis 5 Mol Alkalisalze pro Mol Carbonsaure verwenden Bevorzugt ist hier der Einsatz von Ameisensaure und Natrium formiat und von Essigsaure und

Natriumacetat

Es ist ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemaßen Verfahrens, daß man es in Gegenwart von weniger als 5 Gew -% Wasser (bezogen auf das gesamte Reaktionsgemisch) durchfuhrt Es ist vorteilhaft, den Wassergehalt weitestmoglich zu minimieren, z B auf einen Gehalt von weniger als 0,01 Gew -% (bezogen auf das gesamte Reaküonsgemisch) Für das Entfernen letzter Wasseranteile ist jedoch häufig ein hoher Aufwand erforderlich, der wirtschaftlich nicht mehr sinnvoll sein kann Es ist deshalb vorteilhaft, die benotigten Reagenzien und Hilfsstoffe in getrockneter Form, jedoch nicht unbedingt völlig wasserfrei einzusetzen So ist es insbesondere vorteilhaft, z B die Verbindung der Formel (II) vor dem Einsatz durch Trocknen zu entwässern Ebenso sollte das eingesetzte Thioformamid oder dessen Losung weitestgehend wasserfrei sein Soweit Ameisensaure eingesetzt wird, kann diese z B von 0,3 bis 4 Gew -% Wasser enthalten

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise bei Temperaturen im Bereich -20 bis +80°C durchgeführt werden Bevorzugt sind Temperaturen von 0

Das nach der Durchfuhrung des erfindungsgemaßen Verfahrens vorliegende Reaküonsgemisch kann man beispielsweise aufarbeiten, indem man aus ihm die festen Bestandteile abtrennt, z B durch Fittration Die dann vorliegende Rohlosung kann eingeengt, eventuell das Konzentrat neutralisiert und mit einem geeigneten Losungsmittel, z B Dichlormethan extrahiert werden Nach Konzentration des

Extraktes und Kristallisation kann man 5-Formylthιazol einer Reinheit von z B 90 % oder hoher oder durch Destillation in Reinheiten von z B über 98 % erhalten In einigen Fallen ist es nicht notwendig, daß hergestellte 5-Formvlthιazol zu i sol i eren und zu rei ni gen Zum B ei spi el f ü r di e Redu kti on zu 5-Hydroxymethylthιazol kann man das nach der erfindungsgemaßen Umsetzung vorliegende Reaküonsgemisch direkt einsetzen und eine Isolierung und Reinigung erst auf der Stufe 5-Hydroxymethylthιazol durchfuhren

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht dann, daß man Natriumchlormalondialdehyd in Ameisensaure/Natπumformiat oder Essigsaure/Natπumacetat mit gegebenenfalls in Tetrahydrofuran gelöstem Thio¬ formamid in Gegenwart von 0,5 bis 2 Gew -% Wasser im Reaküonsgemisch umsetzt Man erhalt dann im allgemeinen Reaktionsausbeuten an S-Formylthiazol im Bereich 65 bis 85 % der Theorie Die isolierten Ausbeuten können dann z B im Bereich ^5 bis 80 % der Theorie liegen

Im Hinblick auf den eingangs geschilderten Stand der Technik ist es ausge¬ sprochen überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren solch vorteilhafte Ergebnisse liefert

Beispiele

Beispiel 1

Herstellung des Ausgangsprodukts Natπumchlormalondialdehyd (nicht erfindungs¬ gemaß)

3-Dιmethylamιnochloracroleιn wurde mit einem Äquivalent Natronlauge 1 Stunde lang auf 70°C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen Man erhielt Natπumchlormalondialdehyd-Tπhydrat Dieses wurde in einem Trockenschrank bei 100°C und 300 mbar 1 Stunde lang getrocknet ¹ H-NMR (d-DMSO) 8,6 ppm (s)

Beispiel 2

Herstellung des Ausgangsprodukts Thioformamid (nicht erfindungsgemaß)

338 g Formamid wurden in 3,4 1 Tetrahydrofuran gelost und bei 0 bis 8°C 373 g P ₄ S _{] α} zugesetzt Nach 3 Stunden Ruhren bei 0 bis 3°C ließ man über Nacht bei 0°C stehen, filtrierte und wusch mit Tetrahydrofuran nach Man erhielt etwa 2800 g eines Filtrats, das 5,7 bis 6,6 Gew -% Thioformamid (GC) enthielt

(Thioformamid A)

Die erhaltene Rohlosung wurde durch Abdestilheren von Tetrahydrofuran bei 30°C aufkonzentriert und blieb dabei homogen (Thioformamid B)

Nach Abdestilheren von restlichem Tetrahydrofuran, Zugabe von Diethylether, Fil- tration und Einengen wurde ein Thioformamid mit einem Gehalt von 92 bis

96 Gew -% erhalten (Thioformamid C) -H-NMR (d-DMSO) 9,22 ppm (q, IH), 9

Beispiel 3

50 g Natπumchlormalondialdehyd erhalten gemäß Beispiel 1 und 26,3 g Natπum- formiat wurden in 400 ml Ameisensaure vorgelegt, bei 40°C 420 g Thioform¬ amid A, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 6 5 Gew -%, zugetropft Das Reak¬ üonsgemisch enthielt 1 ,3 Gew -% Wasser Nach 1 Stunde bei 60°C wurde der

Feststoff abfiltnert Gemäß 1H-NMR enthielt das dann vorliegende Gemisch 5-Formylthιazol in einer Menge, die 79,7 % der Theorie entsprach

Diese Rohlosung wurde mit Hilfe eines Dunnschichtverdampfers im schwachen Vakuum eingeengt und das Konzentrat mit Methylenchloπd extrahiert Nach dem Einengen erhielt man 41,4 g 5-Formylthιazol mit einem Gehalt von 73,5 Gew -%, entsprechend 71 % der Theorie

Nach Destillation über eine Vigreux-Kolonne bei 70°C/5 mbar wurde 5-Formyl- thiazol mit einem Gehalt von 98,5 % erhalten Η-NMR (CDC1,) 8,52 ppm (s, IH), 9,1 1 ppm (s, IH), 10,12 ppm (s, IH) Schmelzpunkt 15°C

Beispiel 4

20 g Natπumchlormalondialdehyd, erhalten gemäß Beispiel 1 , und 12,7 g Natriumacetat wurden in 150 ml Eisessig vorgelegt Bei 50°C wurden 1 1 g Thioformamid C, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 95 Gew -%, zugetropft Das Reaküonsgemisch enthielt 1 ,0 Gew -% Wasser Es wurde 1 Stunde bei 60°C gerührt, abfiltnert und am Rotationsverdampfer eingeengt Der Ruckstand enthielt

67 % der Theorie 5-Formvlthιazol

Beispiel 5

27,7 g Natriumchlormalondialdehyd-Tπhydrat und 10,6 g Natπumformiat wurden in 150 ml Ameisensaure vorgelegt und bei 40°C 140 g Thioformamid A, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 6,78 Gew -%, zugetropft Das Reaküonsgemisch enthielt

3,5 Gew -% Wasser Nach Einengen und Kugelrohrofen-Destillaüon wurde 5-Formylthιazol in einer Ausbeute von 58 % der Theoπe erhalten

Beispiel 6

20 g Natπumchlormalondialdeyd, erhalten gemäß Beispie! 1 , und 10,6 g Natπum- formiat wurden in 50 ml Ameisensaure vorgelegt und 73 g einer aufkonzentπerten

Rohlosung von Thioformamid (Thioformamid B, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 15,6 Gew -%) bei 40°C zugetropft Nach 2 Stunden Ruhren bei 60°C wurde abfiltriert, eingeengt und der Ruckstand mit Natronlauge neutralisiert Nach

Exiraküon mit Methylenchloπd wurde 5-Formylthιazol in einer Ausbeute von 68 % der Theorie erhalten

Beispiel 7

3,44 g Natπumbrommalondialdehyd und 1,36 g Natπumformiat wurden in 30 ml Ameisensaure vorgelegt, bei 0 bis 5°C portionsweise 1,22 g Thioformamid C, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 94 Gew -%, zugesetzt Das Reaküonsgemisch enthielt 1,5 Gew -% Wasser Es wurde nach 16 Stunden Ruhren bei 5 bis 8°C analog Beispiel 6 aufgearbeitet 5-Formylthιazol wurde in einer Ausbeute von 38,3 % der Theorie isoliert

Beispiel 8

1 1 ,7 g Thioformamid C, erhalten gemäß Beispiel 2, Gehalt 94 Gew -%, und 0,5 g Hydrochinon wurden in 400 ml Acetonitril vorgelegt und bei 20°C eine Losung von 24,4 g Brommalondialdehyd in 200 ml Acetonitril zugetropft Nach 1 Stunde Ruhren bei 25°C und einer weiteren Stunde Ruhren bei 40°C wurde eingeengt und 33,3 g 5-Formylthιazolhydrobromιd mit einem Gehalt von 20,3 Gew -% entsprechend 37,4 % der Theorie erhalten

Vergleichsheispiel 1

Es wurde genau so gearbeitet wie in Beispiel 10 der DE-AS 1 182 234 beschrie¬ ben, d h mit einem Reaküonsgemisch, das rund 75 Gew -% Wasser enthielt Nach Abdampfen des Ethers wurden 1 , 1 g 44,3 gew -%ιges 5-Formylthιazol entsprechend 3,2 % d Th , erhalten Eine Destillation wurde nicht durchgeführt

Beispiel 9

13 1 g Natπumchlormalondialdehyd und 68 g Natπumformiat wurden in 1 1 Ameisensaure vorgelegt und bei 40°C 650 g einer 10,5 gew -%ιgen Losung von Thioformamid in Methyl-tert -butylether zugetropft Nach einer Stunde Ruhren bei

60°C engte man am Rotationsverdampfer ein und versetzte den Ruckstand mit 500 ml Wasser, 135 g Natπumchloπd, 40 g eines Filtπerhilfsmittels (Cehte ^® 545) und 10 g eines Entfärbungsmittels (Tonsιl ^& K 10) Nach der Filtration wurde mit Dichlormethan gewaschen, die waßπge Phase 4 mal mit Dichlormethan extrahiert

und die Dichlormethan-Phasen vereinigt Diese wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend der Ruckstand über eine Vigreux-Kolonne destilliert Es wurden 79,3 g 98,5 gew -%ιges 5-Formylthιazol erhalten

Beispiel 10

Es wurde analog Beispiel 9 gearbeitet, jedoch 790 g einer 8,5 gew -%ιgen Losung von Thioformamid in Essigsäureethylester eingesetzt Die Untersuchung des Reaktionsgemisches mit 1H-NMR-Spektroskopιe zeigte, daß das Reaküonsgemisch 5-Formylthιazol in einer Menge enthielt, die einer Ausbeute von 83 % der Theorie entsprach

Beispiel 11

Es wurde verfahren wi e i n Bei spi el 1 0, j edoch wurden 702 g einer 10,0 gew -%ιgen Losung von Thioformamid in Butylacetat eingesetzt und 5-Formylthιazol in einer Ausbeute von 81 ,9 % der Theorie erhalten

Beispiel 12

Es wurde wi e i n B ei spiel 1 gearbeitet, j edoch wurde mi t Kali l auge

Kahumchlormalonaldehyd (kein Hydrat) hergestellt und dann gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise zu 5-Formylthιazol umgesetzt Dieses wurde in einer Ausbeute von 67 % der Theorie erhalten