Halogenmethylcyclopropane sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von

Pharmazeutika (siehe z.B GB-PS 1 136 214, US-PS 3 433 791 und EP-OS 102 833) Wie bei der Herstellung von Pharmazeutika üblich, werden die Zwi¬ schenprodukte dafür in möglichst hoher Reinheit benotigt

Es ist bekannt, daß man Halogenmethylcyclopropane herstellen kann, indem man die entsprechenden Alkohole mit Phosphortrihalogeniden umsetzt Gemäß Eur J

Med Chem -Chim Therap 15, 571 (1980) wird dabei aber bei einer Reaktions¬ temperatur von -10°C über 70 % unerwünschtes Halogencyclobutan erhalten Selbst bei den technisch schwierig zu beherrschenden Temperaturen von -65 und -80°C entstehen immer noch 8,0 bzw 4,3 % unerwünschtes Halogencyclobutan

Gemäß einem anderen Verfahren werden Halogenmethylcyclopropane durch Um¬ setzung der entsprechenden Alkohole mit Methansulfonsaurehalogeniden in Gegen¬ wart von Tri alkyl aminen hergestellt Dabei muß jedoch eine komplizierte Dosie¬ rung und Temperaturfuhrung durchgeführt werden (siehe EP-OS 565 826), wenn man einigermaßen reine Produkte erhalten will Das erfordert im technischen Maß- stab eine aufwendige Meß- und Regeltechnik und eine außergewöhnlich sorg¬ faltige Reaktionsfuhrung

Man kann Halogenalkyle auch aus Hydroxyalkylen durch Umsetzung mit Aryl- phosphorhalogeniden herstellen (siehe EP-OS 251 246), wobei man im allge¬ meinen Tπarylphosphordihalogenide einsetzt und in situ daraus mit elementarem Halogen Arylphosphortetrahalogenide herstellt Dieses Verfahren ist nicht auf die

Umsetzung von Hydroxymethylcyclopropanen zu Halogenmethylcyclopropanen angewendet worden Außerdem sind Triarylphosphordihalogenide nicht gut zu¬ ganglich

Bei dem bisher gunstigsten Verfahren gibt man Hydroxymethylcyclopropan zu einem Gemisch aus Hexachloraceton und Triphenylphosphin und erhalt so an¬ geblich reines Chlormethylcyclopropan in Ausbeuten von 80 bis 90 % (siehe J Org Chem 49, 431 (1984)) In der gleichen Literaturstelle wird die Herstellung von Brommethyl cyclopropan durch Versetzen einer Mischung von Hydroxy-

methylcyclopropan, Triphenylphosphin und Dimethylformamid mit elementarem Brom beschrieben. Bei einer Reaktionstemperatur von -10°C ist das Produkt an¬ geblich frei von linearen Alkylbromiden und Bromcyclobutan und in 72 %iger Ausbeute erhältlich. Bereits bei Raumtemperatur wird jedoch lineares Brombuten als Hauptprodukt angegeben. Die Nacharbeitung bei -10°C hat ergeben, daß das erhaltene Brommethylcyclopropan 0,6 Gew -% lineare Verunreinigungen enthält (siehe vorliegendes Vergleichsbeispiel 1). Gemäß der Literaturstelle wird ein ganz geringer Überschuß an Brom eingesetzt (98,9 mmol Brom auf 97,1 mmol Hydroxymethylcyclopropan).

Nachteilig bei diesem Verfahren sind die immer noch unbefriedigende Reinheit der erhaltenen Halogenmethylcyclopropane, die schwierige Zugänglichkeit und Hand¬ habbarkeit von Hexach loraceton und die Verschiedenartigkeit der Herstellungs¬ verfahren für Chlor- und Brommethylcyclopropane. Die Verunreinigung der erhal¬ tenen Halogenmethylcyclopropane mit linearen Verbindungen, insbesondere 1-Ha- logen-3-butenen, stellt ein besonderes Problem dar, da sich die physikalischen

Eigenschaften der linearen Halogenbutene praktisch nicht von denen der entspre¬ chenden Halogenmethylcyclopropane unterscheiden. Deshalb können die uner¬ wünschten linearen Verbindungen mit üblichen Methoden, z.B. durch Destillation, nicht von den gewünschten Halogenmethylcyclopropanen abgetrennt werden.

Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Halogenmethyl¬ cyclopropanen der Formel

in der

Hal für Chlor oder Brom und

R ¹ bis R ⁵ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gegebenenfalls substi¬ tuiertes C.-C ₁₀ -Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C ₆ -C ₁₀ -Aryl stehen,

gefunden, bei dem man die entsprechenden Hydroxymethylcyclopropane der Formel

in der

R ¹ bis R ⁵ die bei Formel (I) angegebene Bedeutung haben,

mit Chlor oder Brom und einer organischen Phosphorverbindung umsetzt und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Chlor oder Brom in einem Überschuß von wenigstens 5 mol-% (bezogen auf das eingesetzte Hydroxymethylcyclopropan) und als organische Phosphorverbindung eine der Formel (III) einsetzt

Ar Ar

\ /

P (ni),

Ar in der

Ar unabhängig voneinander jeweils für gegebenenfalls substituiertes C ₆ -C ₁₀ -Aryl steht.

Soweit es sich bei den Resten R ¹ bis R ⁵ um substituiertes C _r C ₁₀ -Alkyl handelt kommen als Substituenten beispielsweise Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und

Brom, und Cyano in Frage. Es können pro Alkylgruppe beispielsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten vorliegen. Die Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein.

Soweit es sich bei den Resten R ¹ bis R ⁵ um substituiertes C ₆ -C ₁₀ -Aryl handelt kommen als Substituenten beispielsweise geradkettige und verzweigte C^C ₈ -Alkyl- gruppen, entsprechende Alkoxygruppen, entsprechende Halogenalkylgruppen,

Halogene und Sulfongruppen in Frage. Halogene, auch 'Halogene in Halogen¬ alkylgruppen sind vorzugsweise Fluor, Chlor und/oder Brom. Halogenalkylgruppen können beispielsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome enthalten. Es können pro Arylgruppe beispielsweise 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Substi- tuenten vorliegen.

R ¹ bis R ⁵ stehen unabhängig voneinander vorzugsweise für Wasserstoff, für C,-C ₄ -Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Cyano substituiert ist und/oder für Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Chlorethyl, Dichlorethyl, Trichlor- ethyl, Chlor, Brom und Sulfonyl substituiert ist

Von den Resten R ¹ bis R ⁵ stehen besonders bevorzugt R ¹ , R ³ und R ³ für Wasserstoff und R ² und R ⁴ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder Phenyl. Ganz besonders bevorzugt stehen R ¹ bis R ³ für Wasserstoff.

Die Reste Ar können gegebenenfalls in gleicher Weise substituiert sein wie ober für R ¹ bis R ⁵ mit der Bedeutung C ₆ -C ₁₀ -Aryl angegeben. Besonders bevorzugt sind die Ar-Reste gleich und stehen besonders bevorzugt für Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl oder Methoxyphenyl Ganz besonders bevorzugt stehen die Reste Ar für Phenyl

Die in das erfindungsgemäße Verfahren einzusetzenden Hydroxymethylpropane der Formel (II) sind bekannte Verbindungen oder können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Es ist ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung, daß man Chlor oder Brom in einem Überschuß von wenigstens 5 mol-% (bezogen auf eingesetztes

Hydroxymethylcyclopropan) einsetzt Beispielsweise kann dieser Überschuß 5 bis 100 mol-% betragen. Bevorzugt sind Überschüsse von 8 bis 70 mol-%, insbe¬ sondere solche von 10 bis 50 mol-%. Durch die Anwendung derartiger Über¬ schusse erhält man überraschenderweise Halogenmethylcyclopropane der Formel (I), die sich durch einen besonders niedrigen Gehalt an unerwünschten Neben¬ produkten auszeichnen Insbesondere der Gehalt an schwierig abzutrennenden, linearen l-Halogen-3-butenen liegt bei der erfindungsgemäßen Arbeitsweise im

allgemeinen unter 0,4 Gew.-% und kann auf unter 0,1 Gew.-%, gewünschtenfalls auch auf unter 0,01 Gew.-% herabgedrückt werden.

Als organische Phosphorverbindung kann man eine von der Formel (III) umfaßte Einzelverbindung, aber auch ein Gemisch enthaltend mehrere von der Formel (III) umfaßte Einzelverbindungen einsetzen.

Bezogen auf den umzusetzenden Alkohol der Formel (II) kann man organische Phosphorverbindungen der Formel (III) beispielsweise in äquimolaren Mengen oder in Überschüssen bis zur beispielsweise 1,5-fachen äquimolaren Menge einsetzen. Vorzugsweise setzt man die Phosphorverbindung in einem 3 bis 20 mol-%igen, insbesondere 5 bis 15 mol-%igen Überschuß, bezogen auf den

Alkohol, ein.

Vorzugsweise führt man das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels durch. Geeignet sind insbesondere polare organische Lösungs¬ mittel, beispielsweise Acetonitrii, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon. Bevorzugt ist Dimethylformamid.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann man z.B. bei Temperaturen im Bereich -25 bis +30°C durchführen. Bevorzugt sind -20 bis +25°C, insbesondere -15 bis +5°C.

Die Aufarbeitung des nach Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vor¬ liegenden Reaktionsgemisches kann mit an sich bekannten Verfahren erfolgen, z.B. durch Destillation.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man Halogencyclopropane der Formel (I) in Reinheiten von über 95 %, häufig sogar über 97 % und in Aus¬ beuten von über 70 %, häufig über 75 % erhalten. Insbesondere ist, wie bereits oben ausgeführt, der Gehalt an störenden und schwierig abtrennbaren linearen l -Halogen-3-butenen wesentlich geringer als bei bekannten Verfahren. Dies ist be¬ sonders überraschend, denn aus dem Stand der Technik konnte nur ein günstiger Einfluß von extrem tiefen Reaktionstemperaturen auf die Zurückdrängung der Bil¬ dung von unerwünschten Nebenprodukten entnommen werden, wobei allerdings die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbaren guten Ergebnisse bei weitem nicht erreicht werden.

Die als Nebenprodukt anfallenden Triarylphosphinoxide können auf einfache Weise durch Reduktion in die entsprechenden Triarylphosphine zurückverwandelt und dann erneut als Verbindungen der Formel (HI) eingesetzt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Halogenmethylcyclopropane der Formel (I)

in der

Hal für Chlor oder Brom und

R ¹ bis R ⁵ unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, gegebenenfalls substi- tuiertes Cι-C ₁₀ -Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C ₆ -C ₁₀ -Aryl stehen,

mit einem Gehalt an linearen l-Halogen-3-butenen von weniger als 0,4 Gew -%, insbesondere weniger als 0, 1 Gew -%.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Brommethylcyclopropan mit einem Gehalt an offenkettigen Halogenalkenen von weniger als 0,4 Gew -%, insbeson- dere weniger als 0,35 Gew.-% und ganz besonders 0,005 bis 0,35 Gew.-%.

Beispiele

Prozentangaben sind Gewichtsprozente soweit nichts anderes vermerkt ist

Beispiel 1 (zum Vergleich)

1250 ml Dimethylformamid wurden vorgelegt, dann 280,8 g Triphenylphosphin und dann 70 g Hydroxymethylcyclopropan zugegeben, 30 Minuten unter Stick- stoffatmosphare bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Losung auf -10°C abgekühlt Dann wurden 158,3 g Brom (d h 2 mol-% mehr als theoretisch erforderlich) innerhalb von 4 Stunden zudosiert Die Aufarbeitung des Reaktions¬ gemisches erfolgte durch Destillation Brommethylcyclopropan wurde in einer Ausbeute von 77,5 % der Theorie erhalten Die Reinheit des Produktes lag bei über 97 %, der Anteil an offenkettigen Halogenalkanen bei 0,6 %

Beispiel 2

Es wurde verfahren wie in Beispiel 1, jedoch wurde Brom in einem Überschuß von 10 mol-% eingesetzt Die Ausbeuten und Reinheiten des Produktes waren wie in Beispiel 1 angegeben, der Anteil an offenkettigen Halogenalkenen betrug jedoch nur 0,35 %

Beispiel 3

Es wurde verfahren wie in Beispiel 1, jedoch wurde Brom in einem Überschuß von 25 mol-% eingesetzt Die Ausbeuten und Reinheiten des erhaltenen Produkts entsprachen den in Beispiel 1 angegebenen, der Anteil an offenkettigen Halogen¬ alkanen lag jedoch nur bei 0,071 %

Beispiel 4

Es wurde verfahren wie in Beispiel 1 , jedoch wurde Brom in einem Überschuß von 50 mol-% eingesetzt Die erzielten Produktausbeuten und -reinheiten ent-

sprachen den in Beispiel 1 angegebenen, der Anteil an offenkettigen Halogenal- kanen lag jedoch nur bei 0,005 %.

Beispiel 5

Es wurde verfahren wie in Beispiel 2, jedoch wurde statt Brom eine entsprechende Menge Chlor eingesetzt und Chlormethylcyclopropan in entsprechender Ausbeute und Reinheit erhalten.