in der R (8) entweder for einen 1-Indanylrest der Formel II oder for einen 2- Indanylrest der Formel III steht,

und worin R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (6), R (7), R (9), R (10), R (11), R (12), R (13), R (14) und R (15) die im folgenden angegebenen Bedeutungen haben, ihre Herstellung und ihre Verwendung, insbesondere in Arzneimitteln.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf den sogenannten Kv1.5-Kalium- Kanal und inhibieren einen als"ultra-rapidly activating delayed rectifier" bezeichneten Kaliumstrom im humanen Herzvorhof. Die Verbindungen sind deshalb ganz besonders geeignet als neuartige antiarrhythmische Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Vorhof-Arrhythmien, z. B. Vorhofflimmern (atriale Fibrillation, AF) oder Vorhofflattern (atriales Flattern).

Vorhofflimmern (AF) und Vorhofflattern sind die häufigsten anhaltenden Herzarrhythmien. Das Auftreten erhöht sich mit zunehmenden Alter und führt häufig zu fatalen Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Gehirnschlag. AF betriffl ca. 1 Millionen Amerikaner jahrlich und führt zu mehr als 80.000 Schlaganfällen jedes Jahr in den USA. Die zur Zeit gebräuchlichen Antiarrhythmika der Klasse I und III reduzieren die Wiederauftrittsrate von AF, finden aber wegen ihrer potentiellen proarrhythmischen Nebenwirkungen nur eingeschränkte Anwendung. Deshalb besteht eine hohe medizinische Notwendigkeit für die Entwicklung besserer Medikamente zur Behandlung atrialer Arrhythmien (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995,1094-1106 ;"Newer developments in the management of atrial fibrillation").

Es wurde gezeigt, daß den meisten supraventrikulären Arrhythmien sogenannte "Reentry"Erregungswellen unterliegen. Solche Reentries treten dann auf, wenn das Herzgewebe eine langsame Leitfähigkeit und gleichzeitig sehr kurze Refraktär- perioden besitzt. Das Erhöhen der myokardialen Refraktärzeit durch Verlängerung des Aktionspotentials ist ein anerkannter Mechanismus, um Arrhythmien zu beenden bzw. deren Entstehen zu verhindern (T. J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19,1990, 129-140 ;"Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Die Lange des Aktionspotentials wird im wesentlichen bestimmt durch das Ausmaß repolarisierender K+-Ströme, die über verschiedene K+-Kanale aus der Zelle herausfließen. Eine besonders große Bedeutung wird hierbei dem sogenannten "delayed rectifier"IK zugeschrieben, der aus 3 verschiedenen Komponenten besteht : IKr, IKs und IKur.

Die meisten bekannten Klasse III-Antiarrhythmika (z. B. Dofetilide, E4031 und d- Sotalol) blockieren überwiegend oder ausschließlich den schnell aktivierenden Kaliumkanal IKr, der sich sowohl in Zellen des menschlichen Ventrikel als auch im Vorhof nachweisen läßt. Es hat sich jedoch gezeigt, daß diese Verbindungen bei geringen oder normalen Herzfrequenzen ein erhöhtes proarrhythmisches Risiko aufweisen, wobei insbesondere Arrhythmien, die als"Torsades de pointes" bezeichnet werden, beobachtet wurden (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72,1993, 44B-49B ;"Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Neben diesem hohen, zum Teil tödlichen Risiko bei niedriger Frequenz, wurde für die IKr-Blocker ein

Nachlassen der Wirksamkeit unter den Bedingungen von Tachykardie, in der die Wirkung gerade benötigt wird, festgestellt ("negative use-dependence").

Während einige dieser Nachteile durch Blocker der langsam aktivierenden Komponente (IKs) möglicherweise überwunden werden können, wurde deren Wirksamkeit bisher nicht bewiesen, da keine klinischen Untersuchungen mit IKs- Kanalblockern bekannt sind.

Die"besonders schnell"aktivierende und sehr langsam inaktivierende Komponente des delayed Rectifier Kur (=ultra-rapidly activating delayed rectifier), die dem Kv1.5- Kanal entspricht, spielt eine besonders große Rolle für die Repolarisationsdauer im menschlichen Vorhof. Eine Inhibierung des IKur-Kaliumauswärtsstroms stellt somit im Vergleich zur Inhibierung von IKr bzw. IKs eine besonders effektive Methode zur Verlängerung des atrialen Aktionspotentials und damit zur Beendigung bzw.

Verhinderung von atrialen Arrhythmien dar.

Im Gegensatz zu IKr und IKs, die auch im menschlichen Ventrikel vorkommen, spielt der IKur zwar eine bedeutende Rolle im menschlichen Vorhof, jedoch nicht im Ventrikel. Aus diesem Grunde ist bei Inhibierung des IKur-Stroms im Gegensatz zur Blockade von IKroder Ks das Risiko einer proarrhythmischen Wirkung auf den Ventrikel von vornherein ausgeschlossen. (Z. Wang et al, Circ. Res. 73,1993,1061 -1076 : "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes" ; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78,1996,689-696 :"Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes" ; G. J.

Amos et al, J. Physiol. 491,1996,31-50 :"Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").

Selektive Blocker des IKur bzw. Kv1.5-Kanals sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Für zahireiche pharmazeutische Wirkstoffe (z. B. Tedisamil, Bupivacaine oder Sertindole) wurde zwar eine blockierende Wirkung auf den Kv1.5- Kanal beschrieben, doch stellt die Kv1.5-Blockade hier jeweils nur eine Nebenwirkung neben anderen Hauptwirkungen der Substanzen dar. In WO 98 04 521 werden Aminoindane als Kaliumkanalblocker beansprucht, die den Kv1.5-Kanal blockieren. Allerdings wird für diese Verbindungen auch eine äquipotente Wirkung

auf den Kv1.3-Kanal beschrieben. Eine Blockade des Kv1.3-Kanals, der eine Rolle in menschlichen T-Lymphozyten spielt, führt zu einer immunsuppressiven Wirkung, die als Nebenwirkung eines chronisch zu verabreichenden Antiarrhythmikums nicht erwünscht ist. In den Anmeldungen WO 98 18 475 und WO 98 18 476 wird die Verwendung verschiedener Pyridazinone und Phosphinoxide als Antiarrhythmika beansprucht, die über eine Blockade des IKurwirken sollen. Allerdings wurden diese Verbindungen ursprünglich (WO 96 25 936) ebenfalls als Immunsuppressiva beschrieben, so daß ihre medizinische Verwendbarkeit zur Behandlung von Vorhofarrhythmien zweifelhaft erscheint.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen potente Blocker des humanen Kv1.5-Kanals sind. Sie können deshalb verwendet werden als neuartige Antiarrhythmika mit besonders vorteilhaftem Sicherheitsprofil.

Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Behandlung supraventrikulärer Arrhythmien, z. B. Vorhofflimmern oder Vorhofflattern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind bisher nicht bekannt. Einige strukturell verwandte Indanderivate sind beschrieben in den Anmeldungen EP 258 096 und EP 374 054. Die dort beanspruchten Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen in dieser Anmeldung dadurch, daß in den genannten Anmeldungen R (9) for einen basischen Aminsubstituenten steht. Außerdem sind dort lediglich unsubstituierte Sulfonamide (R1 und R2 = H) beschrieben, während hier gefunden wurde, daß gerade substituierte Sulfonamide besonders wirksame Blocker des Kv1.5-Kanals sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, in der R (8) entweder für einen 1-lndanylrest der Formel II oder für einen 2- Indanylrest der Formel III steht,

und worin bedeuten : R (1) und R (2) unabhängig voneinander R (20)-CrH2r, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-,-CH=CH-,-C_C-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-, -NR (21)-oder-CONR (21) ; R (21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; R (20) H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, NR (22) R (23),-CONR (22) R (23),-OR (24),- COOR (24), Phenyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1,2,3,4,5, 6,7,8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; R (22) und R (23) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; oder

R (22) und R (23) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (Methyl)- oder-N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; R (24) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; r Null, oder 8 ; oder R (1) und R (2) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (Methyl)- oder-N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; R (3), R (4), R (5) und R (6) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1,2,3,4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, CN, CF3, N02, OR (25) oder NR (26) R (27) ; R (25) Wasserstoff, Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen, ein fluorierter Alkylrest der Formel-CxH2xCFyH3-y oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; x 0,1,2 oder 3 ; y 1,2 oder 3 ; R (26) und R (27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C- Atomen ; oder R (26) und R (27) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (Methyl)- oder-N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; R (7) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; R (9) Wasserstoff, OR (28) oder OCOR (28) ;

R (28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; R(10) und R (11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C- Atomen ; R (12), R (13), R (14) und R (15) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, l, Alkyl mit 1,2,3,4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen,-CN,-CF3,-C2F5, -C3F7,-N3,-N02,-Y-CSH2s-R (29), Phenyl, Thienyl, Furyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1,2,3,4,5,6,7,8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Thienyl, Furyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewähtt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; Y-O-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-,-O-S02-,-S02NR (30)-, -CONR (30)- oder-NR (30) CO-, wobei die Verknüpfung mit dem Grundgerüst jeweils über das links stehende Atom erfolgt ; R (30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; s Null, 1,2,3,4,5 oder 6 ; R (29) Wasserstoff, Methyl, CF3, C2F5, C3F7, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen,-OR (31),-COOR (31),-NR (32) R (33), -CONR (32) R (33), Phenyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1,2, 3,4,5,6,7,8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NOz, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; R (31) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen ; R (32) und R (33) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; oder

R (32) und R (33) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (CH3)- oder -N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, mit den oben angegebenen Bedeutungen, wobei jedoch mindestens einer der Reste R (1) oder R (2) eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R (8) entweder für einen 1-Indanylrest der Formel II oder für einen 2-Indanylrest der Formel III steht und worin bedeuten : R (1) Wasserstoff ; R (2) R (20)-CrH2r, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-,-CH=CH-,-C_C-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-, -NR (21)-oder-CONR (21) ; R (21) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen ; R (20) CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, NR (22) R (23),-CONR (22) R (23),-OR (24),-COOR (24), Phenyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1,2,3,4,5,6,7,8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewäh ! t aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; R (22) und R (23) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; oder

R (22) und R (23) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (Methyl)- oder-N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; R (24) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; r Null, 1,2,3,4,5,6,7 oder 8 ; R (3), R (4), R (5) und R (6) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1,2,3,4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 6,7 oder 8 C-Atomen, CN, CF3, N02, OR (25) oder NR (26) R (27) ; R (25) Wasserstoff, Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen, ein fluorierter Alkylrest der Formel-CxH2xCFyH3-y oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; x 0,1,2 oder 3 ; y 1,2 oder 3 ; R (26) und R (27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C- Atomen ; oder R (26) und R (27) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (Methyl)- oder-N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; R (7) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; R (9) Wasserstoff, OR (28) oder OCOR (28) ; R (28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; R(10) und R (11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C- Atomen ;

R (12), R (13), R (14) und R (15) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1,2,3,4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen,-CN,-CF3,-C2F5, -C3F7,-N3,-N02,-Y-CsH2s-R (29), Phenyl, Thienyl, Furyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1,2,3,4,5,6,7,8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Thienyl, Furyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; Y-O-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-,-O-S02-,-S02NR (30)-, -CONR (30)- oder-NR (30) CO-, wobei die Verknüpfung mit dem Grundgerüst jeweils über das links stehende Atom erfolgt ; R (30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; s Null, 1,2,3,4,5 oder 6 ; R (29) Wasserstoff, Methyl, CF3, C2F5, C3F7, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen,-OR (31),-COOR (31),-NR (32) R (33), -CONR (32) R (33), Phenyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1,2, 3,4,5,6,7,8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; R (31) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; R (32) und R (33) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; oder R (32) und R (33) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (CH3)- oder -N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R (8) für einen 1- Indanylrest der Formel II steht, also Verbindungen der Formel I a

worin bedeuten : R (1) Wasserstoff ; R (2) R (20)-CYrH2r, wobei eine CH2-Gruppe der Gruppe CrH2r ersetzt sein kann durch -O-,-CH=CH-,-C=C-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-S02-, -NR (21)-oder-CONR (21) ; R (21) WasserstoffoderAlkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen ; R (20) CH3, CH2F, CHF2, CF3, C2F5, C3F7, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, NR (22) R (23),-CONR (22) R (23),-OR (24),-COOR (24), Phenyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1,2,3,4,5,6,7,8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; R (22) und R (23) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; oder

R (22) und R (23) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (Methyl)- oder-N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; R (24) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; r Null, 1,2,3,4, oder 5 ; R (3), R (4), R (5) und R (6) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1,2,3,4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, CN, CF3, N02 oder OR (25) ; R (25) Wasserstoff, Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen, ein fluorierter Alkylrest der Formel-CxH2xCFyH3-y oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; x 0,1,2 oder 3 ; y 1,2 oder 3 ; R (7) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; R (9) Wasserstoff, OR (28) oder OCOR (28) ; R (28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; R(10) und R (11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C- Atomen ; R (12), R (13), R (14) und R (15) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1,2,3,4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen,-CN,-CF3,-C2F5, -C3F7,-NO2,-Y-CsH2s-R (29), Phenyl, Thienyl, Furyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1,2,3,4,5,6,7,8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl, Thienyl, Furyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, N02,

CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; Y-O-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-SO2-,-O-S02-,-S02NR (30)-, -CONR (30)- oder-NR (30) CO-, wobei die Verknüpfung mit dem Grundgerüst jeweils über das links stehende Atom erfolgt ; R (30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; s Null, 1,2,3,4,5 oder 6 ; R (29) Wasserstoff, Methyl, CF3, C2F5, C3F7, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen,-OR (31),-COOR (31),-NR (32) R (33), -CONR (32) R (33), Phenyl oder ein N-haltiger Heterocyclus mit 1,2, 3,4,5,6,7,8 oder 9 C-Atomen, wobei Phenyl und der N-haltige Heterocyclus unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewähit aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, N02, CN, NH2, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; R (31) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; R (32) und R (33) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; oder R (32) und R (33) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (CH3)- oder -N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.

Speziell bevorzugt sind Verbindungen der Formel I a, worin bedeuten : R (1) Wasserstoff ; R (2) R (20)-CrH2r ; R (20) CH3, CH2F, CHF2, CF3, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, -CONR (22) R (23),-OR (24),-COOR (24) oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2

Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, N02, CN, OH, Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; R (22) und R (23) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; oder R (22) und R (23) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (Methyl)- oder-N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; R (24) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; r Null, 1,2,3,4, oder 5 ; R (3), R (4), R (5) und R (6) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1,2,3,4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, CN, CF3, N02 oder OR (25) ; R (25) Wasserstoff, Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen, ein fluorierter Alkylrest der Formel-CxH2xCFyH3-y oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, N02, CN, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; x 0,1,2 oder 3 ; y 1,2 oder 3 ; R (7) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; R (9) Wasserstoff oder OR (28) ; R (28) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; R(10) und R (11) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C- Atomen ;

R (12), R (13), R (14) und R (15) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1,2,3,4 oder 5 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3,4,5,6,7 oder 8 C-Atomen, CN, CF3,-N02 oder -Y-CsH2s-R (29) ; Y-O-,-CO-,-CO-O-,-O-CO-,-S-,-SO-,-S02-,-O-S02-,-S02NR (30)-, -CONR (30)- oder-NR (30) CO-, wobei die Verknüpfung mit dem Grundgerüst jeweils über das links stehende Atom erfolgt ; R (30) Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2 oder 3 C-Atomen ; s Null, 1,2,3,4 oder 5 ; R (29) Wasserstoff, Methyl, CF3,-OR (31),-COOR (31),-NR (32) R (33),- CONR (32) R (33) oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, N02, CN, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, Dimethylamino, Sulfamoyl, Methylsulfonyl und Methylsulfonylamino ; R (31) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen ; R (32) und R (33) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1,2,3 oder 4 C-Atomen ; oder R (32) und R (33) gemeinsam eine Kette von 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch-O-,-S-,-NH-,-N (CH3)- oder -N (Benzyl)- ersetzt sein kann ; sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.

Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formetn CrH2r, CsH2s und CXH2x. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, z. B. in einem Alkoxyrest oder in einem Alkylmercaptorest oder in einem fluorierten Alkylrest. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl,

Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, Eicosyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, z. B. Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, 2,2- Propylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 2,2-Dimethyl-1, 3-propylen, 1,6- Hexylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.

Cycloalkylreste können ebenfalls verzweigt sein. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 8 C-Atomen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-Methylcyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopentyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.

Als N-haltige Heterocyclen mit 1,2,3,4,5,6,7,8 oder 9 C-Atomen gelten insbesondere die aromatischen Systeme 1-, 2-oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4-oder 5- Imidazolyl, 1-, 3-, 4-oder 5-Pyrazolyl, 1,2,3-Triazol-1-,-4-oder-5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3-oder-5-yl, 1-oder 5-Tetrazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder-5-yl, 1, 2, 4-Oxadiazol-3-oder-5-yl, 1,3,4-Oxadiazol-2-yl oder -5-yl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 3-, 4-oder 5-Isothiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder-5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3-oder-5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4-oder-5-yl, 2-, 3-oder-4-Pyridyl, 2- , 4-, 5-oder 6-Pyrimidinyl, 3-oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4-oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-oder 7-indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-lsochinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Chinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-oder 8- Chinoxalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-oder 8-Phthalazinyl.

Besonders bevorzugt sind die N-haltigen Heterocyclen Pyrrolyl, Imidazolyl, Chinolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.

Thienyl steht sowohl für 2-als auch 3-Thienyl.

Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3-oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position.

Entsprechendes gilt sinngemäß analog auch for die N-haltigen Heterocylen oder den

Thiophenrest.

Bei Disubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Saize zur Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die saure Gruppen, z. B. eine oder mehrere COOH- Gruppen, tragen, beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium-oder Kaliumsalze, oder als Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium-oder Magnesiumsalze, oder als Ammoniumsalze, z. B. als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, d. h. protonierbare, Gruppen tragen oder einen oder mehrere basische heterocyclische Ringe enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw.

Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze, sogenannte Betaine, zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer Saure bzw. Base in einem Lösungs-oder Dispergiermittel oder auch durch Anionenaustausch aus anderen Salzen.

Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S- Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, z. B. Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, z. B. Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere z. B. gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links-als auch als rechtsdrehende Antipoden,

und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie gehören sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen zur Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder z. B. durch stereoselektive Synthese erfolgen. Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen der Formel I sind durch unterschiedliche chemische Verfahren herstellbar, die ebenfalls zu der vorliegenden Erfindung gehören. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, indem man eine Carbonsäure der Formel IV, worin R (1), R (2), R (3), R (4), R (5) und R (6) die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise in einer Amidierungsreaktion mit einem Amin der Formel V a oder V b umsetzt, worin R (7), R (9), R (10), R (11), R (12), R (13), R (14) und R (15) die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Zur Durchführung dieser Reaktionen sind in der Literatur zahireiche Methoden beschrieben worden. Besonders vorteilhaft können sie durch Aktivierung der Carbonsäure, z. B. mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), gegebenenfalls unter Zusatz von Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder Dimethylaminopyridin (DMAP), oder mit O-[(Cyano (ethoxycarbonyl) methylen) amino]-1,[(Cyano (ethoxycarbonyl) methylen) amino]-1, 1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TOTU), durchgeführt werden. Es können aber auch zunächst nach bekannten Methoden reaktive Säurederivate synthetisiert werden, z. B. Säurechloride durch Umsetzung der Carbonsäuren der Formel IV mit anorganischen Säurehalogeniden, wie z. B. SOC12, oder Säureimidazolide durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol, die dann anschließend, gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase, mit den Aminen der Formeln V a oder V b umgesetzt werden.

Die Amine der Formeln V a oder V b sind entweder literaturbekannt oder können in Analogie zu bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch reduktive Aminierung der entsprechenden 1-Indanone oder durch Epoxidierung der entsprechenden 1 H-indene und anschließende Epoxidöffnung mit einem Amin der Formel R (7)-NH2.

Die Carbonsäuren der Formel IV können z. B. erhalten werden aus den Chlorsulfonylverbindungen der Formel VI, durch Umsetzung mit einem Amin der Formel R (1) R (2) NH in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie z. B. Diethylether, THF oder Aceton und ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase wie z. B. Triethylamin.

Die Chlorsulfonylverbindungen der Formel vol sind entweder literaturbekannt oder

können in Analogie zu bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Chlorsulfonierung entsprechend substituierter Benzoesäuren mit Chlorsulfonsäure.

Bei allen Verfahrensweisen kann es angebracht sein, bei bestimmten Reaktionsschritten funktionelle Gruppen im Molekül zeitweilig zu schützen. Solche Schutzgruppentechniken sind dem Fachmann gelaufig. Die Auswahl einer Schutzgruppe für in Betracht kommende Gruppen und die Verfahren zu ihrer Einführung und Abspaltung sind in der Literatur beschrieben und können gegebenenfalls ohne Schwierigkeiten dem Einzelfall angepaßt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch vertraglichen Salze können somit am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch vertraglichen Salze zur Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der genannten Krankheitsbilder und ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten dafür und von Medikamenten mit K+-Kanal-blockierender Wirkung. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger-und Hilfsstoffen enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.

Arzneimittel, die erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I und/oder ihre

physiologisch verträglichen Salze enthalten, können oral, parenteral, z. B intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall, z. B. dem jeweiligen Erscheinungsbild der zu behandelnden Erkrankung, abhängig ist.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I können zur Erzielung einer vorteilhaften therapeutischen Wirkung auch mit anderen Arzneiwirkstoffen kombiniert werden. So sind in der Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen vorteilhafte Kombinationen mit herz-kreislaufaktiven Stoffen möglich. Als derartige, für Herz- Kreislauferkrankungen vorteilhafte Kombinationspartner kommen beispielsweise andere Antiarrhythmika, so Klasse I-, Klasse II-oder Klasse III-Antiarrhythmika, in Frage, wie beispielsweise IKs-oder IKr-Kanalblocker, z. B. Dofetilid, oder weiterhin blutdrucksenkende Stoffe wie ACE-Inhibitoren (beispielsweise Enalapril, Captopril, Ramipril), Angiotensin-Antagonisten, K+-Kanalaktivatoren, sowie alpha-un beta- Rezeptorenblocker, aber auch sympathomimetische und adrenerg wirkende Verbindungen, sowie Na+/H+-Austausch-lnhibitoren, Calciumkanalantagonisten, Phosphodiesterasehemmer und andere positiv inotrop wirkende Stoffe, wie z. B.

Digitalisglykoside, oder Diuretika.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel, vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl

als Trocken-als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Ole in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wäßrige oder alkoholische Lösungen kommen z. B. Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind z.

B. Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektions-oder Infusionspräparaten verwendet werden. Als Lösungsmittel kommen z. B. Wasser, physiologische Kochsalzlosung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, in Betracht, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose-oder Mannitlösungen, oder auch Mischungen aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe der Formel I oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gewichtsprozent.

Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht,

Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder prophylaktisch therapiert wird. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei Verabreichung an einem etwa 75 kg schweren Patienten 0.001 mg/kg Körpergewicht bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 0.01 mg/kg Körpergewicht bis 20 mg/kg Körpergewicht.

Die Dosis kann in Form einer Einzeldosis verabreicht werden oder in mehrere, z. B. zwei, drei oder vier Einzeldosen aufgeteilt werden. Insbesondere bei der Behandlung akuter Fille von Herzrhythmusstörungen, beispielsweise auf einer Intensivstation, kann auch eine parenterale Verabreichung durch Injektion oder Infusion, z. B. durch eine intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein.

Experimenteller Teil Liste der Abkürzungen DMF N, N-Dimethylformamid EE Essigsäureethylester F. p. Schmeizpunkt (Wenn nicht anders angegeben sind die Schmelzpunkte der ungereinigten Rohprodukte angegeben ; die Schmelzpunkte der jeweiligen Reinsubstanzen können durchaus deutlich höher liegen) HOBT 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol i. Vak. im Vakuum LM Lösungsmittel RT Raumtemperatur THF Tetrahydrofuran TOTU O- [(Cyano (ethoxycarbonyl) methylen) amino]-1, 1,3,3- tetramethyluroniumtetrafluoroborat Aligemeine Vorschrift zur Synthese von 3-Chlorsulfonylbenzoesäuren (Formel VI) 0,2 mol einer substituierten Benzoesäure werden in 135 ml Chlorsulfonsäure eingetragen und die Reaktionsmischung wird 4 h auf

120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf 800 g Eis, rührt 1 h nach und saugt das ausgefallene Produkt ab.

Auf diese Weise wurden u. a. folgende 3-Chlorsulfonylbenzoesäuren synthetisiert : R (3) R (4) R (5) R (6) Ausbeute Fp. [°C] H Me H H 93% 174 HCl91%148HH H H H Me 95% 151 H F H H 81% 140 HH86%158HCl HCl8%185HCl H F H ci 82% 139 NO2Cl76%235HCl NO2Cl42%190HH ClH65%207HCl H OMe H H 75% H H H OMe 80% 145 H H83%192H H H Me Me 82% 170 H Me H Me 88% 190 H Me Me H 81% Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von 3-Chlorsulfonylbenzoesäuren (Formel VI) mit Aminen zu Sulfonamiden der Formel IV (Variante A) : Zu einer Lösung von 30 mmol des entsprechenden Amins in 20 ml

Diethylether (oder Methylenchlorid) werden 10 mmol der jeweiligen 3- Chlorsulfonylbenzoesäure zugegeben und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Ether (bzw.

Methylenchlorid) und 20 ml Wasser wird die organische Phase 2mal mit verdünnter Salzsäure und anschließend 2mal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Nach Ansäuern der Bicarbonatextrakte fällt das Produkt der Formel IV aus und wird entweder durch Absaugen oder durch Extraktion mit EE isoliert.

Auf diese Weise wurden u. a. folgende Sulfonamide der Formel IV synthetisiert : Struktur F. p. [°C] Ausbeute H s t 154 80% N-1 \\ H 0 OH 0 179 62% H 0 OH Ci CI H 0 162 68% s H 0 OH ci Q 182 51 % Ils 0 OH s 0 141 70% 0 oh F TS'Yi 0 170 43% (a 1N 197 65% \H/ \O OH \ 0 192 65% N v O OU H 0 0 H 204 43% H O OH 0 C ; 01 ° Í >> O 204 43%H Õ OH220 51 % N OH N \ ! o 29% (in Aceton als N S t Lösungsmittel) H O OH CUL 81 % (in Aceton als Losungsmittel) H O OH HO ci ci 14% (in THF als 0 183 o o Lösungsmittel) Nez H o OH CS ° 201 t J H O OH cri s 209 36% 0 oh ) J 0 OH 0 0 76% N"\\ ! N O OH O/ 87% /N, S H OH

Aligemeine Vorschrift zur Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I aus 3-Chlorsulfonylbenzoesäuren der Formel VI (Variante B) : 3 mmol eines Amins der Formel HNR (1) R (2) werden in 20-50 ml Diethylether gelöst und mit 1 mmol der 3-Chlorsulfonylbenzoesäure (Formel VI) gelost in Ether versetzt. Man rührt 30 min bei RT, stellt mit 2M Salzsäure auf pH 1 und trennt die Phasen. Die org. Phase wird getrocknet, filtriert und i. Vak. eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 mi Thionylchlorid 40 min unter Rückfluß gekocht. Anschließend entfernt man das überschüssige Thionylchlorid i. Vak. und koevaporiert mehrmals mit Toluol. Das so erhaltene Produkt wird in Ether oder Dichlormethan aufgenommen und zu einer Lösung von 1 mmol Aminoindan (Formel II oder 111) und 1 mmol Hünigbase in Ether gegeben und 20 min bei RT gerührt. Anschließend stellt man mit 2M HCI auf pH 1 und trennt die Phasen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und i. Vak. eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie gereinigt.

Allgemeine Vorschrift zur Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I aus Sulfonamiden der Formel IV (Variante C) : 1 mmol einer Verbindung der Formel IV wird mit 5 ml Thionylchlorid 40 min unter Rückfluß gekocht. Anschließend entfernt man das

überschüssige Thionylchlorid i. Vak. und koevaporiert mehrmals mit Toluol. Das so erhaltene Produkt wird in Ether oder Dichlormethan aufgenommen und zu einer Lösung von 10 mmol Aminoindan in Ether gegeben und bis zur vollständigen Umsetzung bei RT gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung wird der Rückstand über präparative HPLC gereinigt.

Allgemeine Vorschrift zur Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I aus Sulfonamiden der Formel IV (Variante D) : Zu einer Lösung oder Suspension von 1 mmol einer Verbindung der Formel IV in THF werden 1,15 bis 1,40 mmol Carbonyldiimidazol hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird 3 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1,1 bis 1,5 mmol eines 1-oder 2-Aminoindans der Formel V a bzw. V b wird über Nacht bei RT gerührt und anschließend die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in EE aufgenommen, und mit verd. Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Einengen der organischen Phase im Vakuum, wird der Rückstand in Isopropanol gelost und das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Nach Absaugen und Trocknen werden die Verbindungen der Formel I in einer Reinheit von >90% erhalten (zum Teil verunreinigt mit bis zu 10% des entsprechenden Bisindanylharnstoffs).

Allgemeine Vorschrift zur Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I aus Sulfonamiden der Formel IV (Variante E) : 1 mmol einer Verbindung der Formel IV wird in Gegenwart von 1 mmol TOTU, 1 mmol Hünigbase mit 1 mmol eines 1-oder 2-Aminoindans der Formel Va bzw. Vb in DMF umgesetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohprodukt durch Chromatographie am RP18-Kieselgel gereinigt.

Allgemeine Vorschrift zur Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I aus Sulfonamiden der Formel IV (Variante F) : Zu einer Lösung von 1,4 mmol einer Verbindung der Formel IV, 0,21 g (1,55 mmol) HOBT und 0.19 g (1,55 mmol) Diisopropylcarbodiimid in 15 ml THF werden bei 0°C 1,55 mmol eines 1-oder 2-Aminoindans der Formel V a bzw. V b zugegeben und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlages wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und in EE aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert.

Nach den allgemeinen Vorschriften (Varianten B, C, D, E oder F) wurden u. a. die folgenden Verbindungen der Formel I synthetisiert, die in nachfolgender Tabelle aufgeführt sind.

Verbindungen, bei denen kein Schmelzpunkt angegeben ist, wurden als Ole oder amorph glasartige Produkte isoliert. Verbindungen bei denen kein Hinweis auf die verwendete Synthesevariante enthalten ist, wurden in Analogie zu den beschriebenen Methoden erhalten, jedoch unter Anwendung kleiner Variationen, wie z. B. andere Lösungsmittel, anderes Kupplungsreagenz, etc. Eine zwingende Notwendigkeit für die Verwendung einer bestimmten Methode ist in keinem Fall gegeben, sondern in der Regel können alle Varianten verwendet werden. Bei-Struktur F. p. Vor-Aus- struktur spiel [°C] schrift beute 0 Ruz cl cri 0 Nu 1 210 2 \ \ NHz 217 H O c F c 1 139 N k 139 Cl choral OU vs 0 ij// O O cri 5 248 ci 0 HAN HAN zozo HZN O a W 6 ps, o c 177 45% s, B \/ O \ ci ci 01, po 11 0 0 Cl ci 0 o 0 ci ci 0 \po 0 ci ci 10 N, : C X N 4 B N"ll 0 Cil cri 0l, 11 B Nus H 0 0 ci ci 12 N-Z-0 82 C 54% C"° c ci \ I 13 °4SA N4) 71 B 66% 0'"° Ci ci O I N 14 I) N ABJ 86 C 14% " ? Oar cl ci 15 71 c 74% /'/ S H 0 0 0 ci S- ce zon 0 H /0 CI ci ci Han CI CI b, S. a ci ci Chiral i o 0 CI CI Chiral N X S u u 20 8 N X N cs q5 0 0 Ci ci 21 s p'il "OU OH CUL O 22 N J c\\ OH OHci ci Chiral O : O 23 N H 0 \ "pH / Chiral 24 N_O HNß3 173 D 99% , N S 0 O Chiral 25 H O HN'''174 D 99% ,VS 0 po ci ) cil HNSO/ I o 26 HN 0 0 89 E 38% OH oH cri 27 a 4 H E 28 HN0 T HN 0 NEZ o b 28 0) S-N X D 99% iS. N xi I I 0 29 D 99% O N >, vs 30 D 99% s o b 30 D 99% i N 0 o b 31 D 99% oo NH 0S ? II ! J 0 o b 32 N D 99% \\ N /\son ICI U o b 33 D 99% o. a s r 0 34 0 HN 168 D 99% zwei 0 PO 35 0 HN 186 D 99% : IS, 0 \O H O HN 0 ho os o c F 0 HN 37 NS 0 0 Ci 0 HN OS \ O/ cl ci \ O SU 39 HN HN 139 D 84% \ 0 0 "I S 40 HN'S 136 D 75% \b HN -OHM 41 HN HN 145 D 80% ci un cri i O X ° HN-S 110 D 79% 0, 0 O 43 AHNX 114 D 70% 44 Lj 0 HN 70-80 D 72% N 0 \O 193- 45 0 HN"X D 99% fiv 0 0 46 196 E 34% -lu 0 0 0 HN-S S 47 HN S AW 154 D 26% O 48 HN'185 D 45% F 0 0 49 HN v 176 D 75% 60 H N ci 0 50 D 51% 0 % Aj (0 50 HN HN (glas-D 51% 0 os I 0 0 (glus- 51 HN"HN (glas-D 89% po 52 o 141 E 44% \ NSsO v II Ho 53 \", 1 183 D 85% zozo oye o 54 0 HN D 90% r X F F 55 H HN/D 98% N OS \ O 0 0 225- 56 0 HN D 99% VS Na's I phi\ F 57 ß> °4S XN \ » tS E 61% N'O H o'- 58 0 HNS D 62% vs 0 0 FEZ 59 0 HN 133 D 90% , N S w/_. O \ w0 F 60 t 144 E 79% nus cri Cl H ber 61 Br 108 E 49% 0 0 Cri O CI 62 140 F 54% "0 O ici ci H cl 63 cl 69 E 24% zozo Cl cl ci Cul H 1 O O 65 HO HN/p fiv OS \ O F CI 66 0 HN D 66 H\O HN D N oh O F/CI 67 s 0 OH F cri 67 0 HN D CI PO F cri F ci 68 NH 145 F 88 0'0 Ci ci Cl \ I O 69 165 F 84 NU N' /cri CRI i 70 N 1 88 F 86 NU ci ci CI, -s 71 NH 127 F 81 ci CI H F 72 E 1"0 CI F ci 0 0 73 HN 0 HN 164 F 63 ci ci CI/CI 0 HN 201 F 28 / cl Ci, w I O 75 HNO HN F 63 ClS Ch ; ral X 0 0 HAN 76 F 42 F F F C lS Ch ; ral 0 0 , s" HO 77 F 25 F F F zut 0 p 0 ! ! 0 0 o D o 11 o ka I I O O N O 80 D O H /\son I I O O N O 81 X ° N D 81 o D I I OH OH OH O nu ! , O OH fiv ICI zou i OH O nu 84 D i \ ! ! 0 OH O NH 84 p N I I O OH OH 85 0 D 0 j u ci \. H-o 86 O4SA N o E 0 Cri cl 87 ! OiHJ. E 0 "i sXH") E No T Y) 89 1AH O<N e A/> ° EHO O ci o cl $$ l-E i/ \ONS Cri Ou Cl 89 p 0 HN 0 O O HO -155 D C O 91 0 HN 153 D F3 F cri F CI 92 0 HN 182 D OH ils, 0 OH CI, CI Ci cri 01 0 93 16--IN 114 F 37 ci _. _/CI w I O HO \\ 94 F 50 / cri \ O iS 95 \\O N 183 F 37% Ci ci \ I O 5 0 1 0 96 98 a F 6% OH OH OH Beispiel 97 :

Eine Lösung aus 100 mg 4-Fluor-N-indan-1-yl-3- (3-methyl- butylsulfamoyl)-benzamid (Beispiel 41), 26 mg Phenol und 100 mg Kaliumcarbonat in 4 ml N, N-Dimethylacetamid wurde 6 h auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser und Absaugen des ausgefällten Produktes wurden 82 mg 4-Phenoxy-N-indan-1-yl-3- (3-methyl- butylsulfamoyl)-benzamid erhalten ; Fp. 73°C.

Beispiel 98 : Eine Lösung aus 100 mg 4-Fluor-N-indan-1-yl-3- (3-methyl- butylsulfamoyl)-benzamid (Beispiel 41), 29 mg Benzylamin und 100 mg

Kaliumcarbonat in 4 ml N, N-Dimethylacetamid wurde 6 h auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser, Extraktion mit EE und chromatographischer Trennung wurden 33 mg 4-Benzylamino-N-indan-1- yl-3- (3-methyl-butylsulfamoyl)-benzamid erhalten.<BR> <BR> <P>Beispiel 99 : Aus 100 mg 2-Chlor-N-indan-1-yl-5- (3-methyl-butylsulfamoyl)-benzamid (Beispiel 42) wurden analog Beispiel 97 75 mg 2-Phenoxy-N-indan-1-yl-5- (3-methyl-butylsulfamoyl)-benzamid erhalten.

Pharmakologische Untersuchungen Kv1.5-Kanäle aus dem Menschen wurden in Xenopus Oozyten expremiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte Kv1.5 kodierende RNA injiziert. Nach 1-7 Tagen Kv1.5- Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei-Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik Kv1.5-Ströme gemessen. Die Kv1.5-Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 500 ms dauernden Spannungssprüngen auf 0 mV und 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung durchspült : NaCI 96 mM, KCI 2 mM, CaCI2 1,8 mM, MgCI2 1 mM, HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4).

Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt : Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A-Umwandler und Software (ADinstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen

Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der Badlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des Kv1.5-Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-Gleichung extrapoliert, um die Hemmkonzentrationen IC50 für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.

Auf diese Weise wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen folgende ICso-Werte bestimmt : Verbindung IC50 [UM] Beispiel 1 >> 10 Beispiel 3 7,7 Beispiel 10 4,8 Beispiel 11 2, 8 Beispiel 13 3, 9 Beispiel14 4,2 Beispiel19-3 Beispiel 20 ~3 Beispiel 43 5,3 Beispiel 51 7,1 Beispiel 57 8,8 Beispiel 60 6, 9 Beispiel 62 6,3 Beispiel 73 6, 2 Beispiel 88 8, 7 Beispiel89 5,6 Beispiel 90 2,8 Beispiel 94 2, 2